Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Анализ эффективности повторных курсов системной лучевой терапии при лечении генерализованного рака предстательной железы
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Автореферат диссертации по медицине на тему Анализ эффективности повторных курсов системной лучевой терапии при лечении генерализованного рака предстательной железы
На правах рукописи
КИСЕЛЕВ Евгений Николаевич
АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПОВТОРНЫХ КУРСОВ СИСТЕМНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Специальности:
14.00.14 - онкология
14.00.19 - лучевая диагностика, лучевая
терапия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2004
Диссертация выполнена в Государственном учреждении Центральном научно-исследовательском рентгенорадиологическом институте министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Корытова Луиза Ибрагимовна
доктор медицинских наук, профессор Карелин Михаил Иванович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Карлова Наталья Александровна
доктор медицинских наук Гафтон Георгий Иванович
Ведущая организация:
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
02 часов на заседании
Защита состоится ¿2^)^2005 г. в 12
Диссертационного совета Д 208.116.01 ГУ Центрального научно-исследовательского ренггенорадиологического института МЗ и СР РФ по адресу 197758, г. Санкт-Петербург, п. Песочный-2, ул. Ленинградская, д. 70/4.
С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГУ ЦНИРРИ МЗ и СР РФ. Автореферат разослан ¿я^»марта 2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Д.М.Н.
Мус В. Ф.
4146
¿M3305J
3
I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы.
Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из распространенных злокачественных новообразований у мужчин. Ежегодно в мире регистрируется около 500 тысяч новых случаев этого заболевания. Наблюдается тенденция к увеличению доли РПЖ в структуре онкологической и онкоурологической заболеваемости мужского населения России и странах СНГ [Аксель Е. М., Матвеев Б. П., 2000; Киселева Е. С., 1996, Кушлинский Н. Е., Соловьева Ю. Н., Трапезникова М. Ф., 2002].
В связи с особенностями клинического течения и трудностями диагностики около 60 % больных на момент начала лечения имеют метастатическое поражение костей скелета [Корытова Л. И. и др., 1997]. Приблизительно 65 % пациентов с метастатическим поражением костей скелета страдают от выраженных болей [Elte J. W. F., Bijvoet О. L., Cleton F. J. и др., 1996]. Средняя продолжительность жизни после появления метастазов в кости не превышает 2-4 лет [Coleman R. Е., 1997; Tubiana -HulinM. 1991].
Лечение больных РПЖ с метастазами в кости является паллиативным. Основные методы такого лечения - гормональный и лучевой. За последнее десятилетие при диссеминированном РПЖ накопился опыт использования системной лучевой терапии (СЛТ) препаратом стронция-89 хлорид (89SrCl2). Этот вид лечения показал свою эффективность при болевом синдроме, связанном с метастатическим поражением костей скелета [Матвеев Б.П., Бухаркин Б. В., Матвеев В. Б., 1999; Корытова Л. И., Карелин М. И., Семенов Д. В. и др.. 1999]. Однако в настоящее время исследования по оценке метода СЛТ (89SrCl2) продолжают оставаться актуальными. Это относится к показаниям и противопоказаниям, общей оценке безопасности (осложнения), влиянию СЛТ (89SrCl2) на продолжительность и качество жизни (КЖ) больных РПЖ. Совершенно недостаточно изучен вопрос об эффективности и переносимости повторных курсов СЛТ (89SrCl2).
Таким образом, вопросы паллиативного лечения РПЖ остаются одной из актуальных проблем современного здравоохранения. Одним из методов паллиативного лечения РПЖ является СЛТ (89SrCl2). Остается дискуссионным вопрос об эффективности, показаниях и противопоказаниях этого метода лечения. Эффективность и переносимость повторных вввдений_!!Яс£Ь. в настоящее время не
определена. Перечисленные обстоятельства послужили обоснованием актуальности проведения данной работы.
Цель и задачи исследования.
Цель настоящего исследования заключалась в оценке эффективности повторных курсов CJIT (89SrCl2) при паллиативном лечении больных генерализованным РПЖ.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. оценить эффективность повторных курсов CJIT (89SrCl2) при паллиативном лечении генерализованного РПЖ;
2. проанализировать изменения и изучить возможность использования показателей фосфорно-кальциевого обмена (кальций, ионизированный кальций, фосфор) и метаболизма костной ткани (простатическая фосфатаза (ПФ), общая щелочная фосфатаза (ЩФ), пирилинкс-Д), онкомаркера PSA как критерия прогрессирования заболевания после СЛТ (89SiC12);
3. изучить влияние повторной СЛТ (89SrCl2) на показатели общего качества жизни, связанного со здоровьем (КЖСЗ), у больных генерализованным РПЖ с использованием международного опросника Functional Assessment of Cancer Therapy - General (FACT-G);
4. определить значение методов лучевой диагностики (рентгенография, KT, MPT и остеосцинтиграфия) при динамическом наблюдении за костными изменениями после повторных курсов СЛТ (89SrCl2);
5. установить показания и противопоказания для проведения повторных курсов СЛТ (89SrCl2).
Научная новизна.
Впервые произведена оценка эффективности и переносимости повторных курсов СЛТ (89SrCl2) у больных генерализованным РПЖ.
В работе впервые изучено влияние повторной СЛТ (89SrCl2) на показатели общего КЖСЗ, с использованием международного опросника FACT-G (версия 4.0).
Разработан диагностический алгоритм обследования пациентов для определения показаний к назначению повторной СЛТ (89SrCl2).
Определена роль показателей фосфорно-кальциевого обмена (ПФ, общая ЩФ, кальций, ионизированный кальций, фосфор), метаболизма костной ткани (пирилинкс-
Д), онкомаркера PSA, методов лучевой диагностики (рентгенография, KT, MPT и
% • - • *
t 4 " , * *
т ш «*■•
остеосцинтиграфия) и общего КЖСЗ при оценке эффективности повторных курсов СЛТ (89SrCl2).
Практическая значимость.
Полученные результаты позволяют рекомендовать разработанный алгоритм обследования больных генерализованным РПЖ при определении необходимости включения в паллиативное лечение повторных курсов СЛТ (89SrCl2).
Установленные показания и противопоказания для проведения повторных курсов СЛТ (89SrCl2), способствуют улучшению комплексного паллиативного лечения РПЖ и могут быть рекомендованы к широкому практическому применению.
При оценке эффективности лечения диссеминированного РПЖ целесообразно использовать показатели общего КЖСЗ и маркер костной резорбции (пирилинкс-Д). Положения, выносимые на защиту.
1. Включение в комплексное паллиативное лечение костных метастазов распространенного РПЖ повторных курсов СЛТ (89SrCl2) целесообразно при отсутствии эффекта от проводимой гормональной терапии, локальной ЛТ и химиотерапии.
2. У больных генерализованным РПЖ динамика показателей общего КЖСЗ является руководящим критерием при назначении повторной СЛТ (89SrCl2).
3. Динамика показателей фосфорно-кальциевого обмена, метаболизма костной ткани, онкомаркера PSA и данных лучевых методов диагностики, при оценке эффективности повторных курсов СЛТ (89SrCl2), носят вспомогательный характер.
Апробация и внедрение результатов работы.
Материалы исследования доложены на научных конференциях России и стран СНГ (Украина) - X Юбилейная научно-практическая конференция урологов с международным и межрегиональным участием (Харьков, 2002); IV Специализированная выставка и конференция «Информационные технологии в медицине - 2003» (Москва, 2003); научная конференция, посвященная 85-летию ГУ ЦНИРРИ МЗ и СР РФ «Современные технологии в клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2003); Областная научно-практическая конференция «Рак предстательной железы: современный взгляд» (Санкт-Петербург, 2003).
Результаты исследования внедрены в практику работы клиник ГУ ЦНИРРИ МЗ и СР РФ, а также в учебном процессе кафедры урологии СПб МАЛО (курс
онкоурологии), кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии СПбГМА им. И. И. Мечникова. С использованием данных исследования создан единый протокол лечения больных РПЖ.
По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, в которых отражены основные положения диссертационного исследования.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 157 страницах текста и содержит 65 таблиц, 26 рисунков, 3 приложения и 1 схему. Библиографический указатель включает 150 источников (42 отечественных и 108 зарубежных).
II. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы. Работа основана на результатах комплексного клинического, лабораторного и лучевого методов обследования 172 больных, получавших лечение в клинике ГУ ЦНИРРИ МЗ и CP РФ в период с 1999 г. по 2003 г. по поводу РПЖ 4 стадии.
Все пациенты были разделены на две основных группы:
1. Больные контрольной группы (первичный курс СЛТ (89SrCl2));
2. Больные исследуемой группы (повторные курсы СЛТ (89SrCl2)).
При анализе данных в исследуемой группе, в зависимости от количества повторных курсов СЛТ (89SrCl2), выделялись следующие подгруппы:
• 2 курса СЛТ (89SrCl2);
• 3 курса СЛТ (89SrCl2).
Контрольная группа состояла из 100 человек, получивших паллиативное лечение с включением однократного системного лучевого воздействия препаратом метастрон («Amersham International», Великобритания) или стронция-89 хлорид («Медрадиофармпрепарат», Россия). В исследуемую группу вошли 58 человек, получивших 2 курса СЛТ (89SrCl2) и 14 пациентов - 3 курса СЛТ (89SrCl2).
В группах доминировали пациенты со стадией заболевания Т2 N о-х М| .
Средний возраст больных составлял 64 года, максимальный и минимальный - 47 и 84, соответственно.
У всех 100 (100 %) пациентов диагноз был подтвержден результатами морфологического исследования.
При генерализованных формах РПЖ преобладала гистопатологическая дифференцировка аденокарциночы предстательной железы от 5 до 7 и более 7 баллов, с доминированием больше 7 баллов по Глисону. При градации по Глисону от 5 до 7 и более 7 баллов превалировал остеобластический и смешанный характер развития метастазов, а при градации по Глисону меньше 5 баллов -остеобластический (табл. 1).
Таблица 1. Распределение метастазов в зависимости от дифференцировки аденокарциномы предстательной железы по Глисону.
Гистопатологическая дифференцировка Характер метастазов
остеобласт. | остеолитич. | смешанные
Число пациентов
Лбе. % Абс. % Абс. %
>4 4 4 0 0 1 1
5-7 27 27 3 3 3 3
7< 20 20 3 3 9 9
ВСЕГО 51 51 6 6 17 17
Все пациенты подвергались общему клиническому обследованию до, через 3, 6 и 9 месяцев после лечения, включавшему сбор анамнеза, исследование объективного статуса, а также общепринятые лабораторные и инструментальные исследования.
Лабораторные исследования начинали с выполнения общего клинического анализа крови. Биохимические исследования включали в себя многократное определение содержания кальция, ионизированного кальция, фосфора. Изучались показатели, отражающие состояние метаболизма костной ткани - ПФ, общая ЩФ.
