Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Возможности метаболической и противовоспалительной терапии в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Дударенко, Оксана Павловна :: 2006 :: Москва
Оглавление. Z
Спнеоксокращений.,«.
В веде и не.
Глав* 1, OGvop литературы.
1.1 Эпидемиология, этнология н патогенез хронической ссрлечной недостаточности.,,
1.2 Роль им мучного воспалении н развитии хронической сердечной недоспггочи ости. .„
1.3 Нпрушсння метаболиша и жизнеспособность миокарда при хронической сердечной недостаточности, .„
1.4 Качество жшяи при хронической сердечной недостаточности.
Глава 2. Методы обследовании и обшан хирякгсрисгикя больных хронической сердечной недостаточностью.
2.1 Методы обследовании.
2.2 Обша* характеристика больны*.,.,.„. l iana 3. Клнинки-функнменяльния оценка больных с иронической сердечной недостаточностью.
3.1 Общи характеристика больных с хронической сердечной недостаточностью ни этапе включения в исследование
3.2 Особенности медншюпояюВ терапии при включении в исследование.
3.3 Клиническая оценка течения хронической сердечной недостаточности на фоне противовоспалительной н метаболической терапии .,4?
3.4 Состояние физической работоспособности по данным трсдмня-теста у бальных с ХСН на фоне противовося!1."пггельной и метаболической терапии.
3.5 Состояние внутрнсердечной гемодинамики н глобальной сократимости у бапьньгх с ХСН на фоне противовоспалительной ■■ метаболической тератпш.
3.6 Качество жизни у больных хронической сердечной недостаточностью и возможности его коррекции псптокснфил л и н ом н миллронаточ.,,.„
Глина 4. Динямика нейрогормошм и провогпиктмыпи иитокннн при длительном лечении ингибитором фактора некроза опухоли - a иснтоксфиллнноч в комплексной г ери и ми ХСН. Я
4.1 Динамика нсйроюрмонов и Проаосиалнтмьных шпокинов при 6-мсслчном .течении пснтоксфнллнноч я целом и н ■нтиашостн «г тяжче i к ХСН
4.2 Динамика иейропфмокол и провосполнтслышх цитокннов у повторно госпитализированных и умерших пациентов с ХСН н дополнительный эффект петгагефиллинв.-. ,.
4.3 Индивидуальный анализ динамики растворимых рецепторов к фактору некроза опухоли-а I тмив, терминального отрезка мозгового натрнйурстнчсского пегггила и Н1терлеЙхянл-^ у блинных хронической ссрдгчноЛ недостаточностью в процессе длительного лечении пентокенфмллнном. .„«„„„Л
Г.ииа 5. Обсуждение полученных дины!.»»,.
Выводы.1 (
Введение диссертации по теме "Кардиология", Дударенко, Оксана Павловна, автореферат
Актуальность проблемы
Несмотря на достижение в последнее дешняепю шачшльиык успех on н изучении патогенеза, клиники и .течения хронической сердечной ксдостаточности (ХС111, данная патология остается по-прежнему широко распространенным и прогностически неблагоприятным осложнением органических заболеваний сердечно-сосудистой системы. ХСН является исходом многих сердечио-сосуднстых заболеваний как воспалительной, так н не воспалнтсльной природы f2, Л |, Кроме того» ХСН н большинстве случае а приводит к стойкой инвалндизации больных, существенному ограничению их физической, социальной активности и уменьшению продолжительности жизни населения |13].
В западных странах, где растет продолжительность жизни и соответственно число пациентов с ХСН. несмотря на колоссальные затраты Иа се лечение, за последние 40 лет число госпитализаций больных с этим синдромом увеличилось а шесть pai Ожидается. что в ближайшие 20 • 30 лот распространенность XCI-I возрастет на 40 - 60% 11Согласно исследованию «ЭПОХА*. проведенному Обществом специалистов но сердечной недостаточности (ОССН) в России в настоящие момент насчитываете* не менее 6 млн. больных с ХСН м ежегодно выявляется около 0,5 мл и. новых се случаев [5].
