Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Дистанционная лучевая терапия рака престательной железы Т1-2Н0М0

На правах рукописи

РГБ ОД

- 1 НОЯ ш Малофиевская Екатерина Валерьевна

ДИСТАНЦИОННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Т1-2Н0М0

14.00.14 - онкология 14.00.19-лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1999 г.

Работа выполнена в отделении лучевой терапии Центральной Клинической Больницы Медицинского Центра Управления делами Президента РФ г.Москва

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Л.Е.Денисов

доктор медицинских наук, профессор Г.Г.Матякин

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор К.Н.Костром1ша

доктор медицинских наук, С.И.Ткачев

Ведущая организация

Российский научный центр рентгенорадиологии МЗРФ.

Защита диссертации состоится "

1999 г.

на заседании диссертационного совета (К.001.17.61). Российского Онкологического Научного Центра им.Н.Н.Блохина РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН

Автореферат разослан "М " 1999 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук,профессор В.С.Турусов

fSbb* % /w tC

Актуальность темы

В структуре онкологической заболеваемости мужчин ряда экономически развитых стран мира рак предстательной железы продолжает занимать лидирующее место, а также является второй причиной смерти от злокачественных новообразований после рака легких (Wingo Р.,1995; Silvery Е., 1990; Bostwick D.,1992 et al.).

В России в 1996 году стандартизованный показатель заболеваемости составил 11.3, а показатель смертности — 7.7 на 100 ООО мужского населения, что на 50% больше чем в 1980 году (Матвеев Б.П., 1997).

Несмотря на остающийся высоким процент случаев запущенного рака предстательной железы, особое значение придается ранней комплексной диагностике, включающей пальцевое исследование, трансректальное ультразвуковое исследование и определение простатического специфического антигена (Денисов JI.E. с соавт., 1997; Матвеев Б.П. с соавт., 1999; ResnickM., 1993; Woolf H., 1994; Schwab L. et al., 1991). Так в 1997 году, по данным Медицинского Центра Управления делами Президента РФ, при активной диагностике удалось выявить 72% рака предстательной железы, из них 80% своевременно (1+2 ст.). В России в 1997 году эти показатели составили 2,6% и 33,4% соответственно (Денисов JI.E., Виноградова H.H. с соавт. 1998; Трапезников H.H., 1997).

Основными методами местного лечения локализованного рака предстательной железы являются радикальная про-статэкгомия и лучевая терапия. Однако, несмотря на усовершенствование методов хирургической техники, радикальная простатэктомия может быть выполнена лишь у 5-10% пациентов. Очевидно, существующие ограниченные показания не позволяют возлагать на ее надежды при оказании массовой онкологической помощи.

Внедрение в клиническую практику мегавольтных источников излучения, усовершенствование клинической до-

зиметрии, широкое использование режимов мультифракци-онирования дозы расширили возможности применения лучевой терапии рака предстательной железы. Пятилетняя продолжительность жизни больных раком предстательной железы в стадии Т1Н0М0 составляет около 90%, что сопоставимо с результатами хирургического вмешательства при значительно меньшем числе осложнений (Макарова Г.В., 1993; Бухар-кинБ.В., 1995; Ткачев С.М., 1999;Ва£811отуМ., 1994; Беагпа1еу В., 1998).

Однако, имеются существенные различия, касающиеся подходов к лучевому лечению рака предстательной железы, техники и технологии облучения, объема лучевого воздействия и суммарных очаговых доз. Также остается спорным вопрос показаний и целесообразности применения гормонотерапии при локализованном раке предстательной железы.

Все выше изложенное обосновывает актуальность проблемы и предопределяет цели и задачи нашего исследования.

Цель исследования

Разработать рациональную методику облучения, используя новые технические средства и повысить эффективность лучевой терапии больных раком предстательной железы в стадии Т1-2Н0М0.

Задачи исследования

1. Разработать методику локального облучения больных раком предстательной железы с использованием пучка тормозного излучения высокоэнергетических линейных ускорителей.

2. Изучить непосредственные результаты предложенной методики локального облучения по данным ТРУЗИ предстательной железы и динамики уровня ПСА сыворотки крови.

3. Оценить отдаленные результаты разработанной методики лучевой терапии.

4. Установить частоту и степень выраженности лучевых реакций при выполнении локального облучения.

5. Изучить эффективность использования дистанционной лучевой терапии в сочетании с гормонотерапией при лечении локализованного рака предстательной железы.

Научная новизна

Впервые, на достаточном количестве клинических исследований обобщен опыт использования тормозного пучка излучения высокоэнергетических ускорителей при локальном облучении больныхракомпредстательнойжелезы в стадии Т1-2Н0М0. Показана возможность прецизионного планирования облучения, обеспечивающего максимальное повреждение опухоли и минимальное нормальных тканей.

Впервые изучены в динамике тенденции уровня ПСА сывортоки крови и анализированы данные ТРУЗИ у больных локализованным раком предстательной железы в различные сроки после проведенного лечения.

Показана эффективность предлагаемой методики дистанционной лучевой терапии больных локализованным раком предстательной железы с использование современных технических средств. Предлагаемая методика позволяет добиться высоких непосредственных (по данным ТРУЗИ и ПСА) и отдаленных результатов лечения.

Практическая значимость работы

Разработана и рекомендована в клиническую практику методика локального облучения с использованием тормозного пучка излучения высокоэнергетических линейных ускорителей, позволяющая добиться излечения у 92,5% больных раком предстательной железы в стадии Т1-2Н0М0.

Применение методики прецизионного планирования локального облучения у пациентов с ранними стадиями рака

предстательной железы позволяет повысить гарантию качества лучевой терапии.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого совета НИИ клинической онкологии ОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, 1998г.; на 3-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний", Москва, 1999 г. Диссертация апробирована на совместной научной конференции отделений урологии, лучевой терапии, онко-хирургии, онкоконсультативного, кафедры лучевой диагностики Центральной клинической больницы Медицинского центра Управления делами Президента РФ 5 апреля 1999 года.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, указателя литературы, включающего отечественных и зарубежных авторов. Работа изложена на 114стра-ницах машинописного текста, иллюстрирована 16 таблицами и 19 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Для выполнения поставленных в исследовании задач использованы результаты лечения 182 больных локализованным раком предстательной железы (Т1-2Н0М0), находившихся в отделении лучевой терапии ЦКБ МЦ "УД Президента РФ с 1984 по 1998 годы. Возраст больных колебался от 49 до 89 лет (рис. 1).

Девять пациентов были в возрасте до 60 лет, а подавляющее большинство — 123 (67,6%) — старше 70 лет.

Распределение больных по возрастным группам (п= 182)

<50

50-59

60-69 Рис. 1

70-79

>80

Диагноз рака у всех больных подтвержден морфологическим исследованием, при этом высокодифференцированная аденокарцинома выявленау 152 (83,5%) больных. Низкодиф-ференцированные и недифференцированные формы опухоли определялись у 13 (7%) больных, умеренно-дифференцированная аденокарцинома—у6(3,3%).У одиннадцати пациентов обнаружены клетки рака без уточнения степени диф-ференцировки.

При поступлении в стационар у 39 (21,4%) пациентов не отмечалось каких-либо клинических проявлений заболевания. У остальных больных имела место не резко выраженная клиническая симптоматика (затрудненное мочеиспускание, частое, струя вялая прерывистая, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря). Наиболее частым симптомом была никтурия - у 72 (48,3%) пациентов, затруднение при мочеиспускании испытывали 49 (32,9%). Из сопутствующих заболеваний предстательной железы в анамнезе доброкачественную гиперплазию имели 125 (68,7%) пациентов, хронический простатит—39 (21,4%), камни простаты — 62 (34,1 %). Из сопутствующих заболеваний мочевого пузыря кишечника:

Значение уровня ПСА до начала лечения (п=64)

0,0-4 нг/мл

11-30 нг/мл Значение ПСА

Рис.2

31-80 нг/мл

>80 нг/мл

мочекаменная болезнь - у 37 (20,3%), хронический цистит— у 7 (3,8%), хронический колит—у 59 (32,4%) больных.

Размеры предстательной железы и опухолевого узла, его локализация, связь с капсулой, состояние парапростатичес-кой клетчатки, взаимоотношение с мочевым пузырем определялись на основании данных ТРУЗИ предстательной железы, КТ исследования органов малого таза. Полученная при этом информация учитывалась при планировании облучения. Кроме того, эти же методы, а также определение уровня ПСА крови в динамике, были использованы и в дальнейшем для оценки результатов лечения.

Распределение больных с исходным уровнем ПСАпред-ставлено на рис.2.

В исследование вошли 64 пациента, у которых проведено динамическое изучение уровня ПСА в различные сроки. У 4 (6,3%) пациентов уровень ПСА был в норме (до 4 нг/мл), у 46 (72% )больных уровень ПСАнаходилсявпределах5-30нг/ мл. У четырех пациентов—был выше 80 нг/мл.

Все 182 больных получали дистанционную лучевую терапию на область предстательной железы и парапростатичес-кую клетчатку. У 86 (47,3%) из них облучение сочетали с применением антиандрогенной терапией (Флуцином по 250мг— 3 раза в сутки). Основными показаниями для антиандрогенной терапии являлись: недифференцированные и низкодиф-ференцированные формы опухоли; высокий исходный уровень ПСА (> 30 нг/мл); клинические признаки дизурии с нарушением пассажа мочи, когда амбулаторно за 1 -1,5 месяца до облучения назначали флуцином.

Методика лучевой терапии больных раком предстательной железы Т1-2Н0М0

Разработка методики лучевого лечения локализованного рака предстательной железы велась, в основном, по пути поиска рациональных вариантов облучения, позволяющих добиться максимального повреждения опухолевых и минимальном нормальных тканей даже при подведении высоких суммарных доз. Применяемая нами методика разработана на основании данных литературы, а также опыта отделения лучевой терапии ЦКБ МЦ УД Президента РФ. Методика лучевой терапии больных локализованным раком предстательной железы включает топометрическую подготовку и проведение облучения с использованием тормозного пучка излучения высокоэнергетических линейных ускорителей.

Предлучевая подготовка осуществлялась в три этапа:

- рентгенотопометрическая разметка с вынесением меток на коже больного;

- выбор и расчет программы облучения;

- моделирование и контроль за выполнением облучения.

Топометрическая подготовка проводилась на симуляторе

" Ксиматрон" и компьютерном томографе "Toshiba X-Vision". С помощью рентгеновского симулятора, работающего в режиме рентгеноскопии и рентгенографии, в заданном поло-

/

жении больного (лежа на спине), визуально выбиралась проекция центра поля облучения и выполнялся рентгеновский снимок с масштабной сеткой. Одновременно с помощью лазерного пучка выносились боковые метки с целью воспроизведения положения больного. На компьютерном томографе, на протяжении всего предполагаемого объема облучения, выполнялись серии поперечных томограмм (расстояние между срезами 10мм), которые затем идентифицировались на поперечной топограмме.

Дальнейшая обработка полученной информации проводилась совместно с медицинским физиком на планирующей системе "Кадплан". С учетом ранее полученной информации (данные ТРУЗИ, КТ исследование предстательной железы и мочевого пузыря) проводился выбор объема облучения на кадом срезе топограмм и расчитывались различные варианты облучения.

При выборе при выборе объма мишени мы исходили из того, что вся предстательная железа, парапростатическая клетчатка, семенные пузырьки, должны быть включены в 90-95% объем облучения, а лучевая нагрузка на критические органы (мочевой пузырь, прямая кишка) минимальной. Окончательная программа включала в себя изодозное распределение на всех срезах облучаемого объема мишени, характеристики и расположение пучков излучения.

В соответствии с полученным планом проводили моделирование программы облучение и контроль условий ее выполнения с помощью системы получения изображения в реальном пучке (система РУА).

Использование современной аппаратуры и програмных средств поэтапной подготовки позволили индивидуализировать программу лечения, снизить ошибки в расчетах и облучении больного.

Лучевое лечение проводили на линейных ускорителях "Клинак-600" и "Клинак-1800". В зависимости от геометрических особенностей предстательной железы нами исполь-

зовалисьтри методики ротационного облучения: круговая ротация +360 ; секторная ротация + 120 ;либо2хсекторное качание в зоне от 240 до 340 и 20 до 120. Размеры осевого поля при облучниисоставляли 7-8х8-9см., с последующим уменьшением размеров до 6-7х7-8см. после подведения дозы 50Гр. Облучение проводили в режиме классического фракционирования дозы, по 2Гр — 5 раз в неделю, до суммарной очаговой дозы 66-76Гр. При начальных проявлениях лучевых реакций переходили на режим мультифракционирования, по 1 Гр два раза в день с 5-ти часовым интервалом между фракциями. При развитии выраженных лучевых реакций лечение продолжали расщепленным курсом (перерыв 2 недели) после подведения суммарной очаговой дозы 36-44Гр. В обоих случаях суммарная очаговая доза, с учетом перерыва, составляла 72-76Гр.

Результаты исследований

В качестве критериев оценки эффективности применяемой методики лучевого лечения локализованного рака пред-стательнойжелезы использованы непосредственные (по данным ТРУЗИ и динамике уровня ПСА) и отдаленные результаты лечения, частота и выраженность реакций.

Все больные удовлетворительно преренесли курс лечения. Изменений со стороны общего состояния, анализов крови отмечено не было. Реактивные явления 1-2 степени наблю-далисьу67,6% больных и были обусловлены, скорее всего, обострением сопутствующей патологии мочевого пузыря и прямой кишки. На фоне изменения ритма облучения (режим мультифракционирования дозы, либо облучение расщепленным курсом), атакже проводимой симптоматической терапии реактивные явления, как правило, купировались. Кокон-чанию курса лучевой терапии реактивные явления в виде умеренного цистита и ректита легкой степени выраженности имели место у 51 (28%) больного и купировались в течении

2-3 недель.

Непосредственный ответ опухоли на проводимое лечение изучен у 64 пациентов. Уменьшение частоты мочеиспускания, улучшени пассажа мочи, а также уменьшение размеров самой железы и гипоэхогенного участка (поданным ТРУЗИ) к концу лечения отмечены у 53%. Дальнейшее наблюдение за больными, с использованием современных ультразвуковых методик с определением кровотока в опухоли, в сроки 36 и более месяцев показали объективное исчезновение гипо-эхогенных участков с развитием фиброза практически у всех больных—98%.

В этой группе больных, в теже сроки, выполнен контроль показателей ПСА (таблица 1.).

Изучение показателей ПСА в динамике показало, что нормализация уровня ПСА непосредственно в конце лечения отмечена утрети больных (38,8%), через 3 месяца—дополнительно у 23,4%, к 6 месяцам уровень ПСА нормализовался у 78% больных. Через год после окончания лечения нормальный уровень ПСА наблюдался у 95% больных. При отсутствии динамики уровня ПСА или увеличении последнего отмечено клиническое прогрессирование болезни. Однако, этот материал требует дальнейшего изучения.

Таблица 1

Динамика уровня ПСА в различные сроки наблюдения в %

Уровень ПСА К концу лечения Через 3 мес. Через 6 мес. Через 12 мес. Всего

Норма 32,8% 23,4% 21,9% 17,2% 95,3%

Без динамики. — — 3,2% — 3,1%

Прогрессирование 1,6% — — — 1,6%

Необходимо отметить, что более быстрое уменьшение клинических проявлений заболевания, а также снижение уровня ПСА отмечено у пациентов, получавших лучевую терапию в комбинации с гормонотерапией.

Период наблюдения составил от 10 до 156 месяцев. Признаков рецидивирования опухоли выявлено не было. У 22 (12,1%) больных в указанные сроки наблюдения развились отдаленные метастазы, в среднем через 41 месяц после лечения. Преимущественная локализация метастазов — кости, парааортальные лимфоузлы. При выявлении метастазов всем больным назначали гормональную терапию, проводилось локальное облучение метастазов. У одного больного через 12 месяцев возник метастаз в промежность. Повторно проведено локальное облучение с эффектом. У одного больного на четвертом году после окончания лечения отмечено осложнение в виде постлучевого ректита.

За весь изученный период наблюдения (13 лет), в исследуемой группе больных к настоящему времени живы 143 (78%) больных. Умерли 39 больных, причем лишь 11 (28%) — вследствие генерализации процесса. Точная регистрация причин смерти позволила определить долю умерших от других причин, не связанных с прогрессированием рака предстательной железы (рисунок 3).

При анализе обстоятельств смерти отмечено, что из 28 больных от сердечно-сосудистой недостаточности и острого нарушения мозгового кровообращения умерло 20 (51%) пациентов, от тромбоэмболии— 1 (2,56%), отпневмонии и других причин - 7 (18 %).

Результаты лучевой терапии локализованного рака предстательной железы (Т1-2Н0М0) с использованием подвижного облучения тормозным пучком излучения представлены на рисунке 4.

Нами установлено, что 5-летняя скорректированная выживаемость для всей группы больных составила 92,5 + 2,8%, а 10-летняя—51,5 + 21,8%. Безрецидивное течение заболева-

Причины смерти больных раком предстательной железы

Рис.З

% 100

Выживаемость больных локализованным РПЖ (п=182)

92,5%

81,7%

51,5%

47,4%

5 лет |0лет

"Н Скорректированная выживаемость | | Безрецидивная выживаемость

Рис. 4

ния 5 лет составило 81,7 + 4,2%, а 10 лет-47,4 + 20,0%.

Наряду с этим, нами проведен анализ выживаемости больных локализованным раком предстательной железы,получавших лучевую терапию в самостоятельном варианте и в сочетании с гормонотерапией (исследование не рандомизированное) . Эти результаты представлены на рисунке 5 и рисунке 6.

Проанализировав выживаемость пациентов в зависимости от проведенного лечения, мы получили следующие ре-

% 100

Скорректированная выживаемость в зависимости от метода лечения (п=182)

95,3%

92,4%

80,6%

74,1%

5 лет Лучевая терапия п=96

10 лет

□ Лучевая терапия + гормонотерапия Рис.5 п=86

Безрецидивная выживаемость в зависимости от метода лечения (п=182)

88,3%

82,0%

67,8%

69,9%

5 лет Лучевая терапия п=96

□ 10 лет

Лучевая терапия + гормонотерапия п=8б

Рис.6

зультаты:

5-летняя выживаемость у пациентов в группе лучевой терапии составила 95,3%, а 10 летняя — 80,6%. В группе больных, получавших лучевую терапию в сочетании с гормонотерапией — 92,4% и 74,1% соответственно (р>0,05).

Безрецидивная 5-летняя выживаемость в группе лучевой терапии составила - 88,3%, а 10-летняя - 67,8%. В группе больных, получавших лучевую терапию в комбинации с гормонотерапией — 82,0% и 69,9% соответственно (р>0,05).

Несмотря на то, что при сравнении результатов не выявлено статистической достоверности, при комбинации облучения с гормональной терапией, наблюдается тенденция к увеличению длительности безрецидивного течения заболевания. .

Таким образом, следует отметить высокую эффективность разработанной методики лечения локализованного рака предстательной железы. Предложенная методика локального облучения с использованием современных технических средств может успешно конкурировать с хирургическим вмешательством. Об этом свидетельствуют непосредственные результаты лечения, а также длительность безрецидивного течения заболевания и результаты скорректированной выживаемости больных.

ВЫВОДЫ

1. Предложена рациональная методика дистанционной лучевой терапии больных локализованным раком предстательной железы (Т1-2Н0М0) с использованием пучка тормозного излучения высокоэнергетических линейных ускорителей. Усовершенствованы предлучевая подготовка и проведение локального облучения.

2. Применение предложенной методики позволяет добиться высоких непосредственных результатов. Использование довременных ультразвуковых методик с цветовой анги-.

ографией и доплерографией показали объективное исчезновение гипоэхогенных участков и развитие на их месте фиброза у 98% больных через 3-6 месяцев после проведенного лечения. В эти же сроки отмечена нормализация уровняПСА у 78% пациентов.

3. Использованная методика локального облучения позволяет достичь скорректированной 5-летней выживаемости у 92,5% больных, 10 —летней — у 51,5%. Безрецидивная выживаемость составила: 5 лет — 81,7%, 10 лет — 47,4%.

4. Предлагаемая методика позволиласнизить частоту и выраженность лучевых реакций (до 28%).

5. Использование лучевой терапии в сочетании с гормо-нотерапиейпозволило увеличить безрецидивный период течения заболевания. Безрецидивная выживаемость 5 лет составила 82%, 10 лет — 69,9%. Скорректированная выживаемость составила 5 лет - 92,4%, 10 лет — 74,1%.

Список научных работ Малофиевской Е.В.. опубликованных по теме диссертации "Лучевая терапия рака предстательной железы начальных стадий Т1-2Н0М0 "

1. Лучевая терапия локализованных форм рака предстательной железы // В кн.:"Проблемы современной онкологии". Материалы 4-го Всероссийского съезда онкологов, Ростов-на-Дону, 1995, стр.128-130 (Соавторы - Денисов Л.Е., Матякин Г.Г., Чуприк-Малиновская Т.П., Виноградова H.H.).

2. Применение нового поколения гормональных препаратов //В кн.: "111 Всероссийский национальный конгресс "Человеки лекарство". Тезисы докладов", Москва, 1996, стр. 161 (Соавторы — Чуприк-Малиновская Т.П.).

3. Комплексное лечение локализованного рака предстательной железы //Вестник рентгенологии и радиологии, № 4, 1996, стр. 164 (Соавторы - Денисов Л.Е., Матякин Г.Г., Николаев А.П.).

4. Динамика уровня ПСА у больных раком предстательной железы, получавших гормонолучевое лечение // В кн.: Материалы научно-практической конференции, посвященной 30-летию учебно-научного центра МЦ Управления делами Президента РФ, Москва, 1998, стр. 91-92 (Соавторы -Чуприк-Малиновская Т.П., Матякин Г.Г.)

5. Эффективность лучевой терапии больных локализованным раком предстательной железы // В кн.: "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний". Материалы 3-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ (тезисы докладов), Москва, 1999, стр. 51-52 (Соавторы — МатякинГ.Г., Чуприк-Малиновская Т.П., Виноградова Н.Н.).

6. Лучевая терапия локализованного рака предстательной железы //Кремлевская медицина. Клинический вестник. Онкология, № 1,1999, стр. 41-44 (Соавторы—Матякин Г.Г., Чуприк-Малиновская Т.П.).