Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клинические и лабораторно-инструменальные эффекты терапии симвастатином у больных с хронической сердечной недостаточностью

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

04201460Я4 На правах рукописи

Пинчук Татьяна Витальевна

Клинические и лабораторно-инструментальные эффекты терапии симвастатином у больных с хронической сердечной недостаточностью

14.01.05 - «кардиология»

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Федулаев Ю.Н.

Москва-2014

СОДЕРЖАНИЕ

№ п/п Название раздела Стр.

Список сокращений 4

Введение 6

1 Использование статинов в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности (литературный обзор) 13

1.1 Синтезирование и дальнейшее изучение статинов. Историческая справка 13

1.2 Механизм действия статинов 14

1.3 Иммунные механизмы воспаления при хронической сердечной недостаточности 16

1.4 Противовоспалительные эффекты терапии статинами у больных с сердечной недостаточностью 21

1.5 Гиполипидемические эффекты статинов у больных с хронической сердечной недостаточностью 25

1.6 Антиишемическое действие статинов 27

1.7 Антиаритмический эффект статинов 29

1.7.1 Патофизиологическое обоснование применения статинов при желудочковых нарушениях ритма 29

1.7.2 Клинические и экспериментальные подтверждения эффективности статинов при желудочковых аритмиях 31

1.7.3 Патофизиологическое обоснование применения статинов при предсердных аритмиях 32

1.7.4 Клинические и экспериментальные данные об эффективности статинов при фибрилляции предсердий 33

1.8 Патофизиологические аспекты диастолической сердечной недостаточности 34

1.9 Вариабельность сердечного ритма у больных с хронической систолической и диастолической сердечной недостаточностью 38

1.10 Дисперсия интервала С>Т: методология оценки, 41

клиническая и прогностическая значимость

1.11 Альтернация Т-зубца: понятие, методология оценки, патофизиологический смысл, клиническая значимость 43

1.12 Турбулентность сердечного ритма: понятие, патофизиологический смысл, прогностическая значимость 45

1.13 Диастолическая сердечная недостаточность и статины: мало изученные патофизиологические, диагностические, лечебные и прогностические аспекты 47

2 Материалы и методы исследования 50

2.1 Характеристика групп больных 50

2.2 Методы исследования 52

3 Результаты собственных исследований 56

3.1 Гиполипидемические эффекты терапии симвастатином 56

3.2 Динамика показателей глобальной сократимости левого 1 желудочка 57

3.3 Динамика показателей трансмитрального кровотока 57

' ' 3.4 Динамика качественных и количественных показателей преходящей ишемии миокарда 58

3.5 Динамика корригированной дисперсии интервала (¡)Т 60

3.6 Динамика проявлений аритмического синдрома 61

3.7 Динамика количества пациентов с патологическими значениями турбулентности сердечного ритма 61

3.8 Динамика показателей микроальтернации зубца Т 62

3.9 Динамика временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма 63

3.10 •Динамика провоспалительных маркеров 64

4 Обсуждение полученных результатов 80

Выводы 89

Практические рекомендации 90

Список использованной литературы 91

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

HF - высокие частоты спектрального анализа

LF - низкие частоты спектрального анализа

LF/HF - соотношение низких и высоких частот

PNN50 - процентное различие интервалов RR более чем на 50 мсек.

QTdc - корригированная дисперсия интервала QT

RMSSD - корень квадратный суммы разностей последовательных

интервалов RR;

SDNN - стандартное отклонение всех анализируемых RR интервалов;

TWA - микроальтернации зубца Т

АД - артериальное давление

АКШ - аортокоронарного шунтирования

AJIT - аланинаминотрансфераза

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВКС - внезапная коронарная смерть

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ГБ - гипертоническая болезнь

ДКМП - дилятационная кардиомиопатия

ЖА — желудочковые аритмии

ЖЭ - желудочковые экстрасистолы

ИЛ - интерлейкин

ИММлж — индекс массы миокарда левого желудочка

Е -максимальная скорость кровотока в фазу быстрого наполнения

А - максимальная скорость кровотока в систолу предсердия

Е/А - отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения.

IVRT - время изоволюмического расслабления левого желудочка

DT- время замедления раннего диастолического наполнения

ОКС — острый коронарный синдром

КДР - конечный диастолический размер левого желудочка КМЦ - кардиомиоциты

КФК - креатинфосфокиназа ЛДГ - лактатдегидрогеназа ЛЖ - левый желудочек

ЧССИМ - минимальная ЧСС, индуцирующая ишемию миокарда

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОХ - общий холестерин

iUst - площадь депрессии сегмента ST

СМ ЭКГ - суточное мониторирование электрокардиограммы

СРБ - С-реактивный белок

СЭ - суправентрикулярные экстрасистолы

TS-Turbulenceslope

ТО - Turbulenceonset

ТГ - триглицериды

Тзслж - толщина задней стенки левого желудочка Тмжп - толщина межжелудочковой перегородки TCP - турбулентность сердечного ритма ФАТ - фактор активации тромбоцитов ФВ - фракция выброса левого желудочка ФК - функциональных класс ФНО-а - фактор некроза опухоли а ФП - фибрилляция предсердий

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЧСС — частота сердечных сокращений

ЩФ - щелочная фосфотаза

ЭКГ - электрокардиография

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) представляет собой сложный клинический синдром с многокомпонентным патогенезом, формирующийся в результате повреждения миокарда различной этиологии в результате разнообразных заболеваний сердечно-сосудистой системы, приводящих, как правило, к прогрессирующей систолической и/или диастолической дисфункции ЛЖ и дисбалансу между гемодинамической потребностью организма и возможностями сердца, хронической гиперактивации нейрогуморальных систем [13]. ХСН является исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний как воспалительной, так и невоспалительной природы и в большинстве случаев приводит к стойкой инвалидизации больных, существенному ограничению их физической и социальной активности и уменьшению продолжительности жизни населения [4]. I

В настоящее время самой частой причиной развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) и основным поводом для госпитализации по поводу декомпенсации ХСН является диастолическая дисфункция миокарда левого желудочка (ЛЖ) [36]. Согласно эпидемиологическим данным, за последние 20 лет число пациентов с -симптомами ХСН, сохраненной сократительной способностью ЛЖ и нарушением его диастолической функции увеличилось с 38% до 54% [56].

В России, согласно результатам исследования ЭПОХА-О-ХСН, 56,8% больных с симптомной ХСН имеют нормальную сократимость миокарда (фракция выброса ЛЖ > 50%), и число таких пациентов постоянно увеличивается [18, 35]. В то же время известно, что прогноз при диастолической ХСН столь же неблагоприятен, как и при систолической недостаточности кровообращения, а частота госпитализаций в связи с декомпенсацией при ХСН с сохраненной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ даже несколько выше [101].

Несмотря на значительную распространенность, специфических методов лечения пациентов с диастолической ХСН не существует. Современные рекомендации имеют «симптоматический» характер, то есть предполагается, что эффективная медикаментозная терапия артериальной гипертонии (АГ), сахарного диабета, ишемической болезни сердца (ИБС) может обеспечить предупреждение или регресс симптомов ХСН [21]. Известно, что одним из обязательных компонентов терапии больных с АГ, ИБС, сахарным диабетом являются статины.

Данные по их эффективности и безопасности при ХСН противоречивы и требуют уточнения, поскольку больные ХСН систематически исключались из большинства крупномасштабных исследований со статинами [151]. Связано это с неоднозначностью данных об ассоциативных взаимосвязях между уровнем ХС и ХСН. Фрамингемское исследование показало, что дислипидемия служит фактором риска развития ХСН [62], что подтверждается данными и других исследований. Однако при детальном анализе результатов Фрамингемского исследования была выявлена положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем ХС и общей смертностью у больных до 40 лет, незначимая — у пациентов в 50-70-летнем возрасте и отрицательная — у больных 80 лет и старше [70].

В ряде исследований было отмечено, что у больных ХСН, в отличие от больных ишемической болезнью сердца (ИБС), высокий уровень ХС ассоциируется с более благоприятным течением заболевания [129]. Традиционная взаимосвязь между высоким уровнем ХС и повышением заболеваемости и смертности не обнаруживается у пожилых пациентов с тяжелыми острыми и хроническими заболеваниями. Выявлена обратная корреляционная взаимосвязь между уровнем ХС и внутрибольничной смертностью среди пациентов с инфекционными заболеваниями и острыми воспалительными процессами, сопровождающимися кахексией [119].

Статины могут позитивно влиять на течение сердечной недостаточности не только и не столько за счет липидснижающего действия, но благодаря их известным плейотропным эффектам: противовоспалительным, антифибротическим [24, 107, 143], антигипертрофичским [64], антиоксидантным, вазопротективным [151] и другим. Поскольку большинство этих факторов играет важную роль в патогенезе сердечной недостаточности, можно предполагать, что применение статинов в дополнение к стандартной терапии ХСН может оказывать позитивное влияние не только на липидный спектр, но и на основные показатели структурно-функционального состояния миокарда у пациентов с сохраненной сократительной способностью ЛЖ.

Цель исследования: Оценка клинических особенностей течения, лабораторных, инструментальных и прогностических критериев на фоне шестимесячной терапии симвастатином у больных с диастолической сердечной недостаточностью ишемического генеза.

Задачи исследования:

1.Провести качественную и количественную оценку гиполипидемических и побочных эффектов терапии симвастатином.

2.Оценить динамику показателей глобальной сократимости миокарда левого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка на фоне терапии симвастатином, а также оценить динамику показателей трансмитрального кровотока на фоне шестимесячной терапии симвастатином в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

3.Провести динамическую оценку качественных и количественных показателей преходящей ишемии миокарда, проишемического маркера -корригированной дисперсии интервала С>Т, а такжеоценить динамику количества наджелудочковых и желудочковых экстрасистол, проаритмогенных маркеров: турбулентности сердечного ритма и микроальтернации зубцаТ на фоне шестимесячной терапии

симвастатином в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

4.Провести динамическую оценку временных и спектральных показателей сердечного ритма на фоне шестимесячной терапии симвастатином в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

5.Оценить динамику провоспалительных маркеров на фоне шестимесячной терапии симвастатином в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

б.Провести внутригрупповое корреляционное сопоставление отдельных изучаемых показателей в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

Научная новизна исследования. Впервые проведена комплексная динамическая клинико-лабораторная и инструментальная оценка допплеровских показателей трансмитрального кровотока, качественных и количественных показателей преходящей ишемии миокарда и проишемических маркеров с использованием 12-канальной холтеровской регистрации, аритмического синдрома и проаритмогенных показателей, временных и спектральных показателей вариабельности сердечного ритма, провоспалительных маркеров в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности на фоне шестимесячной терапии симвастатином у больных ИБС и ГБ с сохраненной фракцией выброса ЛЖ. Проведено корреляционное сопоставление отдельных лабораторных и инструментальных показателей у больных с различными типами диастолической сердечной недостаточности. Показано, что на фоне терапии симвастатином достоверно улучшились амплитудные и временные показатели трансмитрального кровотока, ишемические маркеры, аритмические и проаритмогенные показатели исключительно у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ в виде нарушенной релаксации. В структуре ишемических показателей максимальной

информативностью обладает площадь смещения сегмента ЭТ, оцененная по результатам 12-ти канальной холтеровской регистрации. Достоверная положительная динамика временных показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) на фоне терапии симвастатином отмечена у пациентов с различными типами диастолической дисфункцией "левого желудочка в равной степени исключительно за счет парасимпатической составляющей. Достоверные противовоспалительные эффекты симвастатина отмечены у пациентов с различными типами диастолической дисфункции ЛЖ в равной степени с максимальной информативностью лабораторной динамики по показателям С-реактивного белка и интерлейкина - 6.

Практическая значимость работы. Определен перечень лабораторно-инструментальных маркеров, несущих максимальную информацию об эффективности симвастатина у больных ИБС и ГБ с сохраненной фракцией выброса. Так у пациентов с диастолической сердечной недостаточности в виде нарушенной релаксации, кроме характеристик амплитудного соотношения пиков трансмитрального кровотока, максимальная достоверная положительная динамикаотмечена по следующим показателям: суточная продолжительность ишемии миокарда, площадь смещения сегмента БТ, количество эпизодов ишемии миокарда, количество суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, патологические значения турбулентности сердечного ритма, микроальтернация зубца Т, парасимпатические временные маркеры вариабельности сердечного ритма, С-реактивный белок, интерлейкин-6. А у пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка в виде псевдонормализации трансмитрального кровотока наиболее достоверными характеристиками эффективности симвастатина оказались: площадь смещения сегмента 8Т, патологические значения турбулентности сердечного ритма и микроальтернации зубца Т,

парасимпатические временные маркеры вариабельности сердечного ритма, С-реактивный белок, интерлейкин-6.

Основные положения, выносимые на защиту.

1.Комбинированная терапия с использованием симвастатина у больных с I типом диастолической сердечной недостаточности по большинству изучаемых показателей трансмитрального кровотока была более эффективной в отличие от терапии пациентов со II типом диастолической сердечной недостаточности и от терапии пациентов, которые статины не получали.

2.Использование симвастатина в дозе 20 мг/сутки в течение 6 месяцев в комплексной терапии диастолической сердечной недостаточности привело к достоверному уменьшению суточной продолжительности ишемии миокарда, площади смещения сегмента БТ, количества эпизодов ишемии миокарда, количества суправентрикулярных и желудочковых экстрасистол, в основном, у больных с I типом диастолической сердечной недостаточности.

3.Включение симвастатина в комплексную терапию диастолической сердечной недостаточности привело к положительному влиянию на проаритмогенные маркеры: турбулентность сердечного ритма и микроальтернация зубца Т, а также на парасимпатическую составляющую вариабельности сердечного ритма у пациентов с I и II типом диастолической сердечной недостаточности.

4.Корригированная дисперсия интервала (^Т оказалась недостаточно информативным маркером эффективности терапии симвастатином у больных с изолированной диастолической сердечной недостаточностью.

5.Повышенный исходный уровень СРБ, ИЛ-6, ФНОа характерен для I и II типа диастолической сердечной недостаточности и достоверно не различается в зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

6.Включение в комплексную терапию симвастатина в дозе 20 мг/сутки в течение 6 месяцев у больных с I и II типами диастолической сердечной недостаточностипривело к достоверному снижению СРБ и ИЛ-6, а также ХС ЛПНП в равной степени вне зависимости от типа диастолической сердечной недостаточности.

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в клиническую практику терапевтического и кардиологических отделений ГКБ №13 г. Москвы и используются в процессе обучения студентов на кафедре факультетской терапии педиатрическог