Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Восстановительное лечение детей с повторными респираторными инфекциями

РГ6 од

,-- .лгВОБННО-МЕДИЦИНСНАЯ АКАДЕМИЯ ИМЕНИ С.М.НИРОВА

- 9 ДГ)1 ТО _ _________

На правах рукописи

МАЛА1КИН Андрей Борисович

ВОССТАНОВИТЕЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДЕТЕЙ С ПОВТОРНЫМИ РЕС1ШРАТОШЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ

14«00.ГО - инфекционные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 1993

ХУ ') л Л / V/ Лис-?:/*.:

Работа выполнена в научно-исследовательском институте гриппа Российской Академии медицинских наук и в детском пульмонологическом санатории "Звездочка" (Санкт-Петербург). Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Н.П.Чижов доктор медицинских наук М.Г.Романцов Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

В.В.Иванова

доктор медицинских наук, профессор В.В.Ботвиньева Ведущее учреждение - нау чно-исследовательекий институт вирусологии им.Д.И.Ивановского Российской Академии медицинских наук.

Защита состоимся "^"(гЙ 1993 г.в.часов на заседании специализированного совета Д. 106.03.05 при Военно-медицинской академии им.С.М.Кирова (194175, Санкт-Петербург ул.академика Лебедева, д.6).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Военно-медицинской академии им.С.Ы.Кирова

Автореферат разослан "..............1993 г.

Ученый аекрвтарь специализированного совета доктор медицинских наук, профессор

Ю.И.Лященко

- г -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Повторные заболевания органов дыхания у детей - серьезнейшая медицинская и социальная проблема здравоохранения. Возникая у одних и тех же детей, они способствуют формированию группы так называемых "часто болеющих детей", представляющих определенные трудности для педиатра (Баранов A.A., 1986; Ботвиньева В.В., 1990; Таточенко В.К., 1991; Наукиайнен А.Б., 1992).

Важность проблемы повторных респираторных инфекции определяется тем, что они способствуют нарушении становления защитных систем организма, облегчая развитие хронической патологии, отставанию в физическом развитии, при этом частые респираторные заболевания создают условия для широкого неоправданного применения антибиотиков и других Згекарственных препаратов, способствующих аллергизации организкз, развитию дисбактериоза, нарушению функционирования иммунной системы (Каукиаянен А.Б., 1991, 1992; Федоров A.M., 1993).

В основе развития повторных респираторных инфекций верхних дыхательных путей лежат различные типы иммунологической реактивности, отмечается диссоциация деятельности иммунной системы. сохранение в периоде относительного клинического благополучия иммунологических изменений позволяет предположить наличие иммунного дисбаланса. С этой точке зрения респираторные инфекции являются "индикаторными", указывающими на наличие дефектов защитных систем организма (Каукиайнен А.Б., I9SI; Войтович Т.Н., 1992; Романцов М.Г., 1992).

К числу механизмоз иммунологических изменении следует отнести непосредственное инфицирование вирусом клеток кммунной

системы и воздействие на них продуктов метаболизма зараженных клеток, при этом формируется функциональные дефекты отдельных иммунокомпетентных клеток, что ведет к расстройству этапов межклеточного взаимодействия, неадекватности защитных реакций (Яковлева Н.В., 1992).

Повышенная чувствительность детей к различным заболеваниям, в том числе и респираторным, связана с несовершенством системы интерферона, зависит от степени индивидуальной восприимчивости к инфекциям и дозы воздействия, т.е. от массивности инфицирования (Чешк С.Г., 1988; Малиновская В.В., 1990; Лешукович. Ю.В., 1992), а также от влияния разнообразных внешне-средовых факторов окружения детей (Мазурин A.B., Григорьев К.И., 1990; Войтович Т.Н., 1992).

Восстановительное лечение детей с повторными респираторными инфекциями - непременное условие их дальнейшего нормального развития. Это определяет приоритетность исследований по изучение причин, приводящих к формировании частой заболеваемости и разработке мер превентивной иммунокоррекции, поскольку препараты, изменяющие фркциональную активность иммунокомпетентных клеток,влияют прежде всего на уровень неспецифической противо-инфекционноя защиты (Волкова М.П., 1992), что требует обоснованности и адекватности назначения иммунокорригирусщих препаратов, а также контроля их эффективности с учетом "стартовых" показателей иммунного статуса детей (фрейдлин И.О., 1989).