У 18 (18 %) пациентов определялся уровень экскреции с мочой маркера костной резорбции пирилинкса-Д.
У большинства больных исследовали уровень PSA (90 (90 %) пациентов).
Дополнительно до и после лечения изучали показатели общего КЖСЗ. Для этого был использован опросник FACT-G (версия 4.0). Оценка болевого синдрома и определение степени ограничения подвижности у пациентов проводилась на основе рекомендованных ВОЗ шкал (шкала вербальных оценок, шкала регистрации болей, шкала общей активности пациента).
При статистической обработке определялись средние арифметические величины, среднее квадратичное отклонение, среднеквадратичная ошибка среднего арифметического, асимметрия и эксцесс. Распределение считалось близким к нормальной, в том случае если среднее арифметическое выборки было близким к своему значению и медиане, а абсолютные значения эксцесса и асимметрии по модулю не превышало 2.0 (Гублер Е. В., 1978; Юнкеров В. И., Григорьев С. Г. 2002). Статистическая гипотеза считалась достоверной при уровне значимости р<0 05
Оценка значимости различий средних значений показателя осуществлялась с использованием параметрического ^критерия Стьюдента для независимых и связанных выборок, а также непараметрического и-критерия Вилкоксона-Манна-Уитни для независимых выборок. Статистическая обработка материала выполнялась на ПЭВМ с использованием стандартных программ статисгического анализа.
Результаты исследования и их обсуждение.
До проведения 1, 2 и 3 курса СЛТ (898гС12) показатели периферической крови были в пределах стандартных норм.
В контрольной группе после 1 курса СЛТ (898гС12) наблюдалось уменьшение количества эритроцитов через 3 (3.84 ± 0.07, 1012/1), 6 (3.87 ± 0.06, 10|2/1) и 9 (3.81 ± 0.05, 10|2/1) месяцев после лечения. В исследуемой группе определялось снижение числа эритроцитов через 3, 6 и 9 месяцев после 2 курса СЛТ (898гС12), а также тромбоцитов через 6 и 9 месяцев. После 3 курса СЛТ (898гС12) отмечалось уменьшение количества эритроцитов через 3 (3.61 ± 0 15, 1012/1), 6 (2 99 ± 0 15, 1012Л) и 9 (2.42 ±0.18, 1012/1) месяцев, гемоглобина крови через 6 (95.00 ± 6.33, и 9 (84.00 ± 8.53, §/1) месяцев, а также тромбоцитов через 3 (96.70 ± 24.67, 109/1) месяца.
Сравнение клинико-лабораторных показателей в контрольной и исследуемой группе до 1,2 и 3 курса СЛТ (898гС12) выявило достоверность различия составляющих периферической крови (лейкоциты, тромбоциты) Они оставались в пределах нормы, но отмечалось снижение их числа, что, скорее всего, было обусловлено гематологической токсичностью после предыдущих введений препарата 898гС12. Количество эритроцитов и концентрация гемоглобина оставались в пределах нормы и достоверно не различались (р>0.05).
Анализ клинико-лабораторных показателей через 3 месяца после 1, 2 и 3 курса СЛТ (898гС12) не выявил достоверность различия показателей периферической крови в
контрольной и исследуемой 1-руппе (р>0.05). Через 6 месяцев после 3 курса наблюдалась достоверность различия количества эритроцитов (2.99 ±015, 1012/1) и гемоглобина (95.00 ± 6.33, §/1) с этими показателями через 6 месяцев после 1 и 2 введения 898гС12. Лейкоциты и тромбоциты через 6 месяцев после СЛТ (898гС12) достоверно не различались (р>0.05). Через 9 месяцев после 3 курса определялась достоверность различия количества тромбоцитов (96.70 ± 24.67, 109/1), эритроцитов (2.42 ± 0.18, 1012Л) и уровня гемоглобина (84.00 ± 8.53, ^1) с показателями через 9 месяцев после 1 и 2 введения 898гС12. Показатели лейкоцитов через 9 месяцев после СЛТ (898гС12) достоверно не различались (р>0.05).
После 1 курса СЛТ (898гС12) развитие гематологической токсичности проявлялось снижением числа лейкоцитов и тромбоцитов через 3 и 9 месяцев. Показатели гемоглобина были практически не изменены. Однако наблюдалась тенденция к снижению уровня гемоглобина через 3, 6, 9 и 12 месяцев после лечения.
В исследуемой группе после 2 курса СЛТ (898гС12) отмечалось развитие гематологической токсичности, сопровождавшееся уменьшением числа лейкоцитов и тромбоцитов через 3 и 6 месяцев Через 6 месяцев после лечения прослеживалось восстановление уровня гемоглобина.
Сравнение степени гематологической токсичности через 3 и 6 месяцев после 1 и 2 курса СЛТ (898гС12) выявило преобладание по продолжительности лейкопении и тромбоцитопении после 2 введения 898гС12.
Таким образом, после первого и повторных курсов СЛТ (898гС12) наблюдаются одинаковые тенденции снижения показателей периферической крови, однако повторные курсы СЛТ (898гС12) влияют на показатели более продолжительно, чем первичное введение 898гС12. Наиболее выраженная гематологическая токсичность определяется после 3 курса СЛТ (898гС12). При воздействии 898гС12 на костный мозг наблюдается больший процент гематологических осложнений в виде тромбоцитопении и лейкопении.
Нами отмечено, что при метастатическом поражении костей скелета в контрольной и исследуемой группе до 1, 2 и 3 курса СЛТ (898гС12) наблюдалось увеличение уровня ПФ, общей ЩФ и пирилинкса-Д. Анализ показателей фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани в контрольной группе через 3, 6 и 9 месяцев после 1 курса СЛТ (898гС12) выявил увеличение уровня общей ЩФ и ПФ.
Пирилинкс-Д был выше нормы через 6 (7.48 ± 1.19, нмольОРБ/ммоль креатинина) месяцев после СЛТ (898гС12). В исследуемой группе через 3, 6 и 9 месяцев после 2 курса СЛТ (89SrCl2) наблюдалось увеличение уровня общей ЩФ и ПФ. Уровень кальция, ионизированного кальция и фосфора после 1 и 2 введения 89SrCl2 оставались в пределах стандартных норм.
Резюмируя сказанное, можно утверждать, что показатели метаболизма костной ткани (общая ЩФ, пирилинкс-Д) увеличиваются при метастатическом поражении костей скелета.
В контрольной группе до и после 1 курса СЛТ (89SrCl2) определялась достоверность различия общей ЩФ и ПФ через 3, 6 и 9 месяцев (р<0.05). Уровень маркера костной резорбции пирилинкс-Д достоверно различался через 3 (5.25 ± 0.33, нмолъОРБ/ммоль креатинина) месяца после СЛТ (89SrCl2) с уровнем до (11.35 ± 1.03, нмольБРО/ммоль креатинина) и через 6 (7.48 ± 1.19, нмольБРЭ/ммоль креатинина) месяцев после лечения (р<0.05). Уровень общей ЩФ превышал норму, но был ниже по сравнению с цифрами до лечения. Показатели кальция, ионизированного кальция и фосфора оставались в пределах нормы, их уровень достоверно не различался до и после СЛТ (89SrCl2) (р>0.05). После 2 курса СЛТ (89SrCl2) определялась достоверность различия ПФ через 6 (4.97 ± 1.17, U/1) и 9 (11.93 ± 6.90, U/1) месяцев после лечения, что было обусловлено увеличением ее уровня (р<0.05). Цифры общей ЩФ были выше нормы, но достоверно не различались до и после СЛТ (89SrCl2) (р>0.05). Сравнение показателей фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани в контрольной и исследуемой группе после 2 курса СЛТ (89SrCl2) определило достоверность различия ПФ и общей ЩФ через 6 месяцев после лечения (р<0.05). Цифры общей ЩФ и ПФ были повышены. Показатели кальция и фосфора после лечения оставались в пределах нормы и достоверно не различались (р>0.05). Сравнение общей ЩФ до (970.30 ± 285.63, U/1), через 3 (431.20 ± 68.13, Ш) и 6 (550.50 ± 217.07, U/1) месяцев после 3 курса не выявило достоверного различия (р>0.05) с показателями после 1 введения 89SrCl2, однако наблюдалась тенденция к ее уменьшению.
Исследование уровня пирилинкса-Д через 3 (5.25 ± 0.33, нмольОРБ/ммоль креатинина) и 6 (7.48 ± 1.19, нмольПРО/ммоль креатинина) месяцев после 1 курса
обнаружило его понижение по сравнению с результатами до (11.35 ± 1.03, нмольОРО/ммоль креатинина) проведения СЛТ ("вгСЬ) (р<0.05) (рис. 1)
Рис. 1. Динамика пирилинкса-Д после СЛТ ('"SrCh).
О мес Змее в мес ° 1 курс СЛТ
время после СЛТ ("SrQ)
^М + ш ^ M±S
Примечание: M - среднее арифметическое; S - среднее квадратическое отклонение; m - среднеквадратичная ошибка среднего арифметического.
Изучение уровня ПФ через 3, 6 и 9 месяцев после 1 курса СЛТ (89SrCl2) определило ее достоверное понижение через 3 (9.33 ± 5.64, U/1) и 6 (2.40 ± 0.63, U/1) месяцев (р<0.05), а также увеличение через 9 (5.71 ± 1.18, U/1) месяцев (р<0.05). Через 3, 6 и 9 месяцев после 2 курса СЛТ (89SrCh) наблюдалось увеличение уровня ПФ (р<0.05) (рис. 2).
Рис. 2. Динамика ПФ после 1 и 2 курса СЛТ (89SrCl2).
Змее
вмес
врем« после СЛТ ("SiCy
-О- 1 курс СЛТ -О- 2 курс СЛТ
После 1, 2 и 3 курса СЛТ (898гС12) в исследуемые сроки не выявлено достоверного различия общей ЩФ, хотя наблюдалась тенденция к ее уменьшению через 3 и 9 месяцев после 2 курса, через 3 и 6 месяцев после 1, 3 курса и увеличению через 6 месяцев после 2 курса и 9 месяцев после 1, 3 курса (р>0.05).
Таким образом, динамика показателей кальция, ионизированного кальция, фосфора и ПФ как критериев, отражающих изменения костных метастазов после проведения повторных курсов СЛТ (89SrCl2), является малоинформативной. Маркер костной резорбции пирилинкс-Д достоверно понижается (р<0.05) через 3 месяца после СЛТ (89SrCl2) с тенденцией к повышению через 6 месяцев после лечения, что позволяет рекомендовать его в качестве кригерия оценки изменений костных метастазов. Общая ЩФ (р>0.05) достоверно не различается после первого и повторных курсов СЛТ (89SrCl2), но наблюдающаяся тенденция ее понижения в течение 6 месяцев после лечения позволяет рекомендовать ЩФ к использованию как критерия оценки изменений костных метастазов.
