Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Иринотекан и томудекс в химиотерапии диссеминированных форм рака толстой кишки

НА ПРАВАХ ГУКОПИСИ

РЕУТОВА ЕЛЕНА ВАЛЕРЬЕВНА

Ирннотекан и томудекс в химиотерапии днсссмшшроваииых форм рака

толстой кишки

(14.00.14 - онкология)

Автореферат Диссертации на соискание ученом степени кандидата ¡мелнцмнеких наук

Мпскпя - 2002

Работа выполнена в Российском онкологическом научном центре нм.Н.Н.Блохнна Российской академии медицинских наук (директор - член-корреспондент РАМН, профессор М.Н.Дапыдов)

'Ь

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор В.А.Горбунова Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В.И.Борисов доктор медицинских наук Л.В.Манзгок

Ведущее научное учреждение:

Российский Научный Центр Рентгеиорадиолопш Российской академии медицинских наук

Защита диссертации состоится ¿ 2002 года в

часов на заседании диссертационного совета Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН по адресу: 115478, Москва, Каширское ш., д.24

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РОНЦ нм.Н.Н.Блохнна РАМН Автореферат разослан « » 200>^года

Ученый секретарь диссертационногосовета доктор мсднцннских наук,

профессор В.С.Турусов

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Среди неуклонно увеличивающейся онкологической заболеваемости во юем мире рак ободочной и прямой кишки занимает особое место.

Несмотря на хорошо изученную симптоматику рака толстой кишки РТК) и наличие разработанных принципов диагностики, в момент выявления I-II стадии рака ободочной кишки составляют 19%, а прямой сишки - 30%, IV стадия определяется у трети больных (Трапезников H.H., 1998). Большая частота распространенных форм колоректалыюго рака не газволяет у основной части больных использовать единственно радикальный летод лечения - хирургический, при котором 5-летняя выживаемость варьирует от 50% и выше. Кроме того, заболевание характеризуется высокой истотой местных рецидивов и склонностью к генерализации процесса. Гаким образом, половина больных РТК нуждается в проведении химиотерапии, которая на сегодняшний день считается паллиативной.

Роль и целесообразность использования химиотерапии является предметом дискуссий среди врачей разных специальностей. Однако, как показали результаты проведенного недавно мета-анализа, химиотерапия по ¡равнению с оптимальной поддерживающей терапией улучшает показатели )ыживаемости и качества жизни больных диссеминированным РТК Scheithauer W., 1993; Jonker D., 1999).

В течение 40 лет единственным активным противоопухолевым фепаратом для лечения диссеминированного РТК оставался 5ФУ. Однако, последнее десятилетие ознаменовалось появлением и внедрением в типическую практику нескольких новых препаратов, обладающих шличными механизмами действия, таким образом был достигнут тачительный прогресс в лекарственном лечении РТК (Cunningham D.,1993).

Это стало возможным благодаря исследованиям в области фундаментальных наук, которые улучшили понимание канцерогенеза, механизма противоопухолевого действия цитостатиков (в частности 5ФУ), позволили определить специфические мишени блокирования роста и метастазирования опухолей (Clark J., 1997).

Томудекс (раптитрексед) - прямой специфический ингибитор тимидилатсинтетазы (ТС), явился первым препаратом, который может рассматриваться как альтернатива стандартной комбинации 5ФУ и лейковорина (Лв), применяемой в качестве 1-й линии химиотерапии диссеминированного РТК.

Ингибитор топоизомеразы 1 - иринотекан (СРТ-11, КАМПТСУ открывает новые возможности лечения больных, рефрактерных к 5ФУ шн: после прогрессирования на 5ФУ-содержащих режимах.

Появление новых препаратов позволяет надеяться на повышенш эффективности и улучшение отдаленных результатов лечени; диссеминированных форм РТК.

Таким образом, современное состояние проблемы леченш диссеминированного колоректалыюго рака в кратком виде может быт: сформулировано в следующих положениях:

1. Высокая частота заболеваемости РТК в мире и тенденция к ei увеличению.

2. Поздняя выявлясмость и, соответственно, высокий процент больны: с диссеминированным процессом, не подлежащих оперативному лечению.

3. Неудовлетворительные отдаленные результаты хирургическоп лечения больных с локализованным опухолевым процессом, из которых ; многих в ближайшее время после радикальной операции развиваютс рецидивы и отдаленные метастазы.

4. Появление в арсенале химиотерапии новых перспективны противоопухолевых препаратов, значимость и место которых в лечени

щссемшшрованного колоректального рака в настоящее время еще до конца 1е изучены.

Все вышесказанное говорит о безусловной актуальности клинических спектов проблемы консервативного лечения диссеминированного РТК.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов лечения больных диссемипированным РТК на гновании клинического изучения новых противоопухолевых препаратов -ринотекана и томудекса, и усовершенствованного режима эмбинированной химиотерапии 5ФУ+фторафур+цисплатин. Разработка в ссперименте комбинированного режима - ирииотекан + томудекс.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить эффективность, переносимость и отдаленные зультаты лечения больных диссемипированным РТК препаратом томудекс.

2. Оценить эффективность, переносимость и отдаленные зультаты лечения больных диссемипированным РТК препаратом »инотекан в качестве 1 и 2-й линий химиотерапии.

3. Провести анализ прогностических факторов, влияющих на зультаты лечения изучаемыми препаратами.

4. Экспериментально-клиническая разработка нового режима с точением томудекса и иринотекана, оценка его эффективности и реносимости.

5. Оценить эффективность и переносимость комбинации 'У+фторафур+цисплатин при диссеминнрованном колоректальном раке в 1естве 1 и 2-й линии химиотерапии.

6. Разработать комплекс мероприятий для предупреждения I борьбы с осложнениями, возникающими при использовании препарате! иринотекан и томудекс.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

В работе представлены к обсуждению результаты лечения больньо диссеминированным РТК новыми цитостатиками - иринотеканом I томудексом.

Томудекс показал высокую активность в 1й линии химиотерапии иринотекан же продемонстрировал свою эффективность как у нелеченны> ранее больных, так и у больных, резистентных к 5ФУ-содержащим рсжимаг» и томудексу. Кроме того, оба препарата обеспечили контроль роста oпyxoл^ более, чем у половины больных, это обстоятельство, возможно, позволит критически подойти к ряду устоявшихся положений, а, именно, к критерииу оценки эффективности химиотерапии при диссеминированном РТК.

Отработаны и рекомендованы к практическому применению методь профилактики и лечения возможных побочных явлений.

Оценена эффективность и токсичность разработанного нами режим; комбинированной химиотерапии с включением 5ФУ, фторафура 1 цисплатина с или без Лв. Определены пути его интенсификации.

Осуществлена экспериментально-клиническая разработка новогс комбинированного режима - иринотекан + томудекс, который оказало хорошо переносимым.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 197 страницах машинописной текста. Содержит введение, 6 глав, заключение, выводы и указател! литературы, включающий 10 отечественных и 319 зарубежных источников Работа иллюстрирована 76 таблицами, 8 графиками.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместной научной конференции отделений химиотерапии, клинической фармакологии и химиотерапии, комбинированных методов лечения, хирургического отделения диагностики опухолей, проктологии, изучения новых противоопухолевых лекарств РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН.

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ.

МАТЕРИАЛЫ II МЕТОДЫ.

В исследование включено 118 больных диссеминированным раком толстой кишки. Оценку лечебного эффекта и токсичности изучаемых цитостатиков проводили в соответствии с критериями Всемирной Организации Здравоохранения.

Исследование томудекса в монорежиме проводили п рамках изучения препарата по II фазе у 18 больных диссеминированным раком толстой кишки (16 из которых ранее лекарственного лечения не получали).

Томудекс вводили в начальной разовой дозе 3 мг/м2. Препарат разводили в 50-250 мл 0,9% раствора NaCl или 5% раствора глюкозы и вводили внутривенно капельно в течение 15 минут. Интервал между курсами составлял 3 недели.

В рамках II фазы было проведено изучение нринотекана. В исследование включено 64 больных диссеминированным раком толстой кишки.

Изучали 2 режима введения нринотекана: однократная инфузия каждые 3 недели и еженедельный режим (4 введения с последующим 2-х недельным интервалом). Расчетную дозу препарата разводили в 250-400 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы и вводили знутривенно капельно в течение 30-90 минут.

44 пациента получали лечение в соответствии с режимом: иринотекан 350 мг/м2 90-минутная инфузия 1 раз в 3 недели. При наличии хотя бы одного фактора риска начальную дозу снижали до 250-300 мг/м2. Если при этом не наблюдалось 3-4 степени токсичности, допускалась эскалация дозы до 350 мг/м2.

12 больным из этой группы химиотерапию иринотеканом проводили в рамках международного рандомизированного сравнительного клинического исследования — иринотекан с или без профилактической антибактериальной терапии. Помимо оценки эффективности и токсичности, целью исследования было уточнить роль профилактического применения антибиотиков в снижении частоты фебрильной нейтропении, инфекции и выраженной диареи. 8 больных согласно рандомизации получали антибиотики. Пефлоксацин (группа фторхинолонов) назначали по 400 мг 2 раза в день внутрь в течение 1 недели с момента появления первого жидкого стула вместе с лоперамидом.

20 больным химиотерапию иринотеканом проводили в еженедельном режиме 100-125 мг/м2/нед в течение 4-х недель, интервал 2 недели. Стартовую дозу определяли также с учетом факторов риска.

Совместно с отделением экспериментальной химиотерапии НИИ ЭдиТО РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН проведено экспериментально-клиническое изучение режима комбинированной химиотерапии иринотекан+томудекс. Для участия в эксперименте отобрано 17 бестимусных мышей с привитым раком толстой кишки человека, они были разделены на 4 группы: 1 группа - контрольная (п=4); 2 группа (п=4) - животным однократно внутривенно вводили иринотекан 65 мг/кг; 3 группа (п=4) -вводили томудекс 0,6 мг/кг; 4 группа (п=5) - вводили иринотекан 65 мг/кг и через 1 час - томудекс 0,6 мг/кг. Переносимость терапии оценивали по поведению и состоянию мышей после введения препаратов. Оценку противоопухолевого эффекта проводили по торможению роста опухоли в

сравниваемых группах. В клиническое исследование было включено 5 больных дисссминировапным раком толстой кишки, получавших лечение по схеме: иринотекаи 250мг/м2 - 90 -минутная внутривенная иифузия в 1-й день, через 1 час томудекс 2мг/м2 -15-мпнутная иифузия. Интервал между курсами 3 недели.

В рамках внутреннего протокола по II фазе изучался новый режим комбинированной химиотерапии - 5фторураиил + фторафур+цисплатин (с или без леиковорина). В этот раздел исследования включен 31 пациент.

Режим химиотерапии:

5 фторурацил - 300 мг/м2 - 4-х часовая иифузия в 1 и 8 дни цисплатин - 20 мг/м2 внутривенно капелыю в 1, 8 и 15 дни фторафур - 600 мг/м2/сут внутрь с 1 по 15 день

Интервал между курсами 3-4 недели.

5-фторурацил разводили в 400 мл физиологического раствора. Цисплатин также разводили в 400 мл физиологического раствора и вводили внутривенно капельно на фоне водной нагрузки 800 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы.

Вследствие недостаточной эффективности дайной комбинации, выявленной при промежуточном анализе, к ней был добавлен лейковорин -модулятор биохимического действия фторпиримидинов. Лейковорин вводили в дозе - 25 мг/сут внутримышечно с 1 по 15 день.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты II фазы клшшчсского изучения тачудскса в мсшорсжимс у больных днсссминированным раком толстой кишки

В исследование было включено 18 больных диссеминировапным за ком толстой кишки (табл.1).

Таблица 1

Характеристика больных

Параметры Число больных

Абс. %

Общее число больных 18 100,0

Возраст средний 57,2 (20-74)

Пол Мужчины 8 44,4

Женщины 10 55,6

Общее состояние по ВОЗ 0 3 16,7

1 13 72,2

2 2 11,1

Локализация опухоли Ободочная кишка 9 50,0

Прямая кишка 9 50,0

Предшествующее лечение

Операция Радикальная 5 27,8

Паллиативная 13 72,2

Лучевая терапия 3 16,7

Химиотерапия Адыовантная 0

Лечебная 2 11,1

Распространенность опухолевого процесса по количеству пораженных органов была следующей: 1 орган - у 7 (38,9%), 2 - у 8 (44,4%), 3 и более - у 3 (16,7%) больных.

Эффективность томудекса в монорежиме.

Эффективность лечения томудексом была оценена у 16 больных (табл.

2)-

Эффективность томудекса

Таблица 2

Эффект Число больных -16

Абс. %

Объективный эффект 5 31,25

Полная регрессия 1. 6,25

Частичная регрессия 4 25,0

Стабилизация 5 31,25

Прогрессирование 6 37,5

Контроль роста опухоли 10 62,5

Длительность полной ремиссии составила - 38 недель. Медиана длительности частичной ремиссии - 19,6±1,4 нед. Медиана продолжительности стабилизации — 18,0+1,9 нед.

Никому из ответивших на лечение больных химиотерапия ранее не проводилась. Наиболее чувствительными к томудексу оказались метастазы в печени.

Выживаемость. Медиана выживаемости всей группы больных составила 38,35±1,35 нед. В группе больных, у которых в процессе лечения был зарегистрирован объективный эффект, медиана продолжительности жизни составила 48,0±6,0 нед., при стабилизации процесса - 42,0+7,1 нед., в случае прогрессирования - 20,0±3,1 нед.

1 год и более прожили 7 больных (38,9%).

Токсичность. Оценка токсичности проведена у всех 18 больных (71 курс томудекса) (таблица 3).

Таблица 3

Гематологическая токсичность томудекса

Вид Число оцененных больных -18(100%) Число оцененных курсов -71 (100%)

токсичности Степень токсичности по ВОЗ Степень токсичности по ВОЗ

1 2 3 4 1 2 3 4

Анемия 10 (55,6%) 3 (16,7%) 1 (5.5%) 0 22 (31%) 3 (4,2%) 1 (1,4%) 0

Лейкопения 4 (22,2%) 1 (5.5%) 1 (5.5%) 0 5 (7,1%) 1 (1,4%) 1 (1,4%) 0

Нейтропения 4 (22,2%) 0 2 (11.1% ) 0 5 (7,1%) 0 2 (2.8%) 0

Тромбоцитогтения 0 0 1 (5.5%) 0 0 0 1 (1.4%) 0

Гематологическая токсичность томудекса была весьма умеренной. Наиболее частым осложнением была анемия (77,8% больных), однако 3 степень была зарегистрирована только у одной больной (5,5%). Лейко- и

нейтропения наблюдались у 33,3% больных, 3 степень нейтропении отмечен у 11,1% больных, длительность ее не превышала 7 дней. Инфекционны: осложнений при этом не наблюдалось. Из-за нейтропении у одного пациент была произведена редукция дозы томудекса на 25%. Тромбоцитопения был редким осложнением химиотерапии томудексом. Поскольк гематологическая токсичность была невыраженной, кратковременной обратимой, она не явилась причиной для отсрочки и прекращения лечени ни у одного больного.

Негематологическая токсичность была разнообразной по характеру. 1 таблице 4 представлены данные по частоте и степени выраженност гастроинтестинальной токсичности.

Таблица

Гастроинтестниальная токсичность томудекса

Вид токсичности Число оцененных больных — 18(100%) Число оцененных курсов - 71 (100%)

Степень токсичности по ВОЗ Степень токсичности по ВОЗ

1 2 3 4 1 2 3 4

Тошнота 6 (33,3%) 3 (16,7%) 0 0 8 (11,3%) 3 (4,2%) 0 0

Рвота 2 (11,1%) 1 (5,5%) 1 (5,5%) 0 2 (2,8%) 1 (1,4%) 1 (1,4%) 0

Диарея 4 (22.2%) 2 (11,1%) 0 0 6 (8,4%) 2 (2,8%) 0 0

Мукозиты 2 (11,1%) 1 (5.5%) 0 0 2 (2,8%) 1 (1,4%) 0 0

Запоры 1 (5,5%) 1 (5,5%) 0 0 2 (2,8%) 3 (4,2%) 0 0

Анорексия 7 (38,9%) 1 (5,5%) 0 0 13 (18,3%) 2 (2,8%) 0 0

Тошнота и рвота были отмечены у 50% и 22,2% больны соответственно. Рвота 3 степени, сохранявшаяся в течение 9 дне потребовала госпитализации для проведения парентеральной регидратации одной пациентки. Диарея 1-2 степени, зарегистрированная у 33,3% больны стала причиной редукции дозы томудекса на 25% у одного болыюг

Эрозивный гастрит развился у одного пациента после 4 курса и потребовал угсрочки очередного введения на 20 дней. Довольно частым осложнением гомудекса была печеночная токсичность - у 94,4% больных, "епатотоксичность 3-4 степень была зарегистрирована у 22,2% больных. У рех она привела к отсрочке проведения очередного курса на 1-2 недели, у >дного пациента потребовалась редукция дозы препарата на 25%. Почечная -оксичность 1 степени проявилась у 11,1% больных. Астения была ^регистрирована у половины больных, у 27,8% она была выраженной. Сроме того, отмечались гипертермия 1-2 степени (33,3%) и кожная оксичность 2 степени (11,1%). В целом, лечение хорошо переносилось юльными. Лимитирующей токсичностью томудекса явилась нейтропения, щарея и обратимая гепатотоксичность.

РЕЗУЛЬТАТЫ II ФАЗЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИЗУЧЕНИЯ ИРИНОТЕКАНА У БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ

ТОЛСТОЙ КИШКИ

Всего в исследование было включено 64 пациента

[иссеминированным раком толстой кишки. Нами изучено 2 режима введения [ринотекана: однократная инфузия в дозах 250-350 мг/м2 каждые 3 недели и женедельное введение 100-125 мг/м2 /не д в течение 4 недель с оследующим 2-х недельным интервалом.

II фаза клинического изучении принотскапа, применяемого п виде однократной ннфузпн каждые 3 педели

В исследование включено 44 пациента (таблица 5).

Таблица 5

Характеристика больных

Параметры Число больных

Абс. | %

Общее число больных 44 100,0

Средний возраст 58(43 -70)

Пол: мужчины 19 43,2

Женщины 25 56,8

Общее состояние по шкале ВОЗ:

0 15 34,1

1 28 63,6

2 1 2,3

Локализация первичной опухоли:

Ободочная кишка 31 70,5

Прямая кишка 13 29,5

Предшествующее лечение:

Операция радикальная 25 56,8

Паллиативная 18 40,9

Лучевая терапия 6 13,6

Химиотерапия:

Адъювантная 5 11,4

Лечебная 18 40,9

Распространенность опухолевого процесса по количеству пораженных органов была следующей: 1 орган - у 26 (59,0%), 2 - у 9 (20,5%), 3 и более -также у 9 (20,5%) больных.

Половина больных начали лечение иринотеканом со стандартной дозы - 350 мг/м2, у 12 больных (27,3%) стартовая доза составила 300 мг/м2, и у 10 (22,7%) пациентов - 250мг/м2' Хорошая переносимость позволила повысить дозу иринотекана при проведении последующих курсов с 250 мг/м2 до 300 мг/м2 - у 4-х больных, причем у одного из них оказалась возможной эскалация дозы до 350 мг/м2.

Эффективность изучаемого режима иринотекана Эффективность лечения иринотеканом оценена у 40 больных, результаты представлены в таблице 6.

Таблица б

Эффективность нринотскппя (однократная ннфузип 1 раз п неделю)

Число онененых больных Частичная регрессия Стабилизация Прогрсс-сировапие Обт.ектив-ный эффект

40 6 (15%) 18 (45%) 16 (40%) 6 (15%)

Контроль роста опухоли составил 60%. Медиана длительности астичной ремиссии составила 29,4±1,0 нед. Медиана длительности габилизации- 19,8±2,1 нед.

При сравнительной оценке эффективности в зависимости от роводимой ранее химиотерапии были получены результаты, отраженные в зблице 7.

Таблица 7

Эффективность 1-й и 2-й линии химиотерапии иринотскаиом

Химиотерапия 1 линия 2 линия

Число больных 23 17

л н о Частичная регрессия 4 (17,4%) 2 (11,8%)

ж а к н У. Стабилизация 9 (39,1%) 9 (52,9%)

<и -е-•е- Г) Прогрессирова ние 10 (43,5%) 6 (35,3%)

Объективный эффект 17,4% 11,8%

Объктивный эффект иринотекана в 1-й и 2-й линиях химиотерапии >ставил 17,4% и 11,8% , соответственно. Различия статистически не ктоверны. Два пациента, ответившие на химиотерапию иринотеканом, в [честве 1-й линии получали томудекс без эффекта, еще трое больных имели штельную стабилизацию, хотя ранее прогрессировали на 5-ФУ -

содержащих режимах. Контроль роста опухоли составил 56,5% в 1й линии и 64,7% - во 2й. Наиболее чувствительными к иринотекану оказались метастазы в лимфатических узлах, печени и легких.

Выживаемость. Медиана выживаемости всей группы больных составила 41,57+3,8 нед. В группе больных, имевших в процессе лечения частичную ремиссию, медиана продолжительности жизни была 54,7±7,7 нед.; при стабилизации процесса - 58,1±0,2 нед.; в случае прогрессирования болезни — 22,0±3,3 нед. После прекращения лечения иринотеканом 22 пациента продолжали получать химиотерапию.

1 год и более прожили 12 больных (27%). Токсичность. Оценка токсичности осуществлялась на протяжении всего периода химиотерапии у 44 больных (171 курс).

В таблицах 8 представлены изменения гематологических показателей в процессе лечения.

Таблица 8

Гематологическая токсичность ирипотекана (однократная инфузия 1 раз в неделю)

Вид токсичности Число оцененных больных -44(100%) Число оцененных курсов -171 (100%)

Степень токсичности по ВОЗ Степень токсичности по ВОЗ

1 2 3 4 1 2 3 4

Анемия 11 (25%) 4 (9,1%) 1 (2,3%) 0 31 (18,1%) 7 (4,1%) 1 (0,6%) 0

Лейкопения 10 (22,7%) 7 (15,9%) 4 (9.1%) 5 (11,4%) 37 (21,6%) 23 (13,5%) 9 (5,3%) 6 (3,5%)

Нейтропения 8 (18,2%) 6 (13,6%) 3 (6,8%) 6 (13,6%) 18 (10,5%) 16 (9,4%) 10 (5,8%) 8 (4,7%)

Основными проявлениями гематологической токсичности иринотекана были лейко- и нейтропения, наблюдавшиеся у 59,1% и 52,2% больных. Лейкопения 3-4 степени отмечена у 20,5% больных. Нейтропения 3-4 степени имела место у 20,4% больных. Длительность выраженной

нейтропешш не превышала 6 дней. Инфекционных осложнений при этом не наблюдалось. Только у 2 больных (4,5%) потребовалась отсрочка лечения менее, чем на 7 дней в связи с неадекватным восстановлением нейтрофилов. Фебрильная нейтропения зарегистрирована у 15,9%. У 5 пациентов (11,4%) она послужила причиной для редукции дозы иринотекана в б курсах (3,5%). Гематологическая токсичность не явилась причиной для прекращения лечения ни у одного из пациентов.

Наиболее частым проявлением негематологической токсичности была гастроинтестинальная (табл. 9).

Таблица 9

Гастропптестинальная токсичность нрннотекапа

(однократная нифузия 1 раз п 3 педели)_

Вид токсичност и Число оцененных больных -44(100%) Число оцененных курсов -171 (100%)

Степень токсичности по ВОЗ Степень токсичности по ВОЗ

1 2 3 4 1 2 3 4

Диарея 13 (29,5%) 14 (31,8%) 6 (13,6%) 1 (2,3%) 54 (31,6%) 26 (15.2%) 7 (4,1%) 1 (0,6% )

Тошнота 13 (29,5%) 12 (27,3%) 2 (4,5%) 0 54 (31.6%) 19 (11.1%) 3 (1,8%) 0

Рвота 8 (18,2%) 9 (20,5%) 4(9,1%) 0 29 (16,9%) 15 (8,8%) 4 (2„3%) 0

Анорексия 10 (22,3%) 1 (2.3%) 0 0 14 (8,2%) 2 (1.2%) 0 0

Стоматит 5 (11,4%) 0 0 0 5 (2,9%) 0 0 0

Запор 4(9,1%) 1 (2,3%) 0 0 7 (4,1%) 1 (0,6%) 0 0

Отсроченная диарея была зарегистрирована у 77,3% больных при фоведении 51,5%) курсов химиотерапии. Выраженная диарея наблюдалась у 5,9% больных. Данное осложнение было контролируемым и :ратковременным у большинства больных (средняя длительность - 2,2 уток). Для лечения диареи больным назначали лоперамид 4 мг внутрь после 'ерпого эпизода жидкого стула, далее по 2 мг каждые 2 часа в течение 12 асов после окончания диареи, но не более 48 часов. Диарея 3-4 степени

была более продолжительной - до 6 суток. Только у одной больной проведение очередного курса было отложено менее, чем на 1 неделю из-за диареи 4 степени и произведена редукция дозы иринотекана с 350 до 250 мг/м2. Редукция дозы иринотекана нз-за выраженной диареи потребовалась еще 5 пациентам. Трое больных были госпитализированы для проведения регидратационной терапии. Отсроченная диарея имела дозозависимый характер.

12 больных получали иринотекан в рамках Международного клинического исследования по III фазе, в котором изучалась роль профилактического применения антибиотиков в снижении частоты фебрильной нейтропении и выраженной диареи. На крайне малом количестве больных мы не смогли подтвердить значение антибактериальной терапии в развитии фебрильной нейтропении. Результаты многоцентрового клинического рандомизированного исследования по III фазе показали неэффективность профилактического применения антибиотиков, что в целом подтверждают полученные нами результаты (Fornasiero А., 1999).

Довольно частым осложнением химиотерапии иринотеканом были тошнота и рвота, наблюдавшиеся у 61,4% и 47,7% больных, соответственно. Нарушение печеночной функции в процессе химиотерапии мы наблюдали у 29,5% больных, в 4,6% случаев гепатотоксичность достигала 3 степени, но была кратковременной и обратимой. Повышение креатинина в сыворотке крови в пределах 1 степени отмечено у 4,6% больных. Характерный для иринотекана холинергический синдром развился у 56,8% больных в 20,5% курсов. «Ранняя» диарея наблюдалась у 36,4% больных и купировалась 0,25мг атропина сульфата, профилактическое использование которого при последующих курсах предотвращало ее развитие. Из других побочных эффектов иринотекана мы наблюдали астению (54,6% больных), кожную токсичность (18,1%), гипертермию (13,6%). Обратимая алопеция 2-3 степени была зафиксирована у 61,4% больных.

Поскольку пожилой возраст (старше 65 лет) расценивается как фактор риска плохой переносимости химиотерапии и, в частности, иринотеканом, мы сравнили токсичность препарата у больных старше 65 лет (12 больиых/47 курсов) и у тех, чей возраст был моложе 65 лет (32 больных/124 курса). Анализ полученных данных показал, что в группе пожилых больных чаще отмечались рвота, выраженная астения, тошнота, нейтропения 3-4 степени. Отсроченная диарея 3-4 степени чаще наблюдалась в группе больных моложе 65 лет. Различия статистически не достоверны.

II фаза клинического изучения ирннотекана, применяемого в еженедельном режиме.

Всего в исследование включено 20 больных (табл. 10).

Таблица 10

Характеристика больных

Параметры Число больных

Абс. %

Общее число больных 20 100,0

Средний возраст 55 (32 -74)

Пол: мужчины 13 65,0

Женщины 7 35,0

Общее состояние по шкале ВОЗ:

0 7 35

1 12 60

2 1 5

Локализация первичной опухоли:

Ободочная кишка 10 50

Прямая кишка 8 40

Первично-множественный рак 2 10

Предшествующее лечение:

Операция радикальная 12 60

Паллиативная 8 40

Лучевая терапия 1 5

Химиотерапия:

Адъювантная 2 10

Лечебная 18 90

Подавляющее большинство больных (90%) имело предшествующую лечебную химиотерапию. Двое больных получили по 2 линии полихимиотерапии.

У 13 больных (65%) в опухолевый процесс был вовлечен только 1 орган, поражение 2 органов имелось у 7 (35%) больных, 3 и более - у 1 (5%).

Эффективность иринотекана (еженедельный режим введения).

Эффективность лечения оценена у 19 больных (табл. 11).

Таблица 11

Эффективность иринотекана (еженедельный режим)

Число оцененых больных Частичная регрессия Стабилизация Прогрессировать Объективный эффект

19 3 (15,8%) 9 (47,4%) 7 (36,8%) 15,8%

Все больные, ответившие на лечение, ранее получали химиотерапию. Контроль за ростом опухоли составил 63,2%. Медиана длительности частичной регрессии составила 21,0 нед., стабилизации - 22,15±5,3 нед.

Частичные регрессии опухоли мы наблюдали при метастазах в печени, надключичных лимфоузлах и рецидивной опухоли.

1 год и более прожили 5 (25%) больных. Выживаемость Медиана выживаемости всей группы больных составила 51,6±2,51 недель. В группе больных, достигших объективного улучшения, медиана выживаемости составила - 66 недель, при стабилизации - 48,4 недели, в случае прогрессировать процесса — 23,7±9,7 недель.

Токсичность еженедельного режима иринотекана.

Оценка токсичности произведена у всех 20 больных. Полный спектр гематологических осложнений представлен в таблице 12.

Таблица 12

Гематологическая токсичность иринотекана (еженедельный режим)

Вид токсичности

Число оцененных больных -_20 (100%)_

Степень токсичности по ВОЗ

1 2 3 4 1 2 3 4

Анемия 5 (25%) 1 (5%) 0 0 6 (17,6%) 1 (2,9%) 0 0

Лейкопения 6 (30%) 4 (20%) 0 0 8 (23,5%) 4 (11.8%) 0 0

Нейтропения 2 (10%) 1 (5%) 5 (25%) 0 3 (8.8%) 2 (5,9%) 5 (14,7%) 0

Число оцененных курсов - 34 _(100%)_

Степень токсичности по ВОЗ

При еженедельном режиме использования иринотекана наиболее частыми проявлениями миелосупрессии были лейко- и нейтропения, наблюдавшиеся у 50% и 40% больных, соответственно. Пи у одного больного не было отмечено 4 степени токсичности. Нейтропепия 3 степени зарегистрирована у 25% пациентов. У одного больного (5%) она сопровождалась фебрильной лихорадкой. Инфекционных осложнений при этом не наблюдалось. Нейтропения 2 и 3 степени послужила причиной для редукции дозы иринотекана у 20% больных, отсрочка в проведении курса химиотерапии потребовалась в 30% случаев.

Нсгематологическая токсичность

Таблица 13

Вид Число оцененных больных -20 (100%) Число оцененных курсов -34 (100%)

токсичности Степень токсичности по 1303 Степень токсичности но ВОЗ

1 2 3 4 1 2 3 4

Диарея 5 (25%) 5 (25%) 1 (5%) 0 10 (29,4%) 6 (17.6%) 1 (2,9%) 0

Тошнота 7 (35%) 3 (15%) 0 0 10 (29,4%) 4 (11,8%) 0 0

Рвота 4 (20%) 2(10%) 0 0 5 (14.7%) 3 (8,8%) 0 0

Анорексия 5 (25%) 0 0 0 5 14,7% 0 0 0

Запор 1 (5%) 1 (5%) 0 0 1 (2,9%) 1 (2,9%) 0 0

Отсроченная диарея была зарегистрирована у 55% больных в 50% курсов химиотерапии. Диарея Зстепени отмечена только у одного пациента (5%). У 25% больных лечение откладывалось из-за диареи, но не более, чем на 1 неделю. Доза иринотекана была редуцирована у 15% больных. Тошнота и рвота 1-2 степени отмечались у 50% и 30% больных, соответственно. Гепатотоксичность была в пределах 1 степени. Холинергический синдром имел место у 40% больных и сопровождался «ранней» диареей у 35%. Из других побочных эффектов иринотекана, вводимого еженедельно, следует отметить лихорадку 2 степени (10% больных) и астению (35%). Алопеция 1 степени была зарегистрирована у 25% больных.

Мы провели сравнительную оценку эффективности и переносимсти двух используемых нами режимов иринотекана (табл. 14).

Таблица 14

Сравнительный анализ 2-х режимов иринотекана

Ирпнотекан 250-350 мг/м2 Ирпнотекан 100-125 мг/м2

Вид 1 раз в 3 недели /нед х4 каждые 6 недель

токсичности % от общего % от числа % от общего % от числа

числа проведенных числа проведенных

больных курсов больных курсов

Общий эффект 15% 15,8%

Контроль за 60% 63,2%

ростом опухоли

Медиана жизни 41,57+3,8 нед. 51,6±2,51 нед.

Нсйтропеиня

Всего: 52,2 30,4 40 29,4

3-4 степени 20,4 10,5 25 14,7

Диарея

Всего: 77,3 51,5 55 50

3-4 степени 15,9 4,7 5 2,9

Тошнота

Всего: 61,4 44,4 50 41,2

3 степени 4,5 1,8 0 0

Рвота

Всего: 47,7 28 30 23,5

3 степени 9,1 2,3 0 0

Продолжение табл. 14

Холппсргичсский синдром Всего:

56,7 20,5 40 29,4

Астения Всего: 54,6 36,8 35 20,6

Полученные нами результаты демонстрируют практически одинаковую эффективность двух применяемых режимов. То же самое можно сказать и о токсичности: хотя при использовании режима однократной инфузии каждые 3 недели несколько чаще наблюдались выраженная диарея, тошнота, рвота и астения.

Лимитирующей токсичностью иринотекана в обоих режимах явились тейко- и нейтропения и отсроченная диарея.

Результаты экспериментально-клинического изучения режима комбинированной химиотерапии - нрннотскап + томудекс при раке

толстой кишки.

Имеющиеся данные о синергидном эффекте, достигаемом в комбинации иринотекан + томудекс, побудили нас в 1999 году к изучению >того режима. Работа проводилась совместно с отделом экспериментальной химиотерапии НИИ ЭдиТО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (ведущий тучный сотрудник, д.м.н. Трещалина Е.М.).

Результаты эксперимента. Установлено, что после введения финотекана в течение 30-40 минут мыши были адинамичными, вялыми, 1ежали. Через 1 час состояние мышей полностью нормализовалось. Зероятно, это ухудшение состояния можно трактовать как проявление солинергического синдрома. Результаты оценки противоопухолевого >ффекта представлены на рисунке 1.

600-

500-

□ контроль

□ нринотскан

□ томудекс

□ нринотекап+томудекс

I. 400-

ю

200-

100-

0

=г

5

10

И

18

21

дни после введения

Рис.1. Противоопухолевый эффект ирииотексша, томудекса // мл комбинации в эксперименте

В группе ирипотекан + томудекс на 5 сутки после лечения полученс выраженное достоверное торможение опухолевого роста, как в сравнении с контрольной группой, так и с группами, которым вводили только иринотекан или томудекс. Этот эффект был непродолжительным и исчезал к окончанию эксперимента.

Результаты клинического изучения комбинации ирннотекан + томудекс у больных дисссмннированным раком толстой кишки о

В исследование включено 5 больных (2 мужчин и 3 женщины) диссемннированным раком толстой кишки, не получавших ранее химиотерапии. Средний возраст составил 53,2 года (35-63). Общее состояние по ВОЗ определялось как 0 - у 1 пациента, 1 - у 4. У всех в анамнезе было хирургическое лечение - у 2 больных операция была радикальной, у 3 -носила паллиативный характер. У 2 пациентов в опухолевый процесс был

качестве 1-й линии химиотерапии.

вовлечен единственный орган - печень, у одной пациентки выявлены метастазы в печень и легкие. Метастазы в надключичные лимфатические узлы, легкие и односторонний экссудативный плеврит были диагностированы еще у одной больной. У пятой пациентки обнаружены метастазы в печень и канцероматоз брюшины.

Всего 5 больным проведено 17 курсов химиотерапии (от 1 до 6). Оценка эффективности и токсичности проводилась после каждого курса.

Эффективность комбинации иринотекан + томудекс.

Эффективность была оценена у всех 5 больных. Мы не наблюдали объективных эффектов при использовании изучаемого режима комбинированной химиотерапии. У 4 больных отмечена стабилизация опухолевого процесса. Медиана длительности ее составила - 18,6 недель. У одной пациентки уже после 1-го курса отмечено раннее прогрессирование болезни.

Токсичность комбинированного режима иринотекан +томудекс

Гематологическая токсичность комбинации иринотекан + томудекс была незначительна - в пределах I степени. Анемия отмечена у 1 больного при проведении 4-х курсов химиотерапии, лейкопения - у 2 больных в б курсах и нейтропения - у 1 больного в 2-х курсах. Эти осложнения были кратковременными и обратимыми. Негематологическая токсичность была разнообразной по характеру и умеренно выраженной по степени. Как и предполагалось, одним из наиболее частых проявлений токсичности явилась отсроченная диарея. Она зарегистрирована у 4 больных в 9 курсах. Во всех случаях выраженность ее соответствовала 1-2 степени. Симптомы быстро купировались лоперамидом, не повлияв на режим проводимого лечения. Тошнота 1-2 степени осложнила проведение химиотерапии у 4 пациентов, рвота 2 степени зарегистрирована только у одной больной. Стоматит 1 степени отмечен у 2 больных, анорексия 1 степени была зафиксирована у 1 больной. В нашем исследовании мы наблюдали повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови у 4 пациентов. В одном случае

гепатотоксичность 3 степени стала причиной для отсрочки проведения очередного курса химиотерапии. Холинергический синдром развился у 3 больных. Другие осложнения - астения, кожная токсичность и лихорадка, были в пределах 1-2 степени. Алопеция I степени отмечена только у 2 больных. Лимитирующей токсичности мы не наблюдали,, что подтверждают полученные в дальнейшем литературные данные о возможности использования обоих препаратов в полных курсовых дозах в составе данное лекарственной комбинации.

Клиническое изучение комбинированного режима 5ФУ + фторафур (с или без лейковорина) + цисплатни у больных диссеминнрованным раком толстой кишки

В исследование был включен 31 больной диссеминированным рако\ толстой кишки (табл.15).

Таблица И

_Характеристика больных_

Параметры Число больных

Абс. %

Общее число больных 31 100,0

Возраст средний 59,0 (45-72)

Пол Мужской 13 41,9

Женский 18 58,1

Общее состояние по ВОЗ 0 4 12,9

1 17 54,8

2 10 32,3

Локализация опухоли Ободочная кишка 18 58,1

Прямая кишка 13 41,9

Предшествующее лечение

Операция Радикальная 16 51,6

Паллиативная 15 48,4

Лучевая терапия 5 16,1

Химиотерапия Адъювантная 1 3,2

Лечебная 12 38,7

Химиотерапия с лечебной целью проводилась ранее 12(38,7% больным и была эффективной только у 2 из них.

В опухолевый процесс был вовлечен только 1 орган - у 18 (58,1%), 2 -10 (32,3%), 3 и более - у 3 (9,6%) больных.

Эффективность комбинированной химиотерапии: 5-фторурацил + цисплатин + фторафур с или без лейковорина.

Эффективность лечения была оценена у 30 больных (табл. 16).

Таблица 16

Эффективность комбинированной химиотерапии: 5-фторурацил +

цисплатин + фторафур с или без лейковорина

Число оцененный больных Частичная регрессия Объективный эффект Стабилизация Прогрессп-ропанне

30 3(10%) 10% 4 (13,3%) 23 (76,7%)

При сравнительной оценке эффективности групп больных, получавших анее химиотерапию (п=11) и пелеченных (п=19) были получены следующие езультаты (табл. 17).

Таблица 17

Эффективность 1-й н 2-й линии химиотерапии: 5-фторурацилом, цисплатином, фторафуром с или без лейковорина

Линия химиотерапии Число больных Эффективность

Частичная регрессия Стабилизация Прогрессировать Объективный эффект

1 линия 19 2 (10,5%) 3 (15,8%) 14 (73,7%) 10,5%

2 линия 11 1 (9,1%) 1 (9,1%) 9 (81,8%) 9,1%

Контроль роста опухоли в группе нелеченпых больных был выше - 26,3% о сравнению с 18,2% у больных, получавших ранее химиотерапию.

Мы не смогли достоверно оценить, насколько добавление лейковорина к писываемому режиму, повлияло на результаты лечения из-за большой разницы пела больных в группах (таблица 18).

Таблица 15

Эффективность комбинации 5-фторурацил, цисплатин, фторафур с или

Режим химиотерапии Эффективность

Частичная регрессия Стабилизация Прогрессн -рование Объектив 11ЫЙ эффект

5-фторурацил, цисплатин, фторафур, п=24 2 (8,3%) 3 (12,5%) 19 (79,2%) 8,3%

5-фторурацил, цисплатин, фторафур + лейковорин, п=6 1 (16,7%) 1 (16,7%) 4 (66,6%) 16,7%

Медиана длительности частичной ремиссии составила - 39 недель. Длительность стабилизации - 21,9 недель.

Токсичность

В таблице 19 представлены изменения показателей крови в процесс лечения.

Таблица 1

Гематологическая токсичность режима - 5фторурацил, цисплатин, фторафур с или без лейковорииа.

Вид токсичности Число оцененных больных -31 (100%) Число оцененных курсов -70(100%)

Степень токсичности по ВОЗ Степень токсичности по ВОЗ

1 2 3 4 1 2 3 4

Анемия 7 (22.6%) 1 (3,2%) 2 (6,5%) 0 10 (14,3%) 2 (2,9%) 2 (2,9%) 0

Лейкопения 4 (12,9%) 1 (3,2%) 0 0 5 (7,1%) 1 (1,4%) 0 0

Нейтропения 1 (3,2%) 1 (3.2%) 0 0 2 (2,9%) 1 (1,4%) 0 0

Наиболее частым осложнением была анемия (32,3% больных Поскольку выявленная гематологическая токсичность была неглубокой,

сновном 1-2 степени, кратковременной и обратимой, она не привела к одификации доз и режима химиотерапии.

Негематологическая токсичность

Таблица 20

Гастроиитестииальная токсичность режима — 5фторураинл, цнсилатни,

фторафур с или без лсйкопорина

Вид токсичности Число оцененных больных-31 (100%) Число оцененных курсов -70(100%)

Степень токсичности по ВОЗ Степень токсичности по ВОЗ

1 2 3 4 1 2 3 4

Тошнота 10 (32.3%) 5 (16.1%) 0 0 19 (27,1%) 5 (7,1%) 0 0

Рвота 2 (6.5%) 7 (22.6%) 0 0 2 (2,9%) 7 (10%) 0 0

Диарея 5 (16.1%) 3 (9.7%) 0 0 6 (8.6%) 4 (5,7%) 0 0

Стоматит 2 (6,5%) - - - 2 (2,9%)

Гастрит 0 2 (6,5%) 0 0 0 3 (4,3%) 0 0

Анорексия 6 (19.4%) 0 0 0 6 (8,6%) 0 0 0

У одной пациентки прием фторафура был прерван на 4 дня вследствие эшноты 2 степени. Рвота 2 степени послужила причиной для редукции дозы торафура на 25% у 2 больных. Диарея 1-2 степени была зарегистрирована у 5,8%) больных и повлияла на режим лечения у 4 больных, редукция дозы торафура на 25% потребовалась 3 больным. Эрозивный гастрит, ¡регистрированный у 2 больных (6,5%), послужил причиной для редукции эзы фторафура на 25%, а затем - и прекращения лечения у одного из них.

Почечная токсичность в виде повышения креатинина 1 степени в зшоротке крови отмечена только у 1 больного. Астения наблюдалась у 2,3% больных, причем у 6,5% была выраженной. Одной из пациенток доза торафура была редуцирована на 25% именно из-за выраженной астении, ипертермия 1 степени без признаков инфекции наблюдалась у одного

больного (3,2%). Конъюнктивит, который обострялся во время приема фторафура, осложнил лечение одной пациентке.

Добавление лейковорина в дозе 25 мг/сут к изучаемому режиму не сказалось на частоте и выраженности побочных эффектов.

Лимитирующей токсичностью изучаемого режима явились диарея и мукозиты.

Режим удобен для амбулаторного применения. Возможно, добавление лейковорина позволит повысить его эффективность.

ВЫВОДЫ

1. Эффективность томудекса в качестве 1й линии химиотерапии диссеминированного рака толстой кишки составила 31,25%, включая 6,25% полных эффектов, контроль роста опухоли - 62,5%, медиана выживаемости - 38 недель. Лимитирующая токсичность томудекса -нейтропения, диарея и гепатотоксичность. Режим удобен для амбулаторного применения.

2. Эффективность двух изученных режимов иринотекана - 250-350 мг/м 1 раз в 3 недели и 100-125 мг/м2/нед х 4 каждые 6 недель, была практически одинаковой - 15% и 15,8%, соответственно. Контроль роста опухоли достигнут у 60% и 63,2%, медиана выживаемости была 41,6 и 51,6 недель, соответственно.

3. Иринв'гекан способен вызывать объективные регрессии и длительные стабилизации у больных, прогрессировавших на 5ФУ-содержащих режимах и томудексе, что подтверждает отсутствие перекрестной резистентности между этими препаратами.

4. Лимитирующая токсичность иринотекана - лейконейтропения и отсроченная диарея. Выраженная диарея, тошнота, рвота и астения несколько реже наблюдались при использовании еженедельного режима

иринотекана, поэтому он рекомендуется для амбулаторного применения, особенно у больных с неблагоприятными прогностическими факторами.

5. Профилактическое применение антибиотиков не влияет па частоту возникновения фебрильпых нейтропений и выраженной диареи, вызванных ирннотеканом.

5. Применение адекватной стартовой дозы иринотекана с учетом факторов риска плохой переносимости позволяет снизить частоту тяжелых осложнений.

7. Комбинация иринотекан + томудекс в эксперименте демонстрирует достоверное ингибирование роста рака толстой кишки человека у бестимусных мышей.

3. Невысокая эффективность разработанного нами режима (5ФУ+фторафур+цисплатин) обусловлена неадкватно низкими дозами цитостатнков и высоким процентом больных, имеющих

неблагоприятные факторы прогноза. Следует продолжить клиническое изучение комбинированных режимов с включением пероральных фторпиримидинов.

Неблагоприятные прогностические факторы у больных диссеминированным раком толстой кишки: общее состояние 2 но критериям ВОЗ, вовлечение в процесс трех и более органов, метастатическое поражение брюшины.

10. Стабилизация является важным показателем в оценке эффективности химиотерапии при диссеминированном раке толстой кишки, поскольку повышает выживаемость и улучшает качество жизни больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Комбинация 5-фторурацил, фторафур, цисплатин в лечении больных диссеминированным раком толстой кишки (предварительные результаты). - YI Российский Национальный конгресс «Человек и лекарство» (тезисы докладов), Москва, 1999, с. 223 (в соавторстве с Н.Ф.Орел, В.А.Горбуновой).

2. Clinical efficacy of СРТ-11 in patients with advanced colorectal cancer. - 9th International Congress on Anti-Cancer Treatment, SOMPS. Paris (February 2nd-5th, 1999). Poster PP 26, p.272. (V.Gorbounova, N.Besova, M. Byakhov).

3. Experimental and clinical evaluation of combined chemotherapy with CPT-11 + Tomudex. - 10lh International Congress on Anti-Cancer Treatment, SOMPS. Paris (January 31th - February 3rd, 2000). Poster P056, p. 157. (Treshalina H., Bryzgalov I., Sorokina Ju., Bychkov M., Gorbounova V).

4. Our experience with CPT-11 for outpatient use in advanced colorectal cancer (ACRC). - Proceedings lsl European Congress on Gastrointestinal Oncology. Greece (June 22-25, 2000). Poster 126, p. 185. (Gorbounova V.A., Orel N.F., Besova N.S.).

5. Наш опыт применения противоопухолевых препаратов - Кампто, томудекс, УФТ в лечении больных диссеминированным раком толстой кишки (РТК). - Тезисы II съезда онкологов стран СНГ. Украина, Киев (2326 мая 2000г.). Экспериментальная онкология. Volume 22, абстракт 717. (в соавторстве с Горбуновой В.А., Орел Н.Ф.).

6. Химиотерапия колоректального рака. - Русский медицинский журнал, том 9, N 22 (141), 2001, с. 968-973 (в соавторстве с Н.И.Переводчиковой).

7. Our experience with СРТ-11 in the treatment of elderly patients (pts) with colorectal cancer. — 11th International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris (February 6lh-9,K 2001). Abstract AB34, p.273-274. (Orel N.F., Besova N.S., Gorbounova V.A.).

8. Новые противоопухолевые препараты при колоректальном раке (цитостатики 90х годов). - Новое в терапии колоректального рака (под редакцией проф.Н.И.Переводчиковой). Москва - 2001, стр.83-104 (в соавторстве с В.А.Горбуновой).