Hefipcwy моральная модель патогенен) ХСН. получившая свое развитие н 80-е годы, позволила создать новые терапевтические подходы в лечении >того синдрома, Они включают применение пАНФ и Р-блокаторов. которые ори длительном их приеме способствуют регрессу chmittomor ХСН. уменьшению вероятности осложнений и увеличению продолжителыюста жшнн [138] Однако а последние годы стало очевидно, что пути активации нейрогуморальных систем при ХСН значительно более сложны В соответствии с современными концепциями, ведущую роль в патогенезе ХСН играет нкмуноюепялнтельная реакции, опосредованная цровоепллигсл иными питокннами. В крови больных ХСН независимо от ее тгнологин было обнаружено увеличенное количество ироиос пал тельных шпокннов. таких как фактор некроза опухоли-a (TNF-ct). интерлсйхин-1 (IL-1). нитерлейкмм-б (1L-6) и многих других (21. 31. 64. 65. 50]. Данные, Касающиеся участия I'NF-a в разйнтии и прогрссснроознни ХСН. имею* важное практическое значение для разработки новых подходов к делению этой патологии и уточнения механизмов действия уже применяемых фзрмакологн>ыхкюс препаратов. Рост TNF-ct при прогрессированни ХСН, а также снижение его кониенфяцин при медикаментозном вмешательстве не исключает вероятность положительного эффекта терапии, направленной на снижение концентрации TNF-а, Однако исследования, посвященные изучению роли пропое палнтельных питокннов в формировании ХСН немногочисленны, а особенности патогенеза данного состояния. включающие цнтокнновую агрессию, диктуют необходимость разработки новых подходов его корре1щин с применением модуляторов акгиьносги нейрогумор&лыюй и цнтокиновой систем, а так же понск новых медикаментозных средств для фармакологической коррекции зтнх нарушений В настоящее время существуют лекарственные средства, обладающие способностью ннгнбиравагъ синтез TNF-a in vitro и in vivo [73- 77|. Одним мз них является пситоксифнлдкн, производное ксашнна. который предотвращает транскрипцию TNF-a. блокируя внутриклеточную аккумуляцию иРНК этого цнтокнна (69,70] Однако исследовании, посвященных оценке клинического эффект пентокенфпдляна в комплексном лечении ХСН крайне чало
ХСН представляет собой исключительно сложный клинический синдром с многокомпонентным патогенезом В связи с этим в последние годы активно обсуждается еще одно напряжение » терапии ХСН связанное с оптимизацией энергетического метаболизма в сердечной мышце прн использовании препаратов q илтопротектнвным механизмом действия. Одним из представителей этой группы препаратов является миллронэг • метаболический интопротектор, ннгпбнрующнй биосинтез каршгпена, являющегося переносчиком свободных жирных кислот через мнтохонлрнальнме мембраны [176, 178, 179] Этот препарат хорошо изучен прн острой коронарной патологи (115, 116, 117» 118]. однако исследований, посвяшенных изучению его возможностей в комплексном лечении ХСН недостаточно, я их результаты носят противоречивый характер и требуют уточнения
Цель исследования: изучение клинической эффективности ингибитора синтеза фактора некроза опухоли-и истоке нфиллниа и метаболического цмтопротсктора милдроната » комплексной терапии XCEI ншемнчсского генсза.
Задачи исследование:
Оценить влияние 6-месячной терапии пеигокенфндлнном и мшгдронатом а сочетании с банки ой терапией < ингибиторы А1|Ф, бета-блокаторы. диуретики и сердечные глнкотды) на клиническое течение и качество жизни при ХСН
2. Изучить изменения показателей внутрисерлсчной гемодинамики и сократимости левого желудочка, физической работоспособности при 6-месячном лечении иснтоксифиллннам н милдронатом в сочетании с базисной терапией у больных XCII.
3, Уточнить влияние б-месячного лечения нентокеифнлииом а сочетании с базисной терапией на уровень прааоспалитедышх цитатная. оксида азота и нейрогормонов плазмы у больных ХСН;
4.0ирелслктъ возможную взаимосвязь между активностью нейрогормонов плазмы и проаоспадтельных питокипов с клиинкофунк! июнальггым состоянием в процессе длительной терапии нентокенфиллином больных ХСН
Научная новизна
Полученные данные расширяют представления о механизмах развития ХСН с учетом теории иммунного юспяшм. Впервые использован новый комплексный подход к оценке выраженности ХСН по клиннко-ннструмеитаяиным данным с уютом концентрации в крови нейрогорионов (терминального отрезка про-мозтового натрмйуретичсского пептида. анпютензина II. оксида азота. б-кето-нростогландмнов, тромбоксана В2. нораирсна.пша зндотслина-1.) и провоепалигельных i игтокнноа ( растворимых ренегггороя к фактору'некроза опухолп-a I типа, нкпрмйпли^
Отражены возможности интерпретации высокого уровня провоепалитсльных щггокинов без обратной их динамики ил фоне стандартной терапии. как дополнительные маркеры неблагоприятного npotnroa при ХСН. Установлено, что высокий уровень провосналнтельныз Цнтакннон а штамме крови пашчешой с ХСН ассоциируете л с возрастанием частоты повторны* госпитализаций и повышением риска смерти на фоне ^репрессирования декомпенсации.
Показано, что длительная терапия ингибнгором синтеза фа сто pa некроза онухоли~а пснтокснфнадином п сочетании с комплексной терапией ХСН сопровождается достоверным улучшением клинического течения н качества жизни лишь у ШЩНС1ПОВ1-11 функционального класса ХСН
В ю же время длительная терапия мнллронатом в сочетают с комплексной терапией ингибиторами агатютешнн-превращающего фермента, бета-адрсноблокпторамн и диуретиками сопровождалась лишь тенденцией к улучшению клинического течения и качества жизни у пациентов с ХСН.
Отмечено, что на фоне длительного лечения пешокенфиллином снижение концентрации растворимых рсиегтторов к фактору некроза опухолн-о I типа н шттерлейкнна-б прямо коррелируют с динамикой мозгового нлтрнйурстнческою пенгида только у больных легкой н умеренно выражен ной ХС| I
Впервые показано, что иммуиомодулятар иентокенфнллнн может быть использован в качестве дополнительного средства в комплексном лечении ХСН Ml ФК Однако назначение иентоксифиллина при выраженной декомпенсации не целесообразно в сочетании с нейрогормеиами О
Практическая шачнмость
На основании проведенною исследования показано, что определение маркеров иммунного мешнли (IL-6, sTNF-RI) в сочетании с неЛрагормошамн (ЕТ-1. BNP. ЛИ. NF., ТхВ2. FG) наряду с клинико^ннструмснтальным обследованием является важным компонентом в комплексной оценке выраженности ХСН.
Динамический контроль уровня провоспалмтсльных интокмнов в сыворотке кроен на фоне комплексной терапии ХСН может служить дополнительным маркером прогноза.
Комплексная терапия ХСН с учетом общепринятых стандартов лополшггельио включающая иммуномодулятор пентаксифнллнн, позволяет замедлить ггроарсссированмс болезни.
Определены количественные критерии избыточных концентраций провоспалительных интерлейкинов. требующие более агрессивной комбинированной терапии ХСН.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Длительная терапия ингибитором синтеза TNF-a пентоксифиллином в сочетании с иАПФ, Р-блокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами сопровождается достоверным улучшением клинического течения и качества жизни у пациентов с I-II ФК ХСН.
2. Длительная терапия метаболическим цитопротектором милдронатом в сочетании с иАПФ, бета-блокаторами, диуретиками и сердечными гликозидами сопровождается тенденцией к улучшению клинического течения ХСН.
3. При длительной терапии пентоксифиллином у пациентов с легкой и умеренно выраженной ХСН уровень провоспалительных цитокинов умерено снижается, а при выраженной декомпенсации - растет. При этой снижение концентрации рецепторов к фактору некроза опухоли и интерлейкина-6 прямо коррелирует с динамикой натрийуретического пептида.
4. Назначение пентоксифиллина при выраженной декомпенсации не имеет существенных преимуществ в сравнении с общепринятой стандартной терапией ХСН.
Заключение диссертационного исследования на тему "Возможности метаболической и противовоспалительной терапии в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности"
Выводы
1. Длительная терапия ингибитором синтеза фактора некроза опухоли-а пентоксифиллином в сочетании с комплексной терапией ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, бета-адреноблокаторами и диуретиками сопровождается достоверным улучшением клинического течения и качества жизни пациентов при ХСН I-II функционального класса.
2. Длительная терапия метаболическим цитопротекгором милдронатом в сочетании с комплексной терапией ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, бета-адреноблокаторами и диуретиками сопровождалась тенденцией к улучшению клинического течения и качества жизни у пациентов с ХСН.
3. Длительная терапия пентоксифиллином и милдронатом в сочетании с базисной терапией хронической сердечной недостаточности приводит к достоверному возрастанию ударного объема и фракции выброса левого желудочка у пациентов с ХСН.
4. Процессы ремоделирования левого желудочка у всех пациентов с ХСН независимо от особенностей терапии, в процессе 9-месячного наблюдения незначимо прогрессируют.
5. Умеренное снижение выраженности ХСН при длительной терапии пентоксифиллином в целом не сопровождается снижением концентрации провоспалительных цитокинов. У пациентов с легкой и умеренно ХСН недостаточностью уровень провоспалительных цитокинов умеренно снижается, а при выраженной декомпенсации - растет.
6. На фоне длительного лечения пентоксифиллином снижение концентрации рецепторов к фактору некроза опухоли-а и интерлейкина-6 прямо коррелируют с динамикой натрийуретического пептида только у больных легкой и умеренно выраженнойХСН.
Пентоксифиллин в суточной дозе 1200 мг может быть использован в качестве дополнительного средства при стандартном лечении ХСН I—II функционального класса. Назначение этого иммуномодулятора при выраженной декомпенсации не имеет существенных преимуществ.
Практические рекомендации
1. Учет маркеров иммунного воспаления (растворимых рецепторов к фактору («крои олухолн-а I типа и шггсрлсЯкнна-б; в дебюте ХСН может способствовать повышению эффективности ее диагностики у этой категории больных.
2. Высокий уровень про воспалительных цитокннов в крови без обратной нх динамики на фойе стандартной медикаментозной терапии ь максимально оттитрованных дозах нАПФ и БАБ может служить дополнительным маркером неблагоприятного прогноза при хронической сердечной недостаточности.
3. При повышении концентрации растворимых рецепторов к фактору некроза онухолн-а I типа выше 1,85 нг/мл и ннгерлейкнна-6 - более 15 пг/мл. необходима более массивна» комбинированная терапия ХСН.
4. Курсовое лечение метаболическим цитопротсктором мнддронатом в дозе 1000 мг/сут. может быть рекомендовано больным с ХСН ншемнчасогп генезл /жить при сопутствующей выраженной коронарной недостаточности.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Дударенко, Оксана Павловна
1. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. // М.: Медиа Медика. 2000. - С.10 -16.
2. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза у больных с сердечной недостаточностью. // М.: "Инсайт". 1997. - С.11.
3. Cobn J.N. Tbe management of cbronic beart faulure. N Engl J Med 1996; 335:490-8.
4. Cowie M.R. Mosterd A., Wood D.A. et al. The epidemiology of heard failure.// Eur. Heart. 1997. - Vol. 18 (2). - P. 208-225.
5. Болла С. Дж., Кемпбелла Р.В.Ф., Френсиса Г.С. Международное руководство по сердечной недостаточности /М.: Медиасфера. -1998.-С.96.
6. Но К.К., Pinsky J.L., Kannel W.B. et al.The epidemioiogy of heart failure: Fremingham Study. // J. Am. Coll. Cardiol. 1993. - № 22. P.6A- 13A.
7. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологические исседования сердечной недостаточности: состояние вопроса. // Consilium medicum. 2002. - Т. 4. - №3. - С.112.
8. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т. и соавт. Эпидемиология и прогноз хронической сердечной недостаточности. И Русский медицинский журнал. 1999. №2. -С.51-56.
9. Francis G.S. Pathophysiology of chronic heart failure. // Am. J. Med. -2001,- P.37S-46S.
10. Кайтова З.Э., Русина B.A., Волов H.A., Бородкин В.В. Состояние микроциркуляции у больных с ХСН и сравнительная оценка влияния ингибиторов АПФ и дигоксина. // Российский кардиологический журнал. 1999. - С. 101-113.
11. Mann D.L. Inflammatory mediators and the failing heart: past, present and the foreseeable future. // Circ. Res. 2002. - Vol. 91. - P. 988-998.
12. Carswell E.A. Old L.J., Kassel R.L. et al. An endotoxin- indused serum factor that causes necrosis of tumor. Proc Natl Acad Sci USA 1975; 72: 3666-70.
13. Zhang M., Tracey K.L. Tumor necrosis factor. In: Tompson A.W., et. The cytokine handbook, 3rd ed. New York. Academic press, 1998: 51548.
14. Levin В. Kalman J., Mayer L. et al. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. N Engl J Med 1990; 323: 236-41.
15. Teasta M. Yeh M., Lee P. et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension. J Am Coll Cardiol 1996; 28:964-71.
16. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C. et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction, a report from of SOLVD. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1201-6.
17. Ferrari R. Bachetti Т., Confortini R. et al. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degrees of congestive heart failure. Circulation 1995; 92: 1479-86.
18. MacGowan G. Mann D.L. Kormos R.L. et al. Circulating interleukin-6 in severe congestive heart failure. Am J Cardiol 1997; 79: 1128-31.
19. Rauchhaus M., Koloczer V. et al. The relationship between tumor necrosis factor-a and natriuretic peptides in patients with heart failure. Eur J Heart Failure 1999; 1 (Suppl):203.
20. Ansari A. Syndrome of cardiac cachexia and the cachectic heart: current prespective. Progr. Cardiovasc. Dis. 1987;30: 45-60.
21. Haber H.L., Leavy JA., Kessler P.D. et al. The erythrocyte sedimentation rate in congestive failure. N Engl J Med 1991; 324: 353-8.
22. Pye M., Rae A.P., Cobbe S.M. Study of serum C-reactive protein concentration in cardiac failure. Br Heart J 1990; 63: 228-30.
23. Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P. et al. Humoral changes catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia Circulation 1997: 96: 526-34.
24. McMurray J., Abdulian I., Dargie H.J., Shapiro D. Increased concentrations of tumor necrosis factor in 'cachectic' patients with severe chronoc heart failure. Br Heart J 1991; 66: 356-8.
25. Bozkurt В. Kribbs S.B., Clubb F.J. et al. Pathophysiological^ relevant concentration of tumor necrosis factor-a promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998; 97:1382-92.
26. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Патогенез и современная фармакотерапия хронической сердечной недостаточности.// Сердечная недостсточность.- 2002.-Т.З.-№2(12).-С.88.
27. Rauchhaus М., Dohner W., Koloczer V. et al. Systemically measured cytokines are independently predictive for increased mortality in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2000; 35 (Suppl. A): 1183.
28. Hasper D., Hummel L., Kleber F.X. et al. Systemic inflammation in patients with heart failure. Eur Heart J 1998; 19: 761-5.
29. Habib F.M., SpringaJI D.R. Davies G.J. et a I. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy. Lancet 1996; 347: 1151-5.
30. Torre-Amione G. Kapadia S., Lee J. et al. Expression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in human myocardium. Circulation 1995: 1487-93.
31. Kapadia S.R., Oral H., Lee J. et al. Hemodynamic regulation of tumor necrosis factor -a gene and protein expression in adult feline myocardium. Circ Res 1997; 81: 187-95.
32. Adams V., Jiang H., Yu J. et al. Apoptosis in skeletal myocytes of patients with chronic heart failure is associated with exercise intolerance. J Am Coll Cardiol 1999; 33:959-65.
33. Keith M., Geranmayegan A., Sole M. et al. Increased oxidative stress in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1998; 31:13526.
34. Anker S.D., Egerer K., Vork H-D. et al. Elevated soluble CD 14 receptore and altered cytokines in chonic heart failure. Am J Cardiol 1997; 79: 1426-30.
35. Neibauer J., Vork H-d. Kemp M. et al. Endotoxin and immune activation in heart failure: a prospective cohort study. Lancet 1999; 353:1838-42.
36. Bryant D., Becker L., Richardson J., et al. Cardiac failure in transgenic mice with myocardial exppression of tumor necrosis factor-a.//Circulation 1998; 97: 1375-1381.
37. Kubota Т., McTiernan C.F., Frye C.S., et al. Cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-a causes lethal myocarditis in transgenic mice.// J.Card. Failure 1997; 3:117-124.
38. Kubota Т., McTiernan C.F., Frye C.S., et al. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac specific overexpression of tumor necrosis factor-a.//Circ. Res. 1997; 81:627-635.
39. Hirano Т., Fbira S., Taga Т., et al. Biological and clinical aspects of interleukin-6. Immunol. Today 1990; 11:443-449.