Изучение опухолевого маркера PSA до, через 3, 6 и 9 месяцев после 1, 2 и 3 курса СЛТ (89SrCl2) выявило увеличение этого показателя.
Уровень PSA до СЛТ (89SrCl2) достоверно различался в обеих группах (р<0.05). После 1 курса СЛТ (89SrCl2) определялась достоверность различия PSA через 3 (28.29 ± 5.84, нг/мл), 6 (10.19 ± 1.66, нг/мл) и 9 (18.84 ± 3.69, нг/мл) месяцев после лечения за счет его понижения (р<0.05). В исследуемой группе после 2 курса СЛТ (89SrCl2) наблюдалась достоверность различия показателя через 6 (24.87 ± 4 75. нг/мл) и 9 (36.19 ± 9.72, нг/мл) месяцев после лечения (р<0.05) за счет увеличения его уровня. Через 3, 6 и 9 месяцев после 3 курса СЛТ (89SrCl2) не выявлялась достоверность различия показателя (р>0.05). После СЛТ (89SrCl2) наблюдалась тенденция к увеличению уровня PSA через 6 и 9 месяцев после 2 курса и через 3 и 9 месяцев после 3 курса.
Все сказанное позволяет сделать вывод, что после повторных курсов СЛТ (89SrCl2) динамика PSA не зависит от изменений в костных метастазах и его использование как критерия эффективности повторной СЛТ (89SrCl2) не рекомендуется.
Рентгенологическое исследование до лечения выполнялось 86 (86 %) пациентам с метастатическим поражением костей скелета, 52 (52 %) до 2 введения и 10 (10 %) больным до 3 курса СЛТ (89SrCl2). Основной локализацией метастазов у больных РПЖ, являлись кости таза (59 %) и позвоночник (44 %).
До СЛТ (89SrCl2) по рентгенологическим данным в контрольной и исследуемой группе количество метастазов достоверно не различалось (р>0.05).
КТ исследование проводилось 58 (58 %) пациентам контрольной группы и 11 (11 %) больным исслед\емой гр\ппы Достоверною различия межд\ количеством метастазов в костях скелета, по лашгам КТ в контрольной и исслед\емой группах до 2 курса СЛТ (89SrCb) выявлено не быто (р^О 05) В 2 (2 %) случаях, по данным КТ удалость обнаружить мегастатическое поражение крестовых пснвонков. не опрелелявцшхся при стандартном рентгенографическом исследовании (рис 3)
МРТ исслелование выполнялось 12 (12 %) пациентам с метас!этическим поражением костей скелета кошрольной группы У 2 (2 %) пациентов, результаты МРТ. совпали с данными КТ. и обнаружили метастатическое поражение крестцовых позвонков, не определявшееся при стандартном рент! енографическом исследовании (рис. 3).
Рис. 3. Фрагмент КТ и МРТ пояснично-крестиового отдела позвоночника пациента Т. jo лечения (остеобластические метастазы в гелах крестцовых
позвонков (S2 4)).
КТ МРТ
Остеоспинтиграфия была выполнена 98 (98 %) пациентам контрольной группы. 52 (52 %) больным до 2 курса и И (11 %) то 3 введения 8^гСЬ В исследуемой группе очаги повышенною накопления РФП \ 46 (46 %) пациентов визуализировались в костях таза, в 46 (46 %) - позвоночнике и \ 27 (27 %) - ребрах. В 10(10%) случаях, по данным остеосцинтиграфии. отмечалось тотальное поражение костей скелета Диагноз метастатического поражения скелета был поставлен \ 94 (94 %) пациентов
Наши данные свидетельствуют что для диагностики и динамического наблюдения за имеющимися костными изменениями целесообразно использовать остеосцинтиграфию скелета При положительных сцинтиграфических результатах и
необходимости дальнейшей верификации метастатических очагов и объема изменений показана рентгенография, а в случае отрицательных рентгенографических данных КТ или МРТ исследования.
В обеих группах, по данным остеосцинтиграфии, не определялась достоверность различия количества метастазов в костях скелета (р>0.05). Сравнение сцинтиграфических показателей через 3, 6 и 9 месяцев после 1 курса СЛТ (89SrCl2) выявило достоверность различия максимального и минимального накопления РФП (р<0.05). Также наблюдалась тенденция к уменьшению количества сцинтиграфических очагов гиперфиксации через 3 (12.10 ± 1.36) и 6 (10.50 ± 1.55) месяцев после 1 введения 89SrCl2 (р>0.05). Через 9 (14.90 ± 1.76) месяцев отмечалось увеличение количества сцинтиграфических очагов гиперфиксации и уровня накопления РФП в костях скелета. После 2 курса СЛТ (89SrCl2) наблюдалась достоверность различия максимального накопления РФП через 6 месяцев (р<0.05). Прослеживалась тенденция к уменьшению количества сцинтиграфических очагов гиперфиксации через 3 (10.30 ± 1.7В) месяца и увеличению через 6 (15.70 ± 2.68) и 9 (15.90 ± 5.58) месяцев после 2 введения 89SrCl2 (р>0.05). После 3 курса СЛТ (89SrCl2) наблюдалась тенденция к уменьшению количества сцинтиграфических очагов гиперфиксации через 3 (15.20 ± 3.67), 6 (13.30 ± 5.27) и 9 (9.70 ± 1.73) месяцев (р>0.05) (рис. 4). Отмечалась тенденция к увеличению уровня максимального и минимального накопления РФП через 3 месяца и уменьшению через 6 и 9 месяцев после лечения (р>0.05).
Рис. 4. Динамика количества СЦГ очагов после СЛТ (^SrCb).
17
~Ч..................m ОЧ.-------------------Q.«t...T..."--------.J\.
..-Л.........................._____«■...„......¿и....................утл...
11 10 9
-О- 1 курс СЛТ -О- 2 курс СЛТ -О- 3 курс СЛТ
Змее
6 мес
9 мес
время после СЛТ ("SiCI,)
Сравнение количества остеосцинтиграфических очагов гиперфиксации через 3, 6 и 9 месяцев после 1, 2 и 3 курса не выявило достоверность различия (р>0.05), кроме показателя через 9 (9.70 ± 1 73) месяцев после 3 курса СЛТ (898гС12). Наблюдалась
тенденция к их уменьшению через 3 месяца после 2 курса, через 6 и 9 месяцев после 1 и 3 введения 89ЯгС!2 (р>0.05). Через 6 месяцев после 2 введения и 9 месяцев после 1 курса СЛТ (898гС12) определялась тенденция к увеличению количества остеосцинтиграфических очагов гиперфиксации.
Таким образом, использование рентгенографии, КТ и МРТ после повторных курсов СЛТ (898гС12) целесообразно, при необходимости, оценить состояние костной структуры костей скелета и выявить нарушения, характерные для метастазов РПЖ. Количество остеосцинтиграфических очагов гиперфиксации достоверно не различается (р>0.05) после первого и повторных курсов СЛТ (898гС12), но имеющаяся тенденция к их уменьшению в течение 6 месяцев позволяет рекомендовать остеосцинтиграфические данные к использованию как критерия оценки эффективности лечения.
Оценка общего КЖСЗ в контрольной группе до лечения с помощью опросника РАСТ-О (версия 4.0) выявила достоверность различия показателей КЖ связанных с физическим (ФБ) и повседневным (ПБ) благополучием (р<0 05). До 2 курса СЛТ (898гС12) отмечалось улучшение ФБ (6.90 ± 0 64, баллы) и социального благополучия (СБ) (15.90 ± 0.49, баллы), что было обусловлено влиянием проведенного лечения. Сопоставление областей СБ и эмоционального благополучия (ЭБ) КЖСЗ достоверного различия не выявило (р>0.05).
Анализ общего КЖСЗ через 3 месяца после 1 курса СЛТ (898гС12) выявил улучшение показателей ФБ (5.30 ± 0.62, баллы), ЭБ (6.50 ± 0.55, баллы) и ПБ (15.20 ± 0.81, баллы), а также ухудшение СБ (16.70 ± 0.77, баллы). Через 6 месяцев отмечалась тенденция к ухудшению областей ФБ (8.10 ± 0.85, баллы), ПБ (13.80 ± 0.53, баллы) и СБ (14.30 ± 0.43, баллы) и улучшению ЭБ (7.40 ± 0.79, баллы). Через 3 месяца после 2 курса СЛТ (898гС12) наблюдалось ухудшение показателей ФБ (9.10 ± 1.44, баллы), СБ (12.80 ± 0.86, баллы) и ПБ (12.30 ± 0.50, баллы), а также отсутствие изменения ЭБ (7.90 ±0.91, баллы).
Сравнение показателей общего КЖСЗ через 3 месяца после 1 курса СЛТ (898гС12) обнаружило достоверное улучшение ФБ (5.30 ± 0.62, баллы), а также СБ (14.30 ± 0.43, баллы) через 6 месяцев (р<0.05). Через 6 месяцев после введения 898гС12 достоверно происходило ухудшение ФБ (8.10 ± 0.85, баллы) (р<0.05). Показатели ЭБ, ПБ и СБ областей общего КЖСЗ достоверно не различались (р>0.05). В исследуемой группе
через 3 месяца после 2 курса CJIT (89SrCl2) наблюдалось достоверное ухудшение областей ПБ (12.30 ± 0.50, баллы) и СБ (12.80 ± 0.86, баллы) (р<0.05). Выявлялась тенденция к ухудшению показателей ФБ (9.10 ± 1.44, баллы) через 3 месяца после 2 введения 89SrCl2 (р>0.05). Показатели области ЭБ (7.90 ± 0.91, баллы) общего КЖСЗ не изменялись и достоверно не различались через 3 месяца после лечения (р>0.05).
Сопоставление показателей общего КЖСЗ до 1 и 2 курса СЛТ (89SrCl2) выявило достоверность различия ФБ и СБ (р<0.05). Через 3 месяца после введения 89SrCl2 определялась достоверность различия показателей ФБ, СБ и ПБ (р<0.05). Показатели области ЭБ достоверно не различались через 3 месяца после лечения (р>0.05)
Таким образом, анализ показателей общего КЖСЗ до 1 и 2 курса СЛТ (89SrCl2) выявил достоверность различия областей ФБ и СБ, что было связано с их *
ухудшением до 1 введения и улучшением до 2 введения 89SrCl2. Назначение повторных курсов СЛТ (89SrCl2) проводилось на фоне продолжающегося положительного эффекта от первого введения 89SrCl2. Оценка общего КЖСЗ через 3 месяца после 2 курса СЛТ (89SrCl2) обнаружила ухудшение показателей ФБ (р>0.05), ПБ и СБ (р<0 05). Данные изменения обусловлены неэффективностью профилактического воздействия повторного введения 89SrCl2 на показатели ФБ СБ и ПБ общего КЖСЗ через 3 месяца после лечения.
