Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении рака шейки матки III стадии

На правах рукописи

РГБ ОД

15 тгш!

ШИШОВА Марина Игоревна

АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ III СТАДИИ

14.00.14-ОНКОЛОГИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2002

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В РОСТОВСКОМ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОМ ОНКОЛОГИЧЕСКОМ ИНСТИТУТЕ МЗ РФ ДИРЕКТОР ИНСТИТУТА АКАДЕМИК РАМН Ю.С. СИДОРЕНКО

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Г.А. Неродо

Научный консультант: доктор медицинских наук

Л.Я. Розснко

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор К.Г. Максимов доктор медицинских наук, профессор В.П. Юровская

Ведущая организация: Воронежская государственная

медицинская Академия

Защита состоится_2002 г. в_часов на заседании диссерта

ционного совета Д 208 083. 01 при Ростовском научно-исследовательском он кологическом институте МЗ РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14 линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ростовского науч но-исследовательского онкологического института МЗ РФ.

Автореферат разослан_июня 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Г.А. Неродо

О.

УУ/ я / ^ - <2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Современные данные по заболеваемости злокачественными новообразованиями и смертности от них свидетельствуют о сохранении темпов их роста, как в России, так и во всем мире, особенно в индустриально-развитых странах (Старинский В.В., Ковалев Б.Н. и соавт., 1999; Чиссов В.И. Старинский В.В., 2000, 2001). В структуре общей онкологической заболеваемости опухоли гениталий составляют 14-20%, из них рак шейки матки занимает II место, его удельный вес составляет 5,8%. Стандартизированный показатель смертности от рака шейки матки на 100000 россиянок составляет 5,2 (Селюжицкий И.В., Абашин В.Г., 1999).

Похожая ситуация складывается и в Ставропольском крае. Стандартизованный показатель заболеваемости раком шейки матки в 2000 г. по Ставропольскому краю составил 9,5 на 100 000 населения, а смертности - 5,4.

По целому ряду причин, в России за последние годы в структуре онко-заболеваемости, в том числе и при раке шейки матки, отмечены негативные тенденции. В первую очередь это касается роста случаев первично регистрируемой запущенности процесса. По данным канцеррегистра Ставропольского края удельный вес Ш—IV стадии рака шейки матки в 2000 г. составил 61,7%.

Основным методом лечения рака шейки матки Ш стадии продолжает оставаться сочетанно-лучевая терапия. Несмотря на постоянное совершенствование этого метода, 5-летняя выживаемость больных не превышает 3752% (Вишневская Е.Е. и соавт., 1999; Канаев C.B., Туркевич В.Г. и соавт., 1999; Будаева B.C., Павлов A.A. и соавт., 1999; Carlos A. Perez et al, 1998). Проблема лечения рака шейки матки осложняется поздней диагностикой заболевания.

Возможности химиотерапевтического лечения, включая использование индукционных, дозоинтенсивных режимов современных платиносодержа-щих комбинаций, ограничены в силу известной резистентности рака шейки

матки к большинству цитостатиков (Бохман Я.В. и соавт., 1997; Вишневская Е.Е., Косенко И.А.,'1999; Lotze W. et al, 1995).

Опыт применения в Ростовском научно-исследовательском институте метода аутогемохимиотерапии, предложенного в 1982 г. академиком РАМН Ю.С. Сидоренко показал, что наряду с выраженным противоопухолевым эффектом, он обладает малой токсичностью (Сидоренко Ю.С. и соавт., 1984; Долматова O.K., 1995; Малейко МЛ., 1998; Семилеткин О.М., 1999; Донцов В.А., 2001). Этот положительный опыт был положен в основу методики аутогемохимиотерапии местно-распространенного рака шейки матки III стадии.

Цель исследования: улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных местно-распространенным раком шейки матки 1П стадии путем применения аутогемохимиотерапии первым этапом комплексного лечения.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать метод комплексного лечения больных местно-распро-страненным раком шейки матки III стадии с применением первым этапом аутогемохимиотерапии.

2. Оценить токсичность, характер и частоту побочных реакций аутогемохимиотерапии.

3. Изучить непосредственные и ближайшие результаты комплексного метода лечения больных по разработанной методике с применением аутогемохимиотерапии.

4. Оценить влияние аутогемохимиотерапии на патоморфоз рака шейки матки.

5. Изучить влияние аутогемохимиотерапии на показатели клеточного иммунитета больных раком шейки матки III стадии.

6. Оценить эффективность применения аутогемохимиотерапии в качестве метода лечения больных с рецидивом рака шейки матки III стадии.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

• разработан и представлен метод комплексного лечения больных ме-стно-распространенным раком шейки матки IIГ стадии с применением ауто-гемохимиотерапии;

• изучен лекарственный патоморфоз рака шейки матки под влиянием аутогемохимиотерапии;

• оценено воздействие аутогемохимиотерапии на показатели клеточного иммунитета больных раком шейки матки;

• впервые разработан метод лечения больных с рецидивом рака шейки матки III стадии с использованием аутогемохимиотерапии.

Практическая значимость исследования

Разработан эффективный метод комплексного лечения местно-распро-страненного рака шейки матки III стадии, при котором под влиянием аутогемохимиотерапии происходит регрессия опухоли, увеличивается резектабель-ность опухолей, снижается частота развития локальных рецидивов и отдаленных метастазов, что ведет к увеличению продолжительности жизни.

Аутогемохимиотерапия эффективна для лечения рецидивов рака шейки матки, способствует регрессии опухолевого процесса, что улучшает качество жизни и увеличивает продолжительность жизни больных.

Простота методики аутогемохимиотерапии позволяет использовать данный метод химиотерапии в любом онкологическом учреждении.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанная схема комплексного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки III стадии внедрена и повседневно используется в отделениях гинекологии клиники Ростовского научно-исследовательского онкологического института и в Ставропольском краевом клиническом онкологическом диспансере.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Целесообразность применения аутогемохимиотерапии первым этапом комплексного лечения больных местно-распространенным раком шейки матки III стадии с целью улучшения непосредственных и ближайших результатов лечения;

2. Возможность использования аутогемохимиотерапии в качестве метода лечения больных с рецидивом рака шейки матки.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась на объединенной конференции гинекологического отделения, радиологического отделения, отделения химиогормонотерапии, патоморфологической и иммунологической лаборатории Ростовского научно-исследовательского онкологического института 28 мая 2002 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 3 научных работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 169 страницах, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, библиографического указателя литературы, содержащего 128 отечественных и 53 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 51 таблицей и 25 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Данное исследование представляет собой изучение результатов лечения 128 больных местно-распространенным раком шейки матки и с рецидивом рака шейки матки, которые находились на лечении в гинекологических отделениях Ростовского научно-исследовательского онкологического института и Ставропольского Краевого клинического онкологического диспансера с 1999 по 2002 гг. включительно. Всем больным до начала лечения диагноз верифицирован гистологически. Во всех исследуемых случаях это был плос-

коклеточный рак шейки матки. По распространенности опухолевого процесса у всех больных была ШЬ стадия заболевания (Тзь^Мо).

Все больные были разделены на три группы, представленные ниже:

1-я группа (58 больных) - основная - больные раком шейки матки III стадии, получавшие аутогемохимиотерапию (АГХТ). Данная группа состоит из двух подгрупп: А (32 больных) - первичные больные раком шейки матки HIB стадии; Б (26 больных) - больные с рецидивом рака шейки матки III стадии, леченные ранее сочетанно-лучевым методом (результаты лечения данной группы рассмотрены отдельно).

2-я группа (42 больных) - первичные больные раком шейки матки III стадии, подвергшиеся сочетанно-лучевой терапии (СЛТ).

3-я группа (28 больных) - первичные больные раком шейки матки IIIB стадии, подвергшиеся в качестве первого этапа лечения системной химиотерапии (СХТ) с последующей сочетанно-лучевой терапии.

Распределение больных раком шейки матки III стадии по возрасту представлено в табл. 1.

Таблица 1

Распределение больных в исследуемых группах по возрастам

Группы больных

Возраст больных, лет 1-я группа (АГХТ), п=32 2-я группа (СЛТ), п=42 3-я группа (СХТ), п=28 Всего п=102

абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. %

до 30 1 3,13 2 4,76 0 0,00 3 2,94

31-40 11 34,38 16 38,10 12 42,86 39 38,24

41-50 11 34,38 13 30,95 10 35,71 .34 33,33

51-60 7 21,88 8 19,05 4 14,29 19 18,63

старше 60 2 6,25 3 7,14 2 7,14 7 6,86

Как видно из данной таблицы, в исследуемых группах преобладали женщины в возрастных группах 31-40 и 41-50 лет, статистических различий по возрасту в исследуемых группах не отмечено.

При поступлении все больные предъявляли характерные жалобы, связанные с распространением и локализацией злокачественного процесса. Характер и частота клинических симптомов больных раком шейки матки представлены в табл. 2.

Таблица 2

Характер и частота клинических симптомов

Характер жалоб и число больных Группы больных

1-я группа, (АГХТ), п=32 2-я группа, (сочетанно-луче-вое лечение), п=42 3-я группа, (СХТ + сочетанно-лучевое лечение) п=28

абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. %

Патологические выделения го половых путей 28 87,5 34 80,95 21 89,29

Боли внизу живота 17 53,13 23 54,76 17 60,71

Боли в поясничной области 9 28,13 5 11,90 4 14,29

Повышение температуры тела 1 3,13 2 4,76 3 10,71 •

Запоры 1 3,13 0 0,00 2 7,14

Расстройства мочеиспускания 2 6,25 1 2,38 3 10,71

Общая слабость 17 53,13 17 40,48 15 53,57

Отек нижних конечностей 4 12,50 5 11,90 5 17,86

Из представленных данных очевидно, что все три группы больных по клиническим симптомам были идентичны.

При первичном осмотре визуально оценивалась форма роста опухоли, ее размеры, поражение влагалища, при бимануальном ректо-вагинальном осмотре каждой пациентки проводилась оценка характера роста опухоли, оценивалось состояние параметральной клетчатки, степень инфильтрации стенок влагалища, степень подвижности тазового дна.

По характеру роста опухоли среди первичных пациенток трех анализируемых групп преобладали больные с экзофитным ростом опухоли шейки матки (36,27%), реже встречались эндофитные формы роста (16,67%). Смешанный рост опухоли и формирование кратера в нашем исследовании у первичных больных были примерно равными (21,57 и 22,55%).

У подавляющего числа пациенток основной и контрольных групп имело место поражение клетчатки таза с одной стороны до стенки таза и с другой стороны - не доходящее до стенки таза (у 51 из 102 — 50,98%). Инфильтрация параметральной клетчатки, с двух сторон доходящая до стенки таза, отмечена в 34,31% случаев (у 35 больных из 102). Реже отмечено одностороннее поражение, доходящее до стенки таза, - в 15,69% случаев.

Инфильтрация стенок влагалища у исследуемых первичных больных отмечена у 70%, чаще всего (в 40% случаев) была инфильтрированы верхняя треть влагалища. В среднем у 28% первичных больных раком шейки матки были инфильтрированы две трети влагалища.

Группу больных, которым проводилась противорецидивная аутогемо-химиотерапия, составили 26 женщин. Ранее этим пациенткам по поводу III стадии рака шейки матки в радиологическом отделении (в 1997-2000 гг.) был проведен курс сочетанно-лучевой терапии. Среди них преобладали (61,54%) женщины в возрастных группах 31-40 (8 больных) и 41-50 лет (8 больных).

При сравнении локального статуса в 3-х исследуемых группах больных по форме роста опухоли, наличию инфильтратов в параметриях, инфильтрации влагалища отмечено отсутствие достоверной разницы, т.е. группы больных были идентичны по степени распространения злокачественного процесса.

Всем больным перед началом лечения проводили УЗИ исследование печени, почек, органов малого таза, забрюшинных лимфоузлов. При выявлении гидронефроза проводилась дополнительная экскреторная урография.

Дополнительно, для более точной оценки распространенности процесса, исследовалась амплитуда смещения тазового дна с конгломератом опухоли с помощью специального «Устройства для определения подвижности тазового дна» (авт. свид. №5068087, Сидоренко Ю.С.).

До лечения по результатам измерения степени подвижности тазового дна, анализируемые группы не отличались существенно друг от друга (табл. 3). Подвижность тазового дна от 0 до 0,9 см была у 61,76% больных (63 из 102).

У 38,24% (39 больных) степень подвижности тазового дна была от 1,0 до 1,9 см. Нормальная подвижность тазового дна не была встречена ни в одном случае из 102 больных.

Таблица 3

Степень подвижности тазового дна у больных раком шейк:: матки III стадии до лечения

Группа больных Степень подвижности тазового дза, см

0-0,9 1,0-1,9 2,0-3,0

абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. %

1-я группа (АГХТ) п=32 21 65,63 И 34,37 -

2-я группа (СЛТ) п=42 26 оп 1С X V ЭО 1П к/ - -

3-я группа (СХТ) п=28 16 57,14 12 42,86 - -

После окончания обследования больным проводились следующие методы лечения:

Всем больным основной группы проводилась аутогемохимиотерапия. Противоопухолевые препараты вводили на 150 мл аутокрови больного, взятой из периферической вены в стерильный флакон с 50 мл глюгицира. В этот же флакон сразу же после забора крови вводили химиопрепараты. После экспозиции в течение 30 мин в термостате при температуре 37,0°С производили внутривенную капельную реинфузию аутокрови с цитостатиками. С целью синхронизации опухолевых клеток за 24 часа перед введением хи-миопрепаратов на аутокрови, больным внутривенно вводили винкоалкалои-ды. Используемая для АГХТ комбинация химиопрепаратов, включала цито-статики разнонаправленного действия, рациональное сочетание которых предусматривало воздействие на все фазы цикла опухолевой клетки. Достигалось это применением алкилирующих агентов - циклофосфана, виналка-лоидов, а так же применением препаратов платины и противоопухолевых антибиотиков.

Курсовые дозы химиопрепаратов: винбластин - 5 мг/м2; циклофосфан - 500 мг/м2; доксорубицин - 50 мг/м2; цисплатин - 70 мг/м2.

Введение химиопрепаратов осуществлялось однократно.

Пациенткам 2 группы проводилась сочетанная лучевая терапия по традиционной методике.

Больным 3 группы проводили системную химиотерапию по традиционной методике, химиопрепараты и их дозировки были те же, что и у больных основной группы при проведении АГХТ.

Оценку непосредственных результатов проводили соответственно рекомендациям ВОЗ по стандартизации через 10-14 дней после химиотерапии (Гарин A.M., Трапезников Н.Н., 1978; Переводчикова Н.И., 1996); которые предусматривают оценку непосредственных результатов в виде полной регрессии опухоли и метастазов, частичной - при уменьшении размеров опухоли на 50% и более, стабилизации процесса — при уменьшении опухоли менее чем на 50%, отсутствие динамики опухоли расценивалось как прогрессиро-вание процесса.

Кроме объективного эффекта проведенной терапии, оценивалась также динамика клинических симптомов рака шейки матки — выраженность болевого синдрома, патологические выделения из половых путей и других признаков заболевания.

Для учета степени токсичности химиотерапии мы использовали рекомендации ВОЗ и Международного противоракового союза (Женева, 1979).

Оперативное вмешательство выполнялось через 10-14 дней после АГХТ.

Степень повреждающего действия цитостатиков изучали морфологическими методами. Гистологическое исследование проводили всем больным до начала лечения и после. Кусочки для исследования брали из центральной и периферической части опухоли шейки матки, а так же на границе с окружающими тканями. Фиксацию материала производили в 10% формалине с

обычной стандартной проводкой и заливкой в парафин. Использовали окраски гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван-Гизону. В качестве методики выявления областей ядрышкового организатора использовался метод, описанный D. Ploton J. Crocker (1986) в модификации отдела патомор-фологии опухолей онкоцентра РАМН.

Для количественной характеристики общей структуры рака шейки матки измеряли площади основных структурных элементов опухоли: паренхимы, стромы и некроза с последующим вычислением процентного соотношения (Лавникова Г.А., 1976). Морфологическую обработку препаратов осуществляли с помощью комплекса визуализации на основе микроскопа «Мик-ромед» с цифровой фотокамерой «01ympus-2000» и программы «Морфо-видео-тест».

Кроме оценки изменений общей структуры опухоли изучали митоти-ческую активность опухолевых клеток до и после химиотерапевтического лечения.

Оценку иммунного статуса проводили при поступлении пациентки в стационар, после химиотерапии накануне оперативного вмешательства и после курса сочетанной лучевой терапии. Больным, которым оперативное лечение выполнено не было, иммунный статус исследовали до и после сочетанно-лучевой терапии. Изучали количественные и функциональные показатели Т-клеточного, B-клеточного и макрофагального звеньев иммунитета с помощью тестов I и II уровня.

Для статистической обработки клинических результатов и данных лабораторных исследований пользовались критериями Стьюдента и углового преобразования Фишера (Гублер Е.В., 1978). Различие считалось достоверным при Р<0,05. Расчет выживаемости проводился с помощью классического непараметрического метода Каплана-Мейера (Иванов O.A. и соавт., 1997).

Результаты исследования

Аутогемохимиотерапии в качестве первого этапа лечения подверглись 58 больных раком шейки матки, из которых 32 больные были с первичным раком шейки матки ШВ стадии, а 26 - с рецидивами рака шейки матки ШВ, леченные ранее сочетанно-лучевым методом. Согласно локального статуса и данных лабораторного обследования все больные с первичным раком шейки матки были неоперабельны.

Для оценки эффективности АГХТ мы учитывали как субъективные, так и объективные показатели. К субъективным показателям относятся: уменьшение кровянистых выделений, уменьшение болей, улучшение общего состояния. Объективным критерием оценки эффективности лечения является положительная динамика в изменении локального статуса, который кроме осмотра шейки матки в зеркалах и ректовагинального бимануального исследования подтверждался данными УЗИ обследования, определением изменившейся подвижности тазового дна, а также данными экскреторной урографии.

На основании изменения визуального размера опухоли шейки матки, дополненного ректо-вагинальным бимануальным исследованием и клинико-лабораторными методами обследования судили о степени регрессии опухоли шейки матки. Клинические наблюдения в процессе лечения позволили отметить ряд положительных сдвигов в регрессии клинических симптомов заболевания. Первые субъективные признаки улучшения общего состояния больных появились уже на 3-4 сутки после аутогемохимиотерапии, что проявилось в уменьшении и полном исчезновении кровянистых выделений из половых путей, уменьшении болей внизу живота и в поясничной области, уменьшении дизурических явлений, нормализации стула и улучшении общего состояния. Результаты изменения жалоб больных до и после лечения в зависимости от методики проведения химиотерапии представлены в табл. 4.

Таблиц 4

Сравнительная характеристика изменений жалоб больных раком шейки матки III стадии, получавших АГХТ и СХТ до и после проведения лечения

Характер симптомов и жалоб Наличие симптомов и жалоб до лечения Наличие симптомов и жалоб после лечения Процент уменьшения симптомов и жалоб после лечения. %

АГХТ, п=32 СХТ, п=28 АГХТ, п=32 СХТ. п=28 АГХТ, п=32 СХТ, п=28

абс.ч. % : абс.ч. У» абс.ч.. % . абс.ч. %

Патологические выделения из влагалища, контактные кровомазания 28 87,5 21 89,29 6 18,75 13 46,43 81,25 53.57

Боли внизу живота 17 53,13. 17 60,71 4 12,50 11 39,29" 76,47 35,29

Боли в поясничной области 9 28,13 4 14,29 2 6,25 3 10,71 77,78 25,00

Повышение, температуры тела 1 3,13 - 3 10.71 - - 1 3.57 100,00 33,33

Запоры 1 3,13 2 7,14 - - 1 3,57 100,00 50,00

Расстройства мочеиспускания 2 6,25 3 10,71 1 3,13 2 7,14 50,00 33,33

Обшая слабость 17 53,13 15 53,57 3 9,38 8 28,57 82,35 46,66

Отек нижних конечностей 4 12,50 5 17,86 0 0,00 4 14,28 100,00 20,00

Как показано в табл. 4, после проведения аутогемохимиотерапии у больных раком шейки матки отмечено значительное уменьшение или исчезновение таких жалоб, как патологические выделения из половых путей, на 81,25%. Боли внизу живота и в поясничной области уменьшились соответственно на 76,47 и 77,78%. Полностью купировались такие симптомы, как общая слабость, повышение температуры тела, запоры и отеки нижних конечностей. После проведения системной химиотерапии отмечено менее выраженное уменьшение жалоб: патологические выделения из половых путей уменьшились на 53,57%, болевой синдром на 25-33%, расстройства мочеиспускания уменьшились у больных на 33%. Общая слабость, повышение температуры тела, наличие запоров и отеков нижних конечностей продолжало отмечаться у ряда больных и уменьшилось только на 20-50%. Таким обра-

зом, аутогемохимиотерапия приводит к более значительной регрессии клинических проявлений рака шейки матки, чем системная химиотерапия.

После проведения АГХТ заметно уменьшилась инфильтрация параметр альной клетчатки: в 15 из 32 случаев (46,88%) - отсутствовала, в 12.50°-: случаев (4 чел.) имелась лишь пришеечная инфильтрация. У 13 (40,63%) пациенток осталась инфильтрация параметральной клетчатки с одной сторонк до стенки таза. Инфильтрация параметриев с двух сторон до стенок таза не определялась ни в одном случае.

Так же заметно уменьшилась инфильтрация стенок влагалиша. Ие-фильтрация средней трети влагалища не наблюдалась ни в одном случае, инфильтрация верхней трети влагалища после аутогемохимиотерапии отмечена у 4 больных (12,50%>). У 28 из 32 пациенток (87,5%) после проведения курсов аутогемохимиотерапии инфильтрация стенок влагалища исчезла.

После проведения аутогемохимиотерапии отмечалась выраженная направленность нормализации подвижности тазового дна (рис. 1).

Рис. 1. Изменение степени подвижности тазового дна после проведения АГХТ и СХГГ.

Так, число больных, имевших практически неподвижный конгломерат опухоли (степень подвижности тазового дна равна 0-0,9 см) уменьшилась з два раза (65,63 против 34,38%). В то время как до начала лечения нормальная

степень подвижности тазового дна (2,0-3,0 см) не была отмечена ни в одном случае, после проведения АГХТ определялась у 4 человек (12,50%).

. После проведения курсов СХТ удалось достигнуть только незначительного уменьшения инфильтрации параметральной клетчатки и стенок влагалища (полного - ни у одной больной). В связи с этим нормальная подвижность тазового дна не была достигнута ни в одном случае.

Объективным критерием эффективности химиотерапии является положительная динамика в изменении локального статуса, которая при раке шейки матки хорошо контролируется визуально. Непосредственный эффект ау-тогемохимиотерапии оценивался по данным изменения локального статуса, измерения подвижности тазового дна, ультразвукового исследования параметральной клетчатки и органов малого таза, а также - данным урографии (рис. 2).

40,6%

Полная Уменьшение Уменьшение Уменьшение Прогресснр.

регрессия опухоли опухоли опухоли

более 50% менее 50% и менее 25% более 25%

□ после АГХТ Ш после СХТ

Рис. 2. Непосредственные результаты химиотерапии.

В результате химиотерапии получены следующие данные: полной регрессии первичной опухоли шейки матки и исчезновения параметральных инфильтратов не удалось достичь ни после проведения аутогемохимиотера-пии. ни после системной химиотерапии. Уменьшение опухоли более чем на 50% (частичная регрессия опухоли) после АГХТ произошло у 25% (8) больных и не наблюдалось ни у одной больной после системной химиотерапии,

уменьшение опухоли менее чем на 50%, но более чем на 25% (стабилизация процесса) после АГХТ отмечено у 34,38% (11) больных и только у 7,14% (2) пациенток после СХТ. Прогрессирование процесса не было отмечено ни у одной больной после АГХТ по сравнению с 10,7% (3) в группе больных, которым проводилась системная химиотерапия. На основании представленных данных очевидно, что аутогемохимиотерапия является эффективным и целесообразным методом лечения рака шейки матки IIIB стадии как первого этапа лечения, так как приводит к статистически достоверному улучшению непосредственных результатов (Р<0,05) по сравнению с системной химиотерапией.

Благодаря проведению аутогемохимиотерапии первым этапом лечения 15 больных было переведено в операбельное состояние и 13 (46,88%) удалось выполнить операцию Вертгейма, а 2 (6,25%) - экстирпацию матки с придатками. Ни у одной больной раком шейки матки IIIB стадии после системной химиотерапии не удалось выполнить оперативные пособия. Всем первичным больным раком шейки матки, которым проводилась первым этапом лечения АГХТ или СХТ последним этапом лечения была сочетанно-лучевая терапия.

Метод АГХТ был применен в качестве паллиативного лечения у 26 больных с рецидивом рака шейки матки IIIB стадии. Различная степень регрессии опухолевого процесса была достигнута у 24 (51,54%) больных. Из них частичная регрессия опухолевого процесса была достигнута у 1 (3,85%) пациентки, стабилизация - у 23 (88,46%) больных, прогрессирование процесса отмечено у 2 (7,69%) больных.

Данной группе больных проведено по 4-6 курсов аутогемохимиотерапии, в результате чего было отмечено значительное уменьшение клинической симптоматики общих и местных проявлений рецидива рака шейки матки у больных исследуемой группы. Так, у исследуемых пациенток заметно уменьшились патологические выделения из половых путей в среднем на 73,78%, боли внизу живота, в поясничной области, отеки нижних конечно-

стен перестали беспокоить примерно половину больных (уменьшились на 54,55, 57,89, 47,06% соответственно).

Аутогемохимиотерапия у больных с рецидивами рака шейки матки наряду с уменьшением инфильтратов в параметриях и забрюшинных лимфоузлов, приводит к улучшению общего состояния, купированию болевого синдрома, уменьшению общей слабости, количества патологических выделений из влагалища, нормализации функции мочеиспускания, нормализации температуры, уменьшению отеков нижних конечностей и улучшению аппетита. Этот факт свидетельствует в пользу применения АГХТ при лечении рецидивов рака шейки матки. Из 26 пациенток с рецидивами рака шейки матки, получавших в качестве противорецидивного лечения аутогемохимиотерапию 20 больных наблюдаются в сроки от 1 до 3 лет, 6 больных умерли в сроки от 8 ло 12 месяцев.

При изучении токсичности, связанной с введением химиопрепаратов, согласно рекомендации ВОЗ нами были проанализированы выраженность осложнений при введении цитостатиков на аутокрови или общепринятым способом (рис. 3). Побочные токсические реакции наблюдались у 15 больных (46,88%). Наиболее частыми осложнениями АГХТ были лейкопения, анемия и тошнота. Лейкопения 1 и 2 степени (21,86 и 6,25% соответственно) наступала на 5-7 сутки после проведения курса аутогемохимиотерапии, продолжалась в течение 7-10 дней и купировалась назначением гемостимулирую-щей и общеукрепляющей терапии. Лейкопения 3 степени отмечена у 1 больной (3,13%). У 17 пациенток (53,12%) осложнений, связанных с токсическим действием АГХТ, выявлено не было.

После СХТ стандартные осложнения химиотерапии встречались гораздо чаше и были более выраженными. Побочные токсические реакции наблюдались у 21 больной (75,00%). Наиболее частыми осложнениями СХТ были лейкопения, анемия, тошнота и рвота. После проведения СХТ чаще наблюдались осложнения 2 и 3 степени.

64,3%

37,5%

Тошнота, рвота Лейкопения Анемия Тромбоцитопения

Н после АГХТ □ после СХТ

Рис. 3. Сравнительная характеристика осложнений у больных раком шейки матки ШВ стадии после проведения химиотерапии.

Учитывая, что подавляющее число рецидивов и метастазов развивается в первые 3 года после лечения, мы произвели оценку ближайших результатов лечения по истечении 3 лет наблюдения за больными. У больных основной группы локальные рецидивы и отдаленные метастазы выявлены у 8 (25%) больных, у 4 (12,5%) - рецидивы, у 4 (12,5%) - метастазы. В группе больных, получавших сочетанно-лучевую терапию, через 3 года наблюдений выявлено 17 (40,48%) рецидивов и 7 (16,66%) отдаленных метастазов (всего - 57.14%). В группе больных, у которых первым этапом лечения была системная химиотерапия, через 3 года после лечения выявлено 17 (60,71%) рецидивов и метастазов, 13 (46,43%) рецидивов и 4 (14,29%) метастазов.

Анализ трехлетней выживаемости больных исследуемых групп, подсчитанной актуриальным методом, свидетельствует о ее достоверном увеличении при проведении первым этапом лечения аутогемохимиотерапии. Трехлетняя выживаемость больных (табл. 5), которым первым этапом комплексного лечения проводилась АГХТ, составила 83,75%. После СЛТ трехлетняя выживаемость составила 57,7%. После комплексного лечения, первым этапом которого была СХТ с последующей сочетанно-лучевой терапии, трехлетняя выживаемость составила 61,7%.

Таблица 5

Выживаемость больных раком шейки матки ШВ стадии в зависимости от метода лечения, %

Группы больных Годы наблюдения

1 2 3

1-я группа (АГХТ), п=32 100 93,75 83,75

2-я группа (СЛТ), п=42 78,6 62,2 57,7

3-я группа (СХТ+СЛТ), п=28 85,3 67,8 61,7

Таким образом, анализ ближайших и отдаленных результатов лечения больных с местно-распространенным раком шейки матки свидетельствует о достоверном уменьшении частоты, как местных рецидивов, так и отдаленных метастазов при использовании аутогемохимиотерапии по сравнению с больными, при лечении которых этот метод не использовался. Результаты лечения с использованием метода АГХТ были лучше, даже если оперативное лечение выполнить не удавалось. Таким образом, применение метода АГХТ в комплексном лечении больных раком шейки матки П1 стадии увеличивает трехлетнюю выживаемость и уменьшает количество рецидивов и метастазов по сравнению с сочетанно-лучевым методом или с применением системной химиотерапии до начала сочетанно-лучевой терапии.

Для подтверждения эффективности АГХТ всем пациенткам, получавшим химиотерапию, проводилась оценка иммунного статуса в Динамике (рис. 4, 5). При иммунологическом обследовании установлено, что у больных 1-й и 3-й групп достоверно снижено общее количество Т-лимфоцитов, их функциональная активность, а так же содержание их основных звеньев противоопухолевого иммунитета, что может осложнять течение основного заболевания.

□ Больные И Здоровые

Рис. 4. Исходный иммунный статус больных раком шейки матки III стадии.'

Несмотря на введение цитостатиков, иммунологические параметры у больных после АГХТ остаются стабильными. После СХТ у больных 3-й группы происходит дальнейшее угнетение количественных и функциональных иммунологических показателей. Сравнение данных после окончания лечения выявило достоверные различия ряда показателей клеточного иммунитета после комплексного лечения с использованием АГХТ (общего количества Т-лимфоцитов за счет всех изученных субпопуляций, функционально активных Т-клеток, а так же В-лимфоцитов) в отличие от метода лечения, первым этапом которого была СХТ (рис. 5).

Т-лимф. общ.

Рис. 5. Сравнительная характеристика некоторых иммунологических показателей больных основной и контрольной групп по окончанию лечения.

Полученные данные свидетельствуют, что проведение предлагаемой неоадъювантной терапии не только не оказывает иммунодепрессивного действия, но и обеспечивает сохранность иммунного статуса больных раком шейки матки.

Эффективность АГХТ подтверждалась так же и морфологическим методом исследования (рис. 6, 7, 8, 9). Морфологические исследования опухолей шейки матки под влиянием АГХТ выявили наличие дистрофических изменений раковых клеток с образованием множественных очагов некроза. Часть опухолевых клеток подверглась некрозу, лизису. Отмечается снижение митотической активности клеток.

V

Рис. 6. Структуры опухоли до лечения. Выра- Рис. 7. Клетки опухоли до лечения. Крупные

женный атипизм и слабая степень дифференци- клетки опухоли с высокой митотической актив-

ровки клеток, ядерный полиморфизм. Преобла- ностью и диссеминацией ядерного вещества,

дание паренхимы над стромой опухоли. Разви- Гематоксилин-эозин. х400. тая капиллярная сеть. Гематоксилин-эозин. х200.

Рис. 8. Клетки опухоли после АГХТ. Тенденция Рис. 9. Структуры опухоли после АГХТ. Изме-к мономорфизму клеток и ядер. Некроз и лизис нения стромально-паренхиматозных отношений клеточных элементов. Гематоксилин-эозин, в сторону стромы со снижением сосудистой ре-

х400.

акции. Признаки гистиоцитарно-макрофагаль-ной инфильтрации. Гематоксилин-эозин. х200.

Стромально-паренхиматозные соотношения визуально изменяются в сторону увеличения стромы (паренхима 31,8%±3,6, строма 68,2±2,4%). в которой существенно увеличивается количество волокнистых структур, клеток гистиоцитов, макрофагов, лимфоцитов. Снижается количество капилляров. Плошадь некроза опухоли, не определявшаяся при первичном морфометри-ческом исследовании, после АГХТ составила 3,1% (рис. 10).

До лечения

После лечения

[□паренхима ГЗ строма Ш нэкроз |

28,70%

| Р паренхима О строма Цнекроз

Рис. 10. Изменение общей структуры опухоли под влиянием АГХТ.

Мелкие очаги некроза обнаруживались в параметральной клетчатке, где имела место также воспалительная инфильтрация, полнокровие сосудов.

При исследовании региональных лимфатических узлов, метастазы в них были выявлены у 6 пациенток (40%). У 9 больных (60%) в региональных лимфатических узлах метастазы не выявлены. Из них у 6 пациенток (40%) -полнокровие сосудов и гиперпластическое воспаление с распространением на капсулу и прилегающую жировую клетчатку, у 3 (20%) - лимфаденит, гистиоцитоз синусов, липоматоз.

Приведенные данные по применению АГХТ первым этапом лечения рака шейки матки HIB стадии и рецидивов свидетельствуют об улучшении непосредственных и ближайших результатов лечения, уменьшении возникновения рецидивов и метастазов опухоли.

Введение цитостатихов на аутокрови не только повышает эффективность химиотерапии, но и снижает частоту и степень выраженности побочных токсических реакций.

Все вышесказанное указывает на целесообразность применения данного метода как первого этапа лечения больных раком шейки матки HIB стадии.

ВЫВОДЫ

1. Аутогемохимиотерапия является высокоэффективным компонентом в комплексном лечении местно-распространенного рака шейки матки IIIB стадии. Непосредственный эффект аутогемохимиотерапии в виде уменьшения первичной опухоли отмечен у 59,38% больных, тогда как после СХТ только - у 7,1% Включение в комплексную терапию аутогемохимиотерапии позволило перевести в операбельное состояние 46,88% больных.

2. Аутогемохимиотерапия, предусматривающая введение цитостати-ков на аутокрови больных, снижает токсичность химиотерапии. У всех больных отмечены невыраженные диспептические расстройства. Побочные реакции, возникающие после проведения аутогемохимиотерапии носили нестойкий и непродолжительный характер и легко купировались назначением симптоматических средств.

3. Проведенное морфологическое исследование рака шейки матки после предоперационной аутогемохимиотерапии выявило наличие патоморфоза II-III степени, изменение паринхиматозно-стромальных отношений в сторону увеличения стромы, снижение митотической активности опухоли в 2 раза и увеличение дистрофических изменений в опухолевых клетках по сравнению с показателями до лечения.

4. Неоадъювантная аутогемохимиотерапия не обладает иммунносу-прессивным эффектом и способствует стабилизации показателей Т-кле-точного звена иммунитета в отличие от наблюдаемой иммунодепрессии после проведения системной химиотерапии.

5. После применения аутогемохимиотерапии отмечается статистически достоверное снижение частоты рецидивов, отдаленных метастазов и увеличение трехлетней выживаемости по сравнению с контрольными группами: сочетанно-лучевой терапиейй и системной химиотерапией с последующей сочетанно-лучевой терапией (соответственно 83,7 и 57,7 и 61,71%).

6. Аутогемохимиотерапия, используемая в качестве паллиативного метода лечения больных с рецидивом рака шейки матки, позволяет улучшить качество и продолжительность их жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенные исследования позволяют рекомендовать применение аутогемохимиотерапии в комплексном лечении местно-распространенного рака шейки матки III стадии, а так же в качестве самостоятельного метода при рецидивах этого заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Неоадъювантная химиотерапия больных раком шейки матки с распространенными стадиями заболевания // Паллиативная медицина и реабилитация. 2001. 3. С. 40. (созвт. P.A. Не^одо).

2. Аутогемохимиотерапия в комплексном лечении рака шейки матки III стадии // Паллиативная медицина и реабилитация. 2002. № 2-3. С. 49.(соавт. Г.А. Неродо).

3. Морфологическое обоснование целесообразности неоадъювантной аутогемохимиотерапии в лечении больных раком шейки матки III стадии // Системный подход к реабилитации онкологических больных после комбинированного и комплексного лечения. М., 2002. С. 147-149. (соавт. Г.А. Неродо, Л.Д. Тимченко).