Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Современная кардиотропная терапия в лечении и профилактике прогрессирования старческой астении

На правах рукописи

ПОЛЯКОВ Владислав Иванович

СОВРЕМЕННАЯ КАРДИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ СТАРЧЕСКОЙ АСТЕНИИ

14.01.30 - геронтология и гериатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 ОКТ 2014

Санкт-Петербург - 2014

005553022

005553022

Работа выполнена в лаборатории восстановительного лечения и реабилитации Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН и СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 48»

Научные руководители: доктор медицинских наук, доцент Ильницкий Андрей Николаевич

доктор медицинских наук Гурко Глеб Игоревич

Официальные оппоненты:

Шишкин Александр Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет», заведующий кафедрой факультетской терапии медицинского факультета.

Рапопорт Семён Исаакович, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; руководитель отдела «Метаболический синдром».

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится «30» октября 2014 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д 601.001.01 при Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН по адресу: 197110, Россия, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3. С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН (197110, Россия, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3).

Автореферат разослан «12» сентября 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук,

профессор Козина Людмила Семеновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертации

Одной из важнейших задач современной гериатрии является обеспечение активной жизнедеятельности человека на протяжении максимально более продолжительного периода жизни [Шабалин В.Н., 2012].

Вместе с тем, наличие у человека пожилого и старческого возраста различных заболеваний, высокого уровня полиморбидности, которые накладываются на возрастные изменения, приводит к развитию так называемых общих гериатрических синдромов, взаимосочетание которых, в свою очередь, обусловливает развитие такого состояния как старческая астения, которая сопровождается выраженным угнетением жизнедеятельности и требует постоянного ухода [Фролова Е.В. и соавт., 2010; Хорошинина Л.П., 2011; Williams B.C. и соавт., 2006].

Ведущее место в структуре заболеваемости гериатрического контингента пациентов занимает соматическая патология [Шишкин А.Н., 2001; Колесников Д.Б., Рапопорт С.И., 2008; Егоров И.В., Цурко В.В., 2011; Захарова Н.О., Тренева Е.В., 2013;], и в частности патология сердечно-сосудистой системы, а в этом разделе на первое место выходит хроническая сердечная недостаточность (ХСН), выделяемая в последнее время как самостоятельная нозологическая форма. Известно, что ХСН значительно снижает продолжительность и качество жизни, способна ускорять наступление старческой астении [Westerhof G.J., 2005].

К сожалению, до сих пор вопросы профилактики раннего развития и в принципе формирования старческой астении на фоне ХСН практически не изучены, соответственно весь предполагаемый комплекс мер на уровне первичной медико-санитарной помощи гериатрическим пациентам не осуществляется, что значительно снижает ее уровень [К.И.Прощаев и соавт., 2010].

Известно, что при ХСН в настоящее время применяется высокоэффективная комплексная кардиотропная терапия, которая снижает риск сердечно-сосудистых катастроф, повышает качество жизни пациентов [Беленков Ю.Н. и соавт., 2013]. Но до сих пор вопросы профилактики такого важного для гериатрии состояния как старческая астения при ХСН не разработаны [Mjelde-Mossey L.A., 2005].

Таким образом, в настоящее время в гериатрической науке и практике назрела необходимость изучения патофизиологических и клинических аспектов формирования старческой астении при ХСН, а также вопросов ее профилактики за счет плейотропных эффектов современных кардиотропных схем терапии.

Цель исследования

Обосновать возможность лечения старческой астении при хронической сердечной недостаточности путем применения современных схем кардиотропной терапии в связи с их плейотропными эффектами.

Задачи исследования

1. Выявить гериатрические синдромы, которые ассоциированы со старческой астенией, развившейся на фоне хронической сердечной недостаточности у людей в возрасте 75 лет и старше.

2. Изучить состояние иммунного воспаления, уровень молекул адгезии и предсердного натрий-уретического фактора при хронической сердечной недостаточности, ассоциированной со старческой астенией, а также основными гериатрическими синдромами.

3. Изучить влияние современных схем кардиотропной терапии при хронической сердечной недостаточности, ассоциированной со старческой астенией и основными гериатрическими синдромами, на состояние иммунного воспаления, уровень молекул адгезии и предсердного натрий-уретического фактора.

4. Выявить влияние современных схем кардиотропной терапии на выраженность основных гериатрических синдромов, приводящих к развитию старческой астении.

5. Научно обосновать новый клинический эффект современных кардиотропных препаратов, применяемых в терапии хронической сердечной недостаточности у пациентов в возрасте 75 лет и старше, а именно - профилактика прогрессирования старческой астении.

Научная новизна

В диссертации впервые рассмотрен клинический феномен старческой астении в сочетании с хронической сердечной недостаточностью третьего функционального класса, ему дана клиническая характеристика как синдромокомплекса, в который входят синдром когнитивного дефицита, тревожно-депрессивный синдром, синдром падений и саркопения.

Впервые представлены нейроиммуноэндокринные изменения, сопровождающие хроническую сердечную недостаточность в сочетании со старческой астенией и отдельными основными гериатрическими синдромами, которые характеризуется провоспалительной гиперцитокинемией, снижением уровня противовоспалительных цитокинов, причем при старческой астении эти изменения выражены в достоверно больше.

В работе впервые показано, что старческая астения при хронической сердечной недостаточности характеризуется депрессией

нейроиммуноэндокринного фона, что проявляется достоверно большим, по сравнению с другими гериатрическими синдромами, снижением уровня молекулы адгезии эндотелия сосудов и меньшим уровнем повышения содержания предсердного натрий-уретического фактора.

Впервые обоснована роль современной кардиотропной терапии хронической сердечной недостаточности в плане лечения и профилактики прогрессирования старческой астении за счет ее противовоспалительного эффекта, снижения содержания предсердного натрий-уретического фактора, а клинически - снижения степени выраженности синдрома когнитивной дисфункции, уменьшения количества падений.

Профилактика прогрессирования старческой астении впервые представлена как один из новых клинических эффектов современной комплексной кардиотропной терапии, что осуществляется за счет улучшения нейроиммуноэндокринного статуса, снижения степени выраженности ряда гериатрических синдромов, приводящих к развитию старческой астении.

