Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияния телмисартана, росиглитазона и их комбинации на показатели суточного профиля артериального давления углеводный, липидный и пуриновый обмены у пациентов с метаболическим синдромом

В? . -.; ■ ■

На правах рукописи

ДУИШВИЛИ ДАВИТ ЭЛДАРОВИЧ

ВЛИЯНИЯ ТЕЛМИСАРТАНА, РОСИГЛИТАЗОНА И ИХ КОМБИНАЦИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ, УГЛЕВОДНЫЙ, ЛИПИДНЫЙ И ПУРИНОВЫЙ ОБМЕНЫ У ПАЦИЕНТОВ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ

СИНДРОМОМ

14 00 06 - Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

003066767

Работа выполнена г НИИ кардиологии им А Л Мясникова ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс»

Росмедтехнологии

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор

ЧАЗОВА Ирина Евгеньевна

МАСЕНКО Валерий Павлович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

ОЩЕПКОВА Елена Владимировна

НИИ кардиологии им А Л Мясникова ФГУ РК НПК Росмедтехнологии

Доктор медицинских наук, Профессор

ОСТРОУМОВА Ольга Дмитриевна

ГОУ ело МГМСУ Росздрава

Ведущая организация: ФГУ ГНИИЦ профилактической медицины Росмедтехнологии

Защита диссертации состоится 2007г в 13 часов 30

минут на заседании диссертационного совета К 208 073 01 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГУ Российском кардиологическом научно-производственном комплексе Росмедтехнологии (121552 Москва, 3-я Черепковская ул , 15а)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Российского кардиологического научно-производственого комплекса Росмедтехнологии

Автореферат разослан « -С г» сентября 2007 г

Ученый секретарь Диссертационного совета

к м н ПОЛЕВАЯ Татьяна Юльевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АПФ - аншотензинпревращающий фермент

АРА - антагонист рецепторов к ангиотензину П

ВВГТТ - внутривенный глюкозотолерантный тест

ГИ - гиперинсулинемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИВ - индекс времени

ИМТ - индекс массы тела

ИП - индекс площади

ИР - инсулинорезистентность

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

MC - метаболический синдром

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОТ - окружность талии

ПАД - пульсовое АД

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СМАД - суточное мониторирование АД

СНС - симпатическая нервная система

ТГ - триглицериды

ХС - холестерин

ЧСС - частота сердечных сокращений

PPAR-y - гамма-пероксизом пролиферативные рецепторы

St - индекс чувствительности к инсулину

STD - вариабельность

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Метаболический синдром (МС) представляет собой комплекс патогенетически взаимосвязанных метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, включающих артериальную гипертензию (АГ), инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе (НИ ), абдоминальное ожирение и атерогенную дислипидемию

Метаболический синдром (МС) представляет собой серьезную медико-социальную проблему Распространенность этого синдрома в настоящее время достигла уровня эпидемии Около 64% населения развитых стран страдают ожирением [Алишева Б К., 2002] Согласно данным Национального обзора здоровья США, МС встречается у 47 миллионов человек в этой стране [Аметов АС., 2002] МС имеет прогрессирующее течение, начинаясь от пограничных изменений и заканчиваясь развитием ишемической болезни сердца, инсульта и СД типа 2

В связи с высокой распространенностью, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и ранней смертностью, остро стоит вопрос о своевременной и адекватной терапии МС. Ситуация осложняется тем, что лечение должно быть направлено на модификацию многочисленных факторов риска. Поэтому разработка препаратов, способных влиять на несколько компонентов МС, является крайне необходимой

Одним из таких препаратом является телмисартан - представитель класса антагонистов рецепторов ангиотензина П (АЛ) (АРА), который может действовать как частичный агонист PPAR-y, в отличие от других препаратов этой группы. Недавно было обнаружено интересное структурное сходство между телмисартаном и пиоглитазоном - PPAR-y лигандом, применяемым для лечения СД 2 типа [Benson SC, 2004]. Это открытие подтверждает возможность того, что некоторые молекулы могут быть способными не только блокировать рецепторы к АН, ключевые рецепторы, влияющие на АД, но и активировать PPAR-y, внутриклеточный ядерный гормональный рецептор, участвующий в регуляции углеводного и липидного обмена. Представляет интерес изучение влияния телмисартана в сравнении с тиазолидиндионом - росиглитазоном, в связи с

наличием у них структурного сходства, на уровень АД, инсулинорезистентность, метаболические процессы и висцеральную жировую ткань ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить влияние 24-х недельной терапии АРА (телмисартаном), тиазолидиндионом (росиглитазоном) и их комбинации на показатели инсулинорезистентности, суточного профиля АД, углеводного, липидного и пуринового обменов у пациентов с метаболическим синдромом и мягкой артериальной гипертензией

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1 Сравнительная оценка показателей суточного профиля артериального давления исходно и на фоне 24-х недельной терапии телмисартаном, росиглитазоном и их комбинацией у пациентов с МС

2 Определение и сравнительная оценка показателей углеводного обмена (глюкоза натощак, постпрандиальная гликемия, инсулин, С-пептид) у больных с МС

3 Определение и сравнительная оценка показателей чувствительности периферических тканей к инсулину у пациентов с МС

4 Определение и сравнительная оценка показателей липидного (общего ХС, ТГ, ЛПВП и ЛПНП) и пуринового (мочевая кислота) обмена у больных с МС

5 Определение и сравнительная оценка уровня адилоцитарных гормонов адипонектина и резистина и пептидного гормона грелина у больных с МС

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В данной работе впервые будет проведена сравнительная оценка влияния

антагониста рецепторов I типа к ангиотензину П телмисартана и препарата из группы тиазолидиндионов росиглитазона, а также их комбинации на инсулинорезистентность, углеводный, липидный и пуриновый обмены, суточный профиль артериального давления, а также уровень адилоцитарных гормонов адипонектина и резистина и желудочного гормона грелина у больных с метаболическим синдромом и мягкой артериальной гипертензией ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Работа позволит разработать методы комплексной терапии артериальной гипертонии в сочетании с метаболическим синдромом, направленные на преодоление инсулинорезистентности, коррекцию

з

нарушений углеводного и липидного обменов, артериального давления и, таким образом, снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования внедрены в практику лечебной и научной деятельности Отдела системных гипертензий НИИ кардиологии им AJI Мясникова PK НПК Росмедтехнологии АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ состоялась 9 июля 2007г на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. A JI Мясникова PK НПК Росмедтехнологии Диссертация рекомендована к защите

Основные материалы диссертации были доложены:

1. Ежегодных научных сессиях по Артериальной гипертонии, 2005 и 2007гг.

