Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Возможности раннего прогнозирования риска развития бронхиальной астмы

На правах рукописи

Углспа Елена Михайловна

ВОЗМОЖНОСТИ РАННЕГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14 00 43 - пульмонология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003175584

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии имени академика М В Черноруцкого ГОУ ВП «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И П Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Василий Иванович Трофимов

Официальные оппоненты доктор медицинских наук, профессор

Татьяна Евгеньевна Гембицкая доктор медицинских наук, доцент Виктор Александрович Казанцев

Ведущая организация ГОУ ВП «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита диссертации состоится «_» «_» 2007 года в 13 15 часов на заседании Диссертационного совета Д 208 090 02 при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И П Павлова в Научно-исследовательском институте пульмонологии (197089, Санкт-Петербург, ул Рентгена, дом 12)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И П Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул Л Толстого, д 6/8)

Автореферат разослан «_» «_» 200 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А Л Александров

Актуальность проблемы

Распространенность бронхиальной астмы (БА) колеблется в широких пределах от 12,2% в Новой Зеландии до 1% в Нигерии Последние 2-3 десятилетия распространенность БА возросла, особенно среди детей и молодых людей (Saakadze V et al, 2007, Addo-Yobo E О et al, 2007) Нарастает также тяжесть течения Б А (Вишняков НИ, 2001, Хаитов РМ , 2002) Б А является национальной проблемой для многих государств и ее медико-социальная значимость, в ближайшие годы, будет возрастать (Чучалин А Г , 2003) Влияние на объективные причины роста заболеваемости БА весьма ограничены и направлены на улучшение социальных и экономических условий, а также на нормализацию экологической обстановки Учитывая сложность реализации этих мер, оптимальным путем уменьшения распространенности, и тяжести течения БА является доклиническая диагностика и первичная профилактика БА Так как, задачей первичной профилактики БА является выявление лиц с признаками угрозы возникновения БА, в рамках развития предиктивной медицины, ведутся многочисленные генетические исследования с целью выявления генов, ответственных за развитие БА (Фреидин М Б И др, 2000, Videira PA et al, 2006, Martinez F D et al, 2007) Было установлено, что наличие дефектности генов детоксикации (ГД) значительно повышает риск возникновения БА (Баранов ВС и др , 2001, Баранов В С , 2004) Поскольку возможность создания генетического паспорта, в настоящее время, весьма ограничена трудностями проведения генетических исследований, необходима разработка более доступных методов исследования, позволяющих выявлять лиц с высокой вероятностью развития БА Внедрение скриниговых методов исследования позволит выявить людей из группы высокого риска, в отношении которых, рационально, проводить более углубленное, в частности, генетическое обследование По результатам проведенных исследований, станет возможным проведение всего спектра мер по первичной профилактике этого заболевания в отношении этих лиц

Цель работы

Оценка значимости факторов, предшествующих развитию БА, разработка диагностических критериев расчета количественного риска и прогнозирования возникновения заболевания у каждого конкретного человека

Задачи исследования

1 Разработать диагностические критерии оценки риска формирования БА установить наиболее существенные факторы риска, определить численную значимость каждого и их сочетаний для количественной оценки индивидуального риска развития заболевания

2 Оценить риск развития БА на основании созданного алгоритма у здоровых лиц, не являющихся кровными родственниками больных БА, здоровых кровных родственников больных БА, лиц, страдающих БА

3 Сравнить вероятность развития БА, рассчитанную по созданному алгоритму в группах обследованных у здоровых лиц, не являющихся кровными родственниками больных Б А, у больных Б А, у кровных родственников больных Б А

4 Сравнить прогностическую значимость алгоритма в сопоставлении с прогностической значимостью лейкоцитарных антигенов гистосовместимости (НЬА), а также генов детоксикации (ГД) глютатион-Б-трансферазы М1 (Стй'ГМ 1) и глютатион-Б-трансферазы Т1 (ОБТТ!), как маркеров предрасположенности к этому заболеванию

Научная новизна работы

Выявлено 11, наиболее значимых в прогностическом смысле факторов, влияющих на формирование БА, и впервые создан метод диагностики, основанный на анамнестическом методе исследования, позволяющий, с высокой степенью вероятности количественно оценить риск развития аллергической формы Б А у каждого конкретною человека и выявить группу лиц, угрожаемых по данному заболеванию По полученным данным установлено, что риск разви-

тия БА у кровных родственников значительно выше (48%), чем у здоровых лиц не являющихся родственниками больных БА Анализ риска развития БА по антигенам НЬЛ позволяет выявить группу повышенного риска при неаллергической форме БА, тогда как алгоритм наиболее чувствителен и специфичен в случаях прогноза аллергической природы заболевания Исследование генов ОБТТ1 и ОЭ ГМ! позволяет уточнить риск формирования аллергической БА у лиц с высоким риском развития БА, определенным по алгоритму

Практическая значимость работы

Созданный метод позволяет выявлять людей, имеющих высокий риск развития аллергической формы БА и на основе специально разработанного алгоритма, оценить риск развития заболевания у каждого конкретного человека (Углева Е М др , 2004) Простота и удобство в применении, созданного алгоритма, позволяет использовать его в практической работе пульмонологам, врачам общей практики Алгоритм может широко использоваться при диспансерных и профессиональных осмотрах Применение предлагаемого метода исследования риска формирования БА дает возможность из большого числа опрошенных выделить группу лиц с высоким риском развития БА и с субклиническими признаками БА Пациенты указанных групп, в последующем, нуждаются в проведении первичной профилактики и профессиональной ориентации и при необходимости - своевременного начала лечения

Положения, выносимые на защиту

Анализ результатов исследования позволил сформулировать следующие положения, выносимые на защиту

1 Разработанный алгоритм позволяет количественно оценить риск возникновения БА

2 Риск возникновения БА, в течение жизни человека, может изменяться

3 Разработанный алгоритм наиболее чувствителен при определении вероятности развития аллергической формы БА

4 По результатам исследования в группе лиц с высокой вероятностью развития заболевания целесообразно проводить углубленное изучение состояния здоровья, с целью выявления биологических дефектов бронхопровокацион-ные тесты, исследование генома, что позволяет сформировать группу лиц, угрожаемых по развитию БА

5 При прогнозирования риска развития БА неаллергического генеза наиболее чувствителен метод определения риска по антигенам HLA- системы

6 В группе лиц с высоким риском формирования заболевания (в том числе и генетическим) необходимо проводить меры по профилактике БА

Апробация и реализация результатов работы

Материалы работы были представлены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии -врачу общей практики» (VIII Булатовские чтения, 2003), X и XIII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2001, 2003), Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), Симпозиуме «Бронхиальная астма вчера, сегодня, завтра» (Санкт-Петербург, 2007), VIII Конгрессе "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" (Москва, 2007) Первичная апробация работы проведена на заседании проблемной комиссии «Патология органов дыхания» Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им акад И П Павлова 11 сентября 2007г Результаты работы внедрены в практическую работу клиники госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им акад И П Павлова, НИИ Акушерства и гинекологии им ДО Отта Метод оценки количественного риска возникновения БА входит в учебную программу цикла первичной специализации врачей по специальности «Аллергология и иммунология», который проводится на кафедре госпитальной терапии СПбГМУ им акад И П Павлова

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ

Объем и структура диссертации

Основной текст диссертации изложен на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, двух приложений Диссертация иллюстрирована 39 таблицами, 4 диаграммами и 43 гистограммами Список литературы содержит 247 источников 113 отечественных и 134 зарубежных авторов

Материалы и методы исследования

Для решения задач, поставленных в настоящем исследовании, были изучены 4 группы пациентов

Группа 1. Было изучено состояние здоровья у 311 здоровых людей, из них 36% мужчины и 64% женщин, не являющихся кровными родственниками больных БА, с целью уточнения наиболее значимых в прогностическом смысле факторов влияющих на формирование БА и для создания алгоритма, позволяющего определить риск развития БА у каждого конкретного человека Для проверки правильности рассчитанных коэффициентов дополнительно обследовано 161 здоровый человек

Группа 2. Было изучено состояние здоровья у 212 больных БА, с той же целью Количество женщин сосхавило 63,2%, мужчин - 36,8% Для проверки правильности рассчитанных коэффициентов дополнительно обследовано 100 больных БА

Группа 3. Было изучено состояние здоровья 176 родственников 100 больных с различными формами БА (родственники I степени), наблюдавшихся в клинике госпитальной терапии М В Черноруцкого 1 Ленинградского медицинского Института, а в последствии Санкт-Петербургского медицинского Университета им акад И П Павлова с 1989 года по 2005 год, исследование проводилось ретроспективно, по медицинским документам, дополненным по результатам наблюдения за кровными родственниками больных БА в клинике госпитальной терапии СПбГМУ им акад И П Павлова с 1985 года по 2005 год

В целом, группы обследованных были однородны, как по возрастному, так и по половому признакам

Группа 4. Было изучено состояние здоровья, 100 беременных женщин, страдающих БА и наблюдающихся по этому поводу в клинике госпитальной терапии имени М В Черноруцкого и НИИ Пульмонологии СПбГМУ им акад И П Павлова с 2001 по 2002 год и определены ГД 98% обследованных страдали аллергической БА, 2 неаллергической (инфекционно-зависимой), у 56 - течение оценивалось как легкое, у 35 - среднетяжелое, у 9 тяжелое

При сборе анамнеза особое внимание уделялось семейному анамнезу, наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям Определялся риск развития БА по диагностическому аш оритму, у больных БА «глубина» сбора анамнеза составляла 5-7 лет до начала первых проявлений и диагностирования заболевания Проводились физикальное, общеклиническое исследование (клинический и биохимический анализ крови, электрокардиография), иммунологическое исследование с определением Ig Е общего (Тотолян А А и др , 1980), а также исследование функции внешнего дыхания (спирография, общая плетизмография) с проведением бронхолитической пробы с использованием «Беротека» (Щемелинина ТИ , 1988) Части обследованных, с нормальными функциональными показателями была проведена проба с ацетил-холином (по методу Oreheck et al, 1977 в модификации для ацетилхолина) Были определены антигены системы HLA на лимфоцитах, выделенных из периферической крови по методу Terasaki, McClelland (1964) в модификации Ленинградского НИИ гематологии и переливания крови (Серова Л Д и др , 1979), а также определение генов GSTT1 и GSTM1, как генетических маркеров предрасположенности к развитию Б А (Маниатис Т И др , 1984) в соответствующих группах обследованных Генетический анализ проводился в лаборатории «Пренатальной диагностики наследственных и врожденных болезней» НИИ Акушерства и гинекологии им Д О Отта, при участии ведущего научного сотрудника, доктора биологических наук Т Э Иващенко В качестве контрольной группы выступали здоровые женщины, обратившиеся в НИИ Акушерства и гинекологии им Д О Отта по «немедицинским показаниям» и проживающие в Северо-Западном регионе России (100 человек)

Проверка нормальности распределения количественных признаков поводилась с использованием критерия Колмогорова-Смирнова и критерия Шапиро-Уилка Проверка равенства генеральных дисперсий с помощью критерия Фишера Анализ таблиц сопряженности Достоверность различия абсолютных величин определялось с использованием критерия Пирсона (х2) Непараметрический дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и Фридмана, ранговый корреляционный анализ Выборочные параметры, приводимые далее в таблицах, имеют следующие значения M - среднее, s — стандартное (среднеквадратичное отклонения), m - ошибка среднего, п — объем анализируемой подгруппы, CI (Confidence interval) - доверительный интервал, р - достигнутый уровень значимости Критическое значение уровня значимости принималось равным 1% В случае наличия достоверных отличий (при генетическом анализе) между контролем и исследуемой группой для оценки этих различий использовался коэффициент соотношения шансов (odds ratio - OR) Значение OR рассчитывали по методу Woolf по формуле OR=a/b • c/d, где (а - число лиц с наличием данного маркера у исследуемой группы,b - число лиц с отсутствием данного маркера у исследуемой группы,с - число лиц с наличием данного маркера у контроля^ -число лиц с отсутствием данного маркера у контроля Для определения чувствительности и специфичности метода использовались стандартные методики (Ригельман Р, 1994)

Статистический анализ проводился на компьютере Pentium III, с помощью пакета статистической программы SPSS 12 0, русская версия

Результаты исследования и их обсуждение

Для определения комплекса признаков риска возникновения БА взрослых были выбраны наиболее значимые, в прогностическом смысле, факторы, предшествующие развитию БА и произведено сопоставление их удельного веса в группе больных Б А (212 человек) и контрольной группе здоровых, не связанных кровным родством с больными БА (311 человек) Статистически значимо чаще встречались (р<0,01) и были признаны наиболее неблагоприятными следующие факторы наличие признаков сенсибилизации (бытовой, пылевой,

пыльцевой), непереносимость нестероидных противовоспалительных средств, наличие кровных родственников, страдающих БА В доступных литературных источниках данных о количественной оценке факторов, влияющих на возникновение БА, не обнаружено На основе полученных различий диагностической ценности преморбидных факторов была создана математическая модель расчета количественного риска возникновения БА у каждого конкретного человека, а на ее основе - алгоритм расчета вероятности возникновения БА у каждого конкретного человека

Формула, на основе которой построен алгоритм

Б = к1х|. к2х2. кЗхз. к4Х4. к5Х5. к6х6. к7Х7. к8х8. к9х9. к10х|°. к1 Iх", где к1=9, к2=6, кЗ=4, к4=7, к5=3, к6=2, к7=20, к8=6, к9=2, к10=15, к11=3,

(8/(8+1)) • 100%, таким образом (9X1« 6X2« 4X3» 7X4* 3X5* 2X6« 20X7» 6X8* 2X9* 15X10» ЗХ11)

Я= - «100%,

(1+9X1« 6X2» 4X3» 7X4« 3X5« 2X6* 20X7* 6X8» 2X9« 15X10* 3X11)

где XI, 1=1,2,3 11 (Х1=1, если признак имеется, Х1=0, если признак отсутствует, К — окончательный результат, полученный в % )

При расспросе обследуемого с использованием алгоритма можно оценить риск возникновения БА, выраженный в %, без учета этиологии

Для оценки диагностической ценности созданного алгоритма, было проведено сопоставление риска формирования БА по предложенному алгоритму среди здоровых не родственников больных БА (161 человек) и больных (100 человек), сопоставление риска формирования БА у практически здоровых лиц из числа кровных родственников больных БА по алгоритму и по результатам антигенов НЬА системы (156 человек), а также в сопоставлении с результатами бронхопровокационного теста, наблюдение в динамике и выявление заболевших с ретроспективной оценкой риска формирования БА, оценка риска развития БА рассчитанного по алгоритму и ГД в группе беременных женщин больных БА (100 человек)

Алгоритм расчета вероятности возникновения БА на основе

опроса пациента.

N Признак «ДА»

Присвоить результату значение «1»

1 Есть ли родственники, страдающие БА"7 Умножить на 9

2 Число больных родственников больше двух'? Умножить на 6

3 Подверженность респираторным инфекциям (болеет 2 и более раз в году)9 Умножить на 4

4 Страдает ли вазомоторным ринитом9 Умножить на 7

5 Есть ли атопический дерматит, экзема, крапивница или другие аллергические синдромы9 Умножить на 3

6 Есть ли заболевания ЖКТ или печени9 Умножить на 2

7 Имеются ли пыльцевая или пылевая аллергия9 Умножить на 20

8 Имеется ли пищевая аллергия9 Умножить на 6

9 Имеется ли непереносимость антибиотиков9 Умножить на 2

10 Имеется ли непереносимость анальгетиков или аспирина9 Умножить на 15

11 Имеется ли профессиональная вредность9 Умножить ка 3

12 Результат умножить на 0,0526

13 Результат разделить на (результат+1)

14 Результат умножить на 100%

Полученное число является оценкой вероятности заболеть БА (в %), без учета этиологии

Сопоставление риска формирования БА по алгоритму у здоровых не родственников больных БА и больных БА.

При оценке риска формирования БА по предложенному алгоритму среди здоровых не родственников больных Б А (161 человек) и больных (100 человек), большинство здоровых лиц, не кровных родственников больных Б А (78,0%) имели низкий риск развития заболевания У 14% - прогнозировался высокий риск, 9,0 % из них имели очень высокий риск развития заболевания (р=0,0005) Эти результаты сопоставимы с эпидемиологическими исследованиями, где частота встречаемости Б А в популяции составляет 6-10 % (Емельянов А В и др , 2002) Таким образом, в популяции присутствует около 14 % лиц угрожаемых по развитию БА (у 9% из них - риск очень высокий), в отношении которых, все меры по первичной профилактике БА были бы наиболее рентабельны и эффективны

При ретроспективной оценке степени риска развития БА в группе больных БА (100 человек) выяснилось, что у 79% обследованных (без учета формы и тяжести течения заболевания) имечея изначально высокий риск (более 70%) развития заболевания У 72% больных БА - риск превышал 90%, у 7% - составил 70-89%, низкий риск развития БА отмечался лишь у 15% (р<0,01) Были выявлены статистически значимые отличия в группе больных БА и группе здоровых лиц (/2=11,42 на уровне значимости р< 0,01, критерий Фишера 0,007) Риск развития заболевания у больных БА (оцененный ретроспективно), был значительно выше, чем у здоровых лиц Группа высокого риска составляла 79% у больных, против 14% у здоровых По результатам, полученным при исследовании этих групп лиц, была оценена диагностическая ценность предлагаемого метода обследования чувствительность метода составила 90,3%, специфичность 84,5%, априорная вероятность болезни 50,7%, предсказательная ценность положительного теста 85,7%), предсказательная ценность отрицательного теста 89,4%, диагностическая точность метода 87,4% Таким образом, показатели оценивающие чувствительность и специфичность метода, оказались достаточно высокими, т е созданный алгоритм обладает высокой прогностической ценностью Предсказательная ценность как положительного, так и отрицательного результата (высокий или низкий риск) также достаточно высоки и превышают 80%

До настоящего времени, способа доклинической диагностики, основанного на анамнестическом методе исследования и оценивающего риск развития заболевания количественно, не существовало (Лолор Г и др , 2000) В связи с этим, на созданный диагностический алгоритм был выдан патент на изобретение №2275863 «Способ прогнозирования риска возникновения БА» Заявка № 2004136347 Приоритет изобретения 15 декабря 2004 года Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 10 мая 2006 года

При апачизс риска развития БА, в зависимости от формы заболевания, было выявлено, что алгоритм обладает более высокой чувствительностью в случаях аллергической БА Так, высокий риск прогнозировался при аллергической форме заболевания у всех 27 обследованных (у 25 человек превышал 90%), (р=0,0001) При прогнозировании заболевания у больных с неал-

лергической формой (асгогриновая, инфекционно-зависимая) у всех обследованных риск, рассчитанный по алгоритму был оценен как низкий или средний Выявленные изменения, вероятно, связаны с низкой частотой наследования и скудной клинической картинои в преморбиде, а также с отсутствием ярких проявлений сенсибилизации Так как, именно эти факторы, в основном, и учитываются при прогнозировании БА по алгоритму при расчете вероятности возникновения БА, полученный результат оценки риска оказывается не высоким При оценке риска в сопоставлении с тяжестью заболевания было выявлено, что у большинства обследованных с легкой {%2= 17,01 на уровне значимости р< 0,01, критерий Фишера 0,007) и среднетяжелой Б А (х2=21,01 на уровне значимости р< 0,01, критерий Фишера 0,008) БА риск изначально был высоким

У лиц с тяжелым течением, в четверти с чучаев риск был оценен как средний или низкий Обращало на себя внимание, что при низком риске и тяжелом течении заболевания у всех обследованных имела место неаллергическая БА у 3 - инфекционно-зависимая, у 6 - аспириновая (р=0,0008) Полученные резулыа-ты позволяют судить о не высокой прогностической ценности ал! оритма при оценке риска возникновения неаллергической формы заболевания и о высокой прогностической ценности при прогнозировании аллергической Таким образом, низкая чувствительность алгоритма в отношении тяжелого течения БА объясняется скорее формами БА, скудно проявляющих себя в преморбиде, но склонных к тяжелому течению У лиц страдающих БА было выявлено, что одно из доминирующих влияний имеет фактор наследственности, особенно наличие кровных родственников I степени родства, что подтверждается литературными данными (Дидковский НА и др , 1990, Centner J et al, 2000)

Сопоставление риска формирования БА у здоровых кровных родственников больных БА по алгоритму и по результатам антигенов HLA системы.

Предлагаемый алгоритм был апробирован в группе практически здоровых лиц, являющихся кровными родственниками больных БА (156 человек) для сравнения его прогностической ценности с другими методами донозологи-

ческой диагностики, в частности генетическим Длительность наблюдения (с 1989 по 2005 г ) позволила оценить риск развития Б А не только ретроспективно, но и отметить повышение степени риска на протяжении диспансерного наблюдения (у 3 человек), в виде возникновения аллергического ринита на фоне бытовой и эпидермалыюй сенсибилизации, что может рассматриваться как реализация имеющегося биологического дефекта При взятии на диспансерный учет, всем здоровым лицам было проведено исследование антигенов НЬА и оценен риск развития БА по алгоритму Риск, рассчитанный по генетическим маркерам, был сопоставлен с результатами, полученными при расчете риска по алгоритму, результаты отражены в таблице 1

Таблица 1 Сравнение по распределению степени риска в группе здоровых кровных родственников, при расчете риска развития БА, рассчитанного по алгоритму и антигенам НЬА

Риск по антигенам Н ЬА п / (%)

Высокий Средний Низкий

2 н 56 (35,89) 23 (14,74) 77 (49,35)

а 1 * Высокий 75 (48,07) 35 (22,43) 18 (11,54) 22(14,1)

§ в м а Си Средний 18 (11,53) 2(1,28) 3 (1,92) 13 (8,33)

Низкий 63 (40,4) 19(12,18) 2(1,28) 42 (26,92)

Группу высокого риска составили 36% (по антигенам НЬА) и 48% (по алгоритму) обследованных, низкого 49,3% (по антигенам НЬА) и 40,5% (по алгоритму) Несмотря на то, что по алгоритму прогнозировался риск у большего количества лиц, чем при расчете по антигенам НЬА (48% против 36%) статистически значимых различий выявлено не было (р=0,09) У лиц из группы высокого «генетического» риска, такой же высокий риск по алгоритму присутствовал в 62,5% (35 человек из 56), у остальных же был оценен как средний и даже низкий При анализе генотипов у лиц с выявленными дис-

пропорциями по риску развития БА, тес низким риском, оцененным по алгоритму, обращало на себя внимание, чго присутствуют статистически значимо чаще такие антигены как В 7,13,16,35 (р=0,0005) Наличие этих антигенов ассоциировано с риском возникновения аспириновой БА (Петрова М А, 2001) Известно, что клинические проявления аспириновой БА крайне скудны в преморбиде и начальных фазах заболевания (Евсюкова Е В , 2001, 2003) и не могут быть прогнозированы при применении анамнестического метода исследования В группе высокого риска, рассчитанного по алгоритму, также высоким риск, рассчитанный по антигенам системы НЬА, оказался у 35 человек, что составило 46,6% Низкий риск антигенам системы НЬА прогнозировался у 22 человек (29,3%), среднии у 18 (24%) В группе низкого риска, рассчитанного по алгоритму, у 42 человек риск оказался также низким при расчете по НЬА антигенам, что составило 66,6%, у 2 человек - средним (3,17%), у 19 - высоким (30,1%) Таким образом, при анализе оценки риска формирования БА, рассчитанных по обеим системам расчета, было выявлено, что совпадения по вероятности развития БА в группе низкого или высокого риска, встречаются только примерно в половине случаев У остальных лиц риск оценивается как средний или низкий в группе высокого риска, и соответственно высокий в группе низкого риска В целом, высокий риск, оцененный по алгоритму, встречался чаще в 75 случаях, против 56, полученных при расчете по антигенам НЬА, но достоверных статистических отличий не было выявлено (р_0,09) При анализе риска развития заболевания по обеим системам расчета статистически значимых корреляционных связей выявлено не было выявлено (р=0,06), что, вероятно, связано с тем, что при расчете риска по антигенам учитывается только совокупность генетических факторов Риск, определенный по алгоритму учитывает, в том числе, и влияние факторов внешней среды У лиц с высоким риском по алгоритму присутствовали предрасполагающие факторы в виде аллергических реакций (в анамнезе) и положительный бронхопровокационный тест (р<0,01)

Результаты оценки риска формирования заболевания у здоровых кровных родственников больных БА по алгоритму в сопоставлении с результатами бронхопровокационного теста.

Была проведена оценка риска формирования заболевания у здоровых кровных родственников больных БА по алгоритму в сопоставлении с результатами бронхопровокационного теста В группе низкого риска у большинства (33,2 % всех обследованных) бронхопровокационныи тест был отрицательным, и 7,05% положительным - пороговая доза 25 менее 1000 мкг ацетилхолина (ПД25) 1000-5000 мкг Таким образом, имели место статистически значимые отличия в распределении по результатам бронхопровокационного теста в группах риска В группе высокого риска у всех обследованных бронхопровокаци-онный тест был положительным, причем у 38 человек (50,6%) ПД25 была менее 1000 мкг (%2= 9,03, р< 0,01), что свидетельствует о наличии выраженной гиперчувствительности бронхиального дерева у данной группы лиц Полученные результаты совпадают с результатами исследований, направленных на изучение изменения реактивности бронхов у кровных родственников больных БА (Синицына Т М и др , 1991, Федосеев Г Б и др , 2001, Clifford RD et al, 1987, Норр R J et al, 1998) Выявленные изменения свидетельствуют, что у части клинически здоровых родственников имеются отклонения отдельных показателей, аналогичные таковым у больных БА Кроме положительного бронхопровокационного теста у лиц группы высокого риска статистически значимо чаще встречалась, эозинофилия периферической крови и повышенный уровень Ig Е, (р<0,01), что также совпадает с результатами исследований других авторов (Петрова М А и др , 2001, Федосеев Г Б и др , 2003, 2004) Таким образом, алгоритм высокочувствителен в отношении лиц, имеющих функциональные маркеры предрасположенности к БА, а также имеющих клинические проявления аллергии

Результаты наблюдения в динамике за практически здоровыми кровными родственниками больных БА.

За время наблюдения за здоровыми кровными родственниками больных ЬА в течение 15 лет, заболевание возникло у 18 человек (11,5%) у 6 (34%) мужчин и 12 женщин (66%) У 17 диагностирована аллергическая БА (94,4%), у 1 - неаллергическая, инфекционно-зависимая (5,6%) Средний возраст заболевших составил 37,4 ± 0,8 года В среднем, БА развилась через 7,2 ± 0,2 года от момента диспансеризации При анализе риска, рассчитанного по алгоритму, возникновения БА были выявлены статистически значимые различия, в группе практически здоровых кровных родственников и в группе заболевших кровных родственников больных БЛ, т с большинство заболевших (67%) изначально имели высокий риск развития БЛ (р = 0,009) Таким образом, созданный алгоритм обладает высокой прогнозной ценностью Данный вывод подтверждается тем, что из 75 человек группы высокого риска, рассчитанной по алгоритму у 12 человек (16%) развилась аллергическая БА У 15 человек (83,3%) заболевших БА, в прошлом, при обследовании на момент взятия на диспансерный учет (в 1989 году) был выявлен положительный бронхопровокационный тест Причем у 8 (44,4%) ПД25 ацетилхолина была менее 1000 мг (р<0,01), у 6 (33,3%) выявлена эозипофилия периферической крови (р<0,01), у 7 (38,8%) - повышение уровня ^ Е (р<0,01), что свиде!ельствовало о наличии латентного воспаления в бронхиальном дереве Динамическое наблюдение за клинически здоровыми родственниками больных БА показало, что с высокой частотой встречаемости, при появлении клинических симптомов БА, в прошлом у заболевших, отмечались признаки доклинической ее формы Полученный результаты также подтверждаются работами других авторов (Петрова М А и др , 2001, Федосеев Г Б и др , 2003, 2004) У 138 родственников больных БА заболевание за время наблюдения не развилось Высокии риск прогнозировался у 43,5% обследованных, у 11,6% отмечался средний риск, у 44,9% - высокий

По результатам наблюдения, можно говорить о том, что группа практически здоровых лиц, являющихся кровными родственниками больных БА гетероген-на Среди них, присутствуют лица с высокой степенью риска развития заболс-

вания (48% по результатам алгоритма), но данный риск реализуется не у всех В реализации предрасположенности также играют роль внешние факторы (влияние окружающей среды), что дает предпосылки для проведения мер по первичной профилактики БА у предрасположенных лиц

Риск, рассчитанный по антигенам системы НЬА, у большинства заболевших (77%) оказался низким, статистически достоверных отличий по сравнению с группой здоровых родственников выявлено не было (р=0,06) Риск развития БА, рассчитанный анамнестически по алгоритму, в группе заболевших оказался выше, чем у тех же лиц, рассчитанный по антигенам НЬА (у 67% по алгоритму, против 11,1% по антигенам НЬА), что выявило явные преимущества алгоритма при применении алгоритма в качестве прогнозного метода (р=0,0009) Такие различия, по обеим системам расчета, могут быть объяснены тем, что анализ антигенов НЬА учитывает совокупность генетических факторов, без возможности учета влияния внешних факторов на реализацию того или иного биологического дефекта Расчет по алгоритму в меньшей степени учитывает совокупность генетического «груза» и больше ориентирован на фенотипиче-ские изменения в онтогенезе и влияние внешних факторов на реализацию биологических дефектов Таким образом, наиболее информативным, было бы применение этих методов исследования в совокупности, как дополнение друг к другу алгоритм для прогнозирования аллергической БА, антигены НЬА - для неаллергической

Сопоставление риска формирования заболевания рассчитанного по алгоритму и генам детоксикации в группе беременных женщин

больных БА.

В данном исследовании проводилось изучение генов ОБТМ1 и С8ТТ1, у 100 больных БА и риск, оцененный генетически, был сопоставлен с риском, полученным при анализе преморбида у данных пациенток При анализе делении гена ОБТТ1 было выявлено статистически значимое повышение частоты гомозигот по нулевому аллелю у больных БА по сравнению с контрольной группой — 44,7% и 22,9% соответственно (х2=7,75, р<0,01) СЖ заболевания у

гомозиготных носителей нулевого аллеля ОЙТТ1 повышен в 2,7 раза (СЖ-2,7, С1 2,02-5,54) При анализе делении гена 08ТМ1 у больных БА частота гомозигот статистически не отличалась от контрольной группы Частота гомозигот по нулевому аллелю С5ТМ1 у женщин страдающих БА была несколько повышена по сравнению с контрольной группой и составила 55% и 42,9% соответственно (р=0,046), однако полученные различия статистически недостоверны Для больных БА оказалась характерной гомозиготность по нулевым аллелям двух изученных генов, их частота среди больных составила 28,5%, тогда как в контрольной группе делеции в двух генах встречались сравнительно редко - 7,1% 0с2==11,5, р<0,01) СЖ развития БА у гомозиготных носителей нулевых аллелей генов ОЗТМ1 и ОБТИ повышен в 5,3 раза ((Ж=5,3, С1 2,02-13,8) При сопоставлении оценки риска рассчитанного по алгоритму и ГД были получены следующие результаты, которые отражены в таблице и гистограмме 11 При анализе полученных данных прослеживалась четкая двухсторонняя положительная корреляционная связь (корреляция Пирсона = 0,556, Спирмена = 0,555, р<0,01)

Таблица 2 Сопоставление риска развития БА в группе больных, при расчете риска формирования заболевания, рассчитанного по алгоритму и ГД

5 О, О 5 * о * о я П., Риск по генам детоксикации, п

Высокий 24* Средний 48 Низкий

Высокий 55* 23* 29

Средний 30 1 18 8

Низкий 25 0* 1 14**

*, **- статистически значимо (р< 0,01) отличающиеся показатели

У 55% риск развития заболевания, оцененный по алгоритму был изначально высоким, у 15% был определен как низкий, что статистически значимо отличало эту группу от здоровой популяции (р<0,01) При анализе вероятности развития заболевания по ГД высокий риск развития (делении по двум генам - GSTT1 0\0 + GSTM1 0\0) прогнозировался у 24% , средний (делеция по одному гену) у 48%, а низкий (гетерозиготы по двум генам) у 28% В группе высокого риска, рассчитанного по ГД низкий риск по алгоритму не прогнозировался, средний -отмечался у 1 человека (4,2%), а высокий у 23, что составило 95,8%) В группе низкого риска по ГД, высокий риск был отмечен у 3 человек (10,7%), средний у 11 (39,3%), а низкий у 14 обследованных, что составило 50% В большинстве случаев риск, оцененный у обследованных, совпадал по обеим системам расчета В группе высокого риска при расчете по алгоритму у 23 обследованных также отмечался высокий риск развития БА и по ГД, что составило 41,8%, у 29 - средний (52,7%), у 3 - низкий (5,5%) В группе низкого риска, полученного по результатам алгоритма, высокий риск по ГД не был отмечен, средний встречался у 1 обследованной (6,7%) , у 14 - оказался низким, что составило 93,3%

Таким образом, имеет место наличие двухсторонней положительной корреляционной связи между генетическим методом исследования и методом основанном на анамнестическом методе (алгоритм), что доказывает высокую прогнозную ценность алгоритма при определении вероятности развития БА Высокая частота совпадений при оценке риска по алгоритму и генам GST связна с тем, что по литературным данным делеции в обоих генах GSTT1 и GSTM1 определяют высокий риск развития БА аллергической природы (Баранов В С и др , 2000, Иващенко Т Э и др , 2003, Федосеев Г Б и др , 2004) По результатам проведенных исследований, наибольшей прогнозной ценностью алгоритм обладает также в отношении аллергической формы БА

ВЫВОДЫ

1 Выявлены наиболее значимые в прогностическом смысле факторы, влияющие на формирование БА наличие у опрашиваемого кровных родственников

больных Б А, в особенности родственников 1 степени родсгва, подверженность респираторным инфекциям, наличие признаков хронического ринита, полипоза носа, аллергических кожных заболеваний, признаков аллергии, непереносимости пищевых продуктов, нестероидных противовоспалительных средств (в т ч аспирина), а также профессиональных воздействий, агрессивных к органам дыхания На основе выявленных неблагоприятных факторов разработаны ди-ai ностические критерии оценки риска формирования БА

2 Создан алгоритм количественной оценки риска возникновения БА, имеющий высокую чувствительность и специфичность (90,3% и 84,5% соответственно)

3 По полученным данным высокий риск развития БА, рассчитанный по алгоритму имеют 14% здоровых лиц, в отношении которых целесообразно проводить меры по первичной профилактике заболевания

4 У кровных родственников больных БА риск развития заболевания, рассчитанный по алгоритму, значительно выше, чем риск у здоровых лиц (48% и 14% соответственно), в связи с чем, кровные родственники нуждаются в диспансерном наблюдении

5 В группе больных БА, высокий риск развития заболевания, оцененный ретроспективно, был статистически значимо выше и составил 79% против 14% у здоровых лиц Такие же огличия выявлены и в группе заболевших БА кровных родственников, где высокий риск развития БА отмечался у 67%

6 При сравнении риска развития БА по генетическим маркерам (антигенам системы IILA) и по алгоритму выявлены различия, позволяющие рекомендовать использовать эти методы как дополняющие друг друга Анализ риска развития БА по антигенам HLA позволяет выявить группу повышенного «генетического» риска при неаллергической форме БА, тогда как алгоритм наиболее чувствителен и специфичен в случаях прогноза аллергической природы заболевания

7 Выявлена двухсторонняя положительная корреляционная связь при оценке риска развития Б А по молекулярно-генетическим маркерам (гены GSTT1 и GSTM1) и по алгоритму Можно отмстить, что алгоритм более эффективен в качестве скринингового метода, а генетическое исследование, с целью уточнения прогноза, в группе высокого риска, определенного по алгоритму

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Созданный алгоритм может быть использован в качестве скринингого метода при диспансеризации населения, что отвечает задачам первичной профилактики и позволяет проводить преморбидную диагностику и выделять лиц, относящихся к группе риска по развитию БА Простота использования алгоритма, низкая себестоимость и высокая диагностическая значимость в отношении прогнозирования аллергической формы БА позволяет обследовать большие группы людей и из их числа выделять лиц, нуждающихся в более тщательном исследовании состояния здоровья Более глубокое изучение здоровья является более затратным, поэтому применение алгоритма позволяет более рационально расходовать время медицинского персонала, а также материальные средства, для проведения высокотехнологичных процедур таких как бронхопровокаци-онные пробы, молекулярно-генетические исследования и прочие Опрос пациентов по алгоритму может проводиться не только врачом, но и средним медицинским персоналом Существует потенциальная возможность создания на основе алгоритма, компьютерного программного обеспечения, что позволит сократить время исследования и тем самым позволит повысить производительность труда медицинского персонала

2 Для уточнения прогноза лицам из группы высокого риска целесообразно проводить углубленное обследование, в том числе, для прогнозирования аллергической Б А - изучение генов ОЭТИ и вБТМ!, для неаллергической - антигенов НЬА - системы

Список печатных работ, опубликованных по теме диссертации.

1 Углева Е М , Петрова М А , Разумовская Т С Возможности математического прогнозирования риска возникновения бронхиальной астмы // Новые С -Петерб врачеб ведомости -2004 -№2 -С 63-68

2 Федосеев Б Г , Петрова М А , Трофимов В И , Углева Е М Возможности доклинической диагностики и математического прогнозирования риска возникновения бронхиальной астмы // Аллергология - 2005 - №2 - С 35-40

3 Федосеев Г Б , Лаврова О В , Петрова М А , Трофимов В И , Иващенко Т Э , Келембет Н А , Шаповалова Е А , Углева Е М , Андреева О В , Черменский А.Г Клинико-диагностические и организационные подходы к доклинической диагностике и первичной профилактике заболеваний внутренних органов на примере аллергической патологии // Национальный конгресс терапевтов, тезисы, Москва, 2006 - С 224

4 Могилина С В , Углева Е М Поиск ассоциации некоторых генетических маркеров с развитием атопической бронхиальной астмы //Вестник Российского государственного медицинского университета -2005 - №3(42) - С 108-109

5 Углева Е М Возможности доклинической диагностики заболеваний внутренних органов (Литературный обзор) // Новые С -Петерб врачеб ведомости -2005 -№2 - С 26-31

6 Mogilma S V , Ugleva Е М , Ivaschenko Т Е , Baranov V S Polimorphisms in the IL 4 and IL4 receptor alpha chain genes and atopic, ronchial asthma in North-West of Russia // Abst Book 37 European human genetics conference, Prague, Czech Republic - 2005 - P 279

7 Ivaschenko T E , Mogilma S V , Lavrova О V , Ugleva E M , Kelembet H A , Fe-doseev G В , Baranov V S Polymorphisms of some metabolic (GSTM1, GSTT1) and cytokine (IL-4, IL-4Ra) genes m pregnant women affected by asthma// Abst Book ERS Annual Congress 2005 m Copenhagen - P 187

в

Подписано в печать 03 10 2007 Уел печ л 1,5 Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Тираж 100 экз Заказ № 177 197376, Санкт-Петербург, наб р Карповки, 5 Типография ООО «ЛПМ-Контакт»

БА является национальной проблемой для многих государств и ее медико-социальная значимость, в ближайшие годы, будет возрастать (Чучалин А.Г., 2003). Влияние на объективные причины роста заболеваемости БА весьма ограничены и направлены на улучшение социальных и экономических условий, а также на нормализацию экологической обстановки. Учитывая сложность реализации этих мер, оптимальным путем уменьшения распространенности, и тяжести течения Б А является доклиническая диагностика и первичная профилактика БА. Это направление, бесспорно, является перспективным по снижению заболеваемости БА. Так как, задачей первичной профилактики БА является выявление лиц с признаками угрозы возникновения БА, в рамках развития пре-диктивной медицины, ведутся многочисленные генетические исследования с целью выявления генов, ответственных за развитие БА (Фрейдин М. Б. и др., 2000; Videira P. A. et al., 2006; Martinez F.D. et al., 2007). Было установлено, что наличие дефектности генов детоксикации (ГД) значительно повышает риск возникновения БА (Баранов B.C. и др., 2001; Баранов B.C., 2004). Поскольку возможность создания генетического паспорта, в настоящее время, весьма ограничена трудностями проведения генетических исследований, необходима разработка более доступных методов исследования, позволяющих выявлять лиц с высокой вероятностью развития БА. Внедрение скриниговых методов исследования позволит выявить людей из группы высокого риска, в отношении которых, рационально, проводить более углубленное, в частности, генетическое обследование. По результатам проведенных исследований, станет возможным проведение всего спектра мер по первичной профилактике этого заболевания в отношении этих лиц.

Цель исследования Оценка значимости факторов, предшествующих развитию БА, разработка диагностических критериев расчета количественного риска и прогнозирования возникновения заболевания у каждого конкретного человека.

Основные задачи исследования

1. Разработать диагностические критерии оценки риска формирования БА: установить наиболее существенные факторы риска, определить значимость каждого и их сочетаний для количественной оценки индивидуального риска развития заболевания.

2. Оценить риск развития Б А на основании созданного алгоритма:

• у здоровых лиц, не являющихся кровными родственниками больных БА,

• у здоровых кровных родственников больных БА,

• у лиц, страдающих БА.

3. Сравнить вероятность развития Б А рассчитанную по созданному алгоритму в группах обследованных: у здоровых лиц, не являющихся кровными родственниками больных БА; у больных БА; у кровных родственников больных БА.

4. Сравнить прогностическую значимость алгоритма в сопоставлении с прогностической значимостью лейкоцитарных антигенов гистосовместимости (НЬА), а также ГД: глютатион-Б-трансферазы М1 (ОЗТМ1) и глютат и о н- Б -трап с ф ер азы Т1 (ОЗТТ1), как маркеров предрасположенности к этому заболеванию.

Основные положения, выносимые на защиту Анализ результатов исследования позволил сформулировать следующие положения, выносимые на защиту:

1. Разработанный алгоритм позволяет количественно оценить риск возникновения БА.

2. Риск возникновения Б А в течение жизни человека может изменяться.

3. Разработанный алгоритм наиболее чувствителен при определении вероятности развития аллергической формы БА.

4. По результатам исследования в группе лиц с высокой вероятностью развития заболевания целесообразно проводить углубленное изучение состояния здоровья, с целью выявления биологических дефектов: бронхопровокационные тесты, исследование генома, что позволяет сформировать группу лиц, угрожаемых по развитию БА.

5. При прогнозирования риска развития Б А неаллергического генеза наиболее чувствителен метод определения риска по антигенам системы антигенов НЬА.

6. В группе лиц с высоким риском формирования заболевания (в том числе и генетическим) необходимо проводить меры по профилактике БА.

Научная новизна Выявлено 11, наиболее значимых в прогностическом смысле факторов, влияющих на формирование БА, и впервые создан метод диагностики, основанный на анамнестическом методе исследования, позволяющий, с высокой степенью вероятности, количественно оценить риск развития аллергической формы БА у каждого конкретного человека и выявить группу лиц, угрожаемых по данному заболеванию. По полученным данным установлено, что риск развития БА у кровных родственников значительно выше (48%), чем у здоровых лиц не являющихся родственниками больных БА. Анализ риска развития БА по антигенам НЬА позволяет выявить группу повышенного риска при неаллергической форме БА, тогда как алгоритм наиболее чувствителен и специфичен в случаях прогноза аллергической природы заболевания. Исследование генов С8ТТ1 и ОБТМ1 позволяет уточнить риск формирования аллергической БА у лиц с высоким риском развития БА, определенным по алгоритму.

Практическая ценность работы Созданный метод позволяет выявлять людей, имеющих высокий риск развития аллергической формы БА и на основе специально разработанного алгоритма, оценить риск развития заболевания у каждого конкретного человека (Углева Е.М. и др., 2004).

Простота и удобство в применении, созданного алгоритма, позволяет использовать его в практической работе пульмонологам, врачам общей практики, в кабинете доврачебного осмотра - средним медицинским персоналом. Алгоритм может широко использоваться при диспансерных и профессиональных осмотрах. Применение предлагаемого метода исследования риска формирования БА дает возможность из большого числа опрошенных выделить следующие группы лиц:

• с высоким риском развития БА (риск клинической реализации биологического дефекта),

• с субклиническими признаками БА.

Пациенты указанных групп, в последующем, нуждаются в проведении первичной профилактики и профессиональной ориентации и при необходимости - своевременного начала лечения.

Реализация результатов исследования Материалы работы были представлены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии - врачу общей практики» (VIII Булатовские чтения, 2003), X и ХШ Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2001; 2003), Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006), Симпозиуме «Бронхиальная астма: вчера, сегодня, завтра» (Санкт-Петербург, 2007), VIII Конгрессе "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии" (Москва, 2007). Первичная апробация работы проведена на заседании проблемной комиссии «Патология органов дыхания» Санкт-Петербургского государственного медицинского университета (СПбГМУ) им. акад. И.П. Павлова 11 сентября 2007г. Результаты работы внедрены в практическую работу клиники госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, НИИ Акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта. Метод оценки количественного риска возникновения БА входит в учебную программу цикла первичной специализации врачей по специальности «Аллергология и иммунология», который проводится на кафедре госпитальной терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 5 - в отечественной и 2 - в зарубежной печати.

Объем и структура диссертации. Основной текст диссертации изложен на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, двух приложений. Диссертация иллюстрирована 39 таблицами и 4 диаграммами и 43 гистограммами. Список литературы содержит 247 источников: ИЗ отечественных и 134 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ

1. Выявлены наиболее значимые в прогностическом смысле факторы, влияющие на формирование БА: наличие у опрашиваемого кровных родственников больных БА, в особенности родственников I степени родства; подверженность респираторным инфекциям; наличие признаков хронического ринита, полипоза носа; аллергических кожных заболеваний; признаков аллергии; непереносимости пищевых продуктов, нестероидных противовоспалительных средств (в т.ч. аспирина), а также профессиональных воздействий, агрессивных к органам дыхания. На основе выявленных неблагоприятных факторов разработаны диагностические критерии оценки риска формирования БА.

2. Создан алгоритм количественной оценки риска возникновения Б А, имеющий высокую чувствительность и специфичность (90,3% и 84,5% соответственно).

3. Высокий риск развития БА, рассчитанный по алгоритму имеют 14% здоровых лиц, в отношении которых целесообразно проводить меры по первичной профилактике заболевания.

4. У кровных родственников больных БА риск развития заболевания, рассчитанный по алгоритму, значительно выше, чем риск у здоровых лиц (48% и 14% соответственно), в связи с чем, кровные родственник нуждаются в диспансерном наблюдении.

5. В группе больных Б А, высокий риск развития заболевания, оцененный ретроспективно, был статистически значимо выше и составил 79% против 14% у здоровых лиц. Такие же отличия выявлены и в группе заболевших БА кровных родственников, где высокий риск развития БА отмечался у 67%.

6. При сравнении риска развития БА по генетическим маркерам (антигенам системы НЬА) и по алгоритму выявлены различия, позволяющие рекомендовать использовать эти методы как дополняющие друг друга. Анализ риска развития БА по антигенам НЬА позволяет выявить группу повышенного «генетического» риска при неаллергической форме БА, тогда как алгоритм наиболее чувствителен и специфичен в случаях прогноза аллергической природы заболевания.

7. Выявлена двухсторонняя положительная корреляционная связь при оценке риска развития БА по молекулярно-генетическим маркерам (гены 08ТТ1 и ОБТШ) и по алгоритму. Можно отметить, что алгоритм более эффективен в качестве скринигового метода, а генетическое исследование, с целью уточнения прогноза, в группе высокого риска, определенного по алгоритму.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Созданный алгоритм может быть использован в качестве скри-нингого метода при диспансеризации населения, что отвечает задачам первичной профилактики и позволяет проводить преморбидную диагностику и выделять лиц, относящихся к группе риска по развитию БА. Простота использования алгоритма, низкая себестоимость и высокая диагностическая значимость в отношении прогнозирования аллергической формы БА позволяет обследовать большие группы людей и из их числа выделять лиц, нуждающихся в более тщательном исследовании состояния здоровья. Более глубокое изучение здоровья является более затратным, поэтому применение алгоритма позволяет более рационально расходовать время медицинского персонала, а также материальные средства, для проведения высокотехнологичных процедур таких как: бронхопровокационные пробы, молекулярно-генетические исследования и прочие. Опрос пациентов по алгоритму может проводиться не только врачом, но и средним медицинским персоналом. Существует потенциальная возможность создания на основе алгоритма, компьютерного программного обеспечения, что позволит сократить время исследования и тем самым позволит повысить производительность труда медицинского персонала.

2. Для уточнения прогноза лицам их группы высокого риска целесообразно проводить дополнительное исследование, в том числе, для прогнозирования аллергической БА изучение генов ОБТП и ОБТМ1, для неаллергической - антигенов НЬА - системы.