Токсиколого-гигиеническая оценка биологически активных веществ из древесной зелени и древесины

Лим, Татьяна Евгеньевна

Диссертации по медицине → Гигиена

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.07) на тему:Токсиколого-гигиеническая оценка биологически активных веществ из древесной зелени и древесины

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Лим, Татьяна Евгеньевна Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.07

Автореферат диссертации по медицине на тему Токсиколого-гигиеническая оценка биологически активных веществ из древесной зелени и древесины

На правах рукописи

Лим Татьяна Евгеньевна

ТОКСИКОЛОГО - ГИГИЕНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ДРЕВЕСНОЙ ЗЕЛЕНИ И ДРЕВЕСИНЫ

14.00.07 - Гигиена

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Лойт Александр Освальдович Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Семенова Валентина Васильевна

доктор медицинских наук, профессор Карелин Александр Олегович Ведущая организация:

ФГУП «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека ФУ «Медбиоэкстрем» при МЗ и СР.

диссертационного совета Д 208 .0 -юдицинская

академия последипломного образования Минздрава Российской Федерации» по адресу: 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная д. 41.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации» по адресу: 195196, Санкт-Петербург, Заневский пр.,д. 1/82.

Защита диссертации с о

заседании

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Быстрый рост числа и общей массы химических соединений, которые могут оказать влияние на здоровье человека, непосредственно из производственной или окружающей среды, а также опосредованное через повреждение экологических систем, предопределяет высокую опасность создавшейся ситуации [Буров Ю.В., 1995; Курляндский Б.А., 2000; Онищенко ГГ., 2002, 2003].

Бесконтрольное использование химических соединений может иметь непоправимые отрицательные последствия. Известны многочисленные примеры интенсивного загрязнения окружающей среды в городах и сельскохозяйственных регионах, лесных массивов, производственных территорий, водоемов и почвы, что свидетельствует о вреде, который может быть нанесен здоровью людей, флоре и фауне [Рахманин Ю.А., Новиков СМ., Румянцев Г.И., 2002; Рожнов Г.И., Голубева М.И., Шашкина Л.Ф. и др., 2002].

Ежегодно растет число новых химических соединений, нуждающихся в токсикологической оценке. При внедрении химического вещества необходимо определить основные параметры токсикометрии, даже в тех случаях, когда соединение относится к разряду малотоксичных веществ. Для каждого нового вещества необходимо определить его биологическую активность и выразить количественно [Саноцкий И.В., Уланова И.П., 1975; Лойт А.О., 1996].

Рациональное решение вопросов использования древесины, древесной зелени и утилизация отходов позволит создать безотходные технологические процессы, повысить эффективность производства и внести вклад в решение проблемы охраны окружающей среды. Одновременно важно своевременно оценить токсичность и опасность создаваемых новых химических соединений из древесной зелени и древесины. Все это определило актуальность и своевременность настоящей работы, и необходимость ее

выполнения.

Цель исследования: дать токсиколого - гигиеническую оценку новым биологически активным веществам из древесного сырья и изучить их специфическую биологическую активность.

Задачи исследования:

• Изучить острую токсичность 19 новых биологически активных веществ на разных видах животных, (мыши, крысы и морские свинки) при разных путях поступления в организм (ингаляционный, энтеральный, внутрибрюшинный, через кожу и слизистые оболочки глаз).

• Оценить кумулятивное действие биологически активных веществ.

• Изучить сенсибилизирующее действие биологически активных веществ.

• Установить класс токсичности и опасности изучаемых веществ.

• Изучить возможность применения Paramecium caudatum для характеристики сточных вод при производстве биологически активных веществ из древесной зелени и древесины.

• Изучить сравнительную токсичность сорбентов из древесного сырья (Полифепан, Фитомикс) и их специфическую биологическую активность при моделировании интоксикации четыреххлористым углеродом и этиловым спиртом.

Научная новизна.

Исследования по токсиколого - гигиенической оценке 19 биологически активных веществ из разных групп древесного сырья предприняты впервые. В результате проведенных многоплановых исследований доказано, что все изученные биологически активные вещества из древесного сырья являются малотоксичными для теплокровных организмов вне зависимости от путей поступления. Они не обладают сенсибилизирующим действием при пероральном поступлении в организм.

Разработан табличный метод расчета среднесмертельных доз для экспрессного установления опасности биологически активных химических соединений.

Приведены гигиенические регламенты для разных сред, экстрагентов, используемых при синтезе биологически активных веществ и даны рекомендации по организации мониторинга охраны воздушной и водной среды на предприятиях, занятых переработкой древесного сырья.

Показана возможность использования Paramecium caudatum, как альтернативного метода контроля за содержанием в сточных водах веществ на основе хлорофилла.

В условиях лабораторного моделирования интоксикаций четыреххлористым углеродом и этиловым спиртом показано, что сорбенты из древесного сырья (Полифепан и Фитомикс) оказывают лечебное и профилактическое действие, которое более выражено у Фитомикса.

Практическая значимость. Диссертационная работа является частью реализуемой в Санкт-Петербургской Государственной Лесотехнической Академии федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники» на 2002-2006 годы по разделу программы «Экология и рациональное природопользование», «Создание биологически активных препаратов и технических продуктов из древесной зелени» № 43.044.1.1.2639 от 31 января 2002 г.

Разработаны профилактические мероприятия по безопасности условий труда и охране окружающей среды на стадии лабораторного и опытного производства, которые вошли в Регламент производства «Справка о внедрении № 0174933».

Разработаны методические подходы к оценке токсичности и опасности малотоксичных соединений из древесного сырья («Справки о внедрении» прилагаются).

гигиены и медицинской экологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова; на кафедре химии древесины, физической и коллоидной химии Санкт-Петербургской государственной лесотехнической академии в темах лекций и семинарских занятий. Результаты диссертационного исследования используются в работе Научного Центра сорбционных технологий СПб МАЛО.

Апробация результатов работы. Результаты исследований и основные положения диссертации были представлены и обсуждены на международной конференции «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийских научно - практических конференциях: « Проблемы гигиенической науки и санитарной практики на современном этапе» (Санкт-Петербург, 2001); «Гигиенические проблемы водоснабжения населения и войск» (Санкт-Петербург, 2003); «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2003, 2004); «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» (Санкт-Петербург, 2004).

