Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Цитокинетическая дезинтеграция иммуно-нейроэндокринной сети при ВИЧ-инфекции

^ ^ иптэтиятшиъ ъшиигипшгазгиъ

^ОкФШР ^ьгизпь иыиъ ЬРЬ^иЪЬ 'льзиииь Рс1сцициь ^ииишириъ \

" ЭЬпащр^ /ушл/тйрт]

ЫНтЬЗЗиЪ ципьъ

иьиа аиричь сшииъи^ ьилгъизьъ-ъзип^иъьрэизшчиъ зиъзь зьзпцьъьпчьимиъ ЧЬЗЬЪЗЬЗРиЗПИГ

cfa.00.03 - ОЬреЬО 11Иш[щпф]гн00Ьп

рс^ш1|ш0 рЫ|ишйпф q[^ulшL^шQ шиифбшй^

ИицдйшО штЬ0ш[г1пиги^ш0

иьчиичьп

ЬРЬ4Ш/1997

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РА ЕРЕВАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. МХИТАРА ГЕРАЦИ

На правах рукописи

УДК 612.82/83 - 612.017.1

НАГАПЕТЯН КАРЕН АЕВИКОВИЧ

ЦИТОКИНЕРГИЧЕСКАЯ ДЕЗИНТЕГРАЦИЯ ИММУНО-НЕЙРОЭНДОКРИННОЙ СЕТИ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

ЖД.00.03 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ЕРЕВАН 1997

Щ^иллшЕфр ^шмшрЦ^ Ь 33 ипг^дшщшИгн^шй Сш|ишршргир)шй ш(|ШпЬ(3|1Цпи и.Ги иЦгцщрЫцшСф шй[|шО иппг^иицшЬп^шО ЬйиифтгшлгнО и ЭЬЦЗ

Зи1|гщтр]шй Ь МшГ|[ишрчЬ[15шГ| Зшириш|Ь1пш1|и1й МЬйтрпбгшЗ

сфтшЦилЗ ^Ы|Ш1(шрйЬр рс^ьи^шй

црп^ьипр и.з.гапгпизиъ

Р1>21)ш1)шй д(1ШП1р}тС1йЬр(1 рЫ|йшйш.

ии.апзрирзиъ

рс>21|ш1)ш0 ч(11ЛП1р)П1ййЬр|1 ^п1|шпр,

щрпфЬипр и.и.ЧииРиРПЧ рс>21|ш1|шй qt1LnПLPJn^DDЬpfl г>п1цлпр,

и|рпфЬипр а.и.ицрээзиъ

33 ипп^2ши4шЬтр)шй Ош^ишршргир]шй |1ш15шбшрш1|шрш0п1р)ш0, Ц^рпшшршГнпрриО и р<*2ЦиД|шй йшЦшртдииршйт^шО q|lшшhbшшqnu^шL|шG ^Оиифтгшл

^шг^щшйгнр^Оо ^ицшйьщш I; "_" _1997 р. дилЗр _

ЬрЬшОр И(н(1ршр ЗЬршдт шй^шО 'ЛЬшш^шО Зил5ш1ишршО|1й ^д 028

йшиСтщ^илиЛций й|штп|.й (375025 ЬрЫиО, ф. 2)

и1лЬйш|шигир)шО[] 1|ьирЬ|ф1: бшйпршОш^ Ьр'ЛРЗф 9рищшршОгшЗ

'Лшгтпйш^шО рйг)Г)|и5ш^шийЬр

ипш^шшшр 1)ищ15и11|Ьри)тр)П|.0

иЬгрЗи^рр шпшрфид Ь

. 1997р.

Вшрттгцир,

qflшnLpJnlQ[ibp^1 рЫ)0шйп1

и.п.аги-зиъзиъ

Работа выполнена в Национальном Институте Здравоохранения Министерства здравоохранения РА им. академика С.Х.Авдалбекяна и Республиканском Центре по Контролю и Профилактике СПИДа

I ручные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущее учреждение

■ Зо

Защита состоится заседании Специализированного Ученого

доктор медицинских наук,

профессор А.Ц.ТОРОСЯН кандидат медицинских наук

Л.С.ЗОГРАБЯ11

доктор медицинских наук,

профессор С.С.ГАМБАРОВ доктор медицинских наук,

профессор В.А.МКРТЧЯ11 Научно-исследовательский институт эпидемиологии, вирусологии и медицинской паразитологии МЗ РА

л" /3

Л_ 1997 г. в ч

Совета 028

часов на

при Ереванском

Государственном Медицинском Университете (375025 Ереван, ул. Корюна 2) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ЕрГМУ.

Автореферат разослан "_

1997 г.