Практическая значимость

В работе показано, что современная комплексная кардиотропная терапия хронической сердечной недостаточности третьего функционального класса у пациентов в возрасте 75 лет и старше, в которую входят трандолаприл по 2 мг/сутки однократно, гидрохлортиазид — 12,5 мг/сутки, бисопролол по 2,5 мг/сутки и дигоксин по 0,25 мг/сутки является методом профилактики старческой астении.

Важным для лечебно-профилактических учреждений, оказывающих помощь людям старческого возраста с сердечно-сосудистой патологией, является обоснование целесообразности применения специализированного гериатрического осмотра для своевременного выявления и коррекции приводящих к ней гериатрических синдромов - когнитивной дисфункции, падений, саркопении и тревожно-депрессивного синдрома, что будет способствовать более адекватному предупреждению старческой астении.

Применение результатов диссертационного исследования повлечет за собой значительный социальный и экономический эффекты за счет отдаления сроков наступления старческой астении и сокращением в этой связи прямых и непрямых затрат здравоохранения.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Старческая астения, ассоциированная с хронической сердечной недостаточностью третьего функционального класса, характеризуется синдромокомплексом, в который входят синдром когнитивного дефицита, тревожно-депрессивный синдром, синдром падений и саркопения, своевременное выявление и коррекция которых способствует профилактике раннего развития старческой астении.

2. Хроническая сердечная недостаточность, протекающая со старческой астенией, а также отдельными приводящими к ней гериатрическими синдромами, характеризуется нейроиммуноэндокринными изменениями, а именно провоспалительной гиперцитокинемией, снижением уровня противовоспалительных цитокинов, изменением содержания молекул адгезии и предсердного

натрий-уретического фактора, что может являться объектом таргетной терапии современными кардиотропными препаратами.

3. Современная комплексная кардиотропная терапия улучшает нейроиммуноэндокринный статус, а также обладает способностью снижать степень выраженности ряда гериатрических синдромов, приводящих к развитию старческой астении, что позволяет рассматривать профилактику прогрессирования старческой астении как один из ее новых плейотропных эффектов.

Связь с научно-исследовательской работой Института Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского НИИ биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Апробация и реализация результатов диссертации Результаты исследований, включенных в диссертацию, доложены и обсуждены на следующих научных съездах, конференциях, симпозиумах, совещаниях: на конференции «Успехи естествознание» (Волгоград , 2011); на конференции «Сердечная недостаточность» (Ульяновск, 2011); на Межрегиональной конференции «Здоровье нации» (Курск, 2013), на Межрегиональной конференции «Актуальные проблемы медицины» (Старый Оскол, 2013).

Результаты исследования используются в практической деятельности многопрофильного медицинского центра «Ваша клиника» (г. Москва), кафедры терапии и патологии пожилого возраста института повышения квалификации ФМБА России (г. Москва), в научной деятельности ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный университет», УО «Полоцкий государственный университет», Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.

Личный вклад автора Автором лично определены цель и задачи исследования, проанализирована отечественная и зарубежная литература по изучаемой проблеме, разработаны методические подходы к проведению исследования. Автор непосредственно производил сбор данных, обработку и обобщение полученных материалов, подготовку основных публикаций по выполненной работе, написание и оформление рукописи. Личный вклад автора составляет 85%.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 работ, в т.ч. 7 статей в научных журналах, включенных в Перечень ВАК Министерства образования и науки РФ, 5 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из оглавления, введения, основной части, состоящей из пяти глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованных источников. Работа представлена на 114 страницах, содержит 11 таблиц, 11 рисунков и список использованной литературы, включающий 178 источников (в т.ч. 125 на иностранных языках).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы

Вопросы терминологии. Старческая астения рассматривается как специфическое состояние, которое может развиться у человека пожилого и старческого возраста, и характеризуется такими симптомами как похудание, когда наблюдается снижение массы тела темпом не менее чем 4,5 кг/год; нарушение походки; снижение мышечной силы и развитие выраженной саркопении; развитие когнитивных расстройств и снижение мотивации, утрата прежних жизненных интересов; низкий уровень двигательной активности [Basta L.L., 2005]. В основе феномена старческой астении находятся нарушения в области десяти наиболее важных функциональных возможностей человека пожилого и старческого возраста: когнитивные функции; аффективные нарушения (настроение, депрессия, эмоциональная сфера); коммуникативные навыки; мобильность; стабильность; мочеиспускание; возможность контролировать и организовывать времяпровождение; общее состояние; функциональные способности на уровне позиций ADL (Опросник Повседневной Активности); потребность в социальной помощи [Duursma S.A., Overstall P. W., 2003].

Специализированный гериатрический осмотр (СГО) - совокупность диагностических мероприятий, которые ориентированы не столько на осуществление традиционной нозологической диагностики и выявление имеющихся у пациента заболеваний, но на изучение социального статуса и рисков снижения качества жизни и социальной деятельности с точки зрения соматического состояния, которые имеются у человека пожилого и, особенно, старческого возраста [Hilton С., 2005]. СГО является обязательным компонентом диагностики у лиц пожилого и старческого возраста, дополняет традиционную нозологическую диагностику, которая осуществляется при сборе анамнеза, физикальном осмотре, посредством применения комплекса лабораторно-инструментальных методов [Lovell М., 2006].

Дизайн исследования. Исследование проведено в три этапа.

На первом этапе нами было осмотрено 32 человека старческого возраста (возраст больных был от 75 до 89 лет, средний возраст составлял 78,4+1,2 лет) с синдромом старческой астении на фоне ХСН третьего ФК на предмет выявления у них внекардиальных гериатрических синдромов.

При этом были применены опросники и шкалы в рамках проведенного СГО. Для сравнения был проведен СГО 31 пациента старческого возраста без явлений старческой астении с ХСН третьего ФК (средний возраст составлял 78,7+1,1 лет).

На втором этапе исследования нами был изучен нейроиммуноэндокринный статус пациентов с синдромом старческой астении и ХСН третьего ФК и отдельными гериатрическими синдромами: когнитивным дефицит (п=31), тревожно-депрессивный синдром (п=30), синдром падений (п=31), саркопения (п=32). Средний возраст пациентов составлял 78,5+1,2 лет. В качестве группы сравнения выступили люди старческого возраста с хронической патологией в стадии компенсации (п=30, средний возраст - 78,4+1,1 лет). В плане нейроиммуноэндокринного статуса нами были изучены уровни: провоспалительных цитокинов -интерлейкин (1Ь)-1, 1Ь-2, 1Ь-6 и фактор некроза опухолей-а (ЮТ-а); противовоспалительных цитокинов - 1Ь-4, 1Ь-10; молекулы адгезии бУСАМ-1; предсердного натрийуретического фактора-Р (ПНУФ-Р).

На третьем этапе исследования было проведено ретроспективное исследование особенностей лекарственной кардиотропной терапии у пациентов с синдромом старческой астении, включенных в первый этап исследования. Изучали характер и доза назначенных кардиотропных лекарственных средств.

Это позволило провести вторую часть третьего этапа, которая представляла собой проспективное исследование. Нами были изучены плейотропные эффекты кардиотропных препаратов, которые были применены для лечения ХСН третьего ФК без явлений синдрома старческой астении. Данный раздел диссертации являлся проспективным контролируемым исследованием, в ходе которого было сформировано две группы пациентов с ХСН третьего ФК без синдрома старческой астении на момент начала исследования.

Пациенты контрольной группы (п=31) (возраст от 75 до 89 лет, средний возраст 78,6+1,1 лет) получали единичные кардиотропные препараты по причине наличия противопоказаний к их приему в комплексе (тяжелый облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, артериальная гипотензия, выраженная ортостатическая гипотензия, хроническая почечная недостаточность и другие). Пациенты основной группы (п=30) (возраст от 75 до 89 лет, средний возраст 79,6+1,4 лет) получали следующий комплекс кардиотропных препаратов: трандолаприл по 2 мг/сутки однократно, гидрохлортиазид — 12,5 мг/сутки, бисопролол по 2,5 мг/сутки и дигоксин по 0,25 мг/сутки. Данная схема содержит препараты, рекомендованные всероссийским национальным обществом кардиологов для лечения ХСН. Все препараты, входящие в схему, принимались пациентами в половинной дозе по сравнению с рекомендуемыми, что было обусловлено старческим возрастом и

вытекающими отсюда изменениями биодоступности и метаболизма препаратов. Через шесть месяцев после начала наблюдения в обеих группах было проведено сравнение состояния нейроиммуноэндокринного статуса (уровни про- и противовоспалительных цитокинов, молекул адгезии и ПНУФ-ß) и выраженности основных гериатрических синдромов (синдром когнитивного дефицита, тревожно-депрессивный синдром, синдром падений и синдром саркопении) (табл. 1).

Выявление основных гериатрических синдромов. Когнитивные способности исследуемых и наличие у них синдрома когнитивного дефицита были оценены при помощи опросника «Мини-исследование умственного состояния» (тест мини-ментал или Mini-mental state examination).

Для оценки наличия тревожно-депрссивного синдрома и уровня депрессии нами был применен Опросник депрессии Бека (Beck Depression Inventory), который является одним из наиболее часто используемых в гериатрической практике.

Синдром падений расценивался нами как неумышленное действие человека, когда он в присутствии свидетелей оказывается на полу или на нижнем этаже здания; либо указывает на такое неумышленное действие (при отсутствии свидетелей). При этом падение не вызывается умышленными движениями пациента, может быть следствием только непредвиденных движений, в том числе на фоне различных заболеваний. Для включения в статистический анализ факт падения подтверждался записями в медицинской карте амбулаторного больного или в отрывном талоне скорой помощи.

Для диагностики саркопении нами были применены традиционные приемы, позволяющие определить снижение мышечной объема и силы, а также опрос пациентов и их родственников на предмет увеличения зависимости от посторонней помощи (например, требуется постоянная под держка другого лица при ходьбе).

Статистическая обработка данных. При проведении статистической обработки данных, они были внесены в электронные таблицы «Excel», математико-статистическая обработка выполнена с использованием программы «Statgraphics plus for Windows», версия 7.0.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Старческая астения и основные гериатрические синдромы

Ассоциация старческой астении и синдрома когнитивной дисфункции. Было выявлено, что старческая астения сопровождается достоверно более выраженными когнитивными нарушениями.

Таблица 1

Этапы проведенного исследования_

Этап исследо вания Содержание этапа Объем выборки

1. Выявление общих гериатрических синдромов у пациентов с синдромом старческой астении, которая развилась на фоне хронической сердечной недостаточности третьего функционального класса. Применены методы и методики специализированного гериатрического осмотра. 32 человека старческого возраста (средний возраст составлял 78,4+1,2 лет) с синдромом старческой астении и хронической сердечной недостаточностью третьего функционального класса; 31 пациент старческого возраста без явлений старческой астении (средний возраст составлял 78,7+1,1 лет)

2. Изучение нейроиммуноэндокринного статуса пациентов с синдромом старческой астении и хронической сердечной недостаточностью третьего функционального класса и отдельными гериатрическими синдромами без сопутствующей старческой астении. Пациенты с когнитивным дефицитом (п=31), тревожно-депрессивным синдромом (п=30), синдром падений (п=31), саркопенией (п=32). Средний возраст пациентов составлял 78,5+1,2 лег. Группу сравнения составили люди старческого возраста с хронической патологией в стадии компенсации (п=30)

3. А. Ретроспективное исследование особенностей лекарственной кардиотропной терапии у пациентов с синдромом старческой астении, включенных в первый этап исследования. Б. Изучение плейотропных эффектов в плане профилактики прогрессирования синдрома старческой астении кардиотропных препаратов, которые были применены для лечения хронической сердечной недостаточности третьего функционального класса без явлений синдрома старческой астении. А. Пациенты, включенные в первый этап исследования. Б. Пациенты контрольной группы (п=31) (средний возраст 78,6+1,1 лет), которые получали единичные кардиотропные препараты по причине наличия противопоказаний к их приему в комплексе; пациенты основной группы (п=30) (средний возраст 79,6+1,4 лет), которые получали комплекс кардиотропных препаратов.

Так, ориентация пациентов без старческой астении с ХСН во времени была равна 4,5+0,2 балла, со старческой астенией - 3,0+0,2 балла; ориентация в месте у лиц без старческой астении была равна 8,9+0,1 балла, со старческой астенией - 4,2+0,1 балла, р<0,05. Выполнение теста на восприятие: без старческой астении - 2,8+0,2 балла, при старческой астении - 2,0+0,2 балла, р<0,05. Выполнение теста на внимание и счет: без старческой астении - 4,1+0,2 балла, при наличии старческой астении -3,2+0,2 балла, р<0,05.

Аналогичные изменения были выявлены и при оценке других позиций опросника (табл. 2).

Таблица 2

Оценка когнитивных способностей у лиц старческого возраста при наличии/отсутствии старческой астении (в баллах)

Определяемый показатель Наличие старческой астении

Отсутствует Выявлена

Ориентация (время) 4,5+0,2 3,0+0,2*

Ориентация (место) 8,9+0,1 4,2+0,1*

Восприятие 2,8+0,2 2,0+0,2*

Внимание и счет 4,1+0,2 3,2+0,2*

Память 2,7+0,3 2,0+0,2*

Назвать два предмета 1,9+0,2 1,2+0,2*

Повторить выражение 0,9+0,1 0,3+0,1*

Трехэтапная команда 2,9+0,3 2,1+0,2*

Прочесть и выполнить задание 1,0+0,2 0,5+0,1*

Написать предложение 1,0+0,1 0,4+0,1*

Срисовать рисунок 1,1+0,2 0,5+0,2*

Примечание. *р<0,05 по сравнению с пациентами с отсутствием старческой астении.

Ассоциация старческой астении и тревожно-депрессивного синдрома. При оценке депрессии нами были выявлены следующие характеристики состояния пациентов старческого возраста при наличии/отсутствии старческой астении по основным проявлениям (далее в этом разделе диссертации все показатели указаны в баллах): настроение - 1,2+0,1 и 0,4+0,1; пессимизм - 1,2+0,2 и 0,2+0,1; чувство несостоятельности - 1,1+0,2 и 0,4+0,2; неудовлетворенность - 1,3+0,1 и 0,3+0,1; чувство вины - 1,1+0,2 и 0,3+0,1; наличие ощущения, будто наказан - 1,7+0,2 и 1,1+0,2, р<0,05. Аналогичные достоверные различия выявлены и по другим пунктам опросника (табл. 3).

и

Таблица 3

Оценка наличия у людей старческого возраста тревожно-депрессивного синдрома при наличии/отсутствии старческой астении (в _баллах)__

Симптоматика Наличие старческой астении

Отсутствует Выявлена

Настроение 0,4+0,1 1,2+0,1*

Пессимизм 0,2+0,1 1,2+0,2*

Чувство несостоятельности 0,4+0,2 1,1+0,2*

Неудовлетворенность 0,3±0,1 1,3±0,1*

Чувство вины 0,3±0,1 1,1+0,2*

Ощущение, что буду наказан 1,1+0,2 1,7+0,2*

Отвращение к самому себе 1,2+0,1 1,9+0,2*

Идеи самообвинения 1,3+0,2 2,0+0,3*

Суицидальные мысли 0,4+0,1 1,2+0,1*

Слезливость 1,2+0,2 2,0+0,2*

Раздражительность 0,4+0,1 1,3±0,1*

Нарушение социальных связей 1,2+0,1 1,9+0,2*

Нерешительность 1,3+0,2 2,0+0,3*

Образ тела 1,2+0,1 1,9+0,2*

Утрата работоспособности 1,0±0,1 2,0+0,2*

Нарушение сна 0,3±0,1 1,1+0,1*

Утомляемость 0,2+0,1 1,2+0,2*

Утрата аппетита 0,3±0,1 1,2+0,2*

Потеря веса 0,4+0,1 1,1+0,1*

Охваченность телесными ощущениями 1,0±0,1 1,8+0,2*

Утрата либидо 0,1±0,01 0,4+0,1*

Примечание. *р<0,05 по сравнению с пациентами с отсутствием старческой астении.

Ассоциация старческой астении и синдрома падений. Нами было выявлено, что при наличии старческой астении на протяжении одного года нами было зафиксировано 3,5+0,2 падений; в случае отсутствия синдрома старческой астении - 2,4+0,1 падений, р<0,05.

Ассоциация старческой астении и синдрома саркопении. При наличии синдрома старческой астении сила мышц верхних конечностей была 2,4+0,1 баллов, нижних конечностей - 2,3+0,2 балла; при отсутствии синдрома старческой астении сила мышц верхних конечностей была 3,2+0,2 балла, нижних конечностей - 3,1+0,1 балл, р<0,05.

Таким образом, старческая астения достоверно ассоциирована с синдромом когнитивного дефицита, тревожно-депрессивным синдромом, синдромом падений и саркопенией.

Нейроиммуноэндокринные изменения при хронической сердечной недостаточности, сочетающейся со старческой астенией

Провоспалительная цитокинемия. При изолированном синдроме когнитивной дисфункции провоспалительная гиперцитокинемия имела следующие значения: 1Ь-1 - 328,9±34,1 пг/мл, 1Ь-2 - 122,4+8,9 пг/мл, 1Ь-6

- 6,3+1,2 пг/мл, ТОБ-а - 160,0+8,7 пг/мл. При изолированном тревожно-депрессивном синдроме уровни провоспалительных сигнальных молекул были следующими: 1Ь-1 - 324,1+37,4 пг/мл, 1Ь-2 - 121,5+9,1 пг/мл, 1Ь-6 -6,2+1,1 пг/мл, ТОТ-а - 161,2+8,5 пг/мл. Синдром падений на фоне ХСН третьего ФК без старческой астении характеризовался следующими уровнями сигнальных молекул: 1Ь-1 - 327,8+37,2 пг/мл, 1Ь-2 - 120,4+9,0 пг/мл, 1Ь-6 - 6,3+1,0 пг/мл, ТЫБ-а - 162,1+8,4 пг/мл. Саркопения в сочетании с ХСН третьего ФК характеризовалась следующими значениями провоспалительной гиперцитокинемии: 1Ь-1 - 326,5+36,5 пг/мл, 1Ь-2 -119,8+8,7 пг/мл, 1Ь-6 - 6,4+1,3 пг/мл, ТОТ-а - 159,4+9,1 пг/мл. В случае наличия старческой астении, которая была ассоциирована с ХСН третьего ФК, уровни провоспалительной цитокинемии были достоверно выше по сравнению с описанными гериатрическими синдромами. Они составляли следующие значения: 1Ь-1 - 591,2+45,4 пг/мл, 1Ь-2 - 170,4+10,5 пг/мл, 1Ь-6

- 12,5+2,7 пг/мл, ТОТ-а- 199,4+10,3 пг/мл, р<0,05 (табл. 4).

Выявленные закономерности свидетельствуют о том, что по мере формирования синдрома старческой астении происходит увеличение содержания провоспалительных цитокинов и это обусловливает одну из целей профилактики развития старческой астении при ХСН - обеспечить медикаментозное снижение провоспалительной гиперцитокинемии.

Противовоспалительная цитокинемия. При основных гериатрических синдромах без старческой астении уровень цитокинов был следующим. При синдроме когнитивной дисфункции противовоспалительная цитокинемия имела следующие значения: 1Ь-4 -41,2+4,1 мг/мл, 1Ь-10 - 44,5+4,2 мг/мл. При тревожно-депрессивном синдроме уровни противовоспалительных сигнальных молекул были следующими: 1Ь-4 - 42,3+4,2 мг/мл, 1Ь-10 - 43,7±3,9 мг/мл. Синдром падений при ХСН третьего ФК характеризовался следующими уровнями противовоспалительных сигнальных молекул: 1Ь-4 - 41,9+3,9 мг/мл, 1Ь-10

- 43,9+3,8 мг/мл. Саркопения характеризовалась следующими значениями противовоспалительной гиперцитокинемии: 1Ь-4 - 42,0+3,8 мг/мл, 1Ь-10 -44,1+4,2 мг/мл. При всех указанных гериатрических синдромах уровень противовоспалительных цитокинов был, с одной стороны, достоверно выше, чем при синдроме старческой астении в сочетании с ХСН третьего

ФК, а с другой стороны - достоверно ниже по сравнению с пациентами старческого возраста с хронической патологией в стадии компенсации. Так, при сочетании ХСН и синдрома старческой астении уровни исследованных сигнальных молекул был следующим: 1Ь-4 - 21,2+8,7 мг/мл, 1Ь-10 - 22,4+3,2 мг/мл, р<0,05. У людей старческого возраста с компенсированной хронической патологией: 1Ь-4 - 65,4,4+8,7 мг/мл, 1Ь-10 - 72,4+8,5 мг/мл, р<0,05 (табл. 5).

Таблица 4

Провоспалительная гиперцитокинемия при хронической сердечной недостаточности, ассоциированной с гериатрическими синдромами

Цито- кин (пг/мл) Пациенты с хронической патологией в стадии компенсации Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и сопутствующими гериатрическими синдромами

Старческая астения Когнитивная дисфункция Тревожно-депрессивный синдром Падения Саркопе-ния

1Ь-1 124,1+8,7 591,2 +45,4* 328,9 +34,1# 324,1 ±37,4# 327,8 ±37,4# 326,5 ±36,5#

1Ь-2 87,1+5,3 170,4 ±10,5* 122,4 ±8,9# 121,5 ±9,1# 120,4 ±9,0# 119,8 ±8,7#

1Ь-6 3,1+1,0 12,5 +2,7* 6,3 ±1,2# 6,2 ±1,1# 6,3 ±1,0# 6,4 ±1,3#

ТОТ-а 114,5+6,1 199,4 +10,3* 160,0 ±8,7# 161,2 ±8,5# 162,1 ±8,4# 159,4 +9,1#

Примечание. * р<0,05 по сравнению с пациентами с хронической патологией в стадии компенсации; # р<0,05 по сравнению с пациентами с хронической патологией в стадии компенсации и синдромом старческой астении.

Таблица 5

Противовоспалительная цитокинемия при хронической сердечной недостаточности, ассоциированной с гериатрическими синдромами

Цито -кин (мг/м Л) Пациенты с хронической патологией в стадии компенсации Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и сопутствующими гериатрическими синдромами

Старческая астения Когнитивная дисфункция Тревожно-депрессивный синдром Падения Сарко-пения

11.-4 65,4+8,7 21,2+3,1* 41,2+4,1# 42,3+4,2# 41,9±3,9# 42,0+3,8#

1Ь-10 72,4+8,5 22,4+3,2* 44,5+4,2# 43,7+3,9# 43,9+3,8# 44,1+4,2#

Примечание. *р<0,05 по сравнению с пациентами с хронической патологией в

стадии компенсации; # р<0,05 по сравнению с пациентами с хронической патологией в стадии компенсации и синдромом старческой астении.

Молекулы адгезии. При изучении уровня молекулы яУСАМ было выявлено, что ее уровень характеризовался достоверно меньшими значениями при сочетании ХСН и синдрома старческой астении - 31,4+5,1 нг/мл. При других изученных состояниях уровень данной сигнальной молекулы был достоверно более высоким, причем статистической разности показателей уровня молекулы между отдельными состояниями не было: при хронической патологии в стадии компенсации - 65,2+7,2 нг/мл, сочетании ХСН третьего ФК с синдромом когнитивной дисфункции -64,9+7,1 нг/мл, с тревожно-депрессивным синдромом - 65,1+6,9 нг/мл, синдромом падений - 64,8+6,8 нг/мл, саркопенией - 64,9+7,0 нг/мл, р<0,05.

Предсердный натрий-уретический фактор. При изучении содержания ПНУФ-р было показано, что его повышение при всех гериатрических синдромах было закономерно связано с тем, что все они были сформированы на фоне ХСН третьего ФК. При этом при старческой астении уровень ПНУФ-р был достоверно ниже по сравнению с уровнем при других гериатрических синдромах, но выше, чем у людей старческого возраста с хронической компенсированной патологией.

В частности, при сочетании ХСН и синдрома когнитивной дисфункции уровень ПНУФ-Р был 185,2+12,1 нг/л, при тревожно-депрессивном синдроме - 186,7+11,7 нг/л, при синдроме падений -184,3+12,5 нг/л, при саркопении - 187,3+11,5 нг/л; при сочетании ХСН и синдрома старческой астении уровень изучаемой сигнальной молекулы был достоверно ниже - 165,2+7,6 нг/л, еще более низкими значениями характеризовался уровень ПНУФ-Р у людей старческого возраста с хроническими заболеваниями в стадии компенсации - 140,1+6,9 нг/л, р<0,05.

Вышеописанные результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что при гериатрических синдромах, которые в конечном итоге приводят к развитию старческой астении, имеют место нейроиммуноэндокринные изменения, приобретающие крайнюю степень выраженности именно при синдроме старческой астении.

Профилактика старческой астении при применении кардиотропной

терапии

Анализ текущей медицинской документации у пациентов первой группы показал, что развитие синдрома старческой астении было ассоциировано с приемом единичных кардиотропных препаратов (г=0,095), устаревших кардиотропных препаратов, которые, по современным представлениям, не обладают нейроиммунноэндокринной активностью и не обладают требуемой профилактической активностью (г=0,094). С другой стороны, отсутствие синдрома старческой астении достоверно коррелировало с приемом комбинированной кардиотропной терапии с количеством препаратов от 3 до 4 (г=0,098), при этом необходимым условием было включение в эту комбинацию современных лекарственных средств с нейроиммунноэндокринной активностью.

Нейроиммуноэндокринные эффекты кардиотропной терапии. При изучении уровней провоспалительных цитокинов в динамике проведенной кардиотропной терапии нами были получены следующие результаты. У пациентов контрольной группы не наблюдалось достоверной ни положительной, ни отрицательной динамики уровня цитокинов. В частности, до начала терапии уровень 1Ь-1 составлял 324,2+32,5 пг/мл, после окончания наблюдения - 325,1+31,7 пг/мл; уровень 1Ь-2 до начала терапии был 121,7±9,4 пг/мл, после ее окончания - 122,0+9,1 пг/мл; уровень 1Ь-6 до лечения был 6,2+1,2 пг/мл, после лечения - 6,1+1,3 пг/мл; уровень ЮТ-а составлял до начала терапии 160,3+8,2 пг/мл, после ее окончания - 160,1+8,0 пг/мл. У пациентов основной группы нами была выявлена достоверная положительная динамика уровней провоспалительных цитокинов, причем после окончания наблюдения

содержание цитокинов в сыворотке крови было достоверно более низким, чем в контрольной группе (табл. 6).

Таблица 6

Динамика провоспалителъных цитокинов при применении _кардиотропной терапии

Цитокин (пг/мл)

1Ь-1

1Ь-2

ГЬ-6

ТОТ-а

Контрольная

Группа наблюдения

До лечения

324,2+32,5

121,7+9,4

6,2+1,2

160,3+8,2

После лечения

325,1+31,7

122,0+9,3

6,1+1,3

160,1+8,0

Основная

До

лечения

323,9+31,9

122,1+9,1

6,2+1,1

160,4+8,1

После лечения

215,4+28,7*

84,2+7,4*

3,9+1,0*

137,4+7,9*

Примечание. * р<0,05 в динамике терапии и в сравнении с пациентами контрольной группы после окончания терапии.

У пациентов контрольной группы достоверной положительной динамики данных сигнальных молекул выявлено не было: до начала терапии уровень 1Ь-4 составлял 41,3+4,2 мг/мл, после окончания периода наблюдения - 41,4+4,1 мг/мл; уровень 1Ь-10 до начала терапии был 44,7+4,1 мг/мл, после ее окончания - 44,6+4,0 мг/мл. Иная ситуация наблюдалась в основной группе, у пациентов которой мы выявили достоверное повышение уровня противовоспалительных цитокинов (табл 7).

Таблица 7

Динамика провоспалителъных цитокинов при применении

Цитокин (мг/мл) Группа наблюдения

Конл рольная Основная

До лечения После лечения До Лечения После лечения

1Ь-4 41,3+4,2 41,4+4,1 41,5+4,0 61,3+3,8*

1Ь-10 44,7+4,1 44,6+4,0 44,6+3,9 60,4+4,1*

жжритечиние. - р<0,05 в динамике терапии и в сравнении с пациентами контрольной группы после окончания терапии.

При изучении динамики уровня молекулы адгезии вУСАМ были получены следующие результаты: в контрольной группе, соответственно до и после терапии, уровни сигнальной молекулы были 65,1+7,1 и 65,3+7,0 нг/мл; в основной группе - 65,2+6,9 и 65,3+7,2 нг/мл, разность показателей статистически недостоверна.

При изучении динамики ПНУФ-0 в процессе применения комбинированной кардиотропной терапии были получены следующие данные. В частности, в контрольной группе после окончания периода наблюдения не было отмечено достоверной динамики уровня сигнальной

молекулы: 187,1±11,3 нг/л и 188,4±11,1 нг/л; в основной группе имело место достоверное снижение уровня ПНУФ-(3 - 187,4+11,1 нг/л и 161,2+11,4 нг/л, р<0,05 (рис. 1).

до лечения после лечения

*р<0,05 в динамике терапии

** р<0,05 в сравнении с пациентами контрольной группы после окончания терапии.

Рисунок 1. Динамика уровня предсердного натрийуретического фактора [3 в сыворотке крови в процессе применения комбинированной кардиотропной терапии (нг/л).

Клинические эффекты кардиотропной терапии. При изучении воздействия кардиотропной терапии на когнитивные способности были получены следующие данные в контрольной и основной группах до и после периода наблюдения: ориентация пациентов во времени - 4,5+0,2 и 4,6+0,3 балла, 4,5+0,1 и 5,7+0,2 балла; ориентация в месте - 8,6+0,1 и 8,5+0,3 балла, 8,5+0,3 и 9,8+0,2 балла; выполнение теста на восприятие -2,8+0,3 и 2,7+0,4 балла, 2,7±0,5 и 4,1+0,3 балла; выполнение теста на внимание и счет - 4,2+0,1 и 4,3±0,2 балла, 4,2+0,2 и 5,6±0,2 балла; состояние памяти - 2,8+0,2 и 2,7±0,3 балла, 2,8+0,3 и 3,5+0,1 балла, во всех случаях отмечена положительная динамика (в среднем на 18%) изученных параметров в основной группе по окончании шестимесячного периода наблюдения за эффективностью комплексной кардиотропной терапии, р<0,05 (табл. 8).

Таблица 8

Динамика состояния когнитивного дефицита в процессе применения кардиотропной терапии у людей старческого возраста (в баллах)

Определяемый показатель Группа наблюдения

Контрольная Основная

До лечения После лечения До лечения После лечения

Ориентация (время) 4,5+0,2 4,6+0,3 4,5+0,1 5,7+0,2*

Ориентация (место) 8,6+0,1 8,5+0,3 8,5+0,3 9,8+0,2*

Восприятие 2,8+0,3 2,7+0,4 2,7+0,5 4,1+0,3*

Внимание и счет 4,2+0,1 4,3+0,2 4,2+0,2 5,6+0,2*

Память 2,8+0,2 2,7+0,3 2,8+0,3 3,5+0,1*

Назвать два предмета 1,9+0,1 1,8+0,2 1,9+0,2 2,7+0,2*

Повторить выражение 1,0±0,1 1,1+0,2 0,9+0,3 1,5+0,1*

Трехэтапная команда 2,9+0,2 2,9+0,3 2,9+0,1 3,5+0,2*

Написать предложение 1,0+0,1 1,0+0,2 1,0+0,2 1,5+0,1*

Срисовать рисунок 1,1+0,2 1,2+0,3 1,1+0,1 1,6+0,2*

Примечание. *р<0,05 в динамике терапии и в сравнении с пациентами контрольной группы после окончания терапии.

Нами было выявлено, что применение кардиотропной терапии способствовало снижению частоты зарегистрированных падений. Так, у пациентов контрольной группы до лечения было зарегистрировано 2,4+0,1 падения, после окончания терапии - 2,5+0,2 падения; в основной группе пациентов до лечения имело место 2,3+0,2 падения, после лечения -1,8+0,1 падения, р<0,05 (рис. 2).

В отношении тревожно-депрессивного синдрома достоверного снижения его выраженности под влиянием кардиотропной терапии выявлено не было. В частности, суммарный балл, характеризующий выраженность тревожно-депрессивного синдрома в контрольной группе до лечения составлял 18,1+0,2 балла, после лечения - 18,2+0,1 балл; в основной группе - 18,2+0,3 балла и 18,0+0,3 балла, имеет место лишь тенденция к улучшению психологического статуса без достоверного улучшения показателя, р>0,05.

Также кардиотропная терапия не оказывала достоверного влияния на выраженность саркопенических явлений. Так, мышечная сила верхней конечности в контрольной группе до лечения составляла 3,2+0,2 балла, после лечения - 3,2+0,1 балл; в основной группе соответственно 3,3+0,3 балла и 3,2+0,2 балла, различие показателей недостоверно, р>0,05. Мышечная сила нижних конечностей в контрольной группе до лечения была 3,1+0,1 балла, после лечения - 3,1+0,2 балла; в основной группе этот показатель до начала наблюдения составлял 3,2+0,2 балла, после

Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 6 [электронный журнал].

4. Болховитина, O.A. Значение эндотелина-1 в генезе патологических процессов при хронической сердечной недостаточности у пожилых больных / Болховитина O.A., Павлова Т.В., Поляков В.И. // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 6 [электронный журнал].

5. Фесенко, Э.В. Плейотропные эффекты статинотерапии и их роль в преодолении полиморбидности / Э.В. Фесенко, К.И. Прощаев, В.И. Поляков // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 2 [электронный журнал].

6. Поляков, В.И. Профилактика синдрома старческой астении при хронической сердечной недостаточности / Поляков В.И., Аргвлиани JI.H., Коршун Е.И. // Врач. - № 6 (Вып. Геронтология и гериатрия). - С. 28-32.

7. Применение диагностических шкал у находящихся на надомном обслуживании сердечно-сосудистых больных с позиций гериатрических синдромов / Оленская Т.Л., Прощаев К.И., Ильницкий А.Н., Кривецкий В.В., Султанова С.С., Поляков В.И., Бочарова К.А., Полев A.B. // Успехи геронтологии. - 2014. - № 3. - С._.

Тезисы докладов

8. Петренко, В.Д. Хроническая сердечная недостаточность у пациентов старших возрастных групп. Сообщение 1. Клиническая эпидемиология / В.Д. Петренко, В.И. Поляков // Матер, научно-практической конф. «Сердечная недостаточность и современная клиническая практика»: Ульяновск, 2011. - С. 12.

9. Поляков, В.И. Особенности кардиотропной терапии у людей пожилого и старческого возраста / В.И. Поляков // Мат. региональной конференции терапевтов. - Харьков: ХНМУ, 2013. - С. 14.

10. Поляков, В.И. Особенности течения кардиологических заболеваний в пожилом и старческом возрасте и роль диспансерного наблюдения / В.И. Поляков, И.В. Жилина // 4-ая конференция «Поликлинический врач и пациент». — М., 2013. - С. 37.

11. Поляков, В.И. Хроническая сердечная недостаточность у пациентов старших возрастных групп. Сообщение 2. Особенности клинической картины / В.И. Поляков, В.Д. Петренко // Матер, научно-практической конференции «Сердечная недостаточность и современная клиническая практика»: Ульяновск, 2011. — С. 12.

12. Федюшина, O.A. Структурно-функциональные показатели левого желудочка сердца у больных хронической сердечной недостаточностью старческого возраста / O.A. Федюшина, В.И. Поляков // Научно-практическая конференция «Успехи современного естествознания». -Волгоград, 2011 - С. 73.

6. С учетом того, что современная комплексная кардиотропная терапия улучшает нейроиммуноэндокринный статус, а также обладает способностью снижать степень выраженности ряда гериатрических синдромов, приводящих к развитию старческой астении, то профилактику прогрессирования старческой астении можно рассматривать как один из ее клинических эффектов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Современную комплексную кардиотропную терапию хронической сердечной недостаточности третьего функционального класса (по классификации NYHA) у пациентов в возрасте старше 75 лет, состоящую из препаратов трандолаприл по 2 мг/сутки однократно, гидрохлортиазид -12,5 мг/сутки, бисопролол по 2,5 мг/сутки и дигоксин по 0,25 мг/сутки однократно, целесообразно рассматривать как средство профилактики старческой астении в связи с коррекцией нейроиммуноэндокринного фона и снижением степени выраженности синдрома когнитивной дисфункции, уменьшения количества падений.

2. С целью предупреждения старческой астении как социально-значимого состояния пациента старческого возраста, при наличии хронической сердечной недостаточности целесообразно применять специализированный гериатрический осмотр с целью своевременного выявления и коррекции приводящих к ней гериатрических синдромов -когнитивной дисфункции, падений, саркопении и тревожно-депрессивного синдрома.

3. Оценку эффективности проводимой лекарственной терапии хронической сердечной недостаточности в старческом возрасте целесообразно проводить по динамике уровней про- и противовоспалительных цитокинов, предсердного натрий-уретического фактора.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Список работ из перечня ВАК РФ

1. Возрастной андрогенный дефицит и сопутствующая соматическая патология / Жернакова Н.И., Ильницкий А.Н., Борисов O.A., Мурсалов С.У., Поляков В.И. // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия Медицина. Фармация (Геронтология и гериатрия). - 2012. - Вып. 17/1. - С. 35 - 39.

2. Влияние комплексных лечебно-реабилитационных мероприятий на состояние опиоидной регуляции при патологии сердечно-сосудистого континуума у людей пожилого и старческого возраста / Ильницкий А.Н., Медведев Д.С., Поляков В.И., Фесенко Э.В. // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 2 (часть 2). - С. 299-302.

3. Клиническая нейроиммуноэндокринология хронической сердечной недостаточности у людей старших возрастных групп / Прощаев К.И., Павлова Т.В., Мурсалов С.У., Совенко Г.Н., Поляков В.И. //

Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 6 [электронный журнал].

4. Болховитина, O.A. Значение эндотелина-1 в генезе патологических процессов при хронической сердечной недостаточности у пожилых больных / Болховитина O.A., Павлова Т.В., Поляков В.И. // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 6 [электронный журнал].

5. Фесенко, Э.В. Плейотропные эффекты статинотерапии и их роль в преодолении полиморбидности / Э.В. Фесенко, К.И. Прощаев, В.И. Поляков // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 2 [электронный журнал].

6. Поляков, В.И. Профилактика синдрома старческой астении при хронической сердечной недостаточности / Поляков В.И., Аргвлиани JI.H., Коршун Е.И. // Врач. - № 6 (Вып. Геронтология и гериатрия). - С. 28-32.

7. Применение диагностических шкал у находящихся на надомном обслуживании сердечно-сосудистых больных с позиций гериатрических синдромов / Оленская Т.Л., Прощаев К.И., Ильницкий А.Н., Кривецкий В.В., Султанова С.С., Поляков В.И.; Бочарова К.А., Полев A.B. // Успехи геронтологии. - 2014. - № 3. - С. 23.

Тезисы докладов

8. Петренко, В.Д. Хроническая сердечная недостаточность у пациентов старших возрастных групп. Сообщение 1. Клиническая эпидемиология / В.Д. Петренко, В.И. Поляков // Матер, научно-практической конф. «Сердечная недостаточность и современная клиническая практика»: Ульяновск, 2011. — С. 12.

9. Поляков, В.И. Особенности кардиотропной терапии у людей пожилого и старческого возраста / В.И. Поляков // Мат. региональной конференции терапевтов. - Харьков: ХНМУ, 2013. - С. 14.

10. Поляков, В.И. Особенности течения кардиологических заболеваний в пожилом и старческом возрасте и роль диспансерного наблюдения / В.И. Поляков, И.В. Жилина // 4-ая конференция «Поликлинический врач и пациент». - М., 2013. - С. 37.

11. Поляков, В.И. Хроническая сердечная недостаточность у пациентов старших возрастных групп. Сообщение 2. Особенности клинической картины / В.И. Поляков, В.Д. Петренко // Матер, научно-практической конференции «Сердечная недостаточность и современная клиническая практика»: Ульяновск, 2011. - С. 12.

12. Федюшина, O.A. Структурно-функциональные показатели левого желудочка сердца у больных хронической сердечной недостаточностью старческого возраста / O.A. Федюшина, В.И. Поляков // Научно-практическая конференция «Успехи современного естествознания». -Волгоград, 2011 - С. 73.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В АВТОРЕФЕРАТЕ

ПНУФ-ß - предсердный натрийуретический фактор-ß СГО - специализрованный гериатрический осмотр ФК - функциональный класс ХСН - хроническая сердечная недостаточность IL - интерлейкин

sVCAM-1 - сигнальная молекула адгезии TNF -а - фактор некроза опухолей-а

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

Беленков Ю.Н. и соавт., Сердечно-сосудистые заболевания, 2013: 2: 6-10; Егоров КВ., Цурко В.В. Клин, геронт, 2011, 3-4: 38-41; Захарова Н.О., Тренева Е.В. Геронтология, 2013,4; Колесников Д.Б., Рапопорт С.И., Клин. Мед, 2008, 2: 14-17; Прощаев и соавт., Науч. вед. БелГУ, 2010, 12/1 (42): 37-41; Шабалин В.Н., Клин, геронт, 2012, 1: 13-17; Фролова Е.В. и соавт., Клин, геронт.,2012, 11-12: 56-59; Хорошинина Л.П. Основные клинические симптомы и синдромы в гериатрии, 2011, 123; Шишкин А.Н. Внутр.болезнии, 2001, 384; Mjelde-Mossey L.A., Cardio, 2005, 7 (22): 202206; Westerhof G. J., Cardiovasc. J, 2005, 18(35): 146-151.

ПОЛЯКОВ Владислав Иванович СОВРЕМЕННАЯ КАРДИОТРОПНАЯ ТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ СТАРЧЕСКОЙ АСТЕНИИ //Автореф. дисс. ... кандидата мед. наук.: 14.01.30. - СПб., 2014.-23 с._

Подписано в печать « 23» июля 2014. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 153.

Отпечатано с готового оригинал-макета. ЗАО «Принт-Экспресс» 197101, С.-Петербург, ул. Большая Монетная, 5 лит. А.