Основные положения диссертации отражены в 10 печатных работах, в том числе в центральных научных изданиях 2 статьи и 8 тезисных работ в материалах международных и Всероссийских конференций и симпозиумов.

Личный вклад автора. Автору принадлежит идея проведения комплексных научных исследований по токсиколого-гигиенической оценке биологически активных веществ из древесной зелени и древесины; при непосредственном участии автора осуществлены токсикологические эксперименты, проведено планирование, обобщение и математико-статистический анализ полученных результатов.

Доля личного участия автора в накоплении информации более 85%, в обобщении и анализе материалов — до 100%.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Новые биологически активные вещества полученные из растительного сырья на основании параметров острой и подострой токсичности относятся к веществам малоопасным (4 класс опасности).

2. Гигиенические рекомендации по охране здоровья работающих при создании новых биологически активных веществ из древесной зелени и меры по защите окружающей среды.

3. Сравнительная лечебная эффективность сорбентов Фитомикса и Полифепана при моделировании острого отравления ядами разного типа действия.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 141 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, 7 рисунков. Состоит из введения, 6 глав, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 174 отечественных и 67 иностранных источников.

Краткое содержание диссертации. Во введении обосновывается актуальность темы, цель и задачи исследования, научная новизна, теоретическая и практическая значимость исследования, сформулированы основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе приведен аналитический обзор литературы. Данные литературы свидетельствуют о недостаточности исследований и необходимости методологического, организационного и методического обеспечения токсиколого - гигиенической оценки биологически активных веществ из древесной зелени и древесины.

Во второй главе представлена программа и методы исследования биологически активных веществ из древесной зелени и древесины.

Программа исследования состояла из следующих этапов: I. Первичная токсиколого-гигиеническая оценка БАВ. 1. Оценка острой и подострой токсичности БАВ

- ингаляционная опасность;

- энтеральная токсичность;

- действие на слизистые оболочки глаз;

- кожно-резорбтивное и кожно-раздражающее действие;

- сенсибилизирующее действие;

- кумулятивное действие;

2. Определение класса опасности новых БАВ из древесного сырья.

3. Гигиенические рекомендации при синтезе и работе с новыми БАВ.

И. Сравнительная оценка эффективности сорбентов Фитомикс и

Полифепан при остром отравлении четыреххлористым углеродом и этиловым спиртом.

Работа проводилась на белых беспородных крысах, белых мышах и морских свинках полученных из питомника Рапполово РАМН (пос. Рапполово, Всеволожский район, Ленинградская область).

Содержание, кормление и умерщвление лабораторных животных осуществлялась в соответствии с «Ветеринарно — санитарными правилами содержания лабораторных животных в вивариях научно-исследовательских институтов, станций, лабораторий, учебных заведений, а также в питомниках», утвержденными Главным Государственным санитарным врачом 6 апреля 1973 г. за № 1045-73.

Токсикологическая экспертиза включала следующие разделы работы:

1. Проведение литературно-информационного поиска сведений, отражающих биологические свойства и токсиколого—гигиеническую характеристику изучаемого соединения и его аналогов.

2. Получение информации о физико-химических свойствах вещества, а также расчет по физико-химическим константам ориентировочных величин токсичности для последующих экспериментов.

3. Определение токсичности вещества путем воздействия на животных при вдыхании паров; при введении вещества в желудок и внутрибрюшинно в необходимых случаях, при нанесении на слизистую глаза и кожу при однократных или повторных аппликациях.

4. Выявление кумулятивного действия веществ при повторном поступлении вещества и получение сведений о преимущественно поражаемых органах и системах организма подопытных животных.

II. Для сравнительной оценки эффективности сорбентов (Полифепан и Фитомикс) проводились острые отравления с четыреххлористым углеродом и этиловым спиртом.

В работе использовались физиологические, биохимические, патоморфологические и специфические методы исследования. Наряду с общеизвестными поведенческими методами при изучении действия на белых мышей этилового спирта усовершенствовали метод оценки горизонтальной двигательной активности («Лабиринт» и «Круг»).

Так как вещества из древесной зелени как правило относятся к малотоксичным соединениям потребовалось совершенствовать табличный метод определения параметров токсичности, это позволяет при введении веществ в организм в максимально возможных для введения дозах, установить ЛД50 по гибели части из взятых в опыт группы мышей.

Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с помощью пакета прикладных программ «8ТАТ18Т1СА 5,5». В каждой группе рассчитывали средние значения и ошибку среднего. Достоверность различий с соответствующей контрольной группой оценивали по ^критерию Стьюдента, а также с помощью методов непараметрической статистики (точный метод Фишера и критерий Вилкоксона—Манна—Уитни).

Общий объем проведенных исследований представлен в таблице 1.

В нашем исследовании основное внимание было обращено на изучение токсичности веществ из древесной зелени (8), но для сравнения были испытаны и новые перспективные соединения из древесины (6) и из коры и почек березы (5). Всего дана первичная токсикологическая оценка 19 соединениям (рис. 1). Сводные результаты токсикологических исследований приведены в таблице 2, 3,4.

Таблица 1

Объекты и объемы исследований_

Объекты исследования Объем исследований

Исследуемые вещества 19

Экспериментальные животные (кол-во особей): 850

Крысы 125

Мыши 670

Морские свинки 55

Интегральные методы: 2445

Динамика массы тела 1650

Коэффициенты масс внутренних органов 680

Формула крови 115

Поведенческие реакции: 1005

Лабиринт 365

Круг 360

Норковый рефлекс 280

Специфические методы: 908

Биохимические 113

Морфологические 588

Гистологические 207

■ Д зелень i ¡□Древесина j ¡■Береза j

42%

Рис.1. Первичная токсикологическая оценка веществ из растительного сырья

Токсикологическая характеристика соединений из древесной зелени

Вещество Агрегатное состояние, при 20°С Ингаляция СИас> ЭКСП. 2 часа Энтер. затравка, мг/кг, мыши Действие на слиз. и кожу, мыши Кумуляция, Мыши Класс опасности