2. 2-nd International Congress on prediabetes and the metabolic syndrome, Barselona, 2007

ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации 7 работ

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, раздела собственных результатов, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который содержит 175 источника Работа содержит 10 таблиц и 20 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа проводилась на базе отдела системных гипертензий Института

кардиологии им А Л Мясникова ФГУ PK НПК Росмедтехнологии в рамках темы НИР (070) «Поражение органов-мишеней при метаболическом синдроме и методы их коррекции»

В исследование включено 60 пациентов обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет с MC и мягкой АГ. (САД 140-159 мм рт ст, ДАД 90-99 мм рт ст) Характеристика пациентов представлена в таблице 1 После предварительного скрининга, подходящие для исследования пациенты, имеющие MC и мягкую АГ были распределены на 3 группы по 20 больных в каждой 1-я группа - в виде монотерапии получала телмисартан (Микардис «Boehnnger Ingelheim», Австрия)

4

в дозе 80 мг/суг, 2-я группа - Росиглитазон (Авандия «GlacsoSmithKlme», Франция) 4 мг/суг и 3-я группа - комбинированную терапию телмисартаном 80 мг/суг и росиглитазоном 4 мг/суг

Таблица 1 Характеристика пациентов

Телмисартан Росиглитазон Телмисартан+ Росиглитазон

Кол-во 20 20 20

МУЖ 8/12 7/13 9/11

Возраст (лет) 44,2±14,2 39,5+12,0 45,3±14,3

Давность АГ (лет) 5,1±2,7 4,6±2,9 5,8±1,6

САДкл (мм рт ст.) 151,55±5,34 147,05±4,33 152,25+5,95

ДАДкл(ммрт ст) 82,5±3,82 79,05±4,08 81,95±6,13

Вес (кг) 92,75+11,03 95,18±8,99 93,35±16,94

ИМТ (кг/м2) 33,0+3,5 31,6±2,1 32,8+4,1

ОТ (см) 107,9±6,8 105,4±7,8 107,3±8,2

Гл натощак, (ммоль/л) 5,33±0,52 5,56±0,63 5,61±0,59

М - мужчины, Ж - женщины, САД кл - систолическое артериальное давление, измеряемое врачом, ДАД кл - диастолическое артериальное давление, измеряемое врачом, ИМТ - индекс массы тела

Диагностическими критериями МС являлись Рабочие критерии МС, разработанные экспертами Национального института здоровья США (Adult Treatment Panel Ш, 2002г).

Диагноз АГ был верифицирован при обследовании по двухэтапной схеме, принятой в отделе системных гипертензий НИИ кардиологии им A JI Мясникова

За две недели до начала исследования всем пациентам отменялась антигипертензивная, гиполипидемическая и гипогликемическая терапия, а также терапия, направленная на снижение веса

До начала исследования и через 24 недели терапии у пациентов собирали полный анамнез, проводили физикальный осмотр и антропометрическое

обследование измерение роста, массы тела, объема талии и бедер Характер распределения жировой ткани оценивали по отношению ОТ/ОБ ИМТ рассчитывался по формуле Кетле Значение ИМТ менее 25 кг/(м)2 считалось показателем нормальной массы тела, а ИМТ более 30 кг/(м)2 - критерием диагностики ожирения, промежуточные значения рассматривались как показатель избыточной массы тела

Проводили биохимическое исследование венозной крови (общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, глюкоза, мочевая кислота) Для оценки толерантности к глюкозе использовался стандартный пероральный тест толерантности к глюкозе с определением уровней глюкозы, эндогенного инсулина и С-пептвда Исходно и через 24 недели терапии пациентам также проводилась оценка ИР по методу N Bergman в ходе инсулин - модифицированный тест толерантности к внутривенно вводимой глюкозе (ВВГТТ). За нормальную чувствительность к инсулину принимались значения индекса SI от 4,0 х 10-4 mm -1 (мкЕдмл)-1 до 8,0 х 10-4 min -1(мкЕдмл)—1. Проводилось определение уровней адипоцитарных гормонов адипонектина и резистина и желудочного, пептидного гормона грелина

Клиническое измерение АД проводилось неинвазивным аускультативным методом Н С. Короткова, а также проводилось СМАД Целевым уровнем АД кл на фоне терапии считалось достижение АД < 140/90 мм рт ст

Методы статистического анализа. В настоящей работе проводилось сравнение групп пациентов (организованных по разным группирующим признакам) с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения - точного метода Фишера и критерия хи-квадрат (параллельно вычислен также традиционно используемый в биомедицинских исследованиях t-критерий Стьюдента для нормально распределенных переменных) Для каждого признака (из числа включенных в анализ) проведено попарное сравнение заданных групп пациентов (реализаций), выявлялись достоверные различия между ними Использовались следующие уровни значимости различий. р<0,05, р<0,005; р<0,0005 Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD)

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исползывались фиксированные дозы телмисартана 80 мг и росиглитазона 4 мг в сутки однократно утром (как при монотерапии так и в комбинации) В результате лечения пациенты отмечали улучшение субъективного самочувствия уменьшение головных болей, головокружения, повышение работоспособности

Влияние терапии телмисартаном, росиглитазоном и их комбинацией на показатели АД.

У больных с АГ и МС на фоне терапии телмисартаном в дозе 80 мг/сут отмечалось достоверное снижение клинического АД САД снизилось в среднем на 10%, ДАД снизилось на 9% Целевых уровней по САД достигли 85% пациентов, по показателям ДАД все 100%, по САД и ДАД 80% На фоне терапии росиглитазоном отмечалось незначительное недостоверное снижение уровня клинического САД и ДАД. У больных с МС на фоне комбинированной терапии произошло достоверное снижение клинического АД САД снизилось на 11,0%, ДАД снизилось на 9,0% Целевых уровней АД достигли несколько больше пациентов (17 больных) по сравнению с пациентами, принимавшими телмисартан в виде монотерапии - 85% (Целевых уровней по САД достигли 85% пациентов, по показателям ДАД все 100%, по САД и ДАД 90%) (см таблицы 2,3,4,5,6,7)

Таблица 2 Динамика АД на фоне терапии телмисартаном (дневные часы) у пациентов с АГ и МС.

До После А Р

САД среди, мм рт. ст. 121,3±1б,б 118,0±17,4 -3,3 0,01

ЧСС уд/в мин 76,2±10,4 72,9±9,1 -3,3 Нд

ИВ САД, % 29,6±19,6 19,5±17,8 -8,5 0,05

ИП САД мм рт. ст./ч 30,7±21,7 24,6±24т2 -6,1 0,05

ДАД среди, мм рт. ст. 82,9±11,5 76,0+7,7 -6,9 0,01

ИВ ДАД, % 19,7±14,1 11,4±10,2 -7,2 0,01

ИП ДАД мм рт. ст./ч 24,3±22,9 17,1±18Д -7,2 Нд

ИП ср АД мм рт. ст./ч 52,7±70,9 24,7+31,8 -28 0,01

БТВ САД, мм рт. ст. 12,0±3,5 11,1±2,9 -0,9 Нд

вТБ ДАД, мм рт. ст. 10,2±3,0 9,7±2,4 -0,8 Нд

Таблица 3. Динамика АД на фоне терапии телмисартаном (ночные часы) у пациентов с АГ и МС.

