Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Варианты использования кампто и томудекса в лечении диссеминированного колоректального рака

Актуальность темы:

Колоректальный рак (КРР) является одной из наиболее часто встречающихся локализаций злокачественных опухолей, особенно в экономически развитых странах.

Ежегодно на нашей планете регистрируется приблизительно 800 ООО вновь заболевших и около 440 ООО смертельных исходов от этого заболевания(122).

В мире, число наблюдаемых больных с данной нозологической формой превышает 3,5 млн. человек(36,37).

Проблема лечения больных раком толстой кишки в настоящее время становится особенно актуальной. Это связано с нарастанием заболеваемости и недостаточной эффективностью ранней диагностики этой патологии. Из тех, кто впервые обращается в онкологическое учреждение, в 40% случаев опухоль считается нерезектабельной и 5-летняя выживаемость при этом составляет менее 5%.(61,97).

Основным методом лечения больных с ранними стадиями является хирургия. Общая 5-летняя выживаемость после радикальных операций колеблется от 31,8 до 73,6%, а при ранних (1-Й) стадиях - 87-93%(Блохин Н.Н. с соавт., 1981).

Но, несмотря на полное удаление первичной опухоли и внедрение в практику адъювантной терапии, у большинства пациентов в дальнейшем возникает прогрессирование болезни.

В программах лечения колоректального рака особое место уделяется химиотерапии. Основными кандидатами для ее проведения являются пациенты с диссеминированным заболеванием.

На протяжении последних нескольких десятков лет для лечения этой категории больных применяли 5-Фторурацил в виде болюсных инъекций или длительных инфузий, что позволило добиться объективного улучшения у 20% пациентов, но без увеличения продолжительности жизни(бЗ). Использование биологического модулятора Лейковорина в комбинации с 5-фторурацилом значительно улучшило эти результаты. Объективный ответ, колебался от 23 до 42%, а медиана выживаемости от 10 до 12,7 месяцев(76).

Начало новой эры в химиотерапии этой локализации рака связанно с появлением активных противоопухолевых препаратов, таких как Томудекс, Кампто, Оксалиплатин, УФТ, Кселода. Однако, нет сомнения, что прогноз при раке толстого кишечника станет более обнадеживающим благодаря не только успешному применению их в практике, но и выбору оптимальных комбинаций новых препаратов, а также определению места и времени назначения для каждого из них в терапии метастатического колоректального рака.

Таким образом, перед клиницистами возникает целый ряд вопросов, на которые можно получить ответы только после проведения тщательно спланированных клинических исследований.

Именно поэтому наша работа посвящена решению некоторых вопросов, в частности касающихся препаратов Кампто и Томудекса.

Характеризуя эти препараты, в первую очередь хотелось бы отметить различный механизм их действия, а это значит и разные мишени в процессе противоопухолевой активности.

Томудекс представляет собой прямой и специфический ингибитор фермента - тимидилат-синтетазы, который в свою очередь, катализирует реакцию образования d-тимидинмонофосфата из d уридинмонофосфата, что является основным моментом в синтезе ДНК(66).

По данным различных авторов, применение его, как единственного агента, в первой линии терапии позволяет добиться объективного эффекта в 19 - 25,5% случаев, а выживаемости от 9,7 до 11,2 месяцев. Сочетание клинической эффективности, приемлемого уровня токсичности, удобной схемы назначения, возможность использовать Томудекс в амбулаторных условиях позволяет рассматривать этот препарата как шаг вперед в лечении метастатического рака толстой кишки(80,86,209,240).

Многочисленные клинические исследования показали эффективность нового препарата Кампто - ингибитора топоизомеразы-I у больных распространенным колоректальным раком. Он смог первым продемонстрировать незначительное, но достоверное улучшение общей выживаемости среди больных, прогрессирующих на фоне стандартного режима 5-ФУ/ЛВ. По данным нескольких исследований эффект наблюдался у 17,2 - 25,5% в среднем, а продолжительность их жизни составила - от 6,5 до 10,8 месяцев (129,142,152,191,194). После этого Кампто был «введен» в первую линию терапии. Уже известны результаты рандомизированных исследований по применению комбинации этого препарата с другими цитостатиками, в частности с 5ФУ/ЛВ и Томудексом(206,159,185). С этого времени во многих странах комбинация Кампто с длительными инфузиями 5ФУ/ЛВ стала стандартом первой линии химиотерапии распространенного рака толстой кишки.

В настоящее время ведутся исследования комбинации различных режимов Кампто с Томудексом, которые показывают достаточно высокую эффективность от 30,4% до 40,6%, но с преимуществом для ь более высокой дозы Кампто, что сопровождается и наибольшей токсичностью (185,159). Однако, до сих пор остается неясным, действительно ли одновременное применение Кампто и Томудекса в первой линии терапии лучше последовательного.

Одним из направлений нашего исследования было изучение эффективности и токсичности этих двух препаратов при одновременном их применении у больных распространенным раком толстой кишки. Но в данном случае в отличие от предыдущих исследований мы выбрали промежуточную дозу Кампто, с целью получения более рационального режима введения.

Следующим этапом диссертационной работы было сравнение эффективности и токсичности Томудекса и двух различных режимов Кампто у пациентов, резистентных к 5-ФУ содержащим режимам. К тому же, мы провели анализ отдаленных результатов не только в группах больных, получавших химиотерапию, но и оценили преимущества проведения ее во второй линии по сравнению с только симптоматическим лечением.

Решение вышеперечисленных вопросов является актуальным для практического здравоохранения, так как расширяет спектр помощи, которую можно оказать больным с этой локализацией рака, а также решает целый ряд научных проблем.

Цель и задачи исследования:

Основной целью работы является улучшение результатов лечения больных с диссеминированным колоректальным раком за счет использования противоопухолевых препаратов Кампто и Томудекса в качестве химиотерапии первой и второй линий.

Для выполнения поставленных целей необходимо было решить следующие задачи:

1. Оценить эффективность, побочные реакции, время до прогрессирования при применении комбинации, включающей Томудекс и Кампто в дозе 250мг/м2 в первой линии терапии метастатического рака толстой кишки.

2. Провести сравнительный анализ эффективности и переносимости двух различных режимов Кампто и Томудекса во второй линии химиотерапии.

3. Сравнить отдаленные результаты при проведения химиотерапии и только симптоматического лечения.

4. Дать анализ контроля симптомов болезни у больных, получавших химиотерапию или только симптоматическое лечение.

Объект исследования.

Работа основана на анализе результатов лечения 129 пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Из них у 23 больных в первой линии использовалась комбинация Кампто/Томудекс.

В другом сравнительном исследовании химиотерапию проводили в монорежимах препаратами Томудексом и различными дозами Кампто у 78 пациентов во второй линии терапии. Также были включены 28 больных, которые после неудачного лечения фторпиримидиновыми препаратами, отказались от назначения последующей цитостатической терапии и в дальнейшем получали только симптоматическое лечение.

Лечение проводилось в отделении комплексных методов лечения новообразований в РНЦРР.

Методы исследования и используемые средства:

Обследование и лечение, а также оценка результатов проведена в соответствии со стандартами ВОЗ. Произведена статистическая обработка данных с использованием стандартных математических программ.

Научная новизна:

Применение Кампто и Томудекса как в первой, так и во второй линии химиотерапии, не только улучшает непосредственные результаты лечения, но и позволяет увеличить продолжительность жизни больных с диссеминированным колоректальным раком по сравнению с только симптоматическим лечением.

Впервые на основании собственного клинического исследования изучена эффективность одновременного применения Томудекса и Кампто в дозе 250 мг/м2. Показана целесообразность использования этой комбинации в первой линии химиотерапии распространенного колоректального рака.

Научно-практическое значение.

Установлена высокая противоопухолевая активность ингибитора тимидилат-синтетазы Томудекса и ингибитора топоизомерзы I Кампто. Сравнительная характеристика эффективности и побочных реакций двух различных схем введения препарата Кампто и стандартного применения

Томудекса позволила выбрать наиболее рациональный и безопасный режим лечения во второй линии химиотерапии метастатического рака толстой кишки. Оба препарата разрешены в России для практического использования при колоректальном раке. Разработан новый режим лечения, включающий комбинацию Томудекса и Кампто. Установлена доза препарата Кампто, которая позволяет добиться хорошей эффективности при умеренной токсичности. Определен спектр побочных эффектов при применении этой комбинации. Показана зависимость частоты регрессий и стабилизации от локализации метастазов под влиянием лечения. Наилучший результат достигается при локализации метастазов в печени. Обнаружение такой корреляции будет способствовать рациональному практическому применению этих препаратов и их комбинации. Оценивая важнейший показатель значимости того или иного вида лечения -выживаемость, было показано преимущество проведения второй линии химиотерапии по сравнению с только симптоматическим лечением у больных с метастатическим раком толстой кишки.

Апробация диссертации: основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции Российского Научного Центра Рентгенорадиологии МЗ РФ(14.12.01).

Публикации: По теме диссертации опубликовано в журналах, сборниках трудов конференций и съездов 5 научных работ. Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 32 таблицы и 11 диаграмм. Состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы

Выводы

1. Применение Кампто в дозе 250 мг/м2 в комбинации с Томудексом - 3 мг/м2, у больных, раннее не получавших химиотерапию по поводу диссеминированного колоректального рака, позволяет добиться объективного эффекта у 33,3% пациентов. При этом общая клиническая эффективность составляет 61,8%, время безрецидивного периода - 9,6 месяцев, а показатель медианы выживаемости достигает 18 месяцев.

2. Высокая эффективность комбинации Кампто/Томудекс была отмечена при метастазах в печень - 40%.

3. Осложнения III-IV степени, возникшие на фоне лечения, имели место лишь на 21,5 % курсах, что характеризует комбинированный режим как умеренно токсичный.

4. В результате сравнения трех режимов лечения во второй линии химиотерапии, наибольший объективный эффект был получен при использовании Кампто в дозе 350 мг/м2 1 раз в 3 недели и составил 18,1%. Продолжительность объективного ответа и время до прогрессирования составили 4,6 и 6,7 месяца и были достоверно выше по сравнению с группами сравнения(р>0,05).

5. Анализ побочных реакций, показал, что все режимы в равной мере относительно токсичны, но эти осложнения являются предсказуемыми, контролируемыми и обратимыми.

6. Проведение химиотерапии препаратами Томудекс и Кампто во второй линии достоверно уменьшает риск смерти на 4,5 месяца и улучшает качество жизни пациентов по сравнению с симптоматическим лечением.

7. Процент больных переживших 1, 2 и 3 года в группе с химиотерапией (43,5%), 11,5%,4%) достоверно выше, чем при симптоматическом лечении (21%, 6%, 0%).