Анализ показателей болевого синдрома (шкала вербальных оценок (ШВО)) (1.70 ± 0.07, баллы), потребности в анальгетиках (шкала регистрации болей (ШРБ)) (1.50 ± 0.10, баллы) и степени офаничения подвижности (шкала общей активности пациента (ШОАП)) (1.50 -t 0.08, баллы) в контрольной группе до лечения выявил достоверное увеличение этих показателей (р<0.05). Через 3 месяца после СЛТ (89SrCl2) -
определялось достоверное уменьшение показателей 1IIBO (0.80 ±0.10, баллы), ШРБ (0.50 ± 0.11, баллы) и ШОАП (1.10 ± 0.07, баллы) и увеличение их через 6 месяцев *
(р<0.05). Через 9 месяцев после СЛТ (89SrCl2) наблюдалась тенденция к их дальнейшему увеличению (р>0.05) (рис. 5).
Сопоставление показателей ШВО, ШРБ и ШОАП в исследуемой группе после 2 курса СЛТ (89SrCl2) выявило достоверное увеличение показателей через 3 и 9 месяцев после введения 89SrCl2 (р<0.05). Через 6 месяцев определялось уменьшение показателей ШРБ (1.30 ± 0.34, баллы) (р<0.05), отсутствие изменений ШВО (1.30 ± 0.29, баллы) (р>0.05) и увеличение ШОАП (1.40 ± 0.16, баллы) (р>0.05) (рис. 6).
Рис. 5. Динамика ШВО, ШРБ, ШОАП после 1 курса СЛТ ("вгСЬ),
3 мес б мес
время после СЛТ ("ЯгСу
Э мес
-о-шво
-□ ШРБ
-О ШОАП
Рис. 6. Динамика ШВО, ШРБ, ШОАП после 2 курса СЛТ (89вгС12).
3 мес 6 мес
время после СЛТ ("'ЯгС^)
В исследуемой группе через 3 месяца после 3 курса СЛТ (898гС12) наблюдалось достоверное увеличение показателей ШРБ и ШОАП (р<0.05), а также недостоверное ШВО (р>0.05) Через 6 месяцев отмечалась тенденция к уменьшению показателей ШВО (1.00 ± 0.18, баллы), ШРБ (0.90 ± 0.33, баллы) и ШОАП (1.40 ± 0.30, баллы). Через 9 месяцев прослеживалась тенденция к увеличению ШВО, ШРБ и ШОАП (р>0.05) (рис. 7).
Рис. 7. Динамика ШВО, ШРБ, ШОАП после 3 курса СЛТ (""вгСЬ).
3 мес 6 мес
время после СЛТ ("БгСУ
-О- ШВО -О- ШРБ
-О- ШОАП
Сравнение показателей ШРБ и ШОАП в контрольной и исследуемой груше после СЛТ (898гС12) выявило достоверное увеличение ШРБ через 3 месяца после введения ю8гС12 и ШОАП через 9 месяцев после 3 курса СЛТ (895гС12) (р<0.05).
Как показал анализ, через 3 месяца после повторных курсов CJIT (89SrCl2) отмечалось достоверное увеличение болевого синдрома, потребности в анальгетиках и степени ограничения подвижности (р<0.05). Через 9 месяцев наблюдалась тенденция к дальнейшему увеличению этих показателей. Данные изменения обусловлены отсутствием профилактического эффекта от повторного введения 89SrCl2 на болевой синдром и степень ограничения подвижности через 3 и 9 месяцев после лечения.
Анализ результатов комплексного обследования больных, получавших повторные курсы CJIT(89SrCl2), позволил определить показания и противопоказания для их назначения.
Учитывая неэффективность повторных курсов СЛТ (89SrCl2) при отсутствии болевого синдрома, развитие гематологической токсичности до 6-9 месяцев, введение 89SrCl2 необходимо только при наблюдавшемся эффекте от первичного введения и отсутствии эффекта от проводимого паллиативного лечения (гормонотерапия, локальная ЛТ, химиотерапия).
Отсюда следует, что при установлении показаний к проведению повторных курсов СЛТ (89SrCl2) можно рекомендовать алгоритм обследования представленный на схеме 1.
Схема 1. Алгоритм обследования больных при определении показаний к повторным курсам СЛТ (89SrCl2).
При восстановлении гематологических показателей (тромбоциты, лейкоциты) до нормы после предыдущих курсов CJIT (89SrCl2) и наличии показаний (ухудшение КЖ (болевой синдром), рост уровня маркеров костной резорбции (пирилинкс-Д, общая ЩФ), увеличение уровня накопления РФП или появление, по данным остеосцинтиграфии, новых очагов гиперфиксации) рекомендована повторная СЛТ (89SrCl2).
ВЫВОДЫ
1. Повторные курсы СЛТ (89SrCl2) при отсутствии изменений КЖ являются неэффективным способом лечения распространенного РПЖ, так как определяется ухудшение показателей КЖ (болевого синдрома, потребности в анальгетиках и степени ограничения подвижности), а также общего КЖСЗ (физического, повседневного и социального благополучия) через 3 месяца после лечения.
2. Динамика показателей кальция, ионизированного кальция, фосфора, простатической фосфатазы и онкомаркера PSA как критериев, отражающих изменения костных метастазов после повторных курсов СЛТ (89SrCl2), является малоинформативной.
3. Уровень маркера костной резорбции пирилинкс-Д понижается через 3 (5.25 ± 0.33, нмольОРБ/ммоль креатинина) и 6 (7.48 ± 1.19, нмольОРО/ммоль креатинина) месяцев после СЛТ (89SrCl2), по сравнению с результатами до (11.35 ± 1.03, HMOjibDPD/ммолъ креатинина) лечения, что позволяет использовать его в качестве критерия оценки изменений костных метастазов.
4. После повторных курсов СЛТ (89SrCl2) рентгенография, КТ и МРТ наиболее информативны, при необходимости диагностировать нарушения характерные для метастазов РПЖ, а их использование для динамического наблюдения за эффективностью лечения носит вспомогательный характер.
5. Показаниями для назначения повторных курсов СЛТ (89SrCl2) являются: ухудшение КЖ (болевой синдром), повышение уровня пирилинкса-Д и общей ЩФ, увеличение количества сцинтиграфических очагов и уровня накопления РФП в костных метастазах. Отсутствие болевого синдрома и тромбоцитопения (<170.00* 109/1) являются абсолютными противопоказаниями к назначению повторных курсов СЛТ (89SrCl2).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Повторные курсы CJIT (89SrCl2) неэффективны при отсутствии болевого синдрома, вызывают развитие гематологической токсичности до 6-9 месяцев и необходимы только при наблюдавшемся эффекте от первичного введения, а также в случае отсутствия эффекта от проводимого паллиативного лечения (гормонотерапия, локальная ЛТ, химиотерапия).
Наблюдающаяся тенденция понижения уровня общей ЩФ рекомендуется в качестве критерия оценки изменений костных метастазов в течение 6 месяцев после СЛТ (89SrCl2).
При положительных остсосцинтшрафических данных и необходимости дальнейшей верификации метастатических очагов и объема изменений показана рентгенография, а в случае отрицательных рентгенографических результатов КТ или МРТ исследование.
Данные остеосцинтиграфии необходимо использовать в качестве критерия оценки эффективности лечения РПЖ при наличии тенденции к уменьшению количества очагов гиперфиксации РФП в течение 6 месяцев после первого и повторных курсов СЛТ (89SrCl2).
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Карелин М.И., Киселев E.H. Оценка эффективности методов комплексного паллиативного лечения и реабилитации с использованием критериев качества жизни больных раком предстательной железы // Материалы пленума правления российского общества урологов: Сб. науч. тр. / Омск, 1999. - С.66-67.
2. Карелин М.И., Киселев E.H. Оценка эффективности методов комплексного паллиативного лечения с использованием критериев качества жизни больных раком предстательной железы // Тез. докл. III конгресса паллиативной медицины и реабилитации в здравоохранении. М., 2000. - С.72.
3. Александров В.П., Киселев E.H., Семенов Д.В., Фесенко В.Н. Использование бифосфонатов для улучшения показателей качества жизни и эффективности паллиативного лечения при раке предстательной железы IV ст. // Актуальные вопросы урологии и андрологии: Сб. науч. тр. / СПб.» 2001.- С. 17-19.
4. Киселев E.H., Карелин М.И. Оценка эффективности методов комбинированного паллиативного лечения с использованием критериев качества жизни у больных
раком предстательной железы // Новые технологии в медицинской радиологии: Сб. науч. тр. / СПб., 2001. - С.93-94.
5. Киселев E.H., Карелин М.И, Семенов Д.В. Использование препарата Бонефос для улучшения показателей качества жизни и результатов комбинированного паллиативного лечения при раке предстательной железы IV ст. // Новые технологии в медицинской радиологии: Сб. науч. тр. / СПб., 2001. - С.94-95.
6. Киселев E.H., Карелин М.И , Корытова Л.И. Симптоматическое лечение болевого синдрома при раке предстательной железы III-IV стадии и оптимизация методов оценки эффективности проводимого лечения // Тез. докл. IV конгресса паллиативной медицины и реабилитации в здравоохранении. М., 2002. - С.120-121.
7. Киселев E.H., Молчанов O.E., Карелин М.И., Александров В.П. Комбинированная паллиативная терапия рака предстательной железы и методы оценки проводимого лечения с использованием показателей качества жизни // Тез. докл. X научно-практической конференции урологов с международным участием. Рак предстательной железы. Харьков, 2002. - С.221-229.
8. Корытова Л.И., Карелин М.И, Киселев E.H., Александров В.П., Коренков Д.Г. Комбинированное паллиативное лечение при раке предстательной железы III-IV стадии и оптимизация методов оценки эффективности проводимого лечения // X Российский съезд урологов: Сб науч. тр. / М., 2002. - С.444-445.
9. Киселев E.H., Генкин A.A. Оптимизация методов оценки эффективности лечения с использованием критериев качества жизни у больных раком предстательной железы IV ст. // Научные аспекты практической медицины.: Сб. науч. тр. / СПб., 2002.-С.31-32.
10. Генкин A.A., Киселев E.H. Компьютерная история болезни в области простатологии на базе программного комплекса ОМИС (версия 2.9) // Тез. докл. IV Специализированной выставки и конф. «Информационные технологии в медицине». - М. 2003. - С.90-93.
11. Арзуманов А А., Карелин М.И., Школьник М.И., Киселёв E.H. Возможности эффективного лечения метастатического рака предстательной железы // Современные технологии в клинической медицине: Сб. науч. тр./ СПб., 2003. -С.180-181.
12. Карелин М.И., Киселев E.H. Проблемы паллиативного лечения распространенного рака предстательной железы // Актуальные проблемы онкологии: Сб. науч. тр./Алматы, 2003. - С.220-222.