Фитомикс порошок Гибели нет 5000 - - - IV

Хлорофиллин натрия жидкость Гибели нет 10000 - - - IV

Железо-хлорофил. натрия жидкость Гибели нет 10000 - - - IV

Медь- хлорофил. натрия жидкость Гибели нет 10000 - - - IV

Аскофилл-хлорофил. натрия жидкость Гибели нет 10000 - - - IV

Хлорофил.каротин, паста (омыленная) Паста Гибели нет 5000 ++ - - IV

Хлорофил.каротин. паста (неомылен.) Паста Гибели нет 5000 ++ - - IV

МИКБАК Микрокапс. Гибели нет 5000 - - - IV

Степень воздействия: -) - отсутствие +)- слабая ++) - умеренная

Токсикологическая характеристика соединений из древесины

Таблица 3

Вещество Агрегатное состояние, при 20°С Ингаляция С нас» ЭКСП. 2 часа Энтер. затравка, мг/кг, мыши Действие на слиз. и кожу, мыши Кумуляция, мыши Класс опасности

Лигнин Паста Гибели нет 5000 - - - IV

Лигнин-йод (0,5%) Паста Гибели нет 5000 + - - IV

Лигнин-йод (1,0%) Паста Гибели нет 5000 ++ - - IV

Лигнин-йод (1,5%) Паста Гибели нет 5000 +++ - - IV

Полифепан гранулы Гибели нет 5000 - - - IV

Степень воздействия: -) - отсутствие +)- слабая ++)-умеренная +++) - сильная

Токсикологическая характеристика соединений из древесины, коры и почек березы

Сырье Вещество Агрегатное состояние, при 20°С Ингаляция Сна,., ЭКСП. 2 часа Энтер. затравка, мг/кг, мыши Действие на слиз. и кожу, мыши Кумуляция, мыши Класс Опасности

Древесина Ксилоуронид Гель Гибели нет 5000 - - - IV

Кора Бетулиновая к-та Порошок Гибели нет 5000 - - - IV

Бетулоновая к-та Порошок Гибели нет 5000 - - - IV

Почки Водный экстракт жидкость Гибели нет 15000 - - - IV

Спиртовой экстракт твердое Гибели нет 5000 + - - IV

Петролейный экстракт твердое Гибели нет 5000 + - - IV

Степень воздействия: —) отсутствие +)слабая ++) умеренная

Исследования показали, что по параметрам осфой токсичности исследуемые вещества относятся к малоопасным веществам. Максимально возможные для внутрижелудочного введения дозы исследуемых веществ (20000 мг/кг) не вызывали летального эффекта. ДЬ50 для белых крыс и мышей не были достигнуты. Внутрибрюшинное введение веществ белым мышам в дозе 3000 и 5000 мг/кг также не вызывали гибели.

Изученные образцы вследствие малой летучести компонентов не представляют опасности смертельного ингаляционного отравления. Это подтверждается отсутствием гибели животных и симптомов интоксикации в условиях создания насыщающей концентрации. Не обнаружено явных патологических изменений, местного и резорбтивного действия и при однократном контакте со слизистыми оболочками глаз. Однако хлорофилло-каротиновые пасты (омыленная и неомыленная), йодсодержащий лигнин, спиртовый и петролейный экстракты почек березы оказывали слабый раздражающий эффект, проходящий в течение первых суток. Негативного влияния других исследуемых веществ на слизистые оболочки глаз в течение последующего 10 дневного срока наблюдения не обнаружено.

Таким образом, установлено, что все 19 изученных веществ согласно классификации опасности по степени воздействия на организм при пероральном поступлении относятся к 4-му классу малоопасных веществ (ГОСТ 12.1. 007-88). Они практически не оказывали местного, раздражающего, кожно - резорбтивного действия и не обладали кумулятивным эффектом (табл. 2, 3,4).

Особого внимания заслуживают изученные нами новые формы биологически активных веществ (хлорофиллин, лигнин) путем внедрения в ядро микроэлементов (железо, медь, витамин С, йод). В этом случае соединения приобретают дополнительные свойства, направленного действия.

Очень перспективным является внедрение микрокапсулированных биологически активных веществ леса (хлорофиллы - паста).

В четвертой главе характеризуется эффективность сорбентов (Фитомикс, Полифепан) при острых отравлениях ядами с разными механизмами действия.

Наиболее адекватным для решения задач детоксикации и наименее травматичным является метод энтеросорбции, заключающийся в пероральном введении сорбентов — веществ, способных удерживать и выводить на своей поверхности токсические компоненты химуса.

Из древесной зелени создан новый сорбент Фитомикс схожий по химическому составу и структуре с гидролизным лигнином (препарат Полифепан). Проводили сравнительную оценку лечебной эффективности Фитомикс и используемого в токсикологии энтеросорбента — Полифепана (сырье — гидролизный лигнин). Необходимо было установить наличие или отсутствие терапевтических свойств у нового препарата Фитомикса, сходного по физико - химической характеристике и структуре с Полифепаном

При выборе модели острого отравления крайне важно, чтобы соединение обладало широкой зоной действия, чтобы надежно можно было оценить действие продукта при изменениях «доза - эффект» и «время — эффект». Были созданы две модели острого отравления веществами, которые соответствовали данным условиям: четыреххлористый углерод и этиловый спирт.

Четыреххлористый углерод обладает выраженным гепатотропным действием, связанным с нарушением ферментативной, антитоксической, регенеративной и другими функциями печени.

Известно, что этиловый спирт обладает выраженным действием на нервную систему, связанным с наркотическим эффектом на центральную нервную систему. Нами были усовершенствованы методики, позволяющие оценить именно горизонтальную двигательную активность: регистрация активности горизонтального движения мышей и поведения на плоскости (Круг) и в Лабиринте. Регистрация двигательной активности очень

показательна при отравлении животных наркотиками первого типа действия (этиловый спирт).

Об эффективности сорбентов (Фитомикс и Полифепан) при воздействии четыреххлористого углерода судили по модели, включающей оценку по клиническим проявлениям, поведению животных, гематологическим показателям, по активности трансаминаз в сыворотке крови, морфологической картине внутренних органов. По этим показателям оценивали силу и характер действия энтеросорбентов. Оценка эффективности сорбентов проводилась в различные сроки наблюдения и с использованием разных доз токсического действия модельного химического соединения. С одной стороны опыты проводились на уровне максимально переносимых доз, а с другой стороны на уровне порога острого отравления. Наблюдения проводились как на пике выраженного отравления, также при стихании процесса.

Сорбенты (Фитомикс и Полифепан) нормализовали клиническую картину после отравления четыреххлористым углеродом (2000 и 200 мг/кг). В случае лечения у животных не отмечалось бокового положения, адинамии, однако регистрировалось слабое угнетение дыхания и некоторое снижение двигательной активности, в зависимости от дозы яда, что было ярко выражено у нелеченых животных.

Лечебное действие Фитомикса при интоксикации четыреххлористым углеродом проявлялось в восстановлении аминотрансфераз (АЛТ и ACT) в сыворотке крови, формулы крови, массовых коэффициентов внутренних органов. Эффективность Полифепана была менее выражена: отмечалась активация ферментов (АЛТ и ACT), достоверное увеличение сегментоядерных клеток и моноцитов, снижение лимфоцитов, увеличение коэффициента масс внутренних органов печени и легких.

Рис. 2. Изменение аминотрансфераз в сыворотке крови после интоксикации чегыреххлористым углеродом (белые мыши)

группы группы

1. ссь4 (2000 мг/кг) 4. ссь4 (200 мг/кг)

2. Полифепан+ССЬ4 (2000 мг/кг) 5. Полифепан+ССЬ4 (200 мг/кг)

3. Фитомикс+ ОСЬ, (2000 мг/кг) 6. Фитомикс+ ССЬ4 (200 мг/кг) Аналогичные результаты получены и при гистологическом

исследовании печени и почек. В случае введения сорбентов (Фитомикс и Полифепан) жировой дистрофии печени, характерной для интоксикации четыреххлористым углеродом, не обнаружено. Зернисто - вакуольная дистрофия почек на фоне введения сорбентов выражена слабо. Кроме того, репаративные процессы более выражены при лечении Фитомиксом, чем Полифепаном.

Оценку эффективности использования сорбентов при отравлении этиловым спиртом оценивали с использованием комплекса поведенческих реакций. При отравлении животных высокими дозами этилового спирта 10000 мг/кг и выше поведенческие реакции можно было оценить только через сутки. Но те животные, которые получали сорбенты и не находились в боковом положении, двигательная активность была резко снижена по сравнению с контрольной группой — при введении Фитомикса в 3 раза, Полифепана в 6 раз. На следующие сутки эти животные не отличались от контрольных. Белые мыши отравленные только этиловым спиртом по двигательной активности были более подвижны, превышая контрольных в

два раза. Особенно показательны результаты с использованием лабиринта и норкового рефлекса.

Оказалось, что клиническая картина отравления этиловым спиртом с использованием сорбентов как Фитомикса так и Полифепана была сглажена: отсутствовала гибель, не отмечалось бокового положения и угнетения дыхания. При этом введение сорбентов с профилактической целью нормализовало клиническую картину у подопытных животных в более короткие сроки. Аналогичные результаты получены при использовании других методик оценки поведенческих реакций. Независимо вводился ли Фитомикс с профилактической или лечебной целью по поведению подопытные животные не отличались от контрольных групп, норковый рефлекс у животных, которым вводился этиловый спирт в дозе 5000 мг/кг, был снижен в 4 раза по сравнению с контрольной группой. Однако у животных, получавших Полифепан с лечебной целью, двигательная активность и норковый рефлекс были достоверно снижены по сравнению с контрольной группой.

Анализируя полученные экспериментальные данные о лечебном действии Фитомикса и Полифепана на фоне интоксикаций ядами различного типа действия (четыреххлористый углерод, этиловый спирт), выявлено наличие лечебного эффекта у обоих сорбентов. Однако Фитомикс оказался эффективнее при лечении, так как восстановление или нормализация изученных показателей происходили в более короткие сроки, чем при лечении Полифепаном.

Пятая глава посвящена гигиеническим аспектам охраны окружающей среды при переработке древесной зелени. Синтез биологически активных веществ различного состава предусматривает создание новых технологических процессов переработки сырья. Для этого необходимо предусмотреть и создать безопасные условия труда для защиты работающих и окружающей среды от вредных факторов. В этом отношении на этапе опытного производства биологически активных веществ надо заранее иметь

характеристику токсичности и опасности соединения. Для контроля чистоты рабочей зоны, атмосферы и воды водоемов должны быть использованы утвержденные ПДК или ОБУВ. При оценке чистоты окружающей среды могут быть использованы альтернативные и другие экспрессные методы исследования. Альтернативные методы используются для быстрой оценки отходов производства химических веществ, которые могут попасть в окружающую среду. Нами было показано в опытах с использованием простейших Paramecium caudatum возможность установления порога влияния загрязненной воды на биологически активных веществах из растительного сырья. Оценку загрязненности воды проверяли прибором «Биотестер-2» с использованием в модельных опытах железо-хлорофиллин натрия и медь-хлорофиллин натрия. Порог загрязненности был установлен при разведении отходов в 1000 раз, при этом железо-хлорофиллин натрия оказался менее токсичным соединением, чем медь-хлорофиллин натрия.

Как показывают результаты проведенного исследования при поэтапном использовании первичной токсикологической оценки токсичности и опасности можно значительно ускорить внедрение новых биологически активных веществ, своевременно оценить ценность созданных продуктов.

ВЫВОДЫ

1. Исследована токсичность и опасность 19 биологически активных продуктов леса: из древесной зелени (8), га древесины (6), почек и коры березы (5). Установлено, что все изученные биологически активные вещества из древесного сырья относятся к классу малотоксичных и малоопасных соединений (IV) не зависимо от путей поступления.

2. Изученные вещества мало кумулируются в организме, не обладают местным и сенсибилизирующим действием при пероральном поступлении в организм и контакте с кожей.

3. Положительные результаты первичной токсиколого - гигиенической оценки изученных биологически активных веществ из древесного сырья позволяют вплотную подойти к решению вопроса о возможности

использования их в медицине, сельском хозяйстве и других отраслях промышленности.

4. Разработанный табличный метод определения токсических доз для малотоксичных химических веществ облегчает установление параметров токсичности, повышает достоверность результатов и сокращает продолжительность экспериментов, уменьшая их стоимость за счет минимального расходования лабораторных животных.

5. Усовершенствованные методики определения горизонтальной двигательной активности мышей (Лабиринт и Круг), целесообразно использовать в качестве теста при оценки силы и характера действия ядов, влияющих на нервную систему.

6. На белых мышах разработаны модели острых отравлений, позволяющие оценить лечебную эффективность соединений, действующих на центральную нервную систему (этиловый спирт) и печень (четыреххлористый углерод).

7. Проведена сравнительная оценка лечебной эффективности нового сорбента Фитомикс и схожего по химической структуре и составу Полифепаном (сырье - гидролизный лигнин) при острой интоксикации четыреххлористым углеродом и этиловым спиртом на пике выраженного острого отравления и при стихании процесса.

8. При отравлении четыреххлористым углеродом выявлен больший лечебный эффект Фитомикса по сравнению с Полифепаном. Это проявлялось в восстановлении аминотрансфераз (АЛТ и ACT) в сыворотке крови, формулы крови, массовых коэффициентов внутренних органов.

9. Введение сорбентов (фитомикс, полифепан) с профилактической и лечебной целью на фоне острого отравления этиловым спиртом при использовании комплекса поведенческих реакций позволило обнаружить, что Фитомикс оказывает более выраженный эффект.

10. Учитывая возможность неблагоприятного воздействия водорастворимых продуктов леса при попадании их в воду водоемов и

анализе сточных вод, рекомендовать для экспресс-оценки качества воды использовать в практической работе альтернативный высокочувствительный тест-объект Paramecium caudatum.

11. На этапе создания новых биологически активных веществ из природного сырья необходимо одновременно контролировать возможное загрязнение воздуха и воды растворителями - экстрагентами и проводить комплексную первичную токсиколого - гигиеническую оценку токсичности и опасности для защиты здоровья работающих и окружающей среды.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Решение вопросов комплексного использования древесного сырья позволит внести вклад в развитие малоотходных и безотходных технологий в лесной промышленности и повысить ее эффективность.

2. Изученные биологически активные вещества из древесной зелени и древесины могут быть рекомендованы для дальнейшего доклинического и клинического исследования при внедрении их в медицину и различные отрасли промышленности и сельского хозяйства.

3. При производстве биологически активных веществ из древесной зелени и древесины необходимо создание безопасных условий труда для работающих и мероприятий для защиты окружающей среды.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Крутикова Н.И. Гигиеническая оценка условий труда работающих Сланцевского лесхоза Ленинградской области /Н.И.Крутикова, Т.Е.Лим// Матер, научн. - практ. конф. - СПб: СПбГМА, 2001. - С.141.

2. Лим Т.Е. Сравнительная эффективность Полифепана и Фитомикса при остром отравлении четыреххлористым углеродом / Т.Е.Лим, В.В.Шилов, А.О.Лойт, Э.И.Евстигнеев, В.И.Рощин // Медико-гигиенические аспекты обеспечения работ с особо опасными химическими веществами: Матер, науч. конф. - СПб: СПб НИИ ГПЭЧ, 2002. - С.248-249.

3. Лим Т.Е. Первичная токсикологическая оценка биологически активных препаратов на основе растительного сырья //Актуальные вопросы

клинической и экспериментальной медицины. - СПб.: СПбМАПО, 2003. — С.318.

4. Lim Т.Е. Comparative medical effectiveness of enterosorbents for treating chronic lead poisoning / T.E.Lim, V.V.Shilov, V.I.Roshchin, M.B.Ivanov, V.S.Basharin/ The complete worcus of international Ecologic Forurn "Environment and Human HealthVJune 29 - July 2, 2003. St. Petersburg, Russia. P.838-839.

5. Лойт А.О. Первичная токсикологическая оценка новых сорбентов на основе лигнина. /А.О.Лойт, Т.ЕЛим, В.ПЛеванова //Гигиенические проблемы водоснабжения населения и войск: Матер, науч.- практ. конф.-СПб: СПбВМА, 2003. - С.67-68.

6. Лим Т.Е. Оценка токсичности новых биологически активных веществ из растительного хвойного сырья. /Матер, науч. конф.- СПб.: СПбГЛТА,

2003.-С. 80-82.

7. Лим Т.Е. Оценка эффективности сорбента Фитомикс при острой интоксикации четыреххлористым углеродом и этиловым спиртом. /Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - СПб.: ГОУ ДПО СПбМАПО, 2004. - С.239.

8. Лим Т.Е. Влияние энтеросорбента «Фитомикс» на поведенческую активность при остром отравлении алкоголем. /Т.Е.Лим, Э.И.Евстигнеев,

B.В.Шилов, А.О.Лойт, В.И.Рощин //Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты— СПб.: ВМА им. С.М.Кирова,

2004.-С. 341-342.

9. Меркурьева М.А. Табличный метод расчета среднесмертельных доз биологически активных химических соединений. /М.А.Меркурьева, Т.Е.Лим, А.О.Лойт //Вестник СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб., 2004. - №1 (5). -

C.185-186.

10. Шилов В.В. Экспериментальная оценка лечебной эффективности Полифепана и Фитомикса при интоксикации свинцом. /В.В.Шилов, Т.Е.Лим // Эфферентная терапия. - 2004. - № 2. - С. 53-57.

Тип. "Изватепьскип Паи СПбМЛПО". 3ак.139. Тираж 100 экз. Подписано р печать 1С.11.04г.

»23 27 9

РНБ Русский фонд

2005-4 23082

Оглавление диссертации Лим, Татьяна Евгеньевна :: 2004 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Биологически активные вещества из растительного сырья и их применение (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Биологически активные вещества из древесины и древесной зелени и их использование.

1.2. Энтеросорбенты на основе растительного сырья и их применение.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Программа исследования биологически активных веществ.

2.2. Физико-химическая характеристика использованных в работе веществ.

2.3. Физиологические, биохимические, патоморфологические и специфические методы исследования.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА 3. Первичная токсикологическая оценка химических соединений из древесной зелени и древесины.

3.1. Ингаляционная токсичность.

3.2. Токсичность соединений при пероральной затравке.

3.3. Токсичность соединений при парентеральном введении.

3.4. Исследование раздражающего действия веществ на слизистые оболочки глаз.

3.5. Оценка местного и кожно-резорбтивного действия.

3.6. Исследование кумулятивных свойств веществ.

ГЛАВА 4. Экспериментальная оценка эффективности энтеросорбентов

Фитомикс и Полифепан) при острых отравлениях ядами с разными механизмами действия.