До После А Р

САД среди, мм рт. ст. 116,3±15,4 113,1±13,6 ■3,2 0,01

ЧСС уд/в мин б4,б±10,0 63,1+8,3 -1,5 Нд

ИВ САД, % 24,2±15,1 17,3±10,7 -6,9 0,05

ИП САД мм рт. ст./ч 30,9±22,1 25,0±24,0 ■5,9 0,01

ДАД среди, мм рт. ст. 76,1+7,6 73,8±4,9 -2,1 0,05

ИВ ДАД,% 15,7±7,7 13,3+6,7 -1,4 0,05

ИП ДАД мм рт. ст./ч 20,5+19,9 15,9±10,5 -4,6 Нд

STD САД, мм рт. ст. 20,8+24,8 17,7±17,9 -3,1 Нд

STD ДАД, мм рт. ст. 27,0±27,5 19,9+30,4 -7,1 Нд

САД — систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ИВ - индекс времени, ИП - индекс площади, STD - вариабельность

Таблица 4. Динамика АД на фоне терапии росиглитазоном (дневные часы) у пациентов с MC и АГ.

До После А Р

САД среди, мм рт. ст. 115,4+15,5 114,1+15,3 -1,4 Нд

ЧСС уд/в мин 72,9±6,7 73,27+5,6 0,4 Нд

ИВ САД, % 20,5±13,8 19,4±21,8 -1,0 Нд

ИП САД мм рт. ст./ч 21ß±7ß 17,1±9,6 -4,0 0,05

ДАД среди, мм рт. ст. 76,4±6ß 7sa±sa -1,2 Нд

ИВ ДАД % 19,7±11,5 16,6+9,9 -3,1 0,05

ИП ДАД мм рт. ст./ч 17,3±8,5 15,7±7,5 -1,8 Нд

ИП ср АД мм рт. Ст./ч 21,4±14,6 19,8+13,5 -1,7 Нд

STD САД, мм рт. ст. 12,6±3,2 10,6±2,2 -2,0 Нд

STD ДАД, мм рт. ст. 9,9±2,9 8,8±2,2 -1Д Нд

Таблица 5. Динамика АД на фоне терапии росиглитазоном (ночные часы) у

пациентов с MC и АГ

До После А Р

САД среди, мм рт. ст. 108,1±15,1 107,1±13,2 -2,7 Нд

ЧСС уд/в мин 62,0±3,7 62,9±4,2 0,9 Нд

ИВ САД, % 18,7±12,0 15,6±11,3 -3,1 Нд

ИП САД мм рт. ст./ч 19,6+6,9 17,3±9,4 -2,3 Нд

ДАД среди, мм рт. ст. 74,2±8,6 72,6±4,7 -2,5 Нд

ИВ ДАД,% 16,0±7,9 12,4±6Д -3,6 0,05

ИП ДАД мм рт. ст./ч 17,3±11,6 14,0±7,1 -3,3 Нд

STD САД, мм рт. ст. 12,3+8,1 7,6+4,2 -4,6 0,05

STD ДАД, мм рт. ст. 20,7+12,2 16,96±8,2 -3,7 Нд

САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ИВ - индекс времени, ЙП -индекс площади, STD - вариабельность

Таблица 6. Динамика АД на фоне терапии телмисартаном и росиглитазоном (дневные часы) у пациентов с MC и АГ

До После А Р

САД среди, мм рт. ст. 119,1+13,0 114,7±11,0 -4,4 0,05

ЧСС уд/в мин 71,7±6,9 71,1±5,7 -0,6 Нд

ИВ САД, % 28,7±19,3 17Д±10,6 -11,5 0,001

ИП САД мм рт. ст./ч 36,б±29,б 27,5±28,6 -9,1 0,01

ДАД среди, мм рт. ст. 84,3±12,6 77,3±10,1 -7,0 0,01

ИВ ДАД, % 18,4±13,1 11,8±10,6 -6,5 0,001

ИП ДАД мм рт. ст./ч 19,4±14,6 16,9±13,2 -2,5 Нд

ИП ср АД мм рт. Ст./ч 30,2±27,3 21,5 ±30,4 -8,7 0,05

STD САД, мм рт. ст. 12,4±3,3 11,0±2,5 -1,3 0,05

STD ДАД, мм рт. ст. 10,3±2,7 9,6+2^2 -0,7 Нд

Таблица 7. Динамика АД на фоне терапии телмисартаном и росиглитазоном (ночные часы) у пациентов с МС и АГ.

До После А Р

САД среди, мм рт. ст. 11б,8±14,7 113Д±13,7 -3,6 0,05

ЧСС уд/в мин 61,1±5,0 60,1±4,8 -0,9 Нд

ИВ САД , % 2б,9±16,4 19Д±12,5 -7,8 0,01

ИП САД мм рт. ст./ч 28,1+19,9 24,9+23,6 -3,2 Нд

ДАД среди, мм рт. ст. 77,3+8,2 74,4±5,4 -2,9 0,05

ИВДАД% 17,5±8,7 13,5±7,0 -4,1 0,05

ИП ДАД мм рт. ст./ч 21,4±19,7 15,0±10,5 -6,4 0,05

STD САД, мм рт. ст. 20,3+20,2 12,9+13,3 -7,3 0,001

STD ДАД, мм рт. ст. 34,9+31,3 20,8±26,9 -14,0 0,001

САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ИВ - индекс времени, ИП - индекс площади, STD - вариабельность

Влияние терапии телмисартаном, росиглитазоном и комбинацией этих препаратов на массу тела и выраженность абдоминального ожирения.

На фоне антигипертензивной монотерапии телмисартаном масса тела и ИМТ достоверно снизились по сравнению с исходными значениями в среднем с 92,7± 11,0 кг до 90,1+11,6 кг, и с 33,0+3,5 кг/м2 до 32,1±3,5 кг/м2 соответственно Так же значимо снизился показатель абдоминального ожирения - ОТ с 107,9±6,8 см до 105,5±7,3 см. Снижение массы тела и ОТ отмечалось у 14 (70%) больных, принимавших телмисартан На фоне терапии росиглитазоном не было выявлено достоверной динамики средних показателей массы тела (исходно 95,2+9,0 кг и через 24 недели 95,82+8,68 кг), ИМТ (исходно 31,62±2,09 кг/м2 через 24 недели 31,7±2,0 кг/м2) и ОТ исходно (105,4±7,8 и через 24 недели 104,9±8,1 см) Однако у 80 % пациентов отмечалось незначимое повышение массы тела и соответственно ИМТ и ОТ, а у остальных тенденция к уменьшению этих показателей. У больных, получавших комбинированную терапию телмисартаном и росиглитазоном отмечалось недостоверное снижение веса и ИМТ, в среднем с 93,3+16,9 кг до 92,1±16,4 кг и с 32,8+4,1 кг/м2 до 32,1±3,9 кг/м2 В то же время показатель

абдоминального ожирения - ОТ уменьшился достоверно с 107,3±8,2 см до 105,2±9,1 см. Снижение массы тела отмечалось у 13 (60%) пациентов, (см. рисунок 1).

Рисунок 1, Динамика массы тела и ОТ на фоке 2+ недель терапии.

пвелв ирапк» НИМЧМН*

|ИИ»0(|»0 расшита»* • гшнарпк^отпъгтиа» ■ щв.чта. СраФкпп ■ лшн^^тлиш»

•р <13.05

Влияние терапии телмисартан ом, р о с игл нгазон ом и комбинированной терапии на показатели липидного и иуринового обмена.

У пациентов принимавших телмисартан было выявлено достоверное снижение показателей ОХС я ХСЛПНП и повышение ХСЛПВП. До начала исследования уровень ОХС составлял в среднем 5,7±0,8 ммоль/л, через 24 недели терапии - 5,4+0.7 ммоль/л. Уровень ХСЛПНП до лечения телмисартан ом составлял в среднем 3,5±0.б ммоль/л, а после его окончания достоверно снизился и составил 3.3±0.4 ммоль/л. Показатель ХСЛЛВГТ определялся в нормальном диапазоне, как до лечения, так и после, при этом отмечалось достоверное его увеличение с 1,2±0,2 ммоль/л до 1,4±0.3 ммоль/л. Уровень ТТ исходно не превышал нормальных значений до исследования — 1,6±0.7 ммоль/л и значимо не менялся через 24 недели 1[риема телмисартаном (1,6±0,3 ммоль/л). Уровень мочевой кислоты существенно не менялся, составляя до лечения 333±99,8 мкмоль/л, а после 315±60,5 мкмоль/л,

В результате терапии росиглитазоном у пациентов с МС показатели ОХС и ХСЛПНП уменьшились, но недостоверно (ОХС с 5,6±1,1 ммоль/л до 5,3+0,9 ммоль/л, ХСЛПНП с 3,5±0.8 ммоль/л до 3.4+0.7 ммоль/л). Уровень ТГ достоверно снизился, в среднем с 1,7±0,9 ммоль/л до 1.4+0,6 ммоль/л. Уровень ХС ЛПВП до лечения составлял 1,3±0,3 ммоль/л, после-1,45±0.4 ммоль/л. Концентрация мочевой кислоты составляла до лечения 320±55,8 мкмоль/л, а после 308+60.4

мкмоль/л,

В результате терапии телмисартаном и росиглитазоном у пациентов с МС показатель ОХС достоверно снизился с 5,9±0,8 ммоль/л до 5,6±0,6 мм о ль/л. Уровень ТГ уменьшился с 1,8±0,8 ммоль/л до 1,7±0,4 ммолъ/и. Показатель ХСЛПНП достоверно снизился и среднем с 3,4±0,6 ммоль/л до 3,1±0,5 ммоль/л. Уровень ХС ЛПВП до лечения составлял 1,2±0,3 ммоль/л, а на фоне тсрашга повысился до 1,4±0,3 ммоль/л. Уровня мочевой кислоты в среднем до лечении составлял 327±78,3 мкмоль/л и после исследования 309±67,2 мкмоль/л. (см. рисунок 2)

Рисунок 2. Динамика общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП и ТГ сыворотки

крови на фо!

|

■од А*

Ятепм

после те евшим

втщиыисартм Ороситктио« В 1*лмисарт*1*|>о:*7мт»9н

■ телмисартак Оросиглнтазом В тмымсяртаирос^глитаюи

ЛПВП лгпш

Изменения показателей углеводного обмена на фоне проводимой терапии.

В результате терапии телмисартаном у пациентов с МС и АГ отмечалось существенное улучшение показателей углеводного обмена Уровень глюкозы в крови натощак снизился в среднем с 5,3±0,5 ммоль/л до 4,9±0,6 ммоль/л, так же как и постпрандиальный уровень этого показателя с 6,1+1,4 ммоль/л до 5,6±1,0 ммоль/л

У большинства пациентов данной группы исходные уровни иммунореактивного инсулина (ИРИ) как натощак, так и постпрандиапьного были выше нормы и составили, в среднем, 14,4±6,3 мкМЕ/мл и 44,2+53,4 мкМЕ/мл соответственно На фоне терапии телмисартаном отмечалось некоторое снижение концентрации ИРИ натощак в среднем до 13,2±6,4 мкМЕ/мл и достоверное снижение его постпрандиального уровня, в среднем, до 26,9±18,2 мкМЕ/мл Исходный уровень С-пешада составил в среднем 3,1+0,9 нг/мл натощак и 4,2+2,0 нг/мл после нагрузки глюкозой На фоне терапии телмисартаном отмечалось достоверное снижение уровня С-пешида натощак, в среднем, до 2,8±1,0 нг/мл и незначительное снижение его постпрандиального уровня, в среднем, до 3,8+1,8 нг/мл (см рисунки 3,5)

У больных на фоне терапии росиглитазоном показатели глюкозы в плазме крови, как натощак, так и после нагрузки глюкозой были больше нормальных значений На фоне терапии росиглитазоном отмечалось достоверное снижение глюкозы в плазме крови натощак с 5,6+0,6 ммоль/л до 5,2±0,6 ммоль/л и постпрандиального уровня глюкозы с 6,0+1,0 ммоль/л до 5,6±0,8 ммсгаь/л У подавляющего большинства пациентов отмечалось исходное повышение уровня ИРИ натощак до 15,1±6,5 мкМЕ/мл и постпрандиапьного уровня до 39,1+4,8 мкМЕ/мл На фоне 24 недель терапии росиглитазоном отмечалось достоверное снижение концентрации ИРИ натощак, в среднем, до 12,6+5,8 мкМЕ/мл, причем у 16 (80%) пациентов достигнут нормальный его уровень Постпрандиальный уровень ИРИ на фоне лечения уменьшился также достоверно, в среднем, до 16,0+6,8 мкМЕ/мл Исходный уровень С-пептида у пациентов этой группы составил, в среднем 3,0+0,7 нг/мл натощак и 2,9±1,2 нг/мл после нагрузки

глюкозой. У всех пациентов на фоне 24 недель терапии роскглитазоном отмечалось достоверное снижение уровня С-иешида натощак и после нагрузки до нормальных значений, в среднем до 2.7±0,7 нг/мл и до 2,6±0:9 нг/мл соответственно, (см. рисунки 3,7)

На фоне комбинированной терапии отмечалось достоверное снижение исходно повышенных показателей глюкозы в плазме крови натощак с 5,6±0.6 ммоль/л до 5,4+0,5 ммоль/л и посггпрандиального с 6.5±1,2 ммоль/л до 6,1 ±0,9 ммоль/л, соответственно. Уровни ИРИ натощак к постпрандиальне до начала исследования превышали нормальные значения практически у всех пациентов (13,3±5,6 мкМЕ/мл и 43,7±53,3 мкМЕ/мл соответственно). На фоне комбинированной терапии отмечалось достоверное снижение концентрации ИРИ натощак в среднем по группе до 11,5±5,6 мкМЕ/мл и постгтрандиального уровня, в среднем, до 2б,3±17.9 мкМЕ/мл. Исходный уровень С-пептида у пациентов данной группы также превышал норму н составил в среднем ЗЛ±0,9 нг/мл натощак и 4.1±2„] нг/мл после нагрузки глюкозой. На фоне комбинированной терапии отмечалось достоверное снижение уровня С-пептида натощак и после нагрузки, в среднем до 2,7±0,9 нг/мл и 3,6+1,7 нг/мл. (см. рисунки 3,9).

Рисунок 3. Динамика уровня глюкозы к ров к натощак и через 2 часа на фоне 24 недель терапии.

Лоспе твралии посл< т*&ьп и и

■ тал р* са ртя н Сргэтлктисн ■ терыислртан.роин'лктааои ■ тшиисарпи Ш г*пи кс!рл н

*Р«0,05 «¡><0.05

Динамика чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне терапии.

По результатам ВВТТГ с помощью компьютерной программы МИНМОД Бергмана был рассчитан индекс 51 отражающий чувствительность

периферических тканей к инсулину. Согласно полученным результатам, у 18 (90%) пациентов с MC выявлена инсулинорезистентность Индекс Si у этих больных составил в среднем 1,5+1,9 (min-1 (мкЕд мл)-1. После 24 недель терапии тедмисартаном отмечалось достоверное повышение Si в среднем до 3,3±3,I (miii-1(мкЕдмл)-1 (рисунок 4). Необходимо отметить, что у 8 (40%) пациентов этой группы с исходно сниженным Si, этот показатель повысился до нормы

Рисунок 4. Динамика индекса чувствительности тканей к инсулину (Sb min" (мкйцмл)" ) на фоне терапии телмисартаном.

I

После терапии

Рисунок 5, Пример кривых кииетики С-псптмда и глюкозы в ходе ВВГТТ у пациента с АГ и МС исходно и после терапии телмисартаном.

в

5 7

s е

С

I 5

I 4

Е з S

9 2 ° 1

ГТЛТПТПТПТ1

40 i 35 L; 30

1 25

(0

3 15

и

2 10 £ 5

0

-/■4

1 I 1 I I I I I I I п—п

до -*—после

А*

Время, мин

Время, мин

Исходно почти у 90% пациентов на фоне приема росиглитазона было выявлено снижение чувствительности периферических тканей к инсулину. Индекс 51 у больных этой группы составил в среднем 2,3±2,4 (гшд-1 (мкВдмл)-1. После 24 недель терапии росигяитазоном у всех пациентов с МС отмечалось

достоверное повышение 3> в среднем до 6,8+1,9 (шт-1(мкБдмл)-1, (рисунок 6).

15

Необходимо отметить, что у 10 (50%) пациентов этой группы с исходно сниженным эгог показатель повысился до нормы.

Рисунок 6. Динамика индекса чувствительности тканей к инсулину пйп'^мкЕдмл)'1) на фоне терапии росиглитазоном.

[■ !г I М| 11". 1

Рисунок 7, Пример кривых кинетики С-пептида и глюкозы в ходе ВВГТТ у пациента с МС исходно и через 24 недель терапии росиглитазоном.

3 7

I6

6 5 ? 4

щ 3 6 2 1 О

Ж

# ¿Р &

Время, мин

40

^ 35

I 30 I 25

1 20

3 15

2 Ю £ 5

О

к

-V

тт Т-Г-1 I I I ] I I г I I

.. ДО

после

Время, мин

Согласно результатам ВГТТ, у 17 (90%) пациентов на фоне комбинированной терапии выявлена инсулинорезистентность. Индекс 51 у этих больных составил в среднем 1,4±1,9 [тт- 1(мкЕдмл)-1. После 24 недель комбинированной терапии телм нсартан ом и росиглитазоном отмечалось достоверное повышение 51 в среднем до 2,7±2.7 (шт-1(мкЕдмл)-1. (рисунок 8)

Рисунок 8. Динамика индекса чувствительности тканей к инсулину (Si, min '(мкЕдмл)"1) на фоне комбинированной терапии телмисартаном и росиглитазоком.

"ü I г 1 | х . : 1

Рисунок 9. Пример кривых кинетики С-нептида и глюкозы в ходе ВВГТТ у пациента с МС исходно и через 24 недель комбинированной терапии.

Время, мин Время, мин

Динамика уровней гормонов грел ни а, аднпонектина и резистина па фоне проводимой терапии.

На фойе терапии телмисартано.ч отмечалось достоверное повышение уровня аднпонектина с 0,7±0.5 рг/мл, до 0,9±0Т6 рг/мл. и снижение грелияа с 22,9±13,3 нг/мл до 17,9±8,8 иг/мл. Показатель уровня резистина несколько уменьшился, хотя достоверности не получено (с 5,1 ±5,0 нг/мл до 4,7±3,7 нг/мл).

В группе больных, принимавших монотерапию росиглитазоном, отмечалось достоверное повышение уровня адапонектина (исходао 0,8±0,7 рг/мл, после терапии 1,1±Д9 дг/мл), и уменьшение уровня резистина в среднем со 5,8±2,3

нг/мл до 3,3+1.4 нг/мл Показатель грелина существенно не менялся (с 21,7+14,8 пг/мл до 19,1±5,6 пг/мл)

У больных, получавших комбинированную терапию, выявлено значимое повышение уровня адипонектина (исходно 0,7±0,5 |дг/мл, после терапии 0,9±0.7 рг/мл), и уменьшение уровня грелина в среднем с 26,3+15,5 пг/мл до 22,5+11,4 пг/мл Показатель резистина существенно не менялся (с 4,1±2,5 до 3,5+2,2 нг/мл)

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

В нашем исследовании изучался эффект представителя АРА телмисартана, препарата, непосредственно влияющего на чувствительность к инсулину -росиглитазона и комбинированной терапии этими препаратами на суточный профиль АД, чувствительность тканей к инсулину, показатели углеводного и липидного обмена, а также биологически активных веществ, участвующих в регуляции углеводного и липидного обмена, вырабатываемых адипоцитами висцерального жира - адипонектина и резистина и динамику грелина, недавно открытого пептидного гормона, секретируемого преимущественно в желудке и участвующего в регуляции аппетита у пациентов с МС и АГ Телмисартан был выбран в качестве яркого представителя группы АРА, тк имеются данные, подтвердившие его превосходство над некоторыми другими АРА в подавлении РААС [Nakajima M, 1995], а также в снижении АД [Neutel J, 2003]

Терапия телмисартаном больных АГ с МС вызвала достоверное снижение практически всех средних показателей суточного профиля АД По данным офисного измерения АД целевого уровня (менее 140/90 мм рт ст ) достигли 80% пациентов Эти результаты вполне согласуются с имеющимися в литературе данными, демонстрирующими высокую антигипертензивную эффективность телмисартана, превосходящую другие представители АРА и некоторые другие классы гипотензивных препаратов [Ragot S , 2002]

До начала терапии в этой группе пациентов показатели чувствительности к инсулину соответствовали выраженной резистентности периферических тканей к инсулину Через 24 недели терапии телмисартаном у всех больных отмечалось повышение чувствительности к инсулину У 1/3 больных показатели

чувствительности к инсулину повысились до нормальных значений. Особого внимания заслуживают результаты анализа динамики глюкозы и С-пептида в ходе ВВТТГ у этих больных У пациентов с исходно нарушенной 1-ой фазой секреции инсулина (фаза быстрого высвобождения) отмечалось ее восстановление На фоне терапии телмисартаном достоверно снизились уровни глюкозы в крови, как натощак, так и после на1рузки глюкозой в ходе ТТГ У всех пациентов, с исходно повышенным уровнем глюкозы в крови натощак отмечалось достижение ее целевого уровня А у лиц с НТГ определялась нормальная толерантность к глюкозе

Наряду с улучшением чувствительности к инсулину и показателей углеводного обмена на фоне терапии телмисартаном отмечалось также значимое улучшение показателей липидного обмена Достоверно снизились уровни ОХС, ХС ЛПНП и повысился уровень ХС ЛПВП По данным литературы известно, что подобные результаты были получены при лечении телмисартаном больных СД, тогда как эпросартан и нифедипин не оказывали подобных эффектов [Derosa G, 2004]

Все позитивные метаболические эффекты телмисартана, полученные в нашем исследовании можно объяснить повышением чувствительности к инсулину. Это может быть осуществлено за счет двух механизмов, блокады РААС и взаимодействия с PPAR-y. Как антагонист рецепторов к ангиотензину П, телмисартан снижает активность СНС [Neutel J.M, 1998], вызывает вазодилятацию, что улучшает микроциркуляцию в мышцах, улучшает доставку инсулина, и как следствие — улучшает утилизацию глюкозы периферическими тканями

Улучшение липидного профиля под влиянием терапии телмисартаном произошло, по-видимому, в результате улучшения чувствительности к инсулину и функции эндотелия сосудов Известно, что резистентность к инсулину приводит к высвобождению большого количества СЖК в печени, что в сочетании с повышенным содержанием глюкозы в крови ведет к повышению синтеза ТГ Происходит гиперпродукция апо-В, содержащих большое количество ЛПОНП, богатых ТГ [Wemen W, 2000] ЛПОНП в кровяном русле подвергаются действию

фермента липопротеинлипазы, образуя при этом липопротеиды промежуточной плотности (ЛППП), а после действия на них печеночной триглицеридлипазы -частицы ЛПНП Действие телмисартана на ИР обусловлено и его эффектом на уровень адипонектина, способного повышать действие инсулина [Ciasen R, 2005], Было обнаружено, что гипоадипонектиемия приводит к ИР у пациентов с ГБ [Fasshauer M, 2004], а также у пациентов с ожирением и СД типа 2

В нашем исследовании терапия телмисартаном у больных с MC вызвала достоверное повышение исходно сниженного уровня адипонектина и некоторое снижение резистина Эти данные и анализ литературы дают основание предполагать, что терапия телмисартаном может предотвращать развитие ожирения и сопутствующих метаболических нарушений через влияние на адипонектин и резистин

В данной работе у больных с MC и АГ, получавших монотерапию росиглитазоном не отмечалось выраженного гипотензивного эффекта, хотя и было небольшое снижение клинического АД и снижение показателей нагрузки давлением по результатам СМАД По одним сведениям, лиганды PPAR-y обладают небольшим антигипертензивным эффектом, частично связанным с их способностью вызывать периферическую вазодилятацию [Burgermeister Е, 2006], по другим - эти препараты мало способны снижать АД [Berger JP, 2003]

У пациентов в группах росиглитазона и комбинированной терапии так же, как и у пациентов группы телмисартана исходно отмечались гипергликемия натощак и постпрандиальная, ГИ и нарушение 1-ой фазы секреции инсулина. На фоне лечения росиглитазоном и комбинацией его и телмисартана значимо уменьшалась гликемия и ГИ натощак и постпрандиальная Динамика в этих группах была схожей с группой телмисартана Во всех группах было отмечено достоверное повышение чувствительности периферических тканей к инсулину Однако более существенно показатель чувствительности к инсулину повысился у больных, принимавших росиглитазон. У больных в труппе комбинированной и в группе терапии телмисартаном динамика этого показателя существенно не различалась Более значительное позитивное влияние на 1-ую фазу секреции инсулина оказала терапия росиглитазоном и его комбинация с телмисартаном

Видимо росиглитазон благодаря полному взаимодействию с PPAR-y способен усиливать влияние на чувствительность к инсулину частичного агониста PPAR-y телмисартана, что привело улучшению 1-ой фазы секреции инсулина

Показатели грелина, гормона, регулирующего аппетит, исходно определялись выше нормальных значений у всех больных На фоне терапии телмисартаном и его комбинацией с росиглитазоном отмечалось сходное значимое снижение уровня грелина, а у пациентов принимавших монотерапию росиглитазоном уровень желудочного гормона достоверно не менялся По одним литературным данным известно, что введение людям грелина вызывало прибавку массы тела [Clin J, 2006], по другим — повышенный уровень грелина ассоциировался с ожирением, ИР, СД типа 2 и AT [Bray GA, 2000]

Некоторые различия наблюдались и в динамике показателей липидного обмена в исследуемых группах больных В группе телмисартана улучшились показатели ОХС, ХСЛПНП и ХСЛПВП при этом уровень ТГ значимо не менялся В группе росиглитазона достоверно снижался только уровень ТГ А комбинированная терапия телмисартаном и росиглитазоном оказала выраженное позитивное влияние на динамику всех изучаемых показателей липидного обмена, т.е в данном случае наглядно продемонстрировано потенцирование действия обоих препаратов на липидный обмен.

Таким образом, результаты представленного исследования показали, что телмисартан, кроме высокой антигипертензивной эффективности обладает дополнительными свойствами, позволяющими влиять на метаболические процессы Вероятно, с одной стороны телмисартан способен повышать чувствительность к инсулину, с другой - улучшать секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы

Очевидно, телмисартан занимает особое место внутри класса антигипертензивных препаратов АРА благодаря своему дополнительному специфическому свойству позитивно влиять на регуляцию углеводного и липидного обмена и снижать массу тела Благодаря этому уникальному свойству телмисартан можно отнести к приоритетным препаратам класса АРА для лечения АГ у больных с МС Кроме того, благодаря частичному взаимодействию с PPARy,

телмисартан лишен таких побочных эффектов тиазолидиндионов, как задержка жидкости и прибавка массы тела

Телмисартан в комбинации с тиазолидиндионом - росиглитазоном, вероятно, способны потенцировать позитивные метаболические и сосудистые эффекты друг друга в виде улучшения показателей липидного обмена и снижения АД.

Результаты данного исследования являются еще одним доказательством обратимости изменений при МС. Терапия росиглитазоном и телмисартаном вызвала не только существенное улучшение метаболизма углеводов и липидов, но и восстаноавление 1-й фазы секреции инсулина, т.е улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. В то время, как хорошо известно, что нарушение 1-й фазы секреции инсулина у больных СД типа 2 отражает необратимое истощение функции бета клеток В связи с этим представляется важным своевременное выявление и лечение МС с применением немедикаментозных и медикаментозных методов лечения, воздействующих на его основные патогенетические механизмы, используя препараты влияющие на ИР, АГ, ожирение и их комбинации

ВЫВОДЫ:

1 У больных с абдоминальным ожирением, мягкой АГ и нарушением

показателей углеводного и липидного обменов выявлено- снижение

чувствительности периферических тканей к инсулину, ГИ и нарушение I фазы

секреции инсулина, в виде его снижения

2. У пациентов с МС и мягкой АГ антигипертензивная монотерапия

телмисартаном значимо снижает все показатели СМАД и АД до целевого уровня

у 80% пациентов, а терапия росиглитазоном лишь у 15% больных и отмечается

значимое снижение только показателей нагрузки давлением Комбинированная

терапия телмисартаном и росиглитазоном приводит к достижению целевых

уровней АД у большего числа пациентов (85%) по сравнению с монотерапией

каждым из этих препаратов.

3 Телмисартан, росиглитазон и их комбинация оказывает позитивное

влияние на показатели углеводного обмена значимое снижение гипергликемии и

ГИ натощак и постпрандиальной Достоверной разницы между динамикой этих

22

параметров выявлено не было Показатель чувствительности периферических тканей к инсулину достоверно повышается во всех трех группах, однако более значимо на фоне терапии росиглитазоном У всех пациентов отмечается улучшение секреции инсулина в I фазу (фаза быстрого высвобождения), однако более выражено это проявляется в группах получавших монотерапию росиглитазоном и его комбинацию с телмисартаном.

4 Лечение телмисартаном приводит к достоверному снижению общего ХС, ХС ЛПНП и повышению ХС ЛПВП, росиглитазон вызывает значимое снижение уровня ТГ, а комбинированная терапия телмисартаном и росиглитазоном оказывает позитивное влияние на динамику всех изучаемых показателей липидного обмена у больных с МС и АГ

5. Телмисартан приводит к значимому снижению массы тела и выраженности абдоминального ожирения у пациентов с МС и мягкой АГ, росиглитазон, напротив, вызывает повышение этих показателей. Комбинация телмисартана и росиглитазона не оказывает влияние на массу тела, но при этом уменьшается показатель абдоминального ожирения

6 Телмисартан, росиглитазон и их комбинация у пациентов с МС и мягкой АГ вызывают достоверное повышение уровня адипонектина и понижение резистина (адипоцитарные гормоны висцеральной жировой ткани) Исходно повышенный уровень пептидного гормона грелина достоверно снижается у пациентов принимавших ионотерапию телмисартаном и его комбинацию с росиглитазоном, тогда как на фоне приема монотерапии росиглитазоном этот показатель не меняется.

Практические рекомендации

1 Представитель класса АРА телмисартан, способен взаимодействовать с РРАК-у рецепторами адипоцитов висцеральной жировой ткани, в связи, с чем является приоритетным антигипертензивным препаратом для лечения АГ у больных с МС.

2 Комбинация телмисартана и росиглитазона является рациональной для лечения больных с АГ и МС, так как эти препараты потенцируют антипшертензивный и позитивные метаболические эффекты друг друга. Кроме

того, телмисартан нивелирует такой побочный эффект росиглитазона, как повышение массы тела

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 И Е Чазова, В Б Мычка, Д. Э Дуишвили «Возможности применения тиазидных диуретиков в комбинации с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента у больных с сахарным диабетом типа 2, сочетающимся с артериальной гипертонией» Терапевтический архив №8 2004 г стр 28 - 32

2. В Б Мычка, Д Э Дуишвили, К М Мамырбаева, В П Масенко, И Е Чазова «Место Телмисартана в лечении метаболического синдрома» Терапевтический архив №8 2006г стр. 63 - 67

3 В Б Мычка, Д Э Дуишвили, К М. Мамырбаева, В П Масенко, И Е Чазова «Телмисартан - эффективное средство для лечения метаболического синдрома» Consilium Medicum Том 8 №5 2006 г стр 50 - 54

4 В Б Мычка, Д Э Дуишвили, К М Мамырбаева, В П Масенко, И Е Чазова «Лечение метаболического синдрома антагонист рецепторов ангиотензина П телмисартан» Справочник поликлинического врача №10 2006 г стр 12-16

5 D. Е Duishvih, V В Mychka, I Ye Chazova «Effect of metformin on insulin resistance, glucose and lipid metabolism and blood pressure m patients with mild arterial hypertension and metabolic syndrome» J. Hypertension 2005, vol 23 (Suppl 2) S 104 (Abstract).

6 V В Mychka, D E. Duishvih, I.Ye Chazova «Effect of telmisartan on blood pressure, insulin resistance, glucose and lipid metabolism and blood pressure m patients with mild arterial hypertension and metabolic syndrome» Diabetes and Vascular Disease Research 2007; vol 4 (Suppl) S 157-158 (Abstract)

7. V В Mychka, D. E Duishvih, l.Ye Chazova «Effect of telmisartan on blood pressure and metabolic disorders m patients with metabolic syndrome» 17-th European Meeting of Hypertension, Milan, 2007 (Poster)

Подписано в печать 24 09 2007 г Исполнено 25 09 2007 г г Печать трафаретная

Заказ № 764 Тираж 100 экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56 www autoreferat ru

Метаболический нарушений, синдром (МС) представляет артериальную собой комплекс (АГ), патогенетически взаимосвязанных метаболических и сердечно-сосудистых включающих гипертензию инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), абдоминальное ожирение и атерогенную дислипидемию [51]. Метаболический синдром (МС) представляет собой серьезную медикосоциальную проблему. Распространенность этого синдрома в настоящее время достигла уровня эпидемии. Около 64% населения развитых стран страдают ожирением [59,61]. Согласно данным Национального обзора здоровья США, МС встречается у 47 миллионов человек в этой стране [68]. МС имеет прогрессирующее течение, начинаясь от пограничных изменений и заканчиваясь развитием ишемической болезни сердца, инсульта и СД типа 2 [77]. В связи с высокой распространенностью, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и ранней смертностью, остро стоит вопрос о своевременной и адекватной терапии МС. Ситуация осложняется тем, что лечение должно быть направлено на модификацию многочисленных факторов риска. Поэтому разработка препаратов, способных влиять на несколько компонентов МС, является крайне необходимой. Все имеющиеся современные классы антигипертензивных препаратов были созданы до того, как было установлено, что повышение АД тесно связано с инсулинорезистентностью и дислипидемией и задолго до установления диагностических критериев МС. Некоторые из них могут негативно влиять на метаболизм углеводов, липидов и чувствительность к инсулину, в связи, с чем применение их ограничено у данной категории больных. Одним из основных требований, предъявляемым к антигипертензивным препаратам для лечения больных с МС, является их метаболическая нейтральность. Учитывая важную роль МС в сердечнососудистой заболеваемости и смертности, наличие антигипертензивных препаратов, способных улучшать инсулинорезистентность и дислипидемию, имело бы высокую клиническую ценность. Одним из таких препаратов является телмисартан представитель класса антагонистов рецепторов ангиотензина II (АЛ) (АРА), который может действовать как частичный агонист PPAR-y, в отличие от других препаратов этой группы. Недавно было обнаружено интересное структурное сходство между телмисартаном и пиоглитазоном PPAR- у лигандом, применяемым для лечения СД 2 типа [26]. Это открытие подтверждает возможность того, что некоторые молекулы могут быть способными не только блокировать рецепторы к All, ключевые рецепторы, влияющие на АД, но и активировать PPAR- у, внутриклеточный ядерный гормональный рецептор, участвующий в регуляции и углеводного и липидного и обмена. иметь Теоретически, такие в бифункциональные молекулы могли бы корректировать и гемодинамические, биохимические признаки МС больший потенциал предотвращении сердечно-сосудистых изучению влияния этого класса заболеваний, чем препаратов на существующие (старые) антигипертензивные препараты. В то же время, работ, посвященных чувствительность периферических тканей к инсулину, углеводный, липидный обмен и функцию адипоцитов висцерального жира недостаточно. Представляет интерес изучение влияния телмисартана в сравнении с тиазолидиндионом росиглитазоном, в связи с наличием у них структурного сходства, уровень АД, инсулинорезистентность, метаболические процессы висцеральную жировую ткань. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Оценить влияние 24-х недельной терапии АРА (телмисартаном) и тиазолидиндионом (росиглитазоном) на показатели инсулинорезистентности, суточного профиля АД, углеводного, липидного и пуринового обменов у пациентов с метаболическим синдромом и мягкой артериальной гипертензией и умеренным сердечно-сосудистым риском. на и ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Сравнительная оценка показателей суточного профиля артериального давления у больных с метаболическим синдромом в сочетании с мягкой артериальной гипертонией исходно и на фоне 24-х недельной терапии телмисартаном, росиглитазоном и их комбинацией. 2. Определение и сравнительная оценка показателей углеводного обмена (глюкоза натощак, постпрандиальная гликемия, инсулин, С-пептид) у больных с метаболическим синдромом в сочетании с мягкой артериальной гипертонией исходно и на фоне 24-х недельной терапии телмисартаном, росиглитазоном и их комбинацией. 3. Определение и сравнительная оценка показателей чувствительности периферических тканей к инсулину исходно и на фоне 24-х недельной терапии телмисартаном, росиглитазоном и их комбинацией у пациентов с метаболическим синдромом в сочетании с мягкой артериальной гипертонией. 4. Определение и сравнительная оценка показателей липидного (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности, холестерина липопротеидов низкой плотности) и пуринового (мочевая кислота) обмена у больных с метаболическим синдромом в сочетании с мягкой артериальной гипертонией исходно и на фоне 24-х недельной терапии телмисартаном, росиглитазоном и их комбинацией. 5. Определение и сравнительная оценка уровня пептидного гормона грелина и адипоцитарных гормонов адипонектина и резистина у больных с метаболическим синдромом в сочетании с мягкой артериальной гипертонией исходно и на фоне 24-х недельной терапии телмисартаном, росиглитазоном и их комбинацией.НАУЧНАЯ НОВИЗНА В данной работе впервые будет проведена сравнительная оценка влияния антагониста рецепторов I типа к ангиотензину П телмисартана и препарата из группы тиазолидиндионов росиглитазона, а также комбинации на инсулинорезистентность, углеводный, липидный их и пуриновый обмены, суточный профиль артериального давления, а также уровень адипоцитарных гормонов адипонектина и резистина и желудочного гормона грелина у больных с метаболическим синдромом и мягкой артериальной гипертензией. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Работа позволит разработать методы комплексной терапии артериальной гипертонии в сочетании с метаболическим синдромом, направленные на преодоление инсулинорезистентности, коррекцию нарушений углеводного и липидного обменов, артериального давления и, таким образом, снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. 10

1. У больных с абдоминальным ожирением, мягкой артериальной гипертонией и нарушением показателей углеводного и липидного обменов выявлено: снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, гиперинсулинемия и нарушение I фазы секреции инсулина, в виде его снижения.2. У пациентов с МС и мягкой АГ антигипертензивная монотерапия телмисартаном значимо снижает все показатели СМАД и АД до целевого уровня у 80% пациентов, а терапия росиглитазоном лишь у 15% больных и отмечается значимое снижение только показателей нагрузки давлением.Комбинированная терапия телмисартаном и росиглитазоном приводит к достижению целевых уровней АД у большего числа пациентов (85%) по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов.3. Телмисартан, росиглитазон и их комбинация оказывает позитивное влияние на показатели углеводного обмена: значимое снижение гипергликемии и гиперинсулинемии натощак и постпрандиальной.Достоверной разницы между динамикой этих параметров выявлено не было.Показатель чувствительности периферических тканей к инсулину достоверно повышается во всех трех группах, однако более значимо на фоне терапии росиглитазоном. У всех пациентов отмечается улучшение секреции инсулина в I фазу (фаза быстрого высвобождения), однако более выражено это проявляется в группах получавших монотерапию росиглитазоном и его комбинацию с телмисартаном.4. Лечение телмисартаном приводит к достоверному снижению общего ХС, ХС ЛПНП и повышению ХС ЛПВП, росиглитазон вызывает значимое снижение уровня ТГ, а комбинированная терапия телмисартаном и росиглитазоном оказывает позитивное влияние на динамику всех изучаемых показателей липидного обмена у больных с МС и АГ.

5. Телмисартан приводит к значимому снижению массы тела и выраженности абдоминального ожирения у пациентов с МС и мягкой АГ, росиглитазон, напротив, вызывает повышение этих показателей.Комбинация телмисартана и росиглитазона не оказывает влияние на массу тела, но при этом уменьшается показатель абдоминального ожирения.6. Телмисартан, росиглитазон и их комбинация у пациентов с МС и мягкой АГ вызывают достоверное повышение уровня адипонектина и понижение резистина (адипоцитарные гормоны висцеральной жировой

ткани). Исходно повышенный уровень пептидного гормона грелина достоверно снижается у пациентов принимавших монотерапию телмисартаном и его комбинацию с росиглитазоном, тогда как на фоне приема монотерапии росиглитазоном этот показатель не меняется.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Некоторые представители АРА, одним из которых является телмисартан, способные взавимодействовать с PPAR-y рецепторами адипоцитов висцеральной жировой ткани, имеют преимущество для лечения АГ у больных с МС.

2. Комбинация телмисартана и росиглитазона является рациональной для лечения больных с АГ и МС, так как эти препараты потенцируют антигипертензивный и позитивные метаболические эффекты друг друга.Кроме того, телмисартан нивелирует такой побочный эффект росиглитазона, как повышение массы тела.