13. Киселев E.H., Карелин М.И.. Школьник М.И., Арзуманов А А. Качество жизни при раке предстательной железы - обобщение результатов международных исследований // Актуальные проблемы онкологии: Сб. науч. тр. / Алматы, 2003. -С 237-239.
14. Киселев E.H. Связанное со здоровьем качество жизни при раке предстательной железы: методологические подходы и практическое применение // Актуальные проблемы онкологии: Сб. науч. тр. / Алматы, 2003. - С.239-240.
15. Киселев E.H. Качество жизни, связанное со здоровьем как критерий оценки лечебного воздействия у больных раком предстательной железы // Тез. докл. областной науч.- практ. конф. «Рак предстательной железы: Современный взгляд». - СПб.- 2003,- С.33-40.
16. Киселев E.H., Карелин М.И., Арзуманов A.A. Оценка качества жизни в онкоурологии // Качественная клиническая практика. - 2003. - № 2. - С.28-32.
17. Арзуманов A.A., Карелин М.И., Киселев E.H., Леоненков Р.В. Особенности современных методов лечения метастатического рака предстательной железы // Амбулаторная хирургия. - 2003. - № 4 (12). - С.57-59.
18. Киселев E.H. Паллиативное лечение рака предстательной железы / Рак предстательной железы // под ред. проф. Александрова В.П., проф. Карелина М.И. - СПб.: СПб МАЛО, 2004. - 148 с.
19. Киселев E.H. Оценка эффективности лечения рака предстательной железы с использованием показателей качества жизни / Рак предстательной железы // под ред. проф. Александрова В.П., проф. Карелина М.И. - СПб.: СПб МАЛО, 2004. -148 с.
20. Карелин М.И., Александров В.П., Киселев E.H. Возможности и перспективы паллиативного лечения онкоурологических больных / Курс лекций по паллиативной помощи онкологическим больным // под ред. проф. Г.А.Новикова, акад. РАМН, проф. В.И. Чиссова, проф. О.П. Модникова. - Том I. - М.: 2004. -656 е.: ил.
Приношу свою искреннюю благодарность д.м н, профессору М.И. Карелину за постоянную поддержку и помощь в работе; з д.н РФ, д ч н , профессору Л.И. Корытовой за помощь в работе над диссертацией; д.м.н. М.А. Бланку за ценные советы в написании диссертации; д м.н., профессору Г.М. Жарннову за помощь в работе над первичным материалом; к.м.н. O.E. Молчанову за поддержку и помощь при написании диссертации, а также к.т.н. A.A. Генкину за предоставление программного комплекса OMIS (версия 2.9).
4
Киселев Е.Н. Анализ эффективности повторных курсов системной лучевой терапии при лечении генерализованного рака предстательной железы. - Автореф. дне. канд. мед. наук. - СПб., 2004. - 22 е.: ил.
Подписано в печать 22 12 04 г Тираж 100 экз Отпечатано в типографии ООО «КОПИ-Р» г. Санкт-Петербург, ул М Говорова 8А
-56 19
РНБ Русский фонд
2006-4 4246
Оглавление диссертации Киселев, Евгений Николаевич :: 2005 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МЕТОДЫ ЕГО ОЦЕНКИ (обзор литературы).
1.1. Современные методы паллиативного лечения больных распространенным раком предстательной железы.
1.2. Системная лучевая терапия препаратом стронция-89 хлорид при лечении больных распространенным раком предстательной железы.
1.3. Методы, подходы и критерии оценки результатов паллиативного лучевого лечения метастатического рака предстательной железы.
Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая характеристика клинического материала.
2.2. Методика лечения больных генерализованным раком предстательной железы.
2.3. Статистическая обработка результатов.
Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ГРУПП БОЛЬНЫХ ДО ЛЕЧЕНИЯ
3.1. Результаты исследования клинико-лабораторных показателей до лечения
3.2. Результаты исследования показателей фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани до лечения.
3.3. Результаты исследования PSA до лечения.
3.4. Результаты рентгенологического обследования до лечения.
3.5. Результаты сцинтиграфии костей скелета до лечения.
3.6. Результаты компьютерной томографии до лечения.
3.7. Результаты магнитно-резонансной томографии до лечения.
3.8. Оценка качества жизни, связанного со здоровьем, до лечения.
Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ГРУПП БОЛЬНЫХ ГЕНЕРАЛИЗОВАННЫМ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ СИСТЕМНОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТОМ СТРОНЦИЯ-89 ХЛОРИД.
4.1. Результаты исследования клинико-лабораторных показателей после системной лучевой терапии препаратом стронция-89 хлорид.
4.2. Оценка степени гематологической токсичности после системной лучевой терапии препаратом стронция-89 хлорид.
4.3. Результаты исследования показателей фосфорно-кальциевого обмена и метаболизма костной ткани после системной лучевой терапии препаратом стронция-89 хлорид.
4.4. Динамика PSA после системной лучевой терапии препаратом стронция-89 хлорид.
4.5. Результаты лучевых методов обследования после системной лучевой терапии препаратом стронция-89 хлорид.
4.6. Результаты оценки качества жизни, связанного со здоровьем, после системной лучевой терапии препаратом стронция-89 хлорид.
4.7. Показатели средней продолжительности жизни у больных после системной лучевой терапии препаратом стронция-89 хлорид.
Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Онкология", Киселев, Евгений Николаевич, автореферат
Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из распространенных злокачественных новообразований у мужчин. Ежегодно в мире регистрируется около 500 тысяч новых случаев этого заболевания. Наблюдается тенденция к увеличению доли РПЖ в структуре онкологической и онкоурологической заболеваемости мужского населения России и странах СНГ [1, 14, 19].
О состоянии онкологической помощи больным РПЖ в России можно судить по снижению числа выявления больных РПЖ 1-2 стадий (с 34.5 % в 1990 г. до 32.4 % в 1997 г.). Ухудшение онкологической помощи населению России приводит к систематическому росту вновь выявленных больных с 4 стадией заболевания, которое в 1997 г. составило при РПЖ 22.2 % (в 1990 г. — 18.4 %) [36]. Смертность от РПЖ сокращает среднюю продолжительность жизни мужского населения России на 0.05 года. Число умерших от РПЖ возросло с 2.7 тыс. в 1980 г. до 5.6 тыс. в 1996 г., то есть на 108 %, а в структуре смертности от злокачественных новообразований его доля достигла 3.4 % [26]. Летальность на 1 году жизни после установления диагноза составляет 32 %, что свидетельствует о низком выявлении начальных стадий заболевания. В связи с особенностями клинического течения и трудностями диагностики около 60 % больных на момент начала лечения имеют метастатическое поражение костей скелета [17]. Приблизительно 65 % пациентов с метастазами в кости скелета страдают от выраженных болей [68]. Средняя продолжительность жизни после появления костных метастазов не превышает 2-4 лет [60, 139].
Лечение больных РПЖ с метастазами в кости по определению является паллиативным. Основные методы такого лечения — гормональный и лучевой. За последнее десятилетие при диссеминированном РПЖ начали использовать системную лучевую терапию (СЛТ) препаратами стронция и самария. Этот вид лечения показал свою эффективность при болевом синдроме, связанном с метастатическим поражением костей скелета [26]. До сих пор исследования по оценке метода СЛТ остаются актуальными. Это относится к показаниям и противопоказаниям, общей оценке безопасности (осложнения), влиянию CJIT на продолжительность и качество жизни (КЖ) больных РПЖ. Совершенно недостаточно изучен вопрос об эффективности и переносимости повторных
89 курсов CJIT препаратом стронция-89 хлорид ( SrC^) и сроках их проведения.
Сложность лечения, неблагоприятный прогноз и высокие экономические затраты, необходимые для реализации терапевтических программ, подчеркивают социальную значимость распространенного РПЖ [12].
Таким образом, вопросы паллиативного лечения РПЖ остаются одной из актуальных проблем современного здравоохранения. Одним из методов
OQ паллиативного лечения РПЖ является CJIT ( SrC^). Остается дискуссионным вопрос об эффективности, показаниях и противопоказаниях этого метода
OQ лечения. Эффективность и переносимость повторных введений SrCb в настоящее время не определена. Перечисленные обстоятельства послужили обоснованием актуальности проведения данной работы.
Цель и задачи исследования Цель настоящего исследования заключалась в оценке эффективности
OQ повторных курсов CJIT ( SrCb) при паллиативном лечении больных генерализованным РПЖ.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
OQ
1. оценить эффективность повторных курсов СЛТ CSrCl2) при паллиативном лечении генерализованного РПЖ;
2. проанализировать изменения и изучить возможность использования показателей фосфорно-кальциевого обмена (кальций, ионизированный кальций, фосфор), метаболизма костной ткани (простатическая фосфатаза, общая щелочная фосфатаза, пирилинкс-Д) и онкомаркера PSA как критерия прогрессировать заболевания после повторных CJIT (89SrCl2);
3. определить значение методов лучевой диагностики (рентгенография, КТ, МРТ и остеосцинтиграфия) при динамическом наблюдении за костными
OQ изменениями после повторных курсов CJIT ( SrCL);
4. изучить влияние повторной CJIT (89SrCl2) на показатели общего качества жизни, связанного со здоровьем, у больных генерализованным РПЖ с использованием международного опросника Functional Assessment of Cancer Therapy - General (FACT-G);
5. установить показания и противопоказания для проведения повторных курсов СЛТ (89SrCl2);
Научная новизна
Впервые произведена оценка эффективности и переносимости повторных курсов СЛТ (89SrCl2) у больных генерализованным РПЖ.
OQ
В работе впервые изучено влияние повторной СЛТ ( SrCl2) на показатели общего ЮКСЗ, с использованием международного опросника Functional Assessment of Cancer Therapy - General (версия 4.0).
Разработан диагностический алгоритм обследования пациентов для
89 определения показаний к назначению повторной СЛТ ( SrCl2).
Установлена роль показателей фосфорно-кальциевого обмена (простатическая фосфатаза, общая щелочная фосфатаза, кальций, ионизированный кальций, фосфор), метаболизма костной ткани (пирилинкс-Д), онкомаркера PSA, методов лучевой диагностики (рентгенография, КТ, МРТ и остеосцинтиграфия) и общего КЖСЗ при оценке эффективности повторных курсов СЛТ (89SrCl2).
Практическая значимость
Полученные результаты позволяют рекомендовать разработанный алгоритм обследования больных генерализованным РПЖ при определении необходимости включения в паллиативное лечение повторных курсов СЛТ (89SrCl2).
При оценке эффективности лечения диссеминированного РПЖ целесообразно использовать показатели общего КЖСЗ и маркер костной резорбции (пирилинкс-Д).
Установленные показания и противопоказания для проведения повторных курсов CJIT (89SrCl2), способствуют улучшению комплексного паллиативного лечения РПЖ и могут быть рекомендованы к широкому практическому применению.
Положения, выносимые на защиту
1. Включение в комплексное паллиативное лечение костных метастазов
OQ распространенного РПЖ повторных курсов СЛТ ( SrC^) целесообразно при отсутствии эффекта от проводимой гормональной терапии, локальной ЛТ и химиотерапии.
2. У больных генерализованным РПЖ динамика показателей общего КЖСЗ является руководящим критерием при назначении повторной СЛТ (89SrCl2).
3. Динамика показателей фосфорно-кальциевого обмена, метаболизма костной ткани, онкомаркера PSA и данных лучевых методов
89 диагностики, при оценке эффективности повторных курсов СЛТ ( SrC^), носят вспомогательный характер.
Апробация и внедрение результатов работы
Материалы исследования доложены на научных конференциях России и стран СНГ (Украина) - X Юбилейная научно-практическая конференция урологов с международным и межрегиональным участием (Харьков, 2002); IV Специализированная выставка и конференция «Информационные технологии в медицине - 2003» (Москва, 2003); научная конференция, посвященная 85-летию ГУ ЦНИРРИ МЗ и CP РФ «Современные технологии в клинической медицине» (Санкт-Петербург, 2003); Областная научно-практическая конференция «Рак предстательной железы: современный взгляд» (Санкт-Петербург, 2003).
Результаты исследования внедрены в практику работы клиник ГУ Центрального научно-исследовательского рентгенорадиологического института МЗ и CP РФ, а также в учебном процессе кафедры урологии МАПО г. Санкт-Петербург (курс онкоурологии), кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии СПбГМА имени И. И. Мечникова. С использованием данных исследования создан единый протокол лечения больных РПЖ.
По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, в которых отражены основные положения диссертационного исследования.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 157 страницах текста и содержит 65 таблиц, 26 рисунков, 3 приложения и 1 схему. Библиографический указатель включает 150 источников (42 отечественных и 108 зарубежных).
Заключение диссертационного исследования на тему "Анализ эффективности повторных курсов системной лучевой терапии при лечении генерализованного рака предстательной железы"
138 ВЫВОДЫ
OQ
1. Повторные курсы СЛТ ( SrCb) при отсутствии изменений КЖ являются неэффективным способом лечения распространенного РПЖ, так как определяется ухудшение показателей КЖ (болевого синдрома, потребности в анальгетиках и степени ограничения подвижности), а также общего КЖСЗ (физического, повседневного и социального благополучия) через 3 месяца после лечения.
2. Динамика показателей кальция, ионизированного кальция, фосфора, простатической фосфатазы и ошсомаркера PSA как критериев, отражающих
89 изменения костных метастазов после повторных курсов СЛТ ( SrCl2), является малоинформативной.
3. Уровень маркера костной резорбции пирилинкс-Д понижается через 3 (5.25 1 0.33, нмольОРО/ммоль креатинина) и 6 (7.48 1 1.19, нмолbDPD/ммолъ
40 креатинина) месяцев после СЛТ ( SrCl2), по сравнению с результатами до (11.35 1 1.03, нмольОРО/ммоль креатинина) лечения, что позволяет использовать его в качестве критерия оценки изменений костных метастазов.
4. После повторных курсов СЛТ (89SrCl2) рентгенография, КТ и МРТ информативны, при необходимости диагностировать нарушения характерные для метастазов РПЖ, а их использование для динамического наблюдения за эффективностью лечения носит вспомогательный характер.
5. Показаниями для назначения повторных курсов СЛТ C SrClo) являются: ухудшение КЖ (болевой синдром), повышение уровня пирилинкса-Д и общей ЩФ, увеличение количества сцинтиграфических очагов и уровня накопления РФП в костных метастазах. Отсутствие болевого синдрома и тромбоцитопения (<170.00* 109/1) являются абсолютными противопоказаниями к назначению повторных курсов СЛТ (89SrCl2).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Повторные курсы СЛТ (89SrCl2) неэффективны при отсутствии болевого синдрома, вызывают развитие гематологической токсичности до 6-9 месяцев и необходимы только при наблюдавшемся эффекте от первичного введения ол
SrCb, а также в случае отсутствия эффекта от проводимого паллиативного лечения (гормонотерапия, локальная ЛТ, химиотерапия).
Наблюдающаяся тенденция понижения уровня общей ЩФ рекомендуется в качестве критерия оценки изменений костных метастазов в течение 6 месяцев после СЛТ (89SrCl2).
При положительных остеосцинтиграфических результатах и необходимости дальнейшей верификации метастатических очагов и объема изменений показана рентгенография, а в случае отрицательных рентгенографических данных КТ или МРТ исследование.
Остеосцинтиграфические данные необходимо использовать в качестве критерия оценки эффективности лечения при наличии тенденции к уменьшению количества очагов гиперфиксации РФП в течение 6 месяцев после gq первого и повторных курсов СЛТ ( SrCl2).
140
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Киселев, Евгений Николаевич
1. Аксель Е. М., Матвеев Б. П. Статистика онкоурологических заболеваний в России в 1996 г. // Вопр. онкол. 2000. - С. 3 - 12.
2. Алиев Б. М. Стандартизация методов лучевой терапии. Л.: Медицина, 1983.-С. 35 -42.
3. Ахмедов Б. П. Метастатические опухоли.- М.: Медицина, 1984. 187 с.
4. Барышева Е. В., Обрадович В., Стефанович Л. и др. Комплексная лучевая оценка и прогнозирование эффективности системной радиотерапии 89SrCl2 при костных метастазах рака предстательной железы // Вест, рентгенол. и радиол. 2000. - N 6. - С. 46 — 50.
5. Беспалов Г. С. Закономерности метастазирования опухолей в костях. Л.: Медицина, 1971. - 174 с.
6. Глазкова Т. Г. Оценка качества методов диагностики и прогноза в медицине // Вест, онкол. науч. центра АМН России. 1994. - N 2. - С. 3 -11.
7. Голдобенко Г. В., Ткачев С. И. Злокачественные опухоли мужских половых органов. Лучевая терапия злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1996. - 319 с.
8. Гранов А. М., Винокуров В. Л. Лучевая терапия в онкогинекологии и онкоурологии. СПб.: Фолиант, 2002. - 352 с.
9. Григорян Э. А., Жданов Г. П., Фрыгин Б. А. Рентгенодозиметрический метод количественного определения минерального компонента костей // Вест, рентгенол. 1984. - N 3. - С. 20 - 23.
10. Ю.Зедгенидзе Г. А. Перестройка костной структуры при остеодистрофиях // Вест, рентгенол. 1957. - N 5. - С. 63 - 70.
11. И.Испетеков Е. А., Габуния Р. И., Перехрест М. А., Зубовский Г. А. Радионуклеидные методы исследования в остеологии. Стандартизирование методики радиоизотопной диагностики. Методические рекомендации. Обнинск, 1987. - С. 301 - 310.
12. Карелин М. И. Возможности паллиативной и симптоматической терапии рака предстательной железы // Практ. онкол. N 2. - 2001. - С. 28 - 31.
13. З.Карлова Н. А. Лучевая диагностика остеопений различного генеза. -Автореф. дис. док. мед. наук. Л., 1993. - 50 с.
14. Киселева Е. С. Лучевая терапия злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1996.-461 с.
15. Косинская Н. С., Майкова Строгонова В. С. Рентгенодиагностика метастатических поражений позвоночника. — В кн.: Актуальные проблемы рентгенологии. - Л.: Медгиз., - 1960. - с. 46 - 52.
16. Корытова Л. И., Карелин М. И., Сухов В. Ю. и др. Результаты применения радиотерапевтического препарата метастрон у больных с множественными костными метастазами // Пал. Мед. и реабил. 1997. -N2.-с. 35.
17. Корытова Л. И., Сухов В. Ю., Шутко А. Н., Карелин М. И., Хазова Т-. В. Применение Метастрон а в лечении больных с костными метастазами. Пособие для врачей. СПб, ЦНИРРИ МЗ РФ. - 1997. - 15 с.
18. Коссовой А. Л. ЯМР и его значение в диагностике // Клин, мед.- 1983. N 9 - С.13 - 17.
19. Кушлинский Н. Е., Соловьева Ю. Н., Трапезникова М. Ф. Рак предстательной железы. М.: Издательство РАМН, 2002. - 432 с.
20. Лемберг А. А. Метастазы раковых опухолей в костную систему (клинико-рентгенологическое и гисто-рентгено логическое исследование). Автореф. дис. док. мед. наук. Л., 1954. - 24 с.
21. Лесев М., Петко Д. Атлас по рентгенова компютерна томография. -София.: Медицина и физкультура, 1988. 92 с.
22. Лопаткин Н. А. Руководство по урологии. — Том 3. — М.: Медицина, 1998. -671 с.
23. Любимова Н. В., Кушлинский Н. Е. Клиническое значение общего и свободного простатического специфического антигена при раке предстательной железы // Клин, лабор. диагн. 1998. - N 2. - С. 6 - 9.
24. Любимова Н. В., Трапезникова М. Ф., Робине С. П. и др. Значение биохимических показателей в качестве маркеров мегастазирования у больных раком предстательной железы с поражением скелета // Урология. N 4. - 2000. - С. 15 - 19.
25. Любимова Н. В., Кушлинский Н. Е. Маркеры костного ремоделирования: общие представления и клиническое значение при поражении скелета у онкологических больных // Вопросы онкологии. — 2001. том 47, N 1. - С. 18-33.
26. Матвеев Б. П., Бухаркин Б. В., Матвеев В. Б. Рак предстательной железы.- М.: Медицина, 1999. 154 с.
27. Наумов Г. Рентгенова диагностика на метастазите (обзорна диагностика).
28. София.: Медицина и физкультура, 1988. -208 с.
29. Новик А. А., Ионова Т. И., Кайнд П. Концепция исследования качества жизни в медицине. СПб.: Элби, 1999. - 140 с.
30. Павлов А. С . , Гурвич А. М., Карякина Н. Ф. и др. Ядерно-магнитная (радиочастотная) томография // Вести, рентгнол. 1983. - N 6 . - С. 55 - 61.
31. Павлов А. С., Костромина К. Н., Симакина Е. П. Лучевая терапия в лечении рака предстательной железы // Тез. мат. плен, правл. Рос. общ. урол.-М., 1999.-С. 149- 153.
32. Позднякова О. Ф. Комплексная лучевая диагностика инволютивной остеопении и метастатического поражения позвоночника // Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., - 1994. - 21 с.
33. Покровский С. А. Рентгенодиагностика опухолей костей. — Киев: Госмедиздат. УССР, 1954. 216 с.
34. Портной А. С. Хирургическое лечение аденомы и рака предстательной железы. Л.: Медицина, 1989. - 256 с.
35. Риггз Б. Л., Мелтон III Л. Дж. Остеопороз. СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ», «Невский диалект», 2000. - 560 с.
36. Рохлин Г. Д. Диагностическое и прогностическое значение остеопении при некоторых видах патологии по данным рентгенологическогоисследования. — Автореф. дис. док. мед. наук. Л., 1988. - 42 с.
37. Свиридова Т. В. Комплексное гормонально-лучевое лечение больных раком предстательной железы IV стадии // Тез. Пленум Всеросс. общ. урологов. Саратов, 1994. - С. 170 - 171.
38. Сергеева Н. С., Маршутина Н. В. Новые серологические и уринологические опухолевые маркеры в уточняющей диагностике и мониторинге онкологических больных // Тез. Докл. VII онкологического конгресса. М., 2003. - С. 23 - 24.
39. Суслова О. Я. Изменения опорно-двигательного аппарата у людей пожилого и старческого возраста в нормальных и патологических условиях // Вестн. рентгенол. 1987. - N 6 . - С. 16 - 22.
40. Тагер И. Л. Рентгенодиагностика заболеваний позвоночника. — М.: Медицина, 1983.- 203 с.
41. Тиктинский О. Л., Михайличенко В. В. Андрология. СПб.: Медиа Пресс, 1999.-464 с.
42. Шамбах X., Кнаппе Г., Карола В. Гормонотерапия. М.: Медицина, 1988:, -416с.
43. Холин А. В. Магнитно-резонансная томография с ультранизким полем в >. диагностике заболеваний позвоночника и спинного мозга. Автореф. дис. док. мед. наук. — Л . , 1992. - 23 с.
44. Amin P. P., Salazar О. M. // Int. J. Radiat. Oncol. 1983. - Vol. 9. - P. 90.
45. Ashayeri E., Omogbehin A., Sridhar R., Shankar R. A. Strontium 89 in the treatment of pain due to diffuse osseous metastases: a university hospital experience // J. Natl. Med. Assoc. 2002. - Vol. 94. - P. 706 - 11.
46. Bagshow M. A. // Int. J. Radiat. Oncol. 1983. - Vol. 9. - P. 59 - 60.
47. Beard С. J., Propert К. J., Rieker P. P. et al. Complications after treatment with external-beam irradiation in early-stage prostate cancer patients: a prospective multiinstitutional outcomes study // J. Clin. Oncol. L997. - Vol. 15. - P. 223 -229.
48. Ben-Josef E., Porter A. T. Radioisotopes in the treatment of bone metastases // Ann. Med. 1997. - Vol. 29. - P. 31 -35.
49. Berruti A., Piovesan A., Torta M. et al. Biochiemical evaluation of bone turnover in cancer patients with bone metastases // Br. J. Cancer. 1996. -Vol. 73. - P. 1581 - 1587.
50. В lake G. M., Gray J. M., Zivanovic M. A. et al. Strontium-89 radionuclide therapy: a dosimetric study using impulse response function analysis // Br. J. Radiol. 1987. - Vol. 60. - P. 685 - 692.
51. Borak J. Relationship between the clinic and roentgenological findinds in bone metastasis // Surg. Gynec. Obstet. 1972. - Vol. 75. - P. 599 - 604.
52. Borghede G., Sullivan M. Measurement of quality of life in localized prostatic cancer patients treated with radiotherapy. Development of a prostate cancer-specific module supplementing the EORTC QLQ-C30 // Qual. Life Res. -1996.-Vol. 5.-P. 212-222.
53. Bos S. D. An overview of current clinical experience with strontium-89 (Metastron) // Prostate. 1994. - Vol. 5. - P. 23 - 26.
54. Brawer M. K., Chetner M. P., Beatie J. Et al. Screening for prostate carcinoma: with prostate specific antigen // J. Urol. - 1992. - Vol. 147. - P. 841.
55. CataIona W. J., Smith D. S., Ratliff T. L. et al. Detection of organ-confined prostate cancer is increased through prostate specific antigen based screening // JAMA. - 1993. - Vol. 27. - P. 948.
56. Cella D. E., Tulsky D. S., Gray G., et al. The Functional Assessment of Cancer Therapy scale: development and validation of the general measure // J. Clin. Oncol. 1993. - Vol. 11. - P. 570 - 579.
57. Cooper E. H., Whelan P., Purves D. Bone alkaline phosphatase and prostate — specific antigen in monitoring of prostate cancer // Prostate. 1994. - Vol. 25. -P. 236 - 242.
58. Coleman R. E., Rubens R. D., Fogelman I. Reppriasial of the baseline bone scan in breast cancer // J. Nucl. Med. 1988. V. 29. - P. 1045 - 1049.
59. Coleman R. E., Paterson A. N., Conte P. F. et al. // Breast. 1994. - Vol. 3. -P. 181 - 185.
60. Coleman R. E. Skeletal complications of malignancy // Cancer. 1997. — Vol. 80.-P. 1588- 1594.
61. Collins J. D., Bassett L., Main G. D., Kagan C. Percutaneus biopsy following positive bone scans // Radiology. 1979. - V.132. - P.439 - 443.
62. Cowan R. J., Chilton H. M., Cooper M. R. et al. Hematologic depression following therapy with strontium-89 chloride // Clin. Nucl. Med. 1986. - Vol. 11(12).-P. 845 - 846.
63. Daffher R. H ., Lupetin A. R., Dash N. et al. MRI in the detection of malignant infiltration of bone merrow // Am. J. Roent. 1986. - Vol.146. - P. - 353 - 358.
64. Da Silva E. C., Fossa S. D., Aaronson N. K. et al. The quality of life of patients with newly diagnosed Ml prostate cancer: experience with EORTC clinical trial 30853 // Eur. J. Cancer. 1996. - Vol. 32A. - P. 72 - 77.
65. Dearnaley D. P., Bayly R. J., A'Hern R. P. et al. Palliation of bone metastases in prostate cancer. Hemibody irradiation or strontium-89? // Clin. Oncol. — 1992.-Vol.4.-P. 101 107.
66. Demers L. M., Costa L., Chincfulli V. M, et al. Biochemical markers of bone turnover in patients with metastatic bone disease // Clin. Chem. 1995. - Vol. 41.-P. - 1489- 1494.
67. Edelstyn C. A., Gillespel P. J., Grebell F. S. The radiological demonstration of osseus metastases: experimental observations // Clin. Radiol 1967. — Vol. 18 -P. 158 - 162.
68. Elte J. W. F., Bijvoet O. L. M., Cleton F. J. et al. Osteolytic bone metastases in breast carcinoma pathogenesis, morbidity and bisphosphonate treatment // Eur. J. Clin. Oncol. -1996. Vol. 22. - P. 493 - 500.
69. Esper P., Mo F., Chodak G. et al. Measuring quality of life in men with prostate cancer using the functional assessment of cancer therapy prostate instrument // Urology. - 1997. - Vol. 50. - P. 920— 928.
70. Flanders A. et al. A review of normal tissue hydrogen NMR relaxation times and relaxation mechanismus. 1990. - 231 p.
71. Fletcher В . D ., Scoles P . V ., Nelson A.D. Osteomyelitis in children: detection by magnetic resonance // Radiology. 1984. - Vol. 150. - P. 57 - 60.
72. Fogelman J. Radionuclide imaging in the assesment of bone disease // Curr. Imag. 1989. - Vol. 1. - P. 119 - 127.
73. Fuster D., Herranz R., Alcover J. et al. Treatment of metastatic bone pain with repeated doses of strontium-89 in patients with prostate neoplasm // Rev. Esp. Med. Nucl. 2000. - Vol. 19. - P. 270 - 274.
74. George В., Douard M. C., Rain J. D. Metabolic radiotherapy: what role will it have in 2001? // Cancer Radiother. 2002. - Vol. 6. - P. 188 - 200.
75. Galasko C. S. B. Incidence and distribution of skeletal metastases // Clin. Orthop. 1986.-Vol. 210.-P. 14-21.
76. Giammarile F., Mognetti Т., Resche I. Bone pain palliation with strontium-89 in cancer patients with bone metastases // J. Nucl. Med. 2001. - Vol. 45. - P. 78 - 83.
77. Glen W. W. et al. The rolle of NMR imaging in the Meditine. Berlin, 1987. -345 p.
78. Guelfi J., Chevrel M. L., Pincet J. et al. Strontium 89 injected into the rat // J. Radiol. Electrol. Med. Nucl. 1959. - Vol. 40. - P. 827 - 828.
79. Han J. S ., Kaufman В., Yousef S. J. et al. NMR imaging of the spine // AJR -1983.-Vol. 141.-P. 1136 1 145.
80. Haughton V. M.5 Williams A. L. MRI of skeleton system diseases. Verlag, 1988.- 123. p.
81. Jensen G., Jougoard L. Magnetic resonance of clinical // Mag. Reson. Med. — 1981.-Vol. 9.-P. 134- 135.
82. Kirk D. Strontium-89 in the management of metastatic prostate cancer // Cancer Surv. 1995. - Vol. 23. - P. 211 - 215.
83. Kossman S. E., Weiss M. A. Acute myelogenous leukemia after exposure to strontium-89 for the treatment of adenocarcinoma of the prostate // Cancer. — 2000. Vol. 1.-P. 620-624.
84. Kowalewski K., Rodin A E. Strontium-89 induced bone tumour in the rat // Can. J. Surg. - 1964. - Vol. 5 5. - P. 204 - 215.
85. Kutzner J., Sachs A., Grimm W. A comparative radioisotope study of calcium metabolism in bone and teeth of rats // Nuklearmedizin. 1978. - Vol. 17(2). — P. 63 - 65.
86. Kutzner J., Sachs A., Grimm W. Internal radiotherapy using strontium-89 in metastases induced pain // MMW Munch. Med. Wochenschr. -1977. - Vol. 119(39).-P. 1251 - 1252.
87. Laing A. H., Ackery D. M., Bayly R. J. et al. Strontium-89 chloride for pain palliation in prostatic skeletal malignancy // Br. J. Radiol. 1991. - Vol. 64. -P. 816- 822.
88. Landis S. H., Murray Т., Bolden S., Wingo P. A. Cancer statistics 1998 // CA Cancer J. Clin. 1998. - Vol. 48. - P. 6 - 29.
89. Lee С. K., Aeppli D. M., Unger J. et al. Strontium-89 chloride (Metastron) for palliative treatment of bony metastases. The University of Minnesota experience // Am. J. Clin. Oncol. 1996. - Vol. 19. - P. 102 - 107.
90. Leong C., McKenzie M. R., Coupland D. В., Gascoyne R. D. Disseminated intravascular coagulation in a patient with metastatic prostate cancer: fataloutcome following strontium-89 therapy // J. Nucl. Med. 1994. - Vol. 35(10). -P. 1662- 1664.
91. Liepe K., Franke W. G., Kropp J. et al. Comparison of rhenium-188, rhenium-186-HEDP and strontium-89 in palliation of painful bone metastases // Nuklearmedizin. 2000. - Vol. 39. - P. 146 - 151.
92. Litwin M. S., Hays R. D., Fink A. et al. The UCLA Prostate Cancer Index: development, reliability, and validity of a health-related quality of life measure //Med. Care. 1998.-Vol. 36.-P. 1002- 1012.
93. Litwin M. S., Lubeck D. P., Stoddard M. L. et al. Quality of life before death for men with prostate cancer: results from the CaPSURE database // J. Urol. — 2001,- Vol.165. -P. 871-875.
94. Lou C., Zhang D., Yu L. Internal strontium-89 radiotherapy for malignant bony metastasis // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2001. — Vol. 23. — P. 507 -509.
95. McEwan A. J. , Amyotte G. A., McGowan D. G. et al. A retrospective analysis of the cost effectiveness of treatment with Metastron in patients with prostate cancer metastatic to bone // Eur. Urol. 1994. - Vol. 26. - P. 26 - 31.
96. Medini E., Medini I., Jweddy P. K., Levitt S., Delayed H. Salvage radiation therapy in patients with elevated prostate specific antigen levels after radical prostatectomy // Cancer. 1996. - Vol. 78. - P. 1254 - 1259.
97. Modic M. Т., Weinstein M.A., Pavlicek W. et al. Nuclear magnetic resonance imaging of the spine // Radiology. 1983,- Vol. 148. - P. 757 - 762.
98. Moinpour С. M., Feigl P., Metch B. et al. Quality of life endpoints in clinical trials: review and recommendations // J. Natl. Cancer Inst. 1989. — Vol. 81. — P. 485 - 495.
99. Moinpour С. M. Quality of life assessment in Southwest Oncology Croup trials // Oncology. 1990. - Vol. 4. - P. 79 - 89.
100. Movsas В., Hanlon A. L., Teshima Т., Hanks G. E. Analizing predictive models following definitive radiotherapy for prostate carcinoma // Cancer. 1997.-Vol. 80.-P. 1093 1102.
101. Muindi J . , Coombes R. С ., Golding S ., Powles TJ. et al. The role of computed tomography in the detection of bone metastases in breast cancer patients // Br. J. Radiol. 1983. - Vol. 56. - P. 233 - 236.
102. Nikitin В. M. The pathogenesis of bone sarcomas in rats< following administration of strontium 89 and the effect of strontium 89 on the progeny of these animals // Biull. Eksp. Biol. Med. 1960. - Vol. 49. - P. 93 - 95.
103. Oesterling J. E. Prostate specific antigen: a critical assessment of the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate // J. Urol. 1991. -Vol. 145.-P. 907-923.
104. Oesterling J. E. Prostate specific antigen // Cancer. 1995. - Vol. 75. - P. 1795 - 1884.
105. Osoba D. Effect of cancer on quality of life. Boca Raton, 1991. - 78 p.
106. Patrick D. L., Deyo R. A. Generic and disease-specific measures in assessing health status and quality of life // Med. Care. 1989. - Vol. 27. - P. 217 - 232.
107. Papatheofanis F. J. Quantitation of biochemical markers of bone resorption following strontium-89-chloride therapy for metastatic prostatic carcinoma // J. Nucl. Med. 1997. - Vol. 38. - P. 1175 - 1179.
108. Penson D. F., Feng Z., Kuniyuki A. et al. General quality of life 2 years following treatment for prostate cancer: what influences outcomes? Results from the prostate cancer outcomes study // J. Clin. Oncol. 2003. — Vol.21. -P.1147- 1154.
109. Percival R. C., Yates A. J. P., Gray R. E. S. et al. Mechanisms of malignant hypercalcaemia in carcinoma of the breast // Br. Med. J. 1985. - Vol. 291. - P. 776 - 779.
110. Pisansky Т. M., Cha S. S., Earle J. D. et al. Prostate-specific antigen as a pretherapy prognostic factors in patients treated with radiation therapy for clinically localized prostate cancer // J. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 11. - P. 2158 -2166.
111. Pollack A., Lankford S., Zagars G. K., Babain R. J. Prostate -specific antigen density as a prognostic factors for patients with prostate carcinoma treated with raditherapy // Cancer. 1996. - Vol. 77. - P. 1515 - 1523.
112. Quilty P. M., Kirk D., Bolger J. J. et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer // Radiother. oncol. 1994. - Vol. 31(1). - P. 33 - 40.
113. Redmond J., Spring D. В., Mundeloh S. N. et al. Spinal computer tomography scanning in the evalution of metastatic disease // Cancer. — 1984. — Vol. 54. — P. 253 258.
114. Rinclc P.A., Muller R.N., Peterson S.B. An introduction to magnetic resonance in medicine // George Thieme Publishers. Stuttgart, New York. - 1990. — 1301. P
115. Robinson R. G., Blake G. M., Preston D. F. et al. Strontium-89: treatment results and kinetics in patients with painful metastatic prostate and breast cancer in bone // Radiographics. 1989. - Vol. 9(2). - P. 271 - 281.
116. Robinson R. G., Preston D. F., Schiefelbein M., Baxter K. G. Strontium 89 therapy for the palliation of pain due to osseous metastases // JAMA. 1995. — Vol. 2(5). - P. 420 - 424.
117. Rubens R. D., Fogelman I. Bone metastases: diagnosis and treatment // Springer Verlag. - London. - 1991. - 248 p.
118. Russell K. J., Dunato V. C., Haferman M. D. et al. Prostate-specific antigen in the managment of patients with localized adenocarcinoma of the prostate treated with primary radiation therapy // J. Urol. 1991. - Vol. 146. - P. 1046 -1052.
119. Saarto Т., Janes R., Tenhunen M., Kouri M. Palliative radiotherapy in the treatment of skeletal metastases // Eur. J. Pain. 2002. - Vol. 6. - P. 323 - 330.
120. Samdal F., Vada K., Lundmo P. I., Mjolnerod О. K. Orchidectomy or LHRH-analogue? // Scand. J. Urol. Nefrol. 1991. - Vol. 25. - P. 197 - 199.
121. Schag C. A., Heinrich R. L. Development of a comprehensive quality of life measurement tool: CARES // Oncology. 1990. - Vol. 4. - P. 135 - 138.
122. Schag C. A., Ganz P. A., Heinrich R. L. Cancer Rehabilitation Evalution System short form (CARES-SF). A cancer specific rehabilitation and quality of life instrument // Cancer. - 1991. - Vol. 68. - P. 1406 - 1413.
123. Schraml F. V., Parr L. F., Ghurani S., Silverman E. D. Autopsy of a cadaver containing strontium-89-chloride // J. Nucl. Med. 1997. - Vol. 38(3). - P. 380 - 382.
124. Shrader-Bogen С. L., Kjellberg J. L., McPherson C. P. et al. Quality of life and treatment outcomes: prostate carcinoma patients' perspectives after prostatecromy or radiation therapy // Cancer. 1997. - Vol. 79. — P. 1977 -1986.
125. Smeland S., Erikstein В., Aas M. et al. Role of strontium-89 as adjuvant to palliative external beam radiotherapy is questionable: results of a double-blind randomized study // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003. - Vol.56. - P. 1397- 1404.
126. Soloway M. S., Cassileth B. R., Vozelgang N. J. et al. Patient's choice of treatment in Stage D prostate cancer. Recent Advances in Urological Cancers Diagnosis and Treatment. Paris, 1990. - P. 72 - 74.
127. Stamey T. A., Kabalin J. N. Prostate-specific antigen in the diagnosis and treatment of adenocarcinoma of the prostate I. Untreated patients // J. Urol. -1989. Vol. 141. - P. 1070 - 1075.
128. Stark D. D, Bradley W. G. Magnetic resonance imaging // The С. V. Mosby Company. St. Louis, Washington, Toronto, 1988. - 1518. p.
129. Sugimura K., Yamasaki K., Kitagalci H. et al. Bone marrow diseases of the sine: differentiation with Tl and T2 relaxation times in MR imaging // Radiology. 1987. - Vol. 165. - P.541 - 544.
130. Talcott A. J., Litwin M. S. Quality of life in prostate cancer // Prostate cancer: principles and practice / Eds. P. W. Kantoff, P. R. Carroll, A. V. D'Amico. Philadelphia. 2002. - P. 368 - 381.
131. Trail Z. C., Talbot D, Golding S., Gleeson F. V. // Clin. Radiol. 1999. - Vol. 54, N7.-P. 448-451.
132. Tubiana-Hulin M. Incidence, prevalence and distribution о bone metastases // Bone. 1991. - Vol. 12. - P. 9 - 10.
133. Turner S. L., Gruenewald S., Spry N. et al. Less pain does equal better quality of life following strontium-89 therapy for metastatic prostate cancer // Br. J. Cancer. 2001. - Vol. 84. - P. 297 - 302.
134. Vollmer R. Т. , Keetch D. W., Humphrey P. A. Predicting the pathology results of radical prostatectomy from preoperative information // Cancer. 1998. -Vol. 83. - P. 1567- 1580.
135. Wang M. S., Papsidero L. D., Kuriyama M. et al. Prostate antigen: a new potential marker for prostatic cancer // Prostate. 1989. - Vol. 2. - P. 89.
136. Watanabe N., Yolcoyama K., Kinuya S. et al. Radiotoxicity after strontium-89 therapy for bone metastases using the micronucleus assay // J. Nucl. Med. -1998. Vol. 39(12). - P. 2077 - 2079.
137. Windsor P. M. Predictors of response to strontium-89 (Metastron) in skeletal metastases from prostate cancer: report of a single centre's 10-year experience // Clin. Oncol. 2001. - Vol. 13. - P. 219 - 227.
138. Withold W., Schulte U., Reinauer H. Method for determination of bone alkaline phosphatase activity: analytical performance and clinical usefulness in patients with metabolic and malignant bone diseases // Clin. Chem. 1996. -Vol. 42, N2.-P. 210-217.
139. Zagars G. K., Pollack A., Eschenbach A. C. Prognostic factors for clinically localized prostate carcinoma // Cancer. 1997. - Vol. 79. - P. 1370 - 1380.
140. Zaninotto M., Secchiero S., Rubin D. et al. Serum bone alkaline phosphatase in the follow-up of skeletal metastases // Anticancer Res. 1995. - Vol. 15. - P. 2223 - 2228.
141. Zelefsky M. J.,Leibel S. A.,Wallner К. E .et al. Significance of normal serum prostate-specific antigen in the follow-up period after definitive radiation therapy for prostatic cancer // Clin. Oncol. 1995. - Vol. 13. - P. 459 - 463.
142. Zimmer W.D., Bergguist Т. H., McLeod R. A. et al. Bone tumor: magnetic resonance imaging verses computed tomography // Radiology. 1985. -Vol. 155.-P. 709-718.154