Поиск и разработка эффективных лечебных и профилактических средств для детей с повторными респираторными инфекциями, а также внедрение в педиатрическую практику универсальных и перспективных препаратов представляет не только медицинскую, но и социальную проблему (Чижов Н.П., 1988; Таточенко В.К., 1992).

Диссертационная работа выполнялась в рамках НИР по "Напра-

вленному отбору и экспериментально-клиническому изучению новых химио- и биопрепаратов как средств лечения и профилактики гриппа и респираторных вирусных инфекций (шифр 022).

Цель работы - оптимизация восстановительного лечения детей с повторными респираторными инфекциями и оценка эффективности медикаментозных мероприятий.

Задачи исследования:

1. Охарактеризовать клинико-иммунологические особенности детей, относящихся к группе часто болевших повторными респираторными инфекциями, в периоде относительного клинического благополучия.

2. Установить характер интерферонового ответа детей с повторными респираторными инфекциями.

3. Изучить влияние препаратов несиецифического действия

на показатели интерферонового, иммунного и цитокинового статусов детей с повторными респираторными инфекциями.

Оценить клиническую эффективность препаратов, применяемых в комплексе восстановительного лечения детей с повторными респираторными инфекциями.

Научная новизна и значимость работы.

На этапе восстановительного лечения детей с повторными респираторными инфекциями проведено многоплановое комплексное обследование с использованием иммунологических, вирусологических и клинико-функциональных методов исследования.,

Подтверадено влияние внешне-средовых факторов на развитие у детей повторных респираторных инфекций.

Впервые установлена дефектность системы интерферона детей с повторными респираторными инфекциями в периоде относительного клинического благополучия в виде сниженной продукции альфа- и гамма-интерферона, слабой выработки эндогенного интерферона.

Впервые у детей с повторными респираторными инфекциями проведена косвенная оценка показателен цитокинового статуса (Ш1-1, -3, -5, -б, МО).

Подтверждено, что у детей с повторными респираторными инфекциями в периоде относительного клинического благополучия изменения в функционировании показателей неспецифической резистентности носят характер транзиторного иммунного дисбаланса.

Впервые на этапе восстановительного лечения разработаны критерии эффективности применения препаратов неспецифического действия и показаны преимущества их использования для достижения стойкого (более б месяцев) периода клинического благополучия.

Практическая ценность работы.

Используя обоснованные в работе способы иммунологического тестирования детей, представляется возможным определить контингент лиц с повторными респираторными инфекциями, нуждающихся в проведении иныунокорригирусщих мероприятий препаратами неспецифического действия на этапе восстановительного лечения,а также контролировать эффективность иииунокорригирувщей терапии.

Предложен способ косвенной оценки показателей цитокинового статуса при использовании препаратов, обладающих имыуномодули-рувщим действием (препараты интерферона, его индукторы).

Установлена целесообразность использования альфа-2-интер-ферона (реальдирона) и индуктора интерферона (ларифана) в сочетании с антиоксидантом (токоферола ацетат) на этапе восстановительного лечения детей с повторными респираторными инфекциями.

Реализация исследования.

Результаты работы нашли применение в детском специализированном санатории "Звездочка" (Санкт-Петербург, Ушково), городской больнице г. Черепов да Вологодской области.

- б -

Материалы исследований вклвчены в учебный курс для студентов педиатрического факультета Самарского медицинского института, в методическиз рекомендации для врачей-педиатров "Профилактика повторной респираторной заболеваемости у детей" (Санкт-Петербург, 1992), в инструктивно-методическое письмо для врачей-клиницистов "Метод косвенной оценки цитокинового статуса детей, часто болеющих респираторными заболеваниями" (Санкт-Петербург, 1992) и в монографию Н.Л.Чижова и М.Г.Рошнцова "Повторная респираторная заболеваемость детей (актуальные вопросы реабилитации)" (Санкт-Летербург, 1993).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Дисбаланс иммунной системы и дефектность системы интерферона детей, с учетом влияния неблагоприятных факторов внешнего воздействия, является одной из причин повторной респираторной заболеваемости.

2. Стойкое сохранение сниженных показателей иммунной реактивности в периоде относительного клинического благополучия у детей с повторными респираторными инфекциями позволяет выделить группу риска по бронхолегочной патологии.

3. Эффективность терапии на этапе восстановительного лечения детей, часто болеющих повторными респираторными инфекциями, с использованием препаратов неспецифического действия позволяет добиться сохранения стойкого периода (более 6 месяцев) клинического благополучия, для которого характера положительная динамика ряда иммунологических показателей.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены на Пленуме проблемных комиссий Научного Совета АМН "Современные аспекты клинического применения интерферонов и других

иммуномодуляторов" (Киев, 1990); на российско-германском рабочем совещании "Химиотерапия вирусных инфекций" (Санкт-Петербург, 1991); на Ш национальном конгрессе по заболеваниям органов дыхания (Санкт-Петербург, 1992); на республиканской конференции "Реабилитация детей с заболеваниями верхних дыхательные путей" (Санкт-Петербург, 1992); на научно-практической конференции "Методические основы применения рекомбинантного интерферона" (Новосибирск, Кольцово, 1993); на 18 Международном конгрессе по химиотерапии (Стокгольм, Швеция, 1993); на итоговой научной конференции НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург, 1992).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, б глав, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 157 отечественных и 101 зарубежных источников. Работа изложена на 261 страницах машинописного текста, основной текст изложен на 124 страница^. Диссертация иллюстрирована 58 таблицами, 33 рисунками и клиническими диаграммами.

С0ДЕР1АНИЕ РАБОТЫ

Обьем и методы исследования. Под наблвдением находилось 149 детей с повторными респираторными инфекциями в периоде относительного клинического благополучия. В качестве группы сравнения обследован 31 ребенок с атонической формой бронхиальной астмы и 30 здоровых детей.

Лабораторное обследование детей включало тесты, перечень которых представлен в таблице I. Комплексное клинико-лаборатор-ное и инструментальное обследование проводили з первые пять дней поступления детей, затем перед выпиской, после 45-го дня пребывания в санатори. По показаниям часть детей была обследована на 12-15 день после начала лечения. Всего проведено 1800 исследований.

Таблица I

Лабораторные тесты, используемые для обследования детей с повторными респираторными инфекциями

п/п

Методы исследования

Автор

1. Клинический анализ крови с подсчетом абсолютного количества клеточных элементов периферической крови

2. Определение иммуноглобулинов 5 , М, А

в ротоглоточном секрете с использованием отечественных антиснвороток и стандартов

3. Определение функциональной активности нейтрофилов в тесте фагоцитоза

4. Определение функциональной активности моноцитов в тесте фагоцитоза

5. Определение показателей интерферонового статуса

Игнатов С.И. (1978), Фреидлин И.С. (1986)

J.Manoitii (1965)

Карпов с.П. (1972)

Карпов С.П. (1972)

Григорян С. С. ч с соавт. (1988)

6. Определение количества Т-лимфоцитов ме- ¿Гопйа1 ей а! тодом спонтанного розеткообразования с (Т972) эритроцитами барана

7. Определение количества "активных" Кегтап ее а1 Т-лимфоцитов методом спонтанного розет- (Т976) кообразования с эритроцитами барана

8. Определение дифференцировочных антигенов Т-лимфоцитов с использованием моно-клональных антител (СДЗ, (ДО, СД8) отечественного производства

Reinherz et al

(1979)

9. Определение показателей комплементарного статуса (С1-С5, В,Д-факторы) гемолитическим методом

10. Косвенная оценка показателей цитокино-вого статуса

11. Расшифровка -респираторной заболеваемости методом иод о использованием наборов отечественного производства

Кировский НИИ гематологии и переливания крови (1989)

ейдлин И.О. ">91)

Сомикина A.A. (1983)

Изучение факторов риска повторной респираторной заболеваемости с учетом социально-гигиенических, медико-биологических и аллергических признаков проводилось методом анкетирования родителей по разработанной нами схеме.

Клиническое наблюдение за детьми проводилось в течение 50-55 дней, а затем амбулаторно в течение 6 месяцев после выписки*

В таблице 2 представлен перечень препаратов с характеристикой механизма действия и схема введения указанных лекарственных средств.

Препараты, используемые в работе, назначались после проведения первичного обследования по окончании адаптационного периода (5-7 день). В группы наблюдаемых включены дети с гладким течением периода адаптации.

Восстановительное лечение включало, помимо препаратов неспецифического действия, использование природных факторов, специальных видов реабилитационной терапии: физиотерапеБтическое воздействие, светолечение, фитоаэроионизационные процедуры, а также физические методы лечения (ЛИС, массаж) на фоне санации хронических очагов инфекции в носоглотке,

Эффективность восстановительного лечения оценивалась по критериям согласно рекомендациям Министерства здравоохранения СССР (1985).

До настоящего времени сохраняет актуальность разработка индивидуальных схем применения рекомбинантных интерферонов, индукторов интерферона, а также их сочетание с препаратами, обладающими другим механизмом действия (антиоксиданты).

Полученные клинико-лабораторные к инструментальные данные подвергнуты статистической обработке по методу М.П.Нестерова и и И.И.Гринцюс с применением пакета прикладных программ "Статан"

Таблица

Препараоднеспецифического действия, используемые у детей с повторными респираторными инфекциями на этапе восстановительного лечения

Препараты

Характеристика и механизм иммунокорригирупщего действия

Интерферона Увеличивает резистентность клеток к вирусным инфекциям, стимулирует фагоцитоз, повышает активность естественных Т-кил-леров, увеличивает продукцию эндогенного интерферона, поддерживает равновесие между иммуностимуляцией и иммуносупрес-сиея

Ларифан Повышает функциональную активность

Т-лимфоцитов, стимулирует функциональ-нув активность ЕК-клеток, подавляет реакции ГЗТ, стимулирует фагоцитарную активность и продукцию антител

Курантил Индуцирует продукции альфа-интерферона,

ингибирует фосфодиэстеразу цАМФ, стимулирует гуморальный и клеточный иммунный ответ

Токоферола Тормозит процессы пероксидации липидов в митохондриях (антиояислительный эф-ацетат фект) и обеспечивает нормальный синтез

мембран иммунокомпетенткьх клеток, усиливает активность Т-хелперов,

Доза препарата, схема введения

Число, детей

о

Реальдирон: 250 тыс.ед. 39 в 2,0 мл раствора на ингаляции I раз в день - 5

Лейкоцитарный интерферон: 29 2,0 мл раствора на инга-ляцив I раз в день - ® 5

2 кг в 2 мл раствора на ад ингаляцию I раз в день -В 5

I мг/кг веса ребенка 24

внутрь I раз в день -5 3

10 мг внутрь I раз в день 108 -17

0

1

(1986), что позволило провести сопоставление результатов исследования детей наблюдаемых групп. Для сравнения полученных результатов были определены аналогичные показатели' здоровых детей.

Результаты исследования и их обсуждение. На повторную респираторную заболеваемость оказывали влияние факторы внешнего окружения ребенка: проживание в экологически неблагоприятных районах города, профессиональные вредности родителей, "пассивное" курение, неудовлетворительные материально-бытовые условия (91,4-51,7$); ранний перевод детей на искусственное вскармливание, начало посещения детского учреждения до 3-х лет, пыдевая и медикаментозная сенсибилизация (74,0-54,5©; осложнения во время беременности к в родах (57,0 - 20,3/0; наличие в анамнезе у ребенка ЛОР-патологии, рахита, анемии, аномалий конституции (67,0- 56,9*).

Объяснить высокую предрасположенность к респираторным инфекциям только влиянием внеыне-средовых факторов не всегда представляется возможным, так как в таких яе условиях находятся и редко болеющие дети. Частота встречаемости неблагоприятных факторов в груше эпизодически (редко) болеющих детей респираторными инфекциями ниже в 2,0-7,3 раза в сравнении с детьми, часто болеющими респираторными инфекциями (табл. 3).

Среди наблюдаемых детей преобладали лица б возрасте 4*6 лет (74,6$ - 61,3%), причем мальчики оолели чаще девочек, составив 59,4% против 40,6%. Выявленная ЛОР-патология составила Ю,4%-67,7$, при этом хронический субкомпенсированный тонзиллит регистрировался в 3,Й - 11,8% случаев, гипертрофия небных миндалин документирована у 39,7$- 52,5$ наблюдаемых, а аденоидные разрастания п-й степени встречались у 48,5%- 44,3% детей.

У наблюдаемых детей доминировал мезосоматический тип физи-

Таблица 3

Частота встречаемости неблагоприятных факторов в формировании повторных респираторных инфекций у детей

Частота выявления

факторы факторов (> детей)

I 2

Проживание в экологически неблаго-

приятных районах города 72,0 26,7

Неблагоприятные материально-бытовые

условия 57,1 26,7

Профессиональные вредности родителей

и "пассивное" курение 91,4 12,5

Осложнения во время берекенности и

в родах 57,0 29,2

Раннее начало посещения (до 3-х лет)

детского дошкольного учреждения 74,0 29,2

1 - группа детей с повторными респираторными инфекциями

(более б раз в год);

2 - группа детей, редко болеющих респираторными инфекциями

(данные А.Б.Яаукиайнена, 1991).

ческого развития (64,5 - 48,4$), микро- и какросоиатический тип документирован соответственно у 27,8- 12,2$ детей. У 74,8/5 обследованных физическое развитие расценено как гармоническое.

Анализ клинических симптомов позволил выявить ряд признаков в периоде относительного клинического благополучия: изменения со стороны костно-мышечного аппарата, сохраняющееся к окончанию курса восстановительного лечения у 34,3- 29,8^ детей; микрополилимфоаденопатия регистрировалась в II,б - 10,1? случа-

ев; изменения со стороны верхних дыхательных путей наблюдались, у 25,5-5,8$ детей, а со стороны бронхолегочной системы - в 29,7- II,7$ случаев.

При изучении показателей функции внешнего дыхания документировано, что у детей с аллергически измененной реактивностью С 2-я группа) показатель 1EJI был достоверно ниже (р< 0,001) в сравнении с детьми 1-й группы; значения OSBj также были снижены (р< 0,01) у детей 2-й группы в сравнении с детьми 1-й группы (р<0,01) и здоровыми детьми (р<0,001) в 1,3 раза. Значения показателей теста Тиффно были снижены у детей 2-й группы в 1,2 раза при сравнении с показателями детей 1-й группы (р<0,01).

К окончание курса восстановительного лечения отмечалась тенденция к нормализации значений теста Тиффно у детей обеих групп.

Частота сниженных значений ПТМ вдоха и выдоха документированы у 38,8$ обследованных против 11,6/» при выписке у детей 1-й группы, а у детей 2-й группы соответственно в 69,5$ и 23,3$ случаев при выписке.

Снижение бронхиальной проходимости в динамике наблюдения регистрировалось у 54,2- 17,наблюдаемых.

При оценке клинической эффективности восстановительного Лечения улучшение отмечено у 60,3$ детей 1-й группы и у 71,2$ детей 2-й группы, при этом благоприятное течение этапа реабилитации регистрировалось у 68,3$ наблюдаемых детей, а улучшение состояния здоровья документировано у 73,9$.

Среди обследованных детей с повторными респираторными инфекциями в -периоде относительного клинического благополучия "низкая противовирусная защита" выявлена у 49,5$ детей по зырабстке эндогенного интерферона и у 23,9$ и 35,2$ детей -по л/>и.укцмн_ зльра- и га нт-интерферона лейком та и и пернуернуе-

спои крови. "Отсутствие противовирусной защиты" у 25,4-26,4/5 детей выявлено соответственна по продукции лейкоцитами периферической крови альфа- и гамма-интерферона, что расценено нами как дефектность системы интерферона, при этом регистрировалась избыточная продукция альфа- и гамма-интерферона у 2,6-1,3% детей.

У детей с аллергически измененной реактивностью, но также часто болеющих повторными респираторными инфекциями, документировано угнетение антерфероногенеза: по продукции альфа- и гамма-интерферона соответственно у 43,8-22,7% детей, а низкая выработка эндогенного интерферона выявлена в 23»б^ случаев, при этом "отсутствие противовирусной защиты" по продукции лейкоцитами периферической крови альфа- и гамма-интерферона составило соответственно 16,6-44,9$.

Одной из причин угнетения системы интерфероногенеза может быть слабая способность некоторых респираторных вирусов индуцировать интерферон, либо сниженная чувствительность вирусов к действию интерферонов, в результате чего наблюдается низкая продукция этих белков и не обеспечивается необходимый уровень противовирусной заииты клеток.

Антигены респираторных вирусов выявлены в эпителиальных клетках слизистой оболочки носа в 77,1- 52,3;? случаев методом ИФА.

При изучений индивидуальных изменений иммунного статуса у наблюдаемых детей сохранение низких значений секреторного иммуноглобулина кг к окончанию курса восстановительного лечения регистрировалось у 23»Г/5, а сохранение сниженных значений иммуноглобулинов С, и М соответственно у 32,055 и 45,1$ детей.

- 14<*-

При изучении' показателей компонентов комплемента сниженные значения С1-С5 фракций выявлены у 18,4-13,7$ наблюдаемых. Дефицит СЗ-компонента комплемента документирован у 4,0-7,1/5. а С5-компонента - у 7,1-12,055 детей (рис. I).

При исследовании показателей фагоцитоза документировано угнетение функциональной активности нейтрофилов в 27,1-34,6/5 случаев, при этом выявлен высокий функциональный резерв моноцитов, прирост показателя фагоцитарной активности которых составил 29,335,3$.

Вышеперечисленные изменения в показателях неспецифической резистентности детей с повторными респираторными инфекциями по-слуаили основанием для применения у детей в периоде относительного клинического благополучия препаратов интерферона (реальди-рона) и его индукторов (дс-РНК-^гарифана) на фоне применения ан-тиоксиданта - токоферола ацетата, усиливающего противовирусное действие препаратов интерферона и его индукторов. Также использован в курсе восстановительного лечения курантил, являющийся индуктором интерферона.

Под влиянием терапии реальдироном и ларифаном документировано нарастание титров эндогенного интерферона у 81,4-80,0$ детей в группе с положительным клиническим эффектом, тогда как в группе без эффекта от проводимых мероприятий наблюдалось увеличение числа лиц с низким уровнем продукции эндогенного интерферона (71,5$ против 18,6$) и снижение выработки интерферона с титрами более 8 ед/мл у 28,655 детей против 81,4$ в группе детей с положительным клиническим эффектом.

Анализ показателей абсолютного количества клеточных элементов периферической крови у детей с положительным клиническим эффектом, получавших реальдирон а ларифан, выявил умеренную эо-эинофилию (в сравнении с исходным уровнем) через 24 часа от на-

%

linio-

987-б-5. к

1 21 21 45 ' дни

Рис.1. Частота выявления .сниженных значений показателей СЗ- и С5-коыпонентов комплемента у детей с повторными респираторными инфекциями.

Обозначения:

х - С5-компонент комплемента; о - СЗ-комлонент комплемента; ось абсцисс - период наблюдения в днях; ось ординат - частота выявления лиц (%) со сниженными значениями показателей СЭ- и С5-компонектов комплемента.

чала лечения с последующей нормализацией показателя через 48 часов. Значительный прирост (р<0,00Г) абсолютного количества моноцитов (в сравнении с исходным уровнем) отмечен через 24 часа от начале приема препаратов, сохраняющийся до 7 дня наблюдения у получавших реальдирон и до 31 дня - при лечении ларифаном. Под влиянием реальдирона регистрировался умеренный лимфоцитоз (в сравнении с исходным уровнем) в течение 48 часов с момента приема препарата с нормализацией к окончанию лечения, в то время как при лечении ларифаном значительное увеличение (р<0,001) абсолютного количества лимфоцитов документировано через 24 часа от начала лечения, сменившееся (через 48 часов) снижением числа клеток ниже исходного (р <0,01) с последующи нормализацией к выписке (рис. 2).

У детей без эффекта от терапии реальдироном не наблюдалось увеличения абсолютного количества клеточных элементов крови выше исходного уровня, в то время как при использовании ларифана хотя и отмечалось увеличение абсолютного числа клеточных элементов крови через 24 часа от начала терапии, но оно было менее еы-раженным, чем у детей, имевших положительный клинический эффект.

Изучение динамики показателей клинического анализа крови дает основание для предположения, что используемые препараты индуцируют продукцию ряда интерлейкинов (М-3,-5, КСФ), стимулирующих все ростки лейкопоэза, что способствует достижению поло-мтельного клинического эффекта от проводимых медикаментозных мероприятий.

Аналогичные изменения абсолютных показателей клеточных элементов периферической крови выявлены и у детей в группе сравнения, получавших лейкоцитарный интерферон.

Клиник о-лабораторная эффективность восстановительного лечения реалгдироном и ларифаном на фоне применения токоферола

ММ

Ц ■ Ь-

10%

1.аН

0,9 0.6-аз-

1 2. 3 А 5

I 2 3 А 5

хЮ'/л

хЮ9/л

12 3 4 5 хЮУл

1 г 3 А 5

1 I ЬА 5

1 1 Ък 5

Рис.2« Динамика абсолютного количества клеточных элементов крови в зависимости от эффективности терапии.

Обозначения: р - реальдярон; Л - ларифан; И - интерферон лейкоцитарный; 1,2,3,4,5 - периоды обследования; исходный фон - I, через 24 часа от начала лечения - 2, через 48 часов от начала лечения - 3, на 7 день от начала лечения - 4, при выписке - 5. 30 - эозинофилы; Лф - лимфоциты; МН - моноциты; -- положительный клинический эффект;____- без эффекта от лечения.

ацетата составила 88,7+1,2$, а с использованием курантила -79,1+1,4$. Суммарная клинико-лабораторная эффективность составила 84,3+1,0$ против 63,9+1,1$, получавших симптоматическую с плацебо терапию.

Наиболее убедительным свидетельством эффективности восстановительного лечения служит продолжительность достигнутого стойкого периода клинического благополучия. Проведено сопоставление показателей клинико-лабораторного обследования 95 детей с повторными респираторными инфекциями в зависимости от длительности сохранения периода клинического благополучия.

В первую группу вошло 59 человек (62,1$) с сохранением стойкого периода клинического благополучия (более б месяцев), вторую группу составили 36 детей (37,9$) с периодом клинического благополучия менее б месяцев.

Анализ лабораторных показателей у детей указанных групп позволил обосновать критерии эффективности иммунокорригирующей терапии: нарастание изначально сниженной продукции секреторного иммуноглобулина А]- и продукции альфа-интерферона выше уровня здоровых детей; тенденцию к нормализации продукции гамма-интерферона; увеличение показателей функциональной активности фагоцитирующих клеток.

Преимущество применяемых препаратов заключается в нормализации и/или тенденции к ней иммунологических показателей и увеличении резервных возможностей факторов неспецифической резистентности, при этом удается достигнуть сохранения стойкого периода (более 6 месяцев) клинического благополучия у 62,1+1,3$ против 34,6+0,9$ (р<0,01) получавших симптоматическую с плацебо терапию.

ВЫВОДЫ

1. Среди наблюдаемых детей с повторными респираторными инфекциями дисгармоническое развитие выявлено в 29,8$ случаев, микро- и макрос ома тическия тип физического развития регистрировался соответственно в 27,8-12,2$ случаев.

2. У детей с повторными респираторными инфекциями выявлены изменения в иммунном статусе, стойко сохраняющиеся в периоде относительного клинического благополучия, проявляющиеся снижением показателей местного иммунитета (23,1-45,1$), фагоцитоза (27,134,6$), подавлением биологических функций компонентов комплемента в 15,8-13,7$ наблюдений.

3. Выявленная дефектность системы интерферона, проявляющаяся в различной степени выраженности изменений титров эндогенного интерферона с одновременным подавлением интерферониндуцирующея способности лейкоцитов периферической крови свидетельствует о целесообразности применения препаратов интерферона и его индукторов .

4. Установлено,' что известный вазодилятатор курантшг обладает интерферониндуцирующей активностью и иммукомодулирующим действием, заключающимся в стимуляции продукции сывороточного (эндогенного) интерферона с исходно низкими значениями в 63,6$ случаев и сохранением на средних титрах (8-16 ед/мл) в течение 96 часов после приема препарата. Отмечена нормализация изначально повышенного итаунорегуляторного индекса (СД4/СД8) в 58,3$ случаев, нарастание уровня сывороточных иммуноглобулинов классов А, М, & . Положительный клинический эффект от применения курантила составил 79,1+1,4$.

5. Эффективность иммунокоррекции под влиянием индуктора интерферона ларифана (дс-РНК) обусловлена продукцией альфа-интер-

ферона в 78,3% случаев на титрах до 16 ед/мя, а под влиянием ре-альдирона (рекомбинантный альфа-2-интерферон) - за счет нарастания продукции альфа-интерферона на титрах 16-64 ед/мл в 62,9!? случаев.

6. Определение показателей кнтерферонового статуса позволяет оценить реактивность системы интерферона у детей с повторными респираторными инфекциями и длительность воздействия на нее препаратов интерферона и его индукторов, проводить обоснованное назначение с целью коррекции дефектов системы интерферона и повышения неспецифической резистентности организма.

7. Лдя оценки эффективности иммунокорригирувщей терапии целесообразно использовать определение уровня показателей интерферонового статуса (продукции лейкоцитами альфа- и гамма-интерферона, титров эндогенного (сывороточного) интерферона, а также показателей местного иммунитета (уровень секреторного иммуноглобулина А^)» определяемого в ротоглоточном секрете, и показателей функциональной активности фагоцитирующих клеток (нейтрофилов).

8. В первые дни (1-6) от начала приема иммунокорригирую-щих препаратов вечерний подъем температуры (в сравнении с исходным уровнем) служит косвенным критерием продукции эндогенных пи-рогенов (Ю1-1, -б), а эффект индукции ИЛ-1,-3,-5 проявляется стимуляцией всех росткоз лейкопоэза.

9. Разработанные методы восстановительного лечения препаратами интерферона и его индукторами на фоне применения антиокси-дантов позволят добиться клиника-лабораторной эффективности у 84,3$ детей с повторными респираторными инфекциями, при этом у 62,1/5 наблюдаемых сохраняется стойкий период (более 6 месяцев) клинического благополучия.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

1. Разработанные медикаментозные мероприятия восстановительного лечения детей с повторными респираторными инфекциями с учетом внешнесредовых факторов на фоне выявленных клинико-лаборатор-ных и функциональных сдвигов у детей могут быть использованы в детских санаториях, поликлиниках, дошкольных учреждениях санаторного типа для проведения курсов реабилитационных мероприятий.

2. Предложенный способ косвенной оценки цитокинового статуса может быть использован для предварительной оценки состояния показателей лимфокиновой системы (101-1,-3,-5,-6, ФИО) у детей при оценке иммунного статуса, а также для контроля эффективное™ проводимого лечения препаратами, обладающими иммунокорригирующим действием.

3. Применение препаратов неспецифического действия для проведения восстановительного лечения требует лабораторного контроля для обоснованности назначения лекарственных средств и оценки клинико-дабораторюй эффективности медикаментозных мероприятий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Эффективность природного индуктора интерферона ларифана

в комплексе оздоровительных мероприятий у детей. //Интер-ферон-92.-М.-1992.-С.216-223. (Соавт.: Романцов М.Г., Чихов Н.П., Ыурина Е,А.).

2. Профилактика повторных 0РЭ у детей. //Врач.-1991, N8,-

С.16-17. (Соавг.: Чихов Н.П., Романцов М.Г., Корнеева Е.П., Пискарев И.Г.).

3. Дифференциальная диагностика респираторных вирусных заболеваний. //Врач.-1992, N2.-С.17-20. (Соавт.: Романцов М.Г.).

4. Профилактика повторной респираторной заболеваемости у детей. //Инструктивно-методические рекомендации для врачей детских санаториев.-С-Петербург.-1992.-14 с. (Соавт.: Чихов Н.П., Романцов И.Г.).

5. Метод косвенной оценки цитокинового статуса детей, часто, болеющих респираторными заболеваниями. //Инструктивное письмо для врачей.-С-Петербург.-1992.-4 с. (Соавт.: Фрейдлин И.С., Романцов М.Г.).

5. Larlfane in complex rehabilitation therapy of children with frequent respiratory diseases. //Biennial Conference on Chemotherapy of Infectious Diseases.-Prague, Chechoslovakia. -1992.-Abatr. No.107. (Соавт.: I.S.Freidlin., M.G.Romantsov) .

7. Two-spiral RNA in the prophylaxis of recurrent respiratory diseases in children. //2nd International Conference on the Prevention of Infection.- Nice, France.-1992.-Poster NO.P012. (Соавт.: M.G.Eomantsov, N.P.Chizhov).

8. Antiviral drugs in treatment of children with respiratory diseases. //2nd Intemation Conference on the Prevention of Infection.- Nice, France.-1992.-Poster No.F013. (CoaBT. M.G.Romantsov, N.F.Chiahov, V.B.Anikin.).

9. Monocyte functional activity in children with frequent recurrent respiratory diseases. //International Congress on the Management of Infection.-Amsterdam, Netherland.-1992.-Abstr. No.F009, Poster No.F3.120. (CoaBT.: M.G.Romantsov, N.F.Chishov).

10. New approaches toward iir-nune control of children with frequent respiratory diseases. //First International Conference on Immunorehabilitation.-Sochi-Dagornys, Russia.-1992. (CoaBT.: I.S.Freidlin, M.G.Romantsov).

11. The control of effectiveness of prophylaxis in children with respiratory diseases. //18th International Congress of Chemotherapy.-Stockholm, Sweden.-1993.-Abst. No.603. (CoaBT.¡M.G.Romantsov, I.S.Freidlin, N.D.Budko, V.F.Na-glenko, O.V.Moroz).

12. The U3e of alpha-2-interferone for rehabilitation of children with recurrent respiratory diseases. //18th International Congress of Chemotherapy.-Stockholm, Sweden.-1993.-Abstr. Ho.625. (CoaBT.: G.S.Bragina, M.G.Romant3ov).

Считаю своим долгом выразить благодарность коллективу детского санатория "Звездочка",коллективу лабораторий химиотерапии и профилактики респираторных вирусных инфекций НИИ гриппа РАМН, а такие профессору И.О. Фрейдлин,процессору В.В.Малиновской, доктору медицинских наук B.C. Смирнову,Г.С.Брагиной,И.И.Масленниковой ,В .П .Нагленко,В.Б.Аникину,С.В.Силинекому,0.В.Морозу, О.А.Евстафьеву за помощь и доброжелательное отношение при выполнении работы.

едпасан» в аёча09.07.93р. Заказ » 63.-286. Тираж 100 Г00 "ПиЛ ЙРРАФ. Л1А.