40. Yamauchi-Takihara K., Jhara Y., Ogata A., et al. Hypoxic strees induces cardiac myocyte- derived interleukin-6. Circulation 1995; 91:1520-1524.
41. Finkel M.S. Oddis C.V., Jacob T.D., et al. Negative inotropic effects of citokines on the heart mediated by nitric oxide. Scoence 1992;257:387-389.
42. Hirota H., Yoshida K., Kishimoto Т., Taga T. Continuous activation of gp 130, a signal-tranducing receptor component for interleukin 6-related cytokines, causes myocardial hypertrophy in mice. // Proc.Natl.Acad.Sci USA. 1995;92:4862-4866.
43. Tsutamoto Т., Hisanaga Т., Wada A., et al. Plasma concentration of interleukin-6 as a marker of prognosis in patients with chronic heart failure. //Circulation 19994; 90 (Suppl. I):I-381.
44. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al. Overexpression and functional significance of tumor necrosis factor receptor in human myocardium.//Circulation 1995; 92: 1487-1493.
45. Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J. et al. Tumor necrosis factor-a and tumor necrosis factor receptors in the failing heart.//Circularion 1996; 93:704-711.
46. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C., et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from rte Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 27:1201-1206.
47. Ferrari R., Bachetti T. Corfontini R., et al. Tumor necrosis factor- soluble receptors in pacients with various degrees of congestive heart failure.// Circulation 1995; 92: 1479-1486.
48. Habib F.V., Springall D.R., Davies G.J. et al. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy.// Lancet 1996; 93:704-11.
49. Satoh M., Nakamura M. Tamuta G. et al. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-a in myocardium in human dilated cardiomyopathy. Am Coil Cardiol 1997; 29: 716-24.
50. Kalman J., Levin В., Mayer L. et al. Prognostic importance of circulating neopterin in geart failure: evidence for monocyte activation in patients with cardioc cachexia.// Circulation 1990; 82 (Suppl.III); 111-315 (abst.).
51. Balligand-L., Ungureanu-Longrois D., Simmons W.W. et al. Induction of NO synthase in rat cardiac microvascular endothelial cells by IL-lb and IFN-g. am J Physiol 1995; 268:H1293-H1303.
52. DeBelder A.I. Radomsku M.W., Why H.J.F. et al. Nitric oxide synthase activities in human myocardium. Lancet 1993; 341:84-5.
53. Haywood G.A., Tsao P.S., von der Leyen H.E. et al. Expression of inducible nitric oxide synthase in human heart failure. Circulation 1996; 93: 1087-97.
54. Kelly R.A., Smith T.W. Nitric oxaid and nitrovacodilatators: similaritie, differences, and interactions Am J Cardil 1996; 77: 2C-7C.
55. Schulz R. Panas D., Catena R. et al. The role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-1 b and tumor necrosis factor-a. Br J Pharmacol 1995; 114:27-34.
56. Kelly R.A., Balligand J-L., Smith T.W. Nitric oxide and cardiac function. Circ Res 1996;79:363-78.
57. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью.//Сердечная недостаточность.- 2001.-Т.2.-№3.-С. 132-134.
58. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов. Кардиология 1999; 3: 66-73.
59. Vanderheyden М., Kersschot Е., Paulus W. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilatation in the forearm.// Eur Heart J 1998; 19:747-52.
60. Bergman M.R., Holycross B.J. Pharmacological modulation of myocardial lumor necrosis factor a production phosphodiesterase inhibitore. Pharmacol Exp ther 1996; 247-54.
61. Feldman A.M., Brostow M.R., Parmley W.W. et al. Effects of vesnarinone on norbidity and mortality in patients with heart failure. New Engl J Med 1993; 329 149-55.
62. Schobersberg W. Hoffman G. Hobisch-Hagen P. et al. Neopterin and 78 dihydroneopterin induce apoptosis in the rat alveolar epithelial cell line. FEBS Lett 1996; 397:263-8.
63. Torre-Amione G., Stetson S.S., Farmer J.A. Clinical implications of tumor necrosis facror a antagonist in patients with congestive heart failure. Ann Rheum Dis 1999; 58 (Suppl. 1);1103-6.
64. Feldman A., Young J., Bourge R. et al. Mechanism of increased mortality from vesmarinone in the severe heart failure. J Am Coll Cardiol 1997;29 (Suppl. A): 64A.
65. Waag A., Sorensen M., Stordal B.Differencial effect of pentoxifilline on tumor nectosis factor and interleukin-6 production.//Lancet. 1990; 335;543.
66. Lisman К.A , Stetson S.J, Koerner M.M , Farmer J.A, Torre-Amione G. The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha Blockade in the Treatment of Congestive Heart failure. // CHF. 2002; 8:275-279.
67. Feldman A.M., Kadokami Т., Higuichi Y., Ramani R., McTiernan C.F. The Role of Anticytokine Therapy in Heart Failure: Recent Lessons from Preclinical and Clinical Trials. // Med. Clin. N. Am. 87 (2003) 419-440.
68. Krum H. Tumor Necrosis Factor Alpha Blockade as a Therapeutic Strategy in Heart Failure (RENEWAL and ATTACH): Unsuccessful To Be Specific. // Journal of Cardiac Failure Vol. 8 No 6 2002.
69. Henriksen P.A., Newby D. E. Therapeutic Inhibition of Tumor Necrosis Factor Alpha in Patients with Heart Failure: Cooling and Inflamed Heart. //Heart 2003;89:14-18.
70. Mann D.L. Inflammatory Mediators and the Failing Heart. Past, Present, and the Foreseeable Future. // Circ. Res. 2002; 91: 988-998.
71. Blam M.E. Steil R.B., Lichtenstein G.R. Intergraiting anti-tumor necrosis factor therapy in inflammatory bowel disease: current and future perspectives. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1977-97.
72. Deswal A., Bozkurt В., Seta Y., et al. Safety and efficacy of a soluble P75 tumor necrosis factor receptor (Enbrel, etanercept) in patients with advanced heart failure.// Circulation 1999; 99:3224-6.
73. Braunwald E., Kloner R.A. The stunned myocardium: prolonged, postishemic ventricular dysfunction. // Ibid., 1982, V.66, p.l 146.
74. Rahimtoola Sh.H. A perspective on the three large multicenter randomized clinical trials of coronary bypass surgery for chronic stage angina. // Circulation 1985, V. 72, p. 123-135.
75. Bolli R. Mechanism of Myocardial "Stunning". // Circulation, 1990, V.82, №3, p.723-738.
76. Саидова M.A. Возможности медикаментозного и хирургического восстановления сократимости жизнеспособного миокарда у больных ИБС и ДКМП с хронической недостаточностью кровообращения. // Автореф. дис. док. мед. наук, М., 1999.
77. Braunwald Е., Pfeffer M.A. Ventricular enlargement and remodeling following acute myocardial infarction: mechanisms and management. // Am. J. Cardiol., 1991, V. 68, 1D-6D.
78. Сидоренко Б,А., Ревунова И.В., Преображенский Д.В. Карведнол и другие бсто-блокаторы при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. // Кардиология, 1998, том 1. с. 66-71.
79. Roosc S.P-. Dalack G.M., Woodring S. Death, depression, and heart disease. Hi. Clin. Psychiatry, 1991; 52: P.34-39.
80. Guyati G. M. Sullivan, P. Thompson et al. The 6-minuie walk: a new measure of exercise capacity in patients with chronic heart failure // Can Med Assoc J 1985. vol. 132, pp.919-923.
81. Сидоренко Б-А. Применение проб с физической нагрузкой в кардиологии U Методические рекомендации. Медицинский центр Управления делами Президента РФ. Москва, - 2002, - № 20. - С. 13.
82. Мареев В.Ю Основные достижения а области понимания, диагностики и лечения ХСН в 2003 году (часть 1). Н Сердечная недостаточность. 2004 - Т,5. - №3. - C.25-3L
83. Кльнннмн И. Я. Сиктеч и биологическая активность нового биорегулятора милдроната. Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Знание, 1991. - 77 с.
84. Simkhovitch В., Shutcnko Z„ Meirena D. с! al. 3-( 2,2,2-Trimethyihydraz.inium) propionate (THR) a novel g-butirobctainc hydroxylase inhibitor with cardioprotective properties- // Biohem Parmacol 1989;31:195-202.
85. Kalvins 1. Mildronata biokimiskais darbibas mehanisms U Konf. 'Mildronals kliniska prakse\t7. Maijs, 1995. G.T Rida. Konf mater Materia Medica. 1995, 3:9-11
86. Kalvins ! Mildrortats un trimciazidins: lidziqais an atskirigais to iedarbiba U Jums. Koledi.,2001. 5 : 34-37.
87. Spaniol M-, Brooks H-, Aucr L.t Zimmermann A. et al Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency //Eur. J. Biodiem 2001. - № 268 - P I876-1SS7,
88. Карпов P.C., Кошсльская О, А. В рублевский А.В., Соколов А. А и соавт. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении ХСН у больных ишемнческой болезнью сердца //Кардиология. 2000. - № 6. - С. 69-74.
89. Французов* С.Б. Я цен ко В.П., Зотов А-С, Антоненко Л. И., Аршинникова Л .Л. Фарчаколинамика милдроната (обзор литературы»//Жури. АМН У крайни. 1997, 3: 612-624
90. Сахэрчук И.И. Старо дуб И.Ф, Сисецкнй АЛ. и др. Влияние милдроната на лигаитный спектр гемоглобина у больных ишемнческой болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью // Кардиология, 1990, т.ЗО. №9, с.87-88
91. Андреев Н.А., Микажан В.Д., Скутелис А.П., Эренштейн М.Л., Пуле Э.А., Рогозина И.Л., Калниньш У.В. Корреляция данных экспериментального и клинического изучения влияния милдроната на сердечно-сосудистую систему.
92. Недошивин А.О., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Применение милдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности. // Клин, медицина, 3, 1999.
93. Бойцов С.А., Овчинников Ю.В., Захарова А.И., Булыко Т.М. Применение милдроната для лечения хронической недостаточности кровообращения I стадии у мужчин 40-50 лет. // 1998
94. Недошивин А.О., Петрова Н.Н., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом. II Терап. Архив, №8, с. 10-12, 1999.
95. Сахарчук И.И., Динесенко Г.Т., Грушко B.C., Бодарецкая О.И., Пищеленко А.Н. Применение милдроната при сердечной недостаточности у больных хронической ишемической болезнью сердца. 1999.
96. Яковлев В,М. Карницкий А.В., Применение милдроната при восстановительном лечении больных инфарктом миокарда // Современное состояние и перспективы реабилитации больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в России. М., 1995. С.36.
97. ПО Asaka, N. Muranaka, Y., Kurimoto, Т., Miyake, H. Cardioprotective profile of MET-88 in isolated perfused rat hearts. // Eur. Heart J. 1994, 15. suppl. 595,93.
98. Недошивин А.О., Петрова Н.Н., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом. // Терапевтический архив. 1999, №8, С. Ю-12.
99. Hayashi Y., Kirimoto Т. Asaka N., Miyake H. Beneficial effect of MET-88, a new cardioprotective agent, on ventricular remodeling in rats with chronic heart failure secondary to myocardial infarction. // Jpn. J. Pharmacol. 1995. 67(supp. 1.1). P 1-156.
100. Hayashi Y., Kirimoto Т., Asaka N. Nakano M., Tajima K., Miyake H., Matsuura N. Beneficial effect of MET-88,a y-butyrobetaine hydroxylase inhibitor in rats with heart failure following myocardial infarction. // Eur. J. Pharmacol. 2000. 395. P.217-224.
101. Виноградов A.B. Савчук В.И., Серегин E.O., Жемерикина Е.В., Лобзева В.И., Рылова А.К. Использование милдроната в лечении сердечной недостаточности. // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. 1991. Рига. Знание. Вып. 19. С. 118-126.
102. Люсов В.А., Савчук В.И., Савенков П.М., Волов Н.А., Бородкин
103. B.В., Серегин Е.О., Горин В.В. // Гемодинамические эффекты милдроната в клинике у больных инфарктом миокарда с сердечной недостаточностью и в эксперименте. 1991. Рига. Знание. Вып. 19.1. C.113-117.
104. Kirimoto Т., Hayashi Y., Miyake Н. МЕТ-88 a new cardioprotective agent improves experimentally induced heart failure in the dogs. Jpn. J Pharmacol. 67(suppl. I), S33-6.1995
105. Tajima, K. Asaka, N., Miyake, H. (1995) Cardioprotective effects of MET-88 on postischemic dysfunction in isolated working rat hearts. Eur. Heart J., 16 (suppl.), 338.
106. McCormack JG, Ватт RL, Wolff AA ct at. Ranolazine stimulates glucose oxidation In normoxic, isehaemic and rcperfused ischaemic hearts. Circulation 1996 93:135-45/
107. Wolff AA for MARISA inverstigators, M A RIS A: Monotherapy assessment of mnola/.ine in stable angine J Am Coll Cardio! 2000:35 (Suppl А); 408Л
108. Lopaschuk G D., К о лак R Trimetazidine inhibits fatty acid oxidation in the heal. // J Mot. Cell, Cardiol. 1998; 30: P A 112-113
109. Sliwa K-. Skudicky D., Candy G„ Wisenbaugh T„ Sareli P. Randomised investigation of effects of pentoxifylline on left-ventricular performance in idiopathic cardiomyopathy. //Lancet.-1998. №351(9109). - C. 10913.
110. C'onraads V.M., Bosnians J.M., Vrints C-J, Chronic heart failure: an example of a systemic chronic inflammatory disease resulting in cachexia //IntJ.Cardiol.-2002. №85(1), P. 33-49.
111. Blum A., Miller H. Pathophisiological role of cytokines in congestive heart failure. /VAnnu.Rev.Med.-200!. №52. - P. 15-27.
112. Wei C.M., Lerman A., Rodeheffer R.J., et al. Endothelin in human congestive heart failure. //Circulation. 1994. - № 89. - P. 1580-1586.
113. Seta Y., Shan K., Bozkurt В., et al. Basic mechanisms in herart failure: the cytokine hypothesis. //J. Cardiac Failure. 1996. - № 2. - P. 243249.
114. Bachetti T.,Comini L., Pasini E., Ferrari R. Anti-cytokine therapy in chronic heart failure: new approaches and unmet promises //European Heart Journal. 2004. V 6. Suppl. F. P. 16-22.
115. Hoshijima M., Chien К. B. Mixed signals in heart failure: cancer rules //J. Clin. Invest. 2002. №109 (7). - P. 849-855.
116. Jessup M., Brozena S. Heart failure. //N. Engl. J. Med. 2003. - № 348. -P. 2007-2018.
117. Adamopoulos S., Parissis J.T., Kremastinos D.T. A grossary of circulating cytokines inchronic heart failure //J. Heart Fail. 2001.- № 3 (7).-P. 517-426.
118. Braunwald E., Bristow M. R. Congestive heart failure: fifty years of progress. //Circulation. 2000. - № 102 (20 Suppi. 4). - P. IV14 - IV23.
119. Габалла M. А., Гольдман С. Ремоделирование желудочков при сердечной недостаточности. //Сердечная недостаточность. 2002. -№8 (6). - С. 476-485.
120. Abbate A. Biondi-Zoccai G. G., Baldi A. Pathophysiologic role of myocardial apoptosis in postinfarction left ventricuiar remodeling. //J.Cell Physiol. 2002. - № 193 (2). - P. 145-153.
121. Jugdutt В. I. Ventricular remodeling after infarction and the extracellular collagen matrix: when is enough? //Circulation. 2003. - № 108 (11). — P 1395-1403.
122. Schaper J., Froede R. Hein S., et al. Impairment of the myocardial ultrastructure and changes of the cytoskeieton in dilated cardiomyopathy //Circulation. -1991. № 83 (2). - P. 504-514.
123. Huss J. M., Kelly D. R., Mitochondrial energy metabolism in heart failure: a question of balane //J.Clin. Invest. 2005. - №115 (3). - P. 547555.
124. Willenheimer R. Left ventricular remodelling and dysfunction. Can the process be prevented? //J.Cardiol. 2000. - №72 (2). - P. 143-150.
125. Hasenfuss G., Pieske B. Calciium cycling in congestive heart faailure Hi. Moi. Cell. Cardiol. 2002. - № 34 (8). - P.951-969.
126. Yano M. Ikeda Y., Matsuzaki M. Altered intracellular Ca2+ handing in heart failure Hi. Clin. Invest. 2005. - № 115 (3). - P. 556-564.
127. Sharov V.G., Sabbah H.N.,Shimoyama H., et al Evidence of cardiocyte apoptosis in myocardium of dogs with chronic heart failure //Am. J. Pathol. 1996.-№ 148(1).-P. 141-149.
128. Cheng W., Li В. Kajstura J., et al. Stretch-induced programmed myocyte cell death Hi. Clin. Invest. 1995. - № 96 (5). - P.2247-2259.
129. Saraste A., Pulkki K., Kallajoki M., et al. Cardiomyocyte apoptosis and progression ofheart failure to transplantation //Eur. J. Clin. Invest. -1999.-№29 (5). P.380-386.
130. Metzger M. Higuchi M.L., Moreira L.F., et al. Relevance of apoptosis and cell proliferation for survival of patients with dilated cardiomyopthy undergoing partial left ventriculectomy //Eur. J. Clin. Invest. 2002. - № 32 (6). - P. 394-399.
131. Сычев А.В., Насонова C.H., Насонов E.JI., Скворцов А.А., Бакланова Н.А., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Влияние стандартной терепии
132. Lee R. Lammerding J. Signaling pathways that influence extracellular remodeling IIJ. Card. Fail. -2002. № 8(6). - P.339 - 343.
133. Massion P. В., Feron O., Dessy C., et al Nitric oxide and cardiac tunction: ten years after andcontinuing //Circ. Res. -2003. № 93 (5). - P. 388-398.
134. Васюк Ю.А. Ющук Е.А., Хадзегова А.Б. Крикунов П.В. Мартынов А.И. Гибернирующий миокард и процессы постинфарктного ремоделирования. //Сердечная недостаточность. 2001. - №4. - С. 181 - 186.
135. Орлов В.А., Гиляревский С.Р. //Проблемы изучения качества жизни в современной медицине: обзорная информация. М. - 1992.
136. Либис Р.А., Коц Я.И., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Качество жизни как критерий успешной терапии больных хронической сердечной недостаточностью. //Русский медицинский журнал. 1999.
137. Ishiyama Т., Morita Y., Toyama S. et al. A clinical study of the effect of coensyme Q on congestive heart failure //Jap. Heart j. -1976. №17. - P 32-42.
138. Rector Th., Kubo S., Cohn J. Patients self-assessment of their congestive hear failure. Part 2: content, reliability and validity of new measure, the Minnesota living with heart failure guestionnaire // Heart failure. 1987. №10.-P. 198-209.
139. Новик А.А., Иоиова Т.И. Руководство no исследованию качества жизни в медицине. СПб. Издательский Дом "Нева"; М.: "ОЛМА-ПРЕСС Звездный мир", 2002. 320 с.
140. Asaka, N., Мигапака, Y., Kirimoto, Т., Miyake, Н. Cardioprotective profile of МЕТ-88, an inhibitor of carnitine synthesis, and insulin during hypoxia in isolated perfused rat hearts// Fundam. Clin. Pharmacol., 1998, 12:158-163.
141. Depre, C., Taegtmeyer, H. Metabolic aspects of programmed cell survival and cell death in the heart // Cardiovasc. Res., 2000, 45:538-548.
142. Schofield, R.S., Hill, J.A. Role of metabolically active drugs in the management of ischemic heart disease // Am. J. Cardiovasc. Drugs, 2001, 1:23-35.
143. Spaniol, M., Brooks, H. Auer, L., Zimmermann, A. Solioz, M., Stieger, В., Krahenbuhl, S. Development and characterization of an animal model of carnitine deficiency // Eur. J. Biochem., 2001. 268:1876-1887.
144. Taegtmeyer, H., King, L. M., Jones. В. E. Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy // Am. J. Cardiol., 1998, 82:54K-60K.
145. Гендлин Г.Е., Самсонова E.B., Бухало O.B., Сторожаков Г.И. Методики исследования качества жизни у больных хронической сердечной недостаточностью кровообращения //Сердечная недостаточность. 2000. - №2. - т. 1. - С.87-93.
146. Шиллер Н., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. Москва: Медицина, 1993. С. 10 - 130
147. Munger М., Johnson В., Amber 1.3., rt al. Circulating concentrations of proinflammatoty cytokines in the mild or moderate heart failure secondary to ischemiac or idiopathic dilated cariomyopathy // Am. J.Cardiol. 1996. - № 77.- P. 723 - 727.
148. Мкртчан В.P. Клиническая фармакология средств, улучшающих энеогитический метаболизм миокарда //Москва. 2002. - С.24.