4.1. Оценка эффективности использования энтеросорбентов при остром отравлении четыреххлористым углеродом.

4.2. Оценка эффективности энтеросорбентов при остром отравлении этиловым спиртом.

ГЛАВА 5. Гигиенические аспекты охраны окружающей среды при переработке древесной зелени.

5.1. Биотестирование препаратов хлорофилла с использованием инфузорий Paramecium caudatum.

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Гигиена", Лим, Татьяна Евгеньевна, автореферат

Бесконтрольное использование химических соединений может иметь непоправимые отрицательные последствия. Известны многочисленные примеры интенсивного загрязнения окружающей среды в городах и сельскохозяйственных регионах, лесных массивов, производственных территорий, водоемов и почвы, что свидетельствует о вреде, который может быть нанесен здоровью людей, флоре и фауне [Рахманин Ю.А., Новиков С.М., Румянцев Г.И., 2002; Рожнов Г.И., Голубева М.И., Шашкина Л.Ф. и др., 2002].

Рациональное решение вопросов использования древесины, древесной зелени и утилизация отходов позволит создать безотходные технологические процессы, повысить эффективность производства и внести вклад в решение проблемы охраны окружающей среды. При этом важно своевременно оценить токсичность и опасность создаваемых новых химических соединений из древесной зелени и древесины. Все это определило актуальность и своевременность настоящей работы, и необходимость ее выполнения.

Цель исследования: дать токсиколого — гигиеническую оценку новым биологически активным веществам из древесного сырья и изучить их специфическую биологическую активность.

Задачи исследования:

• Изучить острую токсичность 19 новых биологически активных веществ на разных видах животных (мыши, крысы и морские свинки) при разных путях поступления в организм (ингаляционный, энтеральный, внутрибрюшинный, через кожу и слизистые оболочки глаз). Оценить кумулятивное действие биологически активных веществ.

• Изучить сенсибилизирующее действие биологически активных веществ. в Установить класс токсичности и опасности изучаемых веществ. Изучить возможность применения Paramecium caudatum для,. характеристики сточных вод при производстве биологически активных веществ из древесного сырья.

• Изучить сравнительную токсичность энтеросорбентов из древесного сырья (Полифепан, Фитомикс) и их специфическую биологическую активность при моделировании интоксикаций четыреххлористым углеродом, этиловым спиртом.

Научная новизна и теоретическая значимость. Исследования по токсиколого — гигиенической оценке 19 биологически активных веществ из разных групп древесного сырья предприняты впервые. В результате проведенных многоплановых исследований доказано, что все исследованные биологически активные вещества из древесного сырья являются малотоксичными для теплокровных организмов вне зависимости от путей поступления. Они не обладают сенсибилизирующим действием при пероральном поступлении в организм.

Приведены гигиенические регламенты для разных сред, экстрагентов, исрользуемых при синтезе биологически активных веществ и даны рекомендации по организации мониторинга охраны воздушной и водной среды на предприятиях, занятых переработкой древесного сырья.

Ряд положений теоретического и прикладного характера нашли отражения в учебных материалах на кафедре общей и клинической токсикологии Санкт-Петербургской медицинской Академии последипломного образования; на кафедре общей, военной, радиационной гигиены и медицинской экологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова; на кафедре химии древесины, физической и коллоидной химии Санкт-Петербургской государственной лесотехнической академии в темах лекций и семинарских занятий. Результаты диссертационного исследования используются в работе Научного Центра сорбционных технологий СПб МАПО.

Апробация результатов работы. Результаты исследований и основные положения диссертации были представлены и обсуждены на международной конференции «Окружающая среда и здоровье человека» (Санкт-Петербург, 2003); Всероссийских научно — практических конференциях: « Проблемы гигиенической науки и санитарной практики на современном этапе» (Санкт-Петербург, 2001); «Гигиенические проблемы водоснабжения населения и войск» (Санкт-Петербург, 2003); «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2003, 2004); «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» (Санкт-Петербург, 2004).

Личный вклад автора. Автору принадлежит идея проведения комплексных научных исследований по токсиколого — гигиенической оценке биологически активных веществ при переработке природного сырья; при непосредственном участии автора осуществлены токсикологические эксперименты, проведено планирование, обобщение и математико-статистический анализ полученных результатов.

Доля личного участия автора в накоплении информации более 85%, в обобщении и анализе материалов — до 100%.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Новые биологически активные вещества, полученные из растительного сырья, на основании параметров острой и подострой токсичности относятся к веществам малоопасным (4 класс опасности).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 141 страницах машинописного текста, содержит 37 таблиц, 7 рисунков. Состоит из введения, 6 глав, выводов и практических рекомендаций, списка . литературы, содержащего 188 отечественных и 67 иностранных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Токсиколого-гигиеническая оценка биологически активных веществ из древесной зелени и древесины"

ВЫВОДЫ

1. Исследована токсичность и опасность 19 биологически активных продуктов леса: из древесной зелени (8), из древесины (6), почек и коры березы (5). Установлено, что все изученные биологически активные вещества из древесного сырья относятся к классу малотоксичных и малоопасных соединений (IV) не зависимо от путей поступления.

3. Положительные результаты первичной токсиколого — гигиенической оценки изученных биологически активных веществ из древесного сырья позволяют вплотную подойти к решению вопроса о возможности использования их в медицине, сельском хозяйстве и других отраслях промышленности.

7. Проведена сравнительная оценка лечебной эффективности нового сорбента Фитомикс и схожего по химической структуре и составу Полифепаном (сырье — гидролизный лигнин) при острой интоксикации четыреххлористым углеродом и этиловым спиртом на пике выраженного острого отравления и при стихании процесса.

10. Учитывая возможность неблагоприятного воздействия водорастворимых продуктов леса при попадании их в воду водоемов и анализе сточных вод, рекомендовать для экспресс-оценки качества воды использовать в практической работе альтернативный высокочувствительный тест-объект Рагатесшт саис^ит.

11. На этапе создания новых биологически активных веществ из природного сырья необходимо одновременно контролировать возможное загрязнение воздуха и воды растворителями — экстрагентами и проводить комплексную первичную токсиколого — гигиеническую оценку токсичности и опасности для защиты здоровья работающих и окружающей среды.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Лим, Татьяна Евгеньевна

1. Абдулаев М.Н., Шинтаев Ш.М., Келимбетов Ж.К. и др. Применение сорбентов для лечения больных с гнойными ранами. //Здравоохр. Казахстана. -1988.-№6.-С. 63-64.

2. Абдулаев Н.Х., Каримов Х.Я. Печень при интоксикациях гепатотропными ядами. //Медицина, Ташкент. 1989.- 96 с.

3. Аленкина З.П., Заседателева Г.В., Сафронкина Э.И. и др. Токсикологическая характеристика некоторых продуктов переработки древесины. //Морфол. Методы исслед. в гигиене и токсикологии, М., 1983. — С. 62-66.

4. Алкеев Н.И. Хвоя-не отходы. //Химия и жизнь, 1974. — №11. — С. 45-47.

5. Андрианова И.П., Рыжиков В.Е., Лапук Я.И. и др. Специфическое связывание холестерина энтеросорбентами. //Вопр. мед. химии. — 1986. — Вып. 2. С. 80-82.

6. Арзамасцев Е.В, Малиновская К.И., Арзамасцева Н.Е. Актуальные вопросы в токсикологии /В сб.: 2-ого Съезда токсикологов России, Москва. — 2003. С.443-444.

7. Балынина Е.С., Березовская Н.В. Сравнительная оценка методов определения ориентировочной реакции крыс в токсикологическом эксперименте. //Фармакология и токсикология, 1976. — Т. XXXIX . N 5. - С. 635.

8. Балынина Е.С. Применение метода открытое поле в токсикологическом эксперименте. //Гигиена труда и профзаболевания, 1978. — №11. — С. 56.

9. Балынина Е.С., Тимофиевская A.A. К вопросу применения показателей поведенческих реакций в токсикологических исследованиях. //Гигиена и санитария, 1978. №7. - С. 54-58.

10. Баранова P.A. Получение и применение хлорофиллсодержащих препаратов из хвои. — М.; 1973. С. 167.

11. Баубекова H.A., Соломенников A.B., Тризно H.H. Уровень биогенных аминов при отравлении сероводородом и возможности его коррекции энтеросорбцией. /В сб.: Эндогенные интоксикации. СПб, 1994. — С.20.

12. Беленький МЛ. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. — 84 с.

13. Белов В.А., Шестопалов А.Е. Применение энтеросорбции в комплексном лечении гнойных перитонитов. //В сб.: Новые сферы применения сорбционных методов детоксикации организма. 1985. — С. 152-153.

14. Беляков H.A., Королькова C.B. Адсорбенты: каталог-справочник. — Санкт-Петербург, 1997. — 80 с.

15. Беляков H.A. Физиологические обоснования энтеросорбции. //В кн.: Энтеросорбция. /Под ред. H.A. Белякова. Л.: ЦСТ, 1991. — С. 48-79.

16. Беляков H.A., Леванова В.П., Артемьева И.С. и др. Природный энтеросорбент микроцел. Сообщение 2. Физико-химические, фармакологические свойства и применение в медицине. //Эфферентная терапия. 2000. - Т.6, №4. - С.54-58.

17. Богомолов Б.Д. Химия древесины и основы химии высокомолекулярных соединений. //М.: Лесная промышленность, 1973. — С. 206-336.

18. Богорад B.C., Антомонов М.Ю. Применение углубленного математического анализа для расчета пороговых уровней воздействия химических веществ на модели доза-время-эффект. //Гигиена и санитария, 1990.-№10.-С. 81-84.

19. Бонацкая Л.В., Давыдов В.Н., Жавред Э.А. и др. Энтеросорбция в онкологии. //7-й Междунар. симпозиум по гемосорбции —Киев, 1986.-С. 141.

20. Бонацкая Л.В., Зиневич А.К. Энтеросорбция как метод профилактики и лечения некоторых осложнений консервативной терапии опухолевой болезни. // В сб.: Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в медицине. Харьков. - 1982. - С. 4.

21. Борисов М.М., Муфазалова Т.П. О методических вопросах поиска противоалкогольных средств. (Обзор литературы). //Хим.-фармацевт. журнал, 1978. Т.12. - №3. - С. 44-48.

22. Бородин Ю.Н., Бгатова В.А., Селятницкая В.Г. и др. Использование природных сорбентов для выведения радиоактивного цезия из организма экспериментальных животных. //Радиобиология, 1995. — Т. 35. — N 6. — С. 791-794.

23. Божко И.П., Слесаренко C.B. Местное лечение ожоговых ран с применением сорбентов. //В сб.: Сорбенты медицинского назначения и механизм их лечебного действия. Донецк. - 1988. - С. 120-121.

24. Бутвин С.Н. Применение энтеросорбентов в лечении и реабилитации больных неспецифическими заболеваниями легких. — JI. — 1989. — С. 34-37.

25. Буров Ю.В. Проблемы экологической безопасности человека в химико-фармацевтической промышленности. — М., 1995. — 366 с.

26. Ванштейн С.Г., Масик А.Н. Пищевые волокна в профилактической и лечебной медицине. //ВНИИМИ, серия "Терапия". М.: 1985. -Вып. 3 — 81с.

27. Васильев С.Н., Рощин В.И., Выродов В.А. Состав экстрактивных веществ древесной зелени сосны обыкновенной: Обзор, информ. — М.: ВНИПИЭИЛесопром, 1991. 72 с.

28. Ван дер Варден Б.Л. Математическая статистика. — М.: Из-во иностранной литературы. 1960. - 434 с.

29. Василенко Ю.К., Семенченко В.Ф, Фролова Л.М. и др. Фармакологические свойства тритерпиноидов коры березы. //Эксперим. и клин, фармакол. 1993. — Т.56. — №4. — С. 53-55.

30. Ведерников Д.Н., Галашкина Н.Г., Рощин В.И. Флавоноиды березовых почек BETULA PENDULA ROTH. //В сб.: Химия и технология растительных веществ. — Сыктывкар, 2000- С. 38.

31. Венгеровский А.И., Головина Е.Л., Чучалин B.C. и др. Терапевтическая эффективность энтеросорбентов при экспериментальном гепатите. //Эфферентная терапия. 2000. - Т.6, №1. - С.64-68.

32. Влад П.Ф., Колца М.Н. Синтез и применение душистых веществ из лабдановых дитерпеноидов. — Кишинев: Наука, 1988. — 181с.

33. Вовк А.Д. Применение энтеросорбентов в комплексной терапии острых и хронических вирусных гепатитов. //В сб.: Сорбенты медицинского назначения и механизмы их лечебного действия. — Донецк, 1988. — С. 68-69.

34. Воспроизведение заболеваний у животных для экспериментально-терапевтических исследований, /под ред. Н.В.Лазарева/, М.: МЕДГИЗ. -1954.-392 с.

35. Вредные вещества в промышленности. 1. /под ред. Н.В.Лазарева/ Л.: «Химия». 1976. - 590 с.

36. Выродов В.А., Солодкая Г.Ф., Шишилова А.П. Биоактивные вещества из древесной зелении. //Гидролизная и лесохимическая промышленность, М.: 1989.-№2.-С. 167-168.

37. Гадаскина И.Д., Абрамова Ж.И. Лечение острых отравлений. /Под ред.: М.Л. Тараховского, Изд-во "Здоровье", Киев. 1973. - 226 с.

38. Галашкина Н.Г. Флавоноиды почек березы повислой (Betula Pendula Roth). //Сб. докл. СПбЛТА СПб. - 2001. - С. 15-19.

39. Гигиеническое нормирование факторов производственной среды и трудового процесса./Под ред.Измерова Н.Ф., Каспарова А.А.-М.,1986.-239 с.

40. Гительзон И.И., Терсков И.А. Эритрограммы как метод клинического исследования крови. — Красноярск: Сибирское отделение АНСССР, 1959. — 247 с.

41. Гильденскиольд P.C., Новиков Ю.В., Хамидулин P.C. Тяжелые металлы в окружающей среде и их влияние на организм. //Гигиена и санитария. — 1992. -№5-6.-С. 6-9.

42. Гланц С. Медико-биологическая статистика.- М.: Практика, 1999.- 459 с.

43. Годнев Т.И. Хлорофилл. Его строение и образование в растении. — Минск: Изд. Академии Наук БССР. 1963. - 223 с.

44. Грищенко A.B., Кучерявый В.А., Томчук Р.И. и др. Крона дерева: промышленное и реакреационное использование.- Львов: Выща школа, 1985.- 168 с.

45. Грушко Я.М. Сброс лигнина в водоемы с промышленными сточными водами. //Влияние фенольных соединений на гидробионтов. Иркутск, 1981.- 109 с.

46. Гуло Л.Ф., Леванова В.П., Трюфанов В.Ф. и др. Изменение липидов и липопротеидов в крови у больных атеросклерозом при применении полифепана. //Тез. докл. СПб, 1994. - С. 111.

47. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение критериев непараметрической статистики для оценки групп наблюдений в медико-биологических исследованиях. М., 1969. — 140 с.

48. Деденко И.К., Захарин М.П., Софиенко Г.И. и др. Способы оказания неотложной помощи и лечения при массивном заражении радионуклидами. / /Тез. докл.-Киев, 1991. С. 59-60.

49. Дельмачинский Б.В., Ермоленко В.М., Лившиц Н.Л. и др Применение энтеродеза в комплексном лечении больных с выраженной почечной недостаточностью. //Терапевт, арх. — 1988. — № 8. — С. 89-91.

50. Елизарова О.Н. Определение пороговых доз промышленных ядов при пероральном введении. -М., 1971. 191 с.

51. Еропкин М.Ю. Модели, альтернативные использования лабораторных животных в токсикологии. Достижения и проблемы. //Токсикологический вестник. 1999. - №5. - С. 7-13.

52. Ерецкая Е.В., Вовянко С.И. Изучение механизмов лечебного действия аппликационной сорбции при экспериментальной ожоговой болезни. //Тез. докл.: СПб, 1994.-С. 115.

53. Жмаева О.В., Карачкина H.JI. Биологически активные вещества (БАВ) почек березы повислой Betula Pendula Roth. //Сб. докл. молодых ученых: Вып.6 /Под общей ред. A.B. Селиховкина, Э.М. Лаутнера. СПб.: СПбЛТА, 2002.-С. 97-100.

54. Заугольников С.Д., Кочанов М.М., Лойт А.О., Ставчанский И.И. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ. Л.: «Медицина». - 1978. — 184 с.

55. Збинден Г. Нейроповеденческая токсикология. //Фармакол. и токсикол. — 1989.-С. 5-9.

56. Земенецкий Ю.В. Экономические предпосылки комплексного использования древесного сырья. /В сборнике докладов СПб ЛТА, 2002. Вып.6.-С. 122-125.

57. Зубакова Г.С. Некоторые методические подходы к изучению состояния печени при воздействии химических веществ. //Сов. медицина, 1979. — №11. -С. 107-109.

58. Иванов К.С., Шведов А.К. Энтеросорбция при инфекционных заболеваниях. //В кн.: Энтеросорбция. /Под ред. H.A. Белякова. — Л.: ЦСТ, 1991. —С. 225-236.

59. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии. — М., 1977. — 240 с.

60. Киселев П.Н. Значение бактериальных эндотоксинов в патогенезе острой лучевой болезни. //Радиац. микробиол. иммунол.: Сборник научных трудов. — М.-1977.-С. 31-32.

61. Кислицин А.Н. Экстрактивные вещества бересты: выделение, состав, применение: Обзор. //Химия древесины. — 1994. — №3. — С. 3-28.

62. Клышев JI.K., Бандкжова Л.С. Флавоноиды растений. — М.: Наука, 1978. — 220 с.

63. Ковалева C.B., Леванова В.П., Григорьева Т.А. Лигнин лечебный. Печатная информация Ленинградского ЦНТИ.-Л.-1988.

64. Козырева Ф.У., Семенова В.В., Сидорин Г.И. Критерии безопасности биологически активных веществ и проблемы их гигиенического регламентирования. //2-й Съезд токсикологов России: Тез. докл. — М. — 2003. С. 133-134.

65. Колб В.Г., Камышников B.C. Клиническая биохимия (пособие для врачей), Минск: «Беларусь». — 1976. — 311 с.

66. Коломеец Н.М. Об эффективности энтеросорбции при сочетанных радиационных поражениях. //Воен.-мед. журн. 1993. -№4. — С. 52-55.

67. Кононенко Г.П., Поправко С.А., Вульфсон И.С. Флавоноидные агликоны почек березы бородавчатