Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Возможности противовоспалительной терапии симвостатином и пентоксифиллином в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности

На правах рукописи

УДК 616 12-008 64-036 12-085 276

СЕРОВА МАРИНА КОНСТАНТИНОВНА

ВОЗМОЖНОСТИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ СИМВАСТАТИНОМ И ПЕНТОКСИФИЛЛИНОМ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14,00 06 - «Кардиология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003174И10

Москва - 2007 4 """

003174813

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Васюк Юрий Александрович

Официальные оппоненты:

член-корр РАМН, доктор медицинских наук, профессор Маколкин Владимир Иванович доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич

Ведущая организация:

Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ

на заседании диссертационного совета Д208 041 01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу 127473, Москва, ул Делегатская, д 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул Вучетича, д 10а)

Автореферат разослан октября 2007г

Защита состоите;

ноября

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

М В Балуда

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Хроническая сердечная недостаточность - наиболее частое осложнение всех органических болезней сердца Она отмечается не менее чем у 1-2% взрослого населения, а у лиц старше 70 лет - у 10-25% По результатам Фремингемского исследования частота впервые установленного диагноза ХСН составила 2,7 на 1000 всех обращений в год, а число больных ХСН - 2% от всех госпитализированных в стационары [Со\У1е М К, Mosterd А , 1997] Особо остро эта проблема стоит перед отечественным здравоохранением Так, по данным российского исследования ЭПОХА-О-ХСН, однолетняя смертность больных ХСН остается по-прежнему высокой, достигая 30% в год [Беленков Ю Н , Мареев В Ю , Агеев Ф Т 2003] Этот уровень лишь немного лучше показателей однолетней смертности 10-летней давности, который отмечался до эпохи ингибиторов АПФ Среди возможных причин такого несоответствия доказанной высокой эффективности современных препаратов и сохраняющегося в популяции высокого уровня смертности больных ХСН, особая роль отводится низкой приверженности пациентов предписанному терапевтическому режиму и отсутствию строгого выполнения врачебных рекомендаций, касающихся диеты и образа жизни [Беленков Ю Н 2007]

В последние годы в дополнение к кардиальной, кардиоренальной, гемодинамической и нейрогуморальной концепциям прогрессирования ХСН получила развитие теория иммунной активации В настоящее время иммунная теория патогенеза ХСН привлекает к себе все большее число сторонников [Насонов Е Л , Беленков Ю Н, 1999, Ольбинская Л И, 2002] Хорошо известно, что иммунная система организма отвечает не только при инфекционных агрессиях, но реагирует также на любое стрессовое воздействие, в том числе - на ишемию, гемодинамическую перегрузку, интоксикацию, то есть на те воздействия, которые способствуют возникновению и прогрессированию ХСН [Беленков Ю Н, Мареев В Ю, 2001]

К иммунологическим маркерам, клиническое значение которых в последние годы является предметом наиболее интенсивных исследований в кардиологии, ^

С"—

относятся белки острой фазы воспаления - провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-а (TNF-а), интерлейкины 1 и б (IL-1 и IL-6) Кроме того, цитокины TNF-a и IL-6 играют важную роль в реализации таких процессов, как гиперкоагуляция крови, развитие гиперлипидемии, нарушение регуляции сосудистого тонуса, формирование эндотелиальной дисфункции, развитие острого коронарного синдрома, развитие отрицательного инотропного эффекта и ремоделирования сердца [Mann D L et а1, 2002] Также повышенный уровень TNF-a способствует развитию сердечной кахексии или синдрома растраты (потери) у пациентов с IV ФК ХСН, характеризующегося потерей массы тела и анорексией [Ольбинская JIИ , 2002]

Факт патогенетической взаимосвязи ХСН и повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов в настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнений, а основная дискуссия ведется лишь вокруг вопроса о причинно-следственном характере этой связи Исследователи последних лет отводят экспрессии провоспалительных цитокинов не подчиненную роль, а ставят ее в ряд первопричин развития и прогрессирования ХСН Косвенным подтверждением этой теории являются положительные результаты применения препаратов, способных снижать синтез провоспалительных цитокинов и улучшать при этом клиническое течение ХСН В связи с этим изучается возможность применения препаратов с противовоспалительными свойствами, такими как статины и пентоксифиллин, в лечении ХСН [Сметанина И Н и соавт , 2006, Sola S et al, 2006, Batchelder К et al, 2005, Gonta A et al, 2006 , Sliwa К et al, 2004]

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что сердечная недостаточность значительно ухудшает качество жизни пациентов, ограничивая их функциональные возможности, в том числе способность справляться с обычными повседневными нагрузками - самообслуживанием, социальными и психоэмоциональными нагрузками, снижает положительное эмоциональное восприятие жизни [Гендлин Г Б, 2000, Aaionson К D , 1998]

Однонаправленность полученных результатов в исследованиях последних лет, несмотря на немногочисленность этих работ, позволяют предполагать способность

дополнительного улучшения прогноза больных с ХСН при назначении статинов и пентоксифиллина Однако до настоящего времени механизмы влияния данных препаратов в сочетании с традиционной терапией на клинико-функциональное состояние, параметры внутрисердечной гемодинамики и сократимости миокарда, уровень нейрогормонов и провоспалительных цитокинов у больных ХСН, а также качество жизни этих пациентов остаются недостаточно изученными

Цель исследования: повышение эффективности лечения хронической сердечной недостаточности за счет использования ингибитора З-гидрокси-З-метилглутарил-кофермент А-редуктазы симвастатина и ингибитора синтеза фактора некроза опухоли-а пентоксифиллина

Задачи исследования:

1 Оценить клиническую эффективность симвастатина и пентоксифиллина в комплексном лечении иАПФ, р-блокаторами и диуретиками у больных ХСН на стационарном и постгоспитальном этапах лечения

2 Уточнить влияние 6-месячной терапии симвастатином и пентоксифиллином в сочетании со стандартным лечением на уровень провоспалительных цитокинов (ТОТ-а и 1Ь-6) и высокочувствительного С-реактивного белка у больных ХСН

3 Определить влияние 6-месячного лечения симвастатином и пентоксифиллином в сочетании со стандартной терапией на уровень нейрогормонов плазмы крови (АН, ЭТ-1) у больных ХСН

4 Изучить состояние внутрисердечной гемодинамики, сократимости и особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных ХСН в процессе 6-месячного лечения симвастатином и пентоксифиллином в сочетании с базисной терапией

Научная новизна.

Полученные данные расширяют представления о механизмах развития ХСН с учетом теории иммунного воспаления Впервые использован новый комплексный подход к оценке выраженности ХСН по клинико-инструментальным данным с учетом концентрации в крови уровня нейрогормонов (АН, ЭТ-1, ВИР),

провоспалительных цитокинов (ЮТ-а, 1Ь-6) и высокочувствительного С-реактивного белка

Впервые проанализировано влияние симвастатина и пентоксифиллина на уровень систолического и диастолического АД у пациентов с сопутствующей АГ, достоверное снижение которого до целевых значений отмечено лишь в группе симвастатина, независимо от степени нарушения функции эндотелия

Установлено, что дополнительное назначение симвастатина сопровождалось улучшением клинико-функционального состояния больных ХСН независимо от выраженности признаков иммунного воспаления и степени нарушения функции эндотелия Тогда как при дополнительной терапии пентоксифиллином улучшение клинико-функционального состояния отмечалось лишь у больных с начальными и умеренными проявлениями сердечной недостаточности, без выраженных признаков иммунного воспаления и с сохраненной функцией эндотелия

При сравнительной оценке пентоксифиллина и симвастатина отмечено положительное влияние последнего на параметры внутрисердечной гемодинамики, в том числе и индекс сферичности, а также снижение индекса массы миокарда левого желудочка у больных сердечной недостаточностью В то же время лечение пентоксифиллином в сочетании с базисной терапией сопровождалось улучшением этих показателей лишь у пациентов с умеренными проявлениями ХСН

Кроме того, назначение симвастатина больным как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации ХСН способствовало дополнительному существенному улучшению качества жизни Впервые дана сравнительная оценка влияния симвастатина и пентоксифиллина на индекс качества жизни, который достоверно вырос также лишь в группе симвастатина

Впервые показано, что симвастатин может быть использован в качестве дополнительного средства в комплексном лечении ХСН как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации Однако назначение пентоксифиллина больным с Ш-1У ФК ХСН представляется не целесообразным

Практическая значимость.

На основании проведенного исследования показано, что 6-месячное лечение симвастатином и пентоксифиллином в сочетании с базисной терапией ХСН приводит к достоверному улучшению клинического состояния, значимому снижению функционального класса стенокардии и хронической сердечной недостаточности, а также увеличению дистанции 6-минутной ходьбы Комплексная терапия ХСН с учетом общепринятых стандартов, дополнительно включающая симвастатин, позволяет замедлить прогрессирование болезни независимо от выраженности декомпенсации сердечной недостаточности и существенно улучшить качество жизни, тогда как терапия пентоксифиллином показана лишь при начальных или умеренных проявлениях ХСН Длительная терапия симвастатином у больных хронической сердечной недостаточностью приводит к благоприятным изменениям показателей внутрисердечной гемодинамики за счет улучшения геометрии левого желудочка и его сократимости, а также сопровождается нормализацией показателей ремоделирования

Определены количественные критерии выраженности признаков иммунного воспаления и степени нарушения функции эндотелия, динамический контроль которых в крови (уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, уровень нейрогормонов - в плазме) у пациентов с ХСН на фоне комплексного лечения может служить дополнительным маркером прогноза заболевания Основные положения, выносимые на защиту:

1 Длительная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами АПФ, р-блокаторами и диуретиками сопровождается достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества жизни больных ХСН независимо от стадии заболевания

2 6-месячная комплексная терапия ингибиторами АПФ, (3-блокаторами, диуретиками и пентоксифиллином сопровождается улучшением клинического состояния и качества жизни лишь у больных ХСН 1-П ФК

3 Дополнительное назначение симвастатина в сочетании с базисной терапией приводит к значительному снижению уровня провоспалительных цитокинов и

нейрогормов, что свидетельствует о плейотропном влиянии препарата на выраженность иммунного воспаления и функцию эндотелия у больных ХСН независимо от стадии заболевания 4 Длительная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами АПФ, р-блокаторами и диуретиками сопровождается снижением линейных и объемных показателей внутрисердечной гемодинамики, а также индекса массы миокарда левого желудочка и уменьшением нагрузки на его стенку

Личный вклад: самостоятельно был проведен набор 88 больных, включенных в исследование Лично проводилось холтеровское мониторирование ЭКГ с последующим анализом, кроме того, проводился 6-минутный тест ходьбы пациентам на всех этапах исследования, а также оценка качества жизни больных, забор образцов плазмы и сыворотки крови для соответствующего анализа с дальнейшим титрованием проб Лично проводилась статистическая обработка и анализ медицинской информации Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены и используются в отделениях кардиологии и терапии ГКБ №33 им А А Остроумова г Москвы Апробация диссертации

Основные положения диссертации представлены на совместном заседании сотрудников кафедры клинической функциональной диагностики ФПДО и госпитальной терапии №1 МГМСУ, а также кафедры неотложных состояний в клинике внутренних болезней ММА им ИМ Сеченова 17 сентября 2007года Диссертация рекомендована к защите

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК России Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 165 страницах машинописи и иллюстрирована 22 таблицами и 8 рисунками и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и

списка цитируемой литературы, включающего 220 публикаций, в том числе 30 отечественных и 190 зарубежных - '

Материалы и методы исследования.

Исследования проведены у 88 больных (69 мужчин - 78,4% и 19 - 21,6% женщин) в возрасте не старше 80 лет Все пациенты перенесли инфаркт миокарда давностью не менее 6 месяцев, осложненный систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ<40%) и ХСН1-Г/ ФК (по ИУНА)

Критериями исключения являлись нарушения проводимости (атриовентрикулярная блокада II, III степени), наличие инсулинзависимого сахарного диабета и злокачественных новообразований

При оценке анамнестических данных факторы риска ИБС были выявлены у всех больных, в том числе артериальная гипертензия у 73 (82,9%), постоянные психоэмоциональные нагрузки - у 24 (27,3%), курение - у 43 (48,9%), ожирение - у 16 (18,2%), гиподинамия - у 30 (34,1%), сахарный диабет II типа - у 20 (22,7%), гиперхолестеринемия - у 38 (43,2%), 11 больных (12,5%) злоупотребляли алкоголем Повторный инфаркт миокарда перенесли 33 (37,5%) больных При этом средняя длительность ИБС составляла 11,6 лет (5,0-14,0), стабильная стенокардия напряжения 1-П ФК отмечалась у 42 пациентов (47,7%), Ш-1У ФК - у 46 пациентов (52,3%) Длительность ХСН в среднем составила 4,4 года (1,0-5,5) При оценке тяжести ХСН по ЫУНА I ФК был выявлен у 8 больных (9,1%), II ФК - у 44 больных (50,0%), III ФК - у 28 (31,8%), IV ФК - у 8 (9,1%)

У всех включенных в исследование больных водителем ритма сердца являлся синусовый узел, однако различные нарушения ритма имели место у 61 пациента (69,3%) Пароксизмы мерцания предсердий выявлены у 14 пациентов (15,9%), желудочковая экстрасистолия - у 31 пациента (35,2%), суправентрикулярная - у 9 (10,2%), желудочковая и предсердная - у 4 (4,5%), пароксизмы мерцания/трепетания предсердий в сочетании с желудочковой экстрасистолией отмечались у 2 пациентов (2,3%), пароксизм суправентрикулярной тахикардии - у 2 (2,3%) У 27 больных (30,7%) были нарушения проводимости миокарда Неполная блокада левой ножки пучка Гиса - у 9 больных (10,2%), полная блокада левой ножки пучка Гиса - у 9

(10,2%), блокада правой ножки пучка Гиса - у 4 (4,5%), АВ блокада I степени - у 3 (3,4%) У одного больного в процессе наблюдения развился синдром слабости синусового узла, в связи с чем ему был имплантирован кардиостимулятор

Из сопутствующих заболеваний хронические неспецифические заболевания легких имелись у 37 пациентов (42,0%), язвенная болезнь желудка и/или 12-типерстной кишки - у 17 пациентов (19,3%), заболевания гепато-билиарной системы - у 25 пациентов (28,4%), заболевания почек - у 18 (20,5%)

За весь период наблюдения умерло 14 пациентов (15,9%), 16 больным (18,2%) проводилась повторная госпитализация в связи с прогрессированием ХСН

Всем больным при включении в исследование, через 3 и 9 месяцев терапии проводилось комплексное клинико-инструментальное обследование, определение нейрогормонов и провоспалительных цитокинов крови

При общем клиническом обследовании оценивалось общее состояние пациента, наличие отеков, влажных хрипов в легких, размер печени, набухание шейных вен в положении стоя и лежа, выраженность одышки, наличие приступов удушья, нарушения сердечного ритма, уровень АД, степень физической активности Клиническое состояние анализировалось по шкале оценки клинического состояния (ШОКС) в модификации В Ю Мареева, отражающей основные симптомы заболевания ФК ХСН оценивали по классификации Нью-йоркской Ассоциации Сердца с применением 6-минутного теста ходьбы

Наличие и форму стенокардии определяли согласно рекомендациям комитета экспертов ВОЗ, а степень ее тяжести - в соответствии с классификацией Канадской ассоциации кардиологов

Электрокардиография в 12 отведениях проводилась на электрокардиографе Fukuda Denshi (Япония) при скорости 25 мм/сек

Двумерная ЭхоКГ проводилась на эхокардиографе фирмы "Hewlett Packard" Sonos 5500 (США) фазово-электронным датчиком с частотой 1 8-4 Мгц Исследования проводились в соответствии с рекомендациями Комитета по номенклатуре и стандартизации Американской ассоциации эхокардиографии Основные объемные показатели (КДО, КСО, УО и ФВ) определялись из

четырехкамерной апикальной позиции с использованием "метода дисков", с последующей индексацией на площадь поверхности тела Всем больным проводилось амбулаторное 24-часовое мониторирование ЭКГ на 3-х канальном регистраторе фирмы "Rozmn" (США) с использованием оригинального программного обеспечения Рассчитывали следующие параметры среднюю, максимальную и минимальную ЧСС, желудочковую эктопическую активность, в том числе количество одиночных желудочковых экстрасистол (ЖЭС), эпизоды бигеминии, число парных ЖЭС, количество пробежек ЖЭС, наджелудочковую эктопическую активность - число одиночных наджелудочковых экстрасистол (НЖЭС), парных НЖЭС и пробежек наджелудочковой тахикардии

Всем включенным в исследование пациентам проводилась оценка качества жизни с помощью субъективных опросников индекса качества жизни (QLI) и Миннесотского опросника качества жизни (MLHFQ) При использовании QLI пациенты отмечали пункты, соответствующие их состоянию и физическим возможностям, при заполнении MLHFQ учитывалась степень выраженности признака по шкале R Likert (от 0 до 5 баллов) При оценке результатов подсчитывалась общая сумма баллов всех опросников, отдельно физическая и эмоциональная составляющие MLHFQ, а также степень выраженности основных симптомов ХСН (12-й и 13-й вопросы)

Всем больным проводилось лабораторное обследование, включающее определение эндотелина-1 (ЕТ-1), ангиотензина II (АН), N-терминального про-мозгового натрийуретического пептида (Nt-proBNP), 6-кето-простагландина (6-keto PG), оксида азота (NO), интерлейкина-6 (IL-6), растворимых рецепторов к фактору некроза опухоли тип I (sTNF-RI), высокочувствительного С-реактивного белка (CRP) Забор крови осуществлялся в утренние часы, натощак, пациент в течение 30 минут находился в состоянии покоя, лежа, в изолированном помещении Определение уровня нейрогормонов и провосполительных цитокинов проводили иммуноферментным методом (ЕТ-1, All, 6-keto PG, Nt-proBNP, IL-6, sTNF-RI, высокочувствительный CRP), нитратов (NO^-продуктов метаболизма оксида азота (ТЧО)-методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием

соответствующих тест-систем в лабораториях клинической иммунологии Института кардиологии им А Л Мясникова РКНПК МЗ РФ (профессор В П Масенко) и ГУ НИИ Ревматологии МЗ РФ (д м н Е Н Александрова)

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ '^аЬвиса 6 0", 81а1зой (США) При выборе метода сравнения данных учитывалась нормальность распределения признака в подгруппах с учетом критерия Шапиро-Уилкса В случае отклонения распределения от нормального при описании использовались медиана, а также 25% и 75% процентили, а при нормальном распределении - среднее значение и стандартное отклонение Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости менее 0,05 Адекватность модели считалась статистически достоверной при р<0,05 При множественных сравнениях использовался критерий Краскелла-Уолиса с последующим применением скоррегированного критерия Манна-Уитни или непарного ^критерия При сравнении зависимых групп использовался критерий Вилкоксона или парный критерий Взаимосвязь между двумя признаками оценивалась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмана

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для оценки эффективности противовоспалительной терапии в комплексном лечении ХСН все включенные в исследование пациенты случайным образом были разделены на 3 группы 24 пациентам 1-й группы после 3-месячного периода стабилизации в дополнение к стандартной терапии (иАПФ, |3-блокаторы и диуретики) был назначен симвастатин в суточной дозе 20 мг 27 больных 2-й группы дополнительно получали пентоксифиллин 1200 мг в сутки 37 пациентов, составивших контрольную группу, получали только стандартную терапию Вышеописанное дополнительное лечение продолжалось в течение 6 месяцев

В процессе 9-месячного лечения во всех трех группах отмечено достоверное улучшение клинического течения, сопровождающееся существенным снижением ФК стенокардии и ХСН, а также статистически значимым увеличением дистанции

6-минутной ходьбы, более выраженным в группе симвастатина, что объяснялось как более тяжелым исходным состоянием пациентов, так и особенностями влияния симвастатина на клинические проявления ХСН

Для оценки влияния стандартной и дополнительной противовоспалительной терапии на клиническое течение ХСН в зависимости от выраженности ее основных симптомов был проведен индивидуальный анализ динамики интегрального показателя ШОКС в анализируемых группах По данным нашего исследования, в группе симвастатина было отмечено снижение интегрального показателя ШОКС у 57% больных, в равной степени как у пациентов с умеренной, так и выраженной степенью декомпенсации (рис 1) В то же время при дополнительном 6-месячном лечении пентоксифиллином (рис 2) снижение суммарного балла ШОКС в сравнении с 3-месячным этапом базисного лечения отмечено лишь у 50% больных, при этом у большей части из них (70%) имелись лишь начальные и умеренные проявления сердечной недостаточности

Кроме того, назначение симвастатина больным как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации ХСН способствовало дополнительному существенному улучшению качества жизни за счет снижения общей суммы баллов МЬНРСЗ и увеличения С?1Л

Назначение пентоксифиллина сопровождалось дополнительным, более выраженным, чем в контрольной группе, уменьшением клинических проявлений ХСН только при начальных и умеренных ее проявлениях

Качество жизни у больных с начальными и умеренными проявлениями ХСН на фоне лечения пентоксифиллином имело лишь тенденцию к улучшению, а у пациентов с выраженной декомпенсацией даже ухудшалось, что свидетельствовало об отсутствии дополнительного влияния пентоксифиллина на этот важный компонент в интегральной оценке тяжести сердечной недостаточности В то же время дополнительная терапия симвастатином при начальных и умеренных проявлениях ХСН сопровождалась тенденцией к улучшению качества жизни, а при выраженной декомпенсации ХСН даже ассоциировалось с достоверным его улучшением

Рис 1 Динамика суммарного балла ШОКС в процессе 6-месячного лечения симвастатином.

ШОКС (баллы) 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

Рис 2 Динамика суммарного балла ШОКС в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином.

Таким образом, можно констатировать, что при выраженной декомпенсации хронической сердечной недостаточности дополнительное назначение симвастатина, в отличие от пентоксифиллина, представляется более целесообразным

Частота повторных госпитализаций через 3 месяца стандартной терапии и 6 месяцев дополнительного лечения составила в группе симвастатина - 27,3% и 31,6%, в группе пентоксифиллина — 14,8% и 20,0%, контрольной группе 15,6% и 13,3% соответственно

За весь период наблюдения летальность в анализируемых группах в целом составила 15,9% (14 пациентов) Из них у 12 пациентов причиной смерти было прогрессирование ХСН, у 2 - экстракардиальная патология В группе симвастатина на первом этапе наблюдения умерло 3 пациента, на заключительном 6-месячном этапе - еще 2 В группе пентоксифиллина в период 3-месячной базисной терапии умерли 2 больных, на завершающем этапе наблюдения летальных исходов не отмечено, в контрольной группе в течение первых 3 месяцев лечения - 4 больных, в течение последующих 6 месяцев - еще 3

Для уточнения роли иммунного воспаления и дисфункции эндотелия в патогенезе ХСН определялась степень влияния симвастатина и иммунномодулятора пентоксифиллина на маркеры воспаления, лабораторные признаки эндотелиальной дисфункции и тяжести ХСН

На фоне 6-месячной дополнительной терапии симвастатином отмечено значительное снижение уровня провоспалительных цитокинов крови, в частности, интерлейкина-6, высокочувствительного С-реактивного белка и нейрогормонов -ангиотензина II и эндотелина-1, что свидетельствует о благоприятном влиянии симвастатина на функцию эндотелия и выраженность иммунного воспаления у больных ХСН Тогда как дополнительная 6-месячная терапия пентоксифиллином привела лишь к недостоверному снижению уровня данных провоспалительных цитокинов

Нами был проведен индивидуальный анализ влияния симвастатина на динамику уровня ангиотензина II у больных с умеренной (1-Й ФК) и тяжелой (Ш-ГУ ФК) ХСН При этом было отмечено снижение уровня ангиотензина II у 62%

больных в сравнении с 3-месячным этапом стандартного лечения (рис 3) Причем в подгруппе пациентов с умеренно выраженной ХСН, дополнительно получавших симвастатин, было отмечено снижение этого показателя лишь у 19%, а у больных с выраженной тяжестью декомпенсации - у 43%

В то же время при дополнительном 6-месячном лечении пентоксифиллином (рис 4), снижение уровня ангиотензина II в сравнении с 3-месячным этапом стандартного лечения отмечено лишь у 33% больных Уровень данного нейрогормона снижался главным образом у больных 1-П ФК ХСН (в 89% случаев), тогда как у пациентов с выраженной декомпенсацией - лишь у 11% больных

При анализе влияния симвастатина и пентоксифиллина на динамику другого, не менее важного провоспалительного цитокина - интерлейкина-6, у 50% больных, рандомизированных в группу симвастатина (рис 5), было отмечено снижение уровня интерлейкина-6 одинаково как у пациентов с 1-П ФК ХСН, так и с выраженной сердечной недостаточностью (Ш-1У ФК ХСН)

В группе пентоксифиллина лишь у 41% пациентов было отмечено снижение уровня данного цитокина (рис 6) Причем 89% из них составляли больные с 1-П ФК ХСН и лишь 11% - пациенты с 1П-1У ФК хронической сердечной недостаточности

Кроме того, дополнительное назначение симвастатина сопровождалось положительным нейромодулирующим и противовоспалительным эффектом у больных как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации ХСН

Дополнительное назначение пентоксифиллина способствовало подавлению иммунного воспаления у пациентов лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности

Средние концентрации провоспалительных цитокинов и нейрогормонов у больных ХСН составили 1Ь-6 12,5 пг/мл, Т№-а 1,9 нг/мл, высокочувствительного С-реактивного белка 3,5 мг/л, АН 10пг/мл, ЕТ-1 0,65 фмоль/мл С учетом медианы были сформированы 4 группы пациентов, у которых значения показателей превышали среднее или не достигали его

Рис 3 Динамика уровня ангиотензина II в процессе 6-месячного лечения симвастатином.

Рис 4 Динамика уровня ангиотензина II в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином.

18

1Ь-6 (пг/мл) 100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

-10

Рис 5 Динамика уровня интерлейкина-6 в процессе 6-месячного лечения симвастатином.

1Ь-6 (пг/мл)

Рис. 6 Динамика уровня интерлейкина-6 в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином.

1-ю группу составили 47 больных ХСН без выраженных признаков иммунного воспаления, с низким уровнем IL-6, TNF-a и CRP Во 2-ю группу включен 41 пациент с высокими концентрациями цитокинов и выраженными признаками иммунного воспаления 3-ю группу составили 46 больных ХСН без выраженных признаков дисфункции эндотелия и низким уровнем АН и ЕТ-1 В 4-ю группу включены 39 пациентов с повышенной концентрацией нейрогормонов и выраженными признаками эндотелиальной дисфункции

Улучшение клинико-функционального состояния больных ХСН (достоверное снижение суммарного балла ШОКС, увеличение пройденной дистанции в процессе 6-минутной ходьбы, достоверное снижение среднего ФК ХСН и уровня САД) независимо от уровня маркеров иммунного воспаления отмечалось лишь при дополнительном назначении симвастатина Тогда как в группе пентоксифиллина улучшение клинико-функционального состояния пациентов ХСН (достоверное снижение среднего ФК ХСН) отмечалось только у больных без выраженных признаков иммунного воспаления

Дополнительное назначение симвастатина больным с незначительным и выраженным нарушением функции эндотелия также привело к улучшению клинико-функционального состояния больных ХСН (снижение уровня АД, среднего ФК ХСН, достоверное снижение суммарного балла ШОКС и увеличение дистанции 6-минутного теста ходьбы) Тогда как в группе пентоксифиллина улучшение клинико-функционального состояния больных ХСН (достоверное снижение суммарного балла ШОКС и увеличение дистанции 6-минутного теста ходьбы) отмечалось лишь у больных с сохраненной функцией эндотелия, а у пациентов с выраженными признаками эндотелиальной дисфункции эти показатели даже несколько ухудшились

Таким образом, независимо от степени нарушения эндотелиальной дисфункции и выраженности признаков иммунного воспаления, дополнительное назначение симвастатина, в отличие от дополнительного назначения пентоксифиллина, представляется более целесообразным

За все время наблюдения в процессе 3-месячного стандартного лечения с последующей дополнительной 6-месячной терапией симвастатином отмечено значительное улучшение параметров внутрисердечной гемодинамики (индекса конечно-диастолического и конечно-систолического объемов) и показателей ремоделирования (относительной толщины стенок и индекса сферичности ЛЖ), что привело к улучшению геометрической формы ЛЖ и интегрального показателя внутрисердечной гемодинамики - фракции выброса ЛЖ

Положительное влияние симвастатина на объемные параметры внутрисердечной гемодинамики отмечено у больных при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, а на фракцию выброса ЛЖ - у больных, как при умеренных проявлениях, так и при выраженной декомпенсации ХСН Рост фракции выброса в группе пентоксифиллина отмечался у пациентов лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности

Также дополнительное назначение симвастатина сопровождалось положительным влиянием на преднагрузку ЛЖ за счет снижения системного АД и КДО Это проявлялось нормализацией важных показателей его ремоделирования миокардиального стресса и индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ)

Достоверное уменьшение ИММЛЖ в процессе терапии симвастатином отмечалось у больных, как при начальных и умеренных, так и при выраженных проявлениях ХСН (рис 7) Это привело к регрессу гипертрофии ЛЖ и улучшению клинико-функционального состояния больных ХСН (достоверное снижение суммарного балла ШОКС, увеличение пройденной дистанции в процессе 6-минутной ходьбы, достоверное снижение среднего ФК ХСН)

Тогда как в группе пентоксифиллина уменьшение ИММЛЖ отмечено лишь при умеренных проявлениях сердечной недостаточности (рис 8).

ИММЛЖ (г/м2)

Рис 7 Динамика индекса массы миокарда ЛЖ в процессе 6-месячного лечения симвастатином.

ИММЛЖ (г/м2)

Рис 8 Динамика индекса массы миокарда ЛЖ в процессе 6-месячного лечения пентоксифиллином.

Таким образом, можно отметить, что назначение симвастатина в качестве дополнительного средства в комплексном лечении ХСН сопровождается достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества жизни больных сердечной недостаточностью как при начальных и умеренных ее проявлениях, так и при выраженной ее декомпенсации за счет плейотропного влияния препарата на выраженность иммунного воспаления, функцию эндотелия и процессы ремоделирования миокарда ЛЖ Тогда как дополнительное назначение пентоксифиллина эффективно лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности без выраженных признаков иммунного воспаления и с сохраненной функцией эндотелия

Выводы.

1 б-месячная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами АПФ, [3-блокаторами и диуретиками сопровождается достоверным улучшением клинико-функционального состояния и качества жизни больных ХСН независимо от стадии заболевания

2 6-месячная комплексная терапия ингибиторами АПФ, (3-блокаторами, диуретиками и пентоксифиллином сопровождается улучшением клинического состояния и качества жизни лишь у больных ХСН 1-И ФК, тогда как пациентам Ш-1У ФК ХСН его назначение представляется не целесообразным

3 Дополнительное назначение симвастатина приводит к значительному снижению уровня провоспалительных цитокинов и нейрогормонов, таких как интерлейкин-6 и ангиотензин II, что свидетельствует о плейотропном влиянии препарата на выраженность иммунного воспаления и функцию эндотелия у больных ХСН независимо от стадии заболевания

4 Дополнительное назначение пентоксифиллина способствует подавлению иммунного воспаления у пациентов лишь при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, а также с сохраненной функцией эндотелия

5 6-месячная терапия симвастатином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами АПФ, р-блокаторами и диуретиками сопровождается снижением линейных и объемных показателей внутрисердечной гемодинамики, улучшением геометрии левого желудочка и его сократимости

6 6-месячная комплексная терапия ингибиторами АПФ, р-блокаторами, диуретиками и симвастатином сопровождается снижением индекса массы миокарда левого желудочка, уменьшением нагрузки на его стенку (снижается миокардиальный стресс в систолу и диастолу), что приводит к улучшению клинического течения ХСН

Практические рекомендации.

1 Для более эффективного лечения больных как при начальных и умеренных проявлениях сердечной недостаточности, так и при выраженной декомпенсации целесообразно использование симвастатина в сочетании со стандартной терапией

2 Для улучшения клинического состояния больных ХСН 1-И ФК в сочетании со стандартной терапией целесообразно назначение пентоксифиллина в дозе 1200 мг/сут

3 Повышение концентраций высокочувствительного С-реактивного белка>3,5 мг/л, растворимых рецепторов к фактору некроза опухоли-а>1,9 нг/мл, интерлейкина-6>12,5 пг/мл, а также уровня ангиотензина П>10 пг/мл и эндотелина-1>0,65 фмоль/мл свидетельствует о более тяжелом течении ХСН и является основанием для более агрессивной комплексной ее терапии

Работы, опубликованные по теме диссертации:

1 Садулаева И А , Нестерова Е А , Дударенко О П , Серова М К , Шупенина Е Ю Влияние цитопротектора предуктала (триметазидина) на течение ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью Материалы X Национального Конгресса «Человек и лекарство» 2003 -М -48с

2 Васюк Ю А , Дударенко О П , Школьник Е Л , Серова М К , Ющук Е Н Возможности противовоспалительной терапии иммуномодулятором пентоксифиллином в комплексном лечении ХСН Материалы 1-го Общероссийского съезда и V ежегодной конференции ОССН. 2004 -М -32с

3 Васюк Ю А , Дударенко О П , Серова М К, Школьник Е Л , Ющук Е Н Ингибитор синтеза фактора некроза опухоли пентоксифиллин в комплексной терапии ХСН Материалы конференции «Достижения и трудности в современной кардиологии» 2005 -М -43с

4 Васюк Ю А , Хадзегова А Б , Школьник Е Л , Серова М К , Ющук Е Н , Дударенко О П Возможности метаболической терапии в комплексном лечении ХСН Материалы VI ежегодной конференции ОССН 2005 -М-135с

5 Нестерова Е А , Садулаева И А, Серова М К, Дударенко О П, Шупенина Е Ю Возможности комбинированной терапии гипотензивными средствами и антидепрессантами у больных АГ с сопутствующими аффективными расстройствами Материалы конференции «Достижения и трудности современной кардиологии» 2005 -М -74с

6 Васюк Ю А , Шупенина Е Ю , Серова М К , Ющук Е Н Вариабельность сердечного ритма в оценке клинико-функционального состояния и прогноза при ХСН // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2006, том 2, 2 61-66

7 Нестерова Е А , Садулаева И А, Дударенко О П, Шупенина Е Ю , Серова М К Прогностическое значение циркадного индекса и основных показателей вариабельности сердечного цикла больных хронической сердечной недостаточности Материалы 1-го конгресса ОССН «Сердечная Недостаточность 2006» 2006-М-51с

8 Васюк Ю А , Дударенко О П , Серова М К, Школьник Е Л , Ющук Е Н «Цитокиновая» модель патогенеза ХСН и возможности нового терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2006, том 2,4 63-71

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ -артериальная гипертензия

АН -ангиотензин II

АТФ -аденозинтрифосфат

ДАД -диастолическое артериальное давление

ЕТ-1 - эндотелии-1

ЖЭС -желудочковая экстрасистола

ИБС -ишемическая болезнь сердца

ИМ -инфаркт миокарда

КДО -конечно-диастолический объем

КДР -конечно-диастолический размер

кж -качество жизни

КМЦ -кардиомиоциты

ксо -конечно-систолический объем

КСР -конечно-систолический размер

лж -левый желудочек

нжэс -наджелудочковая экстрасистола

РААС -ренин-ангиотензин-альдостероновой система

САД -систолическое артериальное давление

САС -симпато-адреналовая система

УО -ударный объем

ФВ -фракция выброса

ФК -функциональный класс

хсн -хроническая сердечная недостаточность

чсс -частота сердечных сокращений

шоке -шкала оценки клинического состояния

ЭКГ -электрокардиография

ЭхоКГ -эхокардиография

вот -мозговой натрийуретический пептид

1Ь-6 -интерлейкин-6

мшид -миннесотский опросник качества жизни больных ХСН

N0 -оксид азота

№-рго ВИР -М-терминальный про-мозговой натрийуретический пептид

ОТНА -классификации Нью-йоркской Ассоциации Сердца

ОЫ -индекс качества жизни больных ХСН

эТОТ-Ш, II -растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли тип I, II

ЮТ-а -фактор некроза опухоли альфа

6-ке1о-РО -6-кето-простагландин

Заказ № 204/10/07 Подписано в печать 24 09 2007 Тираж 100 экз Уел пл 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 \vw\v с/г ги , е-таг1 гп/о@с/г ги