Ученый секретарь

Специализированного Совета, кандидат медицинских наук

А.Р.ДЖУГА11Я11

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Проведенные за последнее десятилетие интенсивные исследования на стыке иммунологии и нейроэндокринологии показали, что иммунная и нейроэндокринная системы в своей деятельности тесно взаимосвязаны и образуют целостную иммуно-нейроэндокринную сеть, выполняющую ряд базисных, стержневых функций, таких как обеспечение целостности организма, его адаптационных возможностей и др. [Абрамов В.В., 1988, 1991, 1995; Bateman et al., 1989; Blalock, 1989; 1994; Jankovic, 1992; Reicnlin, 1993; Savastano et al., 1994; Chrousos, 1995; Spangelo, 1995]. В связи с растущим пониманием значимости иммуно-нейроэндокринных взаимоотношений в норме и при патологии, в том числе инфекционной, становится ясно, что патогенез заболеваний, связанных с нарушением иммунной системы, в частности патогенез ВИЧ-инфекции, не может быть адекватно объяснен без интегрального рассмотрения специфической роли взаимодействия иммунной и нейроэндокринной систем. Иммуно-нейроэндокринные сетевые взаимоотношения с участием воспалительных цитокинов и гормонов гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем, системы эндогенных опиоидов, а также системы locus сеги1еив-норадреналин изучались достаточно подробно в рамках учения об общем адаптационном синдроме [Chrousos, Gold, 1992] и, в гораздо меньшей степени, в отношении ВИЧ-инфекции [Pequegnat et al., 1992]. Взаимодействие воспалительных цитокинов и гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадальной системы в патогенезе ВИЧ-инфекции до настоящего времени остаются практически неисследованным. Не проводился также анализ изменений указанных аспектов иммуно-нейроэндокринных

взаимоотношений при инфекционных заболеваниях различной этиологии, а также в процессе нормального старения организма. Вместе с тем следует отметить, что несмотря на огромную медико-биологическую значимость роли иммуно-нейроэндокринных взаимоотношений в норме и при патологии, на огромное число выявленных и опубликованных конкретных фактов, тем не менее в литературе до сих пор нет серьезных теоретических разработок, обобщений и концепций, способствующих построению соответствующего фундаментального знания.

Все вышеизложенные положения обусловливают актуальность настоящего исследования.

Цель и задачи исследования. Целыо данного исследования явилось изучение сдвигов во взаимоотношениях воспалительных цитокинов с гормонами гипоталамо-гипофизарно-гонадальной системы (ГГГС) при ВИЧ-инфекции и сопоставление их с соответствующими показателями при острых инфекциях, обусловленных вирусом простого герпеса и цитомега-ловирусом, и при старении.

Для достижения поставленной цели были решены следующие конкретные задачи.

1) определение концентрации ИЛ-1 и гормонов ГГГС (пролактина, ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона) в сыворотке ВИЧ-инфицированных лиц;

2) определение взаимоотношений ИЛ-1 и гормонов ГГГС в сыворотке больных острой инфекцией, обусловленной вирусом простого герпеса (ВПГ-инфекцией);

3) определение концентрации ИЛ-1 и гормонов ГГГС в сыворотке больных острой инфекцией, обусловленной цитомегаловирусом (ЦМВ-инфекцией);

4) изучение сдвигов ИЛ-1 и гормонов ГГГС в сыворотке клинически здоровых лиц в возрасте, старше

60 лет, серонегативных по отношению к ВИЧ, ВПГ и ЦМВ (геронтологическая группа);

5) на основе анализа собственных данных и дан-пых литературы выведение положений цитокин-ергической дезинтеграции иммуно-нейроэндокринной сети при ВИЧ-инфекции.

Научная новизна. Впервые проведен системный анализ изменений сывороточных концентраций ИЛ-1 и гормонов ГГГС (пролактина, ЛГ, ФСГ, эстрадиола и прогестерона) у ВИЧ-инфицированных лиц с учетом сочетанной инфицированности ВИЧ и ЦМВ или ВПГ.

Впервые определены особенности изменений продукции ИЛ-1 и гормонов ГГГС и проведен системный анализ этих изменений у больных острой ВПГ-инфекцией, острой ЦМВ-инфекцией, а также при старении.

На основе анализа полученных данных, а также систематизации и обобщения новейших данных литературы впервые разработана теория цитокин-ергической дезинтеграции иммуно-нейроэндокринной сети при ВИЧ-инфекции.

Теоретическая значимость исследования.

Огромное количество накопленных к настоящему времени экспериментальных и клинических фактов, в том числе собственные данные, относительно нарушений и сдвигов сетевых иммуно-нейроэндокринных взаимодействий в настоящем исследовании подвергнуты широкому обобщению и систематизации и сформулированы в виде соответствующего фундаментального научного знания. Имеет принципиальное значение выдвинутое в исследовании положение о цито-кинергическом характере нарушений, имеющих место внутри иммуно-нейроэндокринной сети при ВИЧ-инфекции. Большую теоретическую нагрузку несет

обоснованный в работе факт о необратимости цитокинергических иммуно-нейроэндокринных сдвигов. В работе впервые выдвигается положение о существовании двух стадий (фаз) реагирования иммуно-нейроэндокринной сети организма на инфекционные факторы - стадии функциональной дестабилизации как циклического обратимого процесса, направленного па элиминацию причинного стимула и восстановление иммуно-нейроэндокринного гомеостаза, и стадии дезинтеграции как каскада необратимых поступательных взаимонотенцирующих иммуно-нейроэндокринных сдвигов, имеющих выраженную танатогенную направленность. Показаны конкретные механизмы танатогенного потенциала цитокинергической дезинтеграции' иммуно-нейроэндокринной сети. Впервые сформулировано положение о ключевой роли механизмов отрицательной обратной регуляции продукции воспалительных цитокинов в поддержании иммуно-нейроэндокринного гомеостаза и о тотальном срыве этих механизмов как переломном моменте, знаменующем переход дестабилизации ИНЭС в ее дезинтеграцию. Результаты работы расширяют имеющиеся представления о роли мононуклеарной фагоцитарной системы в развитии инфекционной патологии, в частности ВИЧ-инфекции, а также по ходу старения организма.

Полученные данные позволяют также вскрыть некоторые ранее неизвестные важные аспекты взаимодействия ВИЧ с другими вирусными инфекциями (в частности, герпетической и цитомегаловирусной) и прояснить механизмы влияния последних на прогрес-сирование ВИЧ-инфекции.

Теоретическая значимость работы не ограничивается рамками патогенеза ВИЧ-инфекции. Сравнительный анализ изменений во взаимоотношениях иммунной и нейроэндокринной систем при вирусных заболеваниях и в процессе нормального старения

позволил ,вскрыть новые подходы к более глубокому пониманию механизмов танатогенеза как универсального биологически необратимого процесса.

Практическая значимость исследования. Практическая ценность настоящей работы состоит в выдвижении и обосновании ряда рекомендаций прикладного характера, открывающих принципиально новые перспективы по разработке более информативных направлений диагностики и мониторинга патологического процесса, лежащего в основе ВИЧ-инфекции, по изысканию более эффективных лечебных, а также профилактических, мероприятий, имеющих конечной целью адекватный контроль инфекционного процесса. Разработанные в работе теоретические положения могут быть включены в цикл преподавания иммунологии, вирусологии и курса по патогенезу ВИЧ-инфекции.

Основные положения, выносимые на защиту. На

защиту выносятся следующие основные положения работы:

1. Активность мононуклеарной фагоцитарной системы, отражением которой является уровень ИЛ-1 в сыворотке, претерпевает изменения при ВИЧ-инфекции, острых инфекциях, обусловленных вирусом простого герпеса и цитомегаловирусом, и при нормальном (естественном) старении.

2. При ВИЧ-инфекции, острых инфекциях, обусловленных вирусом простого герпеса и цитомегаловирусом, и при нормальном (естественном) старении наблюдается ряд изменений эндокринного статуса по гормонам гипоталамо-гипофизарно-гонадальной системы.

3. При системном анализе выявляется ряд сдвигов во взаимоотношениях воспалительных цитокинов с гормонами ГГГС при ВИЧ-инфекции, острых инфекциях,

обусловленных вирусом простого герпеса и цитомегало-впрусом, и при нормальном (естественном) старении.

4. Теория цитокинергической дезинтеграции иммуно-нейроэндокринной сети при ВИЧ-инфекции.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на II Международной конференции по питанию и ВИЧ-инфекции (Канны, Франция, 23-25 апреля 1997 г., стендовый доклад), на Республиканской научно-практической конференции Республиканского Центра гигиенического и противоэпидемического надзора МЗ РА (Ереван, сентябрь 1997 г.), на Международной конференции "Мозг и иммунная система" (Ереван-Дилижан, 10-15 сентября 1997 г.), на заседании кафедры диагностики НИЗ МЗ РА 10.04.97 г., на общем собрании Республиканского Центра по Контролю и Профилактике СПИДа 27.05.97 г.; прочитана лекция "О взаимоотношениях иммунной и нейроэндокринной систем в норме и при патологии" и цикл лекций "Этиология, патогенез, клиника, диагностика и лечение ВИЧ-инфекции" на кафедре клинической иммунологии ЕрГМУ им. М.Гераци (сентябрь 1996 - май 1997 г.).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах русского машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения и заключения, общих выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 634 названия использованных источников литературы.

Работа иллюстрирована 10 таблицами и 9 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В период с февраля 1996 г. по январь 1997 г. было обследовано 125 больных, из коих 24 ВИЧ-инфицированных мужчины в возрасте 22-45 лет (средний возраст 32,9 лет), 2? мужчин с острой инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса (ВПГ-инфекцией) в возрасте 21-45 лет (34,9 лет), 28 мужчин с острой инфекцией, вызванной цитомегаловирусом (ЦМВ-инфекцией) в возрасте 23-49 лет (33,7 лет) и 26 мужчин в возрасте старше 60 лет (геронтологическая группа, 60-79 лет, средний возраст 66,7 лет), клинически здоровых и серонегативных по отношению к ВИЧ, ВПГ и ЦМВ. Контрольная группа состояла из 20 клинически здоровых мужчин, серонегативных по отношению к ВИЧ, ВПГ и ЦМВ, в возрасте 21-40 лет (средний возраст 33,3 года).

Забор крови осуществлялся из локтевой вены. Кровь забиралась в промежутке между 10.00 и 12.00 утра и отстаивалась при комнатной температуре в течение 1015 мин. Сыворотку отделяли путем центрифугирования (3000 об./мин. в течение 10 мин. при комнатной температуре), разбивали на аликвоты и хранили при температуре -20°С. Непосредственно перед лабораторным исследованием сыворотки однократно размораживались.

Лабораторное исследование сывороток проводили на предмет обнаружения антител к ВИЧ, IgM-антител к ВПГ, IgM-антител к ЦМВ и измерения концентраций интерлейкина-1 (ИЛ-1), пролактина, лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), прогестерона и эстрадиола. Все лабораторные исследования проводились методом твердофазного иммуноферментного анализа [Кэтти Д., Райкундалиа Ч., 1991] при помощи соответствующих тест-систем. Результаты тестов считывались на ридере "Multiscan МСС/340" (Labsystems, Finland). Все лабораторные

исследования осуществлялись согласно инструкциям фирм-производителей по использованию соответствующих тест-систем.

Полученные результаты обрабатывались методами вариационной статистики при помощи пакета прикладных программ для персональной ЭВМ "ЕрИМо 6.0". Достоверность различий между группами определялась при помощи Мгеста Стыодента. Р<0,05 рассматривалось как статистически достоверное. Корреляционный анализ проводился методом квадратов Пирсона.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Результаты исследований и их обсуждение

Сдвиги уровней интерлейкина-1 при ВИЧ-инфекции, острых вирусных инфекциях и старении

Повышенная концентрация ИЛ-1 по сравнению со средним значением в контроле наблюдалась в сыворотке 18 из 24 ВИЧ-инфицированных лиц (75%) и только у 8 из 20 лиц контрольной группы (40%). При сравнении средних значений в двух группах было выявлено статистически достоверное повышение сывороточной концентрации ИЛ-1 в группе ВИЧ-инфицированных лиц (23%, р<0,05). В том случае, когда из статистического анализа исключались больные СПИДом (п = 4), выявлялось еще более значительное повышение концентрации ИЛ-1 в сыворотке ВИЧ-серопозитивных лиц (31%, р<0,01).

В исследованной нами группе ВИЧ-инфицированных мужчин 3 человека были одновременно инфицированы ВИЧ и ЦМВ и 5 человек - ВИЧ и ВПГ. Был отдельно проведен статистический анализ значений сывороточной концентрации ИЛ-1 в группе лиц с сочетанной ВИЧ- и ВПГ/ЦМВ-инфекцией и их сравнение с контрольной группой и группой ВИЧ-

инфицированных лиц. Среднее значение сывороточной концентрации ИЛ-1 в :>той группе составило 100 ± 10 пкг/мл. Концентрация ИЛ-1 в сыворотке при сочетаппой инфекции достоверно превышала таковую при ВИЧ-ипфекции (р<0,05) и в контроле (р<0,001). Обнаруженное повышение концентрации ИЛ-1 в сыворотке ВИЧ-инфицированных лиц свидетельствует о том, что при ВИЧ-инфекции имеет место глобальная активация мононуклеарной фагоцитарной системы (МФС) очень высокой степени интенсивности, достаточной для повышения концентрации ИЛ-1 не только в отдельных тканях, но и на уровне целого организма. Дальнейшее повышение концентрации ИЛ-1 при сочетании ВИЧ-инфекции с ВПГ- или ЦМВ-инфекцией свидетельствует о том, что ВИЧ, ВПГ и ЦМВ потенцируют активирующее действие друг друга на МФС и, следовательно, на продукцию воспалительных цитокинов.

Обнаруженное нами повышение статистической достоверности различия сывороточного уровня ИЛ-1 между ВИЧ-инфицированными лицами и контрольной группой после исключения из статистического анализа больных СПИДом говорит о снижении продукции воспалительных цитокинов на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Снижение концентрации ИЛ-1 в сыворотке больных СПИДом можно объяснить истощением секреторного потенциала клеток, продуцирующих воспалительные цитокины, в результате длительной (многолетней) интенсивной продукции последних.

Уровень ИЛ-1 в сыворотке как при ВПГ-, так и при ЦМВ-инфекции имел тенденцию к повышению, которая, однако, не достигала степени статистической достоверности. Между группой больных ЦМВ-инфекцией и группой больных ВПГ-инфекцией также не имелось достоверных различий по изучаемому показателю. Концентрация ИЛ-1 в сыворотке лиц геронтологической группы была достоверно повышена

по сравнению с контролем (20,3%, р<0,05). Результаты определения сывороточной коцентрации ИЛ-1 представлены в табл. 1 и на рис. 1.

Взаимоотношения воспалительных цитокинов и гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадальной системы при ВИЧ-инфекции, острых вирусных инфекциях и старении

Был выявлен ряд сдвигов в ГГГС у ВИЧ-инфицированных лиц по сравнению с группой здорового контроля. Так, у ВИЧ-инфицированных лиц наблюдалось статистически достоверное повышение сывороточной концентрации пролактина (57%, р<0,001). У лиц этой группы была также достоверно повышена концентрация АГ (85%, р<0,001) и прогестерона (77%, р<0,001). Концентрация ФСГ в опытной группе была несколько выше, но это различие не было статистически значимым (10%, р>0,1). Однако когда с контрольной группой сравнивались только больные СПИДом, у последних выявлялось достоверное повышение концентрации ФСГ (105%, р<0,001). В отношении эстрадиола достоверных различий между группами выявлено не было.

В группах больных острой ВПГ- и ЦМВ-инфекциями сдвиги гормонов ГГГС были в целом схожи. Как при острой ВПГ-, так и при острой ЦМВ-инфекции было обнаружено статистически достоверное повышение концентрации пролактина в сыворотке по сравнению с контролем (24,6%, р<0,05 и 22,8%, р<0,05, соответственно). Однако, повышенная концентрация пролактина при острых вирусных инфекциях тем не менее была достоверно ниже, чем при ВИЧ-инфекции (25,6%, р<0,05; 27,4%, р<0,05). Концентрация прогестерона в сыворотке была достоверно повышена при острой ВПГ- и ЦМВ-инфекции по сравнению с контролем (107,7%, р<0,001; 53,8%, р<0,001) и не отличалась от таковой при ВИЧ-инфекции.

Таблица 1

Значения концетрации ИЛ-1 в сыворотке в различных исследуемых группах

Цитокин ВИЧ-инфекция Острая ВПГ-инфекция Острая ЦМВ-инфекция Старение Контроль

ИЛ-1 (пкг/мл) 91 ± 27* 79 ± 24 82 ± 28 89 ± 23* 74 ± 24

- статистически достоверное различие (р<0,05) по сравнению с контролем

Рис. 1. Концентрация ИЛ-1 в сыворотке

140

120 -

100

3 оо -

л ^

и

а

с 60-

40

20 О

ЕВИЧ

■ вич+впг/цмв швпг

ЙЦМВ 13 Старение □ Контроль

Сывороточная концентрация ЛГ и ФСГ не отличалась от контрольного уровня. Концентрация ЛГ при острых вирусных инфекциях была достоверно ниже, чем при ВИЧ-инфекции (71,4%, р<0,001; 100%, р<0,001). Наконец, концентрация эстрадиола в сыворотке больных острой ВПГ- или острой ЦМВ-инфекцией не имела достоверных отличий ни с группой контроля, ни с группой ВИЧ-инфицированных лиц.

В геронтологической группе было выявлено достоверное повышение сывороточной концентрации пролактина по сравнению с контрольной группой (30,8%, р<0,01); при сравнении с другими исследуемыми группами достоверные различия отсутствовали. Концентрация ЛГ была достоверно повышена в геронтологической группе по сравнению с контролем (53,8%, р<0,001), группой больных острой ВПГ-инфекцией (42,9%, р<0,002) и группой больных острой ЦМВ-инфекцией (66,7%, р<0,001); достоверных различий с группой ВИЧ-инфицированных лиц выявлено не было. Концентрация ФСГ в сыворотке пожилых мужчин была достоверно выше по сравнению со всеми исследуемыми группами: контролем (50%, р<0,001), ВИЧ-инфекцией (36,4%, р<0,01), острой ВПГ-инфекцией (25%, р<0,05) и острой ЦМВ-инфекцией (66,7%, р<0,001). Концентрация прогестерона была, напротив, понижена по сравнению с другими группами: контролем (44,5%, р<0,02), ВИЧ-инфекцией (155,6%, р<0,001), острой ВПГ-инфекцией (200%, р<0,001) и острой ЦМВ-инфекцией (122,2%, р<0,001). В отношении сывороточной концентрации эстрадиола достоверных различий между геронтологической группой и другими исследуемыми группами выявлено не было.

Ни в одной из исследованных групп не удалось выявить достоверной корреляции между концентрацией ИЛ-1 и концентрациями какого-либо из гормонов ГГГС.

Результаты исследования позволяют выявить мозаику взаимодействий изучаемых гормонов и иммунных показателей. Угнетение продукции тиротропин-рилизинг гормона на фоне повышения концентрации ИЛ-1 [Lechan, 1993] дает основание полагать, что при ВИЧ-инфекции повышенная продукция пролактина обусловлена прямым активирующим действием воспалительных цитокинов на гипофиз [Yamaguchi et al., 1990, 1991], подтверждением чему служит дальнейшее повышение концентрации пролактина при дополнительном инфицировании ВПГ или ЦМВ. Учитывая важную роль пролактина в развитии Т-клеточных иммунных реакций [Clevenger et al., 1990], следует заключить, что его повышенный синтез при ВИЧ-инфекции отчасти носит компенсаторный характер и направлен на восстановление угнетенных функций Т-клеток. Однако нельзя исключить вклад пролактина в патогенез ВИЧ-инфекции, обусловленный его участием в положительной обратной регуляции синтеза ИЛ-1а и ФНОа [DeVito et al., 1995].

В отличие от существующего в литературе мнения о гипогонадотропном характере гипогонадизма при ВИЧ-инфекции [Dobs et al., 1988], наши данные по гонадотропным гормонам свидетельствуют в пользу первичного гипогонадизма, одной из причин которого может быть прямое угнетающее влияние воспалительных цитокинов на клетки Лейдига [Hales, 1992]. Повышение синтеза и высвобождения ЛГ и, позже, ФСГ может быть следствием сниженной продукции тестостерона, Следует также учесть возможность прямого стимулирующего влияния воспалительных цитокинов на ЛГ- и ФСГ-продуцирующие клетки гипофиза [Yamaguchi et al., 1990]. Отсутствие корреляции между концентрациями ИЛ-1 и ЛГ или ФСГ не является опровержением высказанного положения, т.к., во-первых, концентрация ИЛ-1 в сыворотке может не отражать реального повышения его концентрации в тканях-мишенях, и, во-вторых,

действие ИЛ-1 чаще всего опосредовано другими воспалительными цитокинами, в частности ИЛ-6 [УатадисЫ е! а1., 1990].

Обращает на себя внимание наличие определенного сходства сдвигов иммуно-нейроэндокринных показателей при ВИЧ-инфекции с другими исследованными группами, в особенности с геронтологической. Данное сходство указывает на существование общих патогенетических механизмов, лежащих в основе развития необратимых танатогенных процессов.

Таким образом, анализ полученных нами данных свидетельствует о наличии тесного двустороннего взаимодействия ИЛ-1 с гормонами ГГГС при ВИЧ-инфекции, а также при других исследованных патологиях. В частности, ИЛ-1 и другие воспалительные цитокины могут быть немаловажным фактором, играющим роль в повышении сывороточного уровня пролактина, ЛГ и прогестерона, имеющих место при ВИЧ-инфекции. Результаты представлены в табл. 2 и на рис. 2-5.

Таблица 2

Значения концентрации гормонов ГГГС в сыворотке в исследуемых

группах

ВИЧ- Острая Острая

Гормон инфекция ВПГ- цмв- Старение Контроль

инфекция инфекция

Пролактин

(мМЕ/л) 432 + 172* 344 + 107* 339 ± 106* 361 + 113* 276 ± 93

ЛГ

(МЕ/л) ■ 24 ± б1 14 ± 5 12 + 5 20 + 8* 13 ± 5

ФСГ

(МЕ/л) 11+5 12 + 5 9 + 3 15 + 5' 10 ± 4

Эстрадиол 0,134 + 0,147 + 0,135 ± 0,140 ± 0,140 +

(нмоль/л) 0,066 0,071 0,069 0,071 0,073

Прогесте-

рон 2,3 + 0,9* 2,71+ 0,92* 2,03+0,81* 0,94+0,35' 1,3 ± 0,6

(нмоль/л)

- статистически достоверное различие (р<0,05) по сравнению с контролем

ноо

Рис. 2 Концентрация Пролактина в сыворотке

ШВИЧ

□ ВИЧ + ВПГ/ЦМВ ШВПГ

тц мв

Ш Старение

□ Контроль

Рис. 3. Концентрация ЛГ в сыворотке

35

30 -

Рис. 4. Концентрация ФСГ и сыворотке

НВИЧ

□ ВИЧ+13ПГ/ЦМ»

ивпг ицмв

ЕЭ Старение В Контроль

Рис. 5. Концентрация прогестерона в сыворотке

®ВИЧ

□ ВИЧ + ВПГ/ЦМВ

швпг

ЙЦМВ ЁЭ Старение В Контроль

Теория цт'окнпергичсской лезинттрацин иммуно-пенроэи/ужршшои сети при ВИЧ-гшфокцпи

На основе анализа собственных данных и данных литературы была разработана теория цитокинергической дезинтеграции иммуно-нейроэндокршшой сети при ВИЧ-инфекции. Теория обосновывает наличие двух фаз в процессе реагирования иммуно-нейроэндокринной сети (ИНЭС) на ВИЧ, обусловленных интенсивной длительной активацией мононуклеарной фагоцитарной системы и продукцией воспалительных цитокинов: фазы функциональной дестабилизации, представляющей собой циклический обратимый процесс, направленный на элиминацию ВИЧ и восстановление иммуно-нейроэндокринного гомеостаза, и фазы дезинтеграции, являющейся каскадом необратимых поступательных взаимопотенцирующих иммуно-нейроэндокринных сдвигов, имеющих выраженную танатогенную направленность. Важную роль в трансформации дестабилизации ИНЭС в ее дезинтеграцию играет слом механизмов отрицательной обратной регуляции продукции воспалительных цитокинов. Конкретные механизмы танатогенного потенциала цитокинергической дезинтеграции ИНЭС включают, главным образом, активирование репликации ВИЧ, угнетение противовирусного клеточного иммунитета и подавление восполнения погибающих инфицированных СЭ4 + лимфоцитов. Положения теории расширяют имеющиеся представления о роли мононуклеарной фагоцитарной системы и продуцируемых ею воспалительных цитокинов в развитии патологического процесса при ВИЧ-инфекции.

выводы

1. Впервые выявлена биологическая значимость взаимодействия интерлейкина-1 и некоторых гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадальной системы при ВИЧ-инфекции.

2. При ВИЧ-инфекции и старении имеет место активация мононуклеарной фагоцитарной системы на общеорганизменном уровне, отражением чего является повышение концентрации ИЛ-1 в сыворотке.

3. Снижение продукции (сывороточной концентрации) интерлейкина-1 является существенным признаком терминальной стадии ВИЧ-инфекции.

4. Повышение концентрации пролактина является характерным признаком, общим для ВИЧ-инфекции, острых инфекций, обусловленных цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса, и естественного старения и служит проявлением функциональной дестабилизации иммуно-нейроэндокринной сети на уровне гипоталамо-гипофизарно-гонадальной системы.

5. Сочетанное повышение сывороточных уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов характерно для СПИДа и естественного старения и является одним из проявлений дезинтеграции иммуно-нейроэндокринной сети.

6. Схожесть некоторых иммуно-нейроэндокринных сдвигов при ВИЧ-инфекции и старении указывает на существование общих патогенетических механизмов, лежащих в основе развития необратимых танатогенных процессов.

7. СПИД-ассоциированные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса и цитомегаловирусом, усугубляют дезинтеграцию иммуно-нейроэндокринной сети и способствуют прогрессированию патологического процесса при ВИЧ-инфекции, что обусловлено их потенцирующим воздействием на продукцию ИЛ-1.

8. Впервые разработана теория цитокинергической дезинтеграции иммуно-пейроэпдокринпой сети, обосновывающая наличие двух фаз патологического процесса при ВИЧ-инфекции, обусловленных интенсивной длительной активацией мононуклеарной фагоцитарной системы и продукцией воспалительных цитокинов: фазы функциональной дестабилизации как циклических обратимых иммуно-нейроэндокринных сдвигов, направленных на элиминацию ВИЧ из организма, и фазы дезинтеграции как совокупности (каскада) необратимых взаимопотенцирующих иммуно-нейроэндокринных сдвигов, имеющих выраженную танатогенную направленность.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для достижения адекватного (эффективного) контроля репликации ВИЧ в инфицированном организме, антиретровирусная терапия должна быть дополнена коррекцией иммуно-нейроэндокринного статуса с целью достижения такого иммуно-нейроэндокринного баланса, при котором происходило бы максимальное угнетение хронической репликации ВИЧ и реактивации латентной инфекции.

В условиях, когда определение вирусной нагрузки в сыворотке и/или иммунного статуса ВИЧ-инфицированного организма неосуществимо, определение концентрации интерлейкина-1 в сыворотке может быть использовано для мониторинга течения заболевания (снижение концентрации ИЛ-1 без сопутствующей антиретровирусной терапии может рассматриваться как показатель прогрессирования ВИЧ-инфекции).

В связи с обнаруженным потенцирующим воздействием вируса простого герпеса и цитомегало-вируса на индуцированное ВИЧ повышение продукции

пнтерлейкина-1 и некоторых гормоном гипоталамо-гипофизарно-гонадальной системы, ранняя диагностика и лечение цитомегаловирусной и герпетической инфекций должны рассматриваться как мероприятия, способствующие замедлению прогрессирования ВИЧ-инфекции.

Перспективным направлением исследовательской работы по изысканию новых средств для лечения ВИЧ-инфекции является изучение терапевтической эффективности естественных антагонистов ИЛ-1, аити-ИЛ-1 антител и других веществ, способствующих угнетению продукции и/или биологической активности ИЛ-1.

Разработанные теоретические положения могут быть включены в цикл преподавания иммунологии, вирусологии и курса по патогенезу ВИЧ-инфекции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1) О взаимоотношениях нейроэндокринной и иммунной систем в механизмах танатогенеза. - Научные труды и сообщения НИЗ МЗ РА, 1996, ч.1, сс. 106-107 (соавт. А.Ц.Торосян).

2) Теоретические аспекты взаимодействия тимуса и гипоталамуса в механизмах танатогенеза. - Научные труды и сообщения НИЗ МЗ РА, 1996, ч.2, сс.172-174 (соавт. А.Ц.Торосян).

3) Роль резистентности мононуклеарных лейкоцитов к действию глюкокортикоидов в патогенезе ВИЧ-инфекции. - Научные труды и сообщения НИЗ МЗ РА, 1997, сс.112-113 (соавт. А.Ц.Торосян, Л.С.Зограбян).

4) Цитокины и нарушения в гипоталамо-гипофизарно-надночечниковой системе при ВИЧ-инфекции. - Научные труды и сообщения НИЗ МЗ РА, 1997, сс.113-115 (соавт. А.Ц.Торосян, Л.С.Зограбян).

5) Особенности нарушений иммуно-иейроондокринной сети при ВИЧ-инфекции. - Медицинская наука Армении, 1997; 37(1-2): 5-18 (соавт. А.Ц.Торосяп, Л.С.Зограбян).

6) Changes in the hypothalamic-pituitary-gonadal axis and serum interleukin-1 concentration in HIV-infected men. Abstracts of International Small Conference on Brain and Immune System, Yerevan-Dilidjan} September 10-15, 1997, p. 32 (with L.S.Zohrab-yan, A.Ts.Torossian, A.T.Asatryan, and N.A.Armaganyan).

/

blHimbS3Ub ЦЦОЬЪ Lb4h^h

UhlM aUPUMh dUUUbli^ hLfnf-bU3hb-b3UPaUbbPQUSULjüb SUbSh ShSn^hbbPQhUWUb IbahbSbQPUSnNJ

ШФПФПШ

UnLjü ш2|иштшйрпи5 nLunu5Giuufipi(bL bG pnppnpuijfiG g|iinnl^|iGGbpfi L GjiupqujGbpqujiniiitjiuG hujúiul^ujpqfi iuniuGá|iü hnpúnGGbpfi úfigL bqiuá bpt|l|nqiüujG|i hiupiupbpnLpjnt.GGbp|i fuuiGqujpnLÚübpQ UhlM ijupLul||i diuúiuGiulj: Ujq Gu|tumiul|nil hbiniuqnini|bL Ьй lupfiiul^iuG ubn(i 125 hnq[i, iujq рЦтй UhlW-n4 tuGàfiûp (n=24), urup hbpujbuiujfiG 1/2 in|iiij|i

(|шрш1|П1[ hjii[uJör^übp (n=27), unLp g(imnúbqiiJiniifipriLiiujj[iü 1[шрш1|П1| htn|iuüq(3bp (n=28) U 1лфй|11|Ш1цЬи шппг\2 uuGàfiûp 60-[ig piupàp mmpfipnLÚ: flpiqbu hul^¿ furnúp hbinuiqninijbL ЬО 33,3 тшрЫ|шй dfig|iG iniuphßh MLh^hM^^bu tunning iuûà|iûp, npnûp ¿^шршдшиш^шй tfiû UhU4-[i, hiuuiupiulj hbpu|bu|i L g(iinni5bqmLnLlfipnLu[i GLjiuuiúiuúp: ^bmiuqnir^nri luGâiuGg 2fi6niljnLÚ tii5nLGiu$bpùbGuiiuj[iG úbpnqnij npn2i[b[ bû |iGinbpibjl|fiG-1 (hL-1), и|рп|ш1|ифй[1, unLinb|iümgünq hnpùnûfi (L4), фп|ф1|1и[ш[11ршй|1£ hnpúnGfi (ЬЮЯ), tumpmqfinLfi U u|pnqbuiribpnû[i pmGmLjnLpjnLÛGbpp:

Piugiuhuijinilhl. t hL-1 L G2i|má hnpúnGGbp|i ijinfumqr^bgnLpjmG l|bGuiupiiiQiuljiuG G2iuGiuliiu[|inLpjnLÜ|] UhlW фирш1|[1 diuùiuûiulj: 3iuinl|ujiqbu, gmjg t трфь np líhlM i[mpul|(iû pûnpn2 t únGnGrul][buup $iuqngtiinujj[iG huuúiuljiupq[i ш1|т|и[шдпи5 iuúpnq2 opquuû|iqi5|i йш1|шрфи1ф ilpiu, прр lupuiujgnujnLÚ t 2hönLl|nn5 hL-1 piuûiuL|nLpjujG шбпф UhLW i[ujpiu^fi 4hp2Ömlimü фпцпиЗ inbqfi t ruGbürud hL-1 2ti6nLl|mj(iü piuüiuljrupjujG йфх^пиЗ:

UhlW фирш1ф L óbpiugúiuG diui5iuGiul| inbqfi mGbgnq umiuGàfiG [lùnLGmjfiG-GjiupqujGbpqujmiuljiuû inbr\iu2iupdbpfi újngLi hiujinGujpbpi|bL t ú|iiuGúujGnLpjnLÚ, npp i{l|iujnLÚ t uiGqiupàbLfi úiuhiuófiG iqpngbuGbp(i hfiúpmú рйЦшб pGqhmGmp úbfuiuGfiqúübph úiuuhG:

Rmjmümpbpi(b[ fc Giub, np g|iinnúbqiu[ru||ipniuujj|iü L ИЬрщЬишфй фиршЦОЬрр qbq|"iúinbqpiugünLÚ bü |n5iuüujj|iü-GjuuprpiiGbpquJinijiiL|UuG дшйдр 01цшитЬ[П1[ líhlM 4шрш1ф шпш2|]йршд[1й, npQ uiiujúuuGu^npilujó t iujq L[fipnLutjbpfi fupiuG|i¿ luqqbgnLpjiuúp hL-1 tupiniur}pni.pjujG ijpii):

Unu2|i0 tuGqiuú Ú2Lulji|b[ t |ii5nLGiuj|TÜ-Gjiu[irnjj-GbpqiuiniuljiuG guuGg|i gfiinnl|[iGbpqfiiuljiuG qbqfiGinbqpiugúiuG inbunLpjnLÜ, про hfii1Gmi|npnLÚ t UhlW фирш1ф diuúiuGiul] iu|xiinuuáúujj|iG ицрпдЬ1ф bpl¡ni фпцЬр|1 uunliuijiupjiuGn iqiujCiiuúiu4npi|ujá pnppnptujfiG g|iinnljfiGGbp|i |iGinbGu|ii{ U bpl|iupiutnL lupuiiuqpriLpjiuúp. |itfnLGiujtiG-Gjiupr)iuGbpqujiniu-giuGgfi qnpáumiuljujG luiqiuljujjnLGiugúiuú фт.[ L qbqjiGinbqptugúiuD фпц: ЦЬр^фйи |ipbG|ig GbpljujjuugGnLÚ t giujinruG úiuhiuó|iG nLqqijujónLpjnLG ruûbgnq tuGqiupàbLfi L úbljQ újnLufiO (upiuQnq tiúnLGmjhG-GjiupqiuGbpquiiniul|iuü inbr\iu2uupdbp|i múpnq^ljiuGnLpjnLÜ:

UzfuuJmujGph LupqjnLÛpGbpQ ljuupnq bG óumiujbL UhlM 1|шрш1||1 m(nmnpn2ÚmG U prudúiuG Gnp bqmGml|Gbp|i ú2iul^úiuü|], JiG¿iqbu GiuU fiiMGiupiuGriLpjiuG, фртишрш-GrupjiuG U UhtM 1[шрш1ф iu|mniuôûnLpjiuû qiuuiL^iuGrpiiuG ópiuqpbpfi hiutfujLpúiuG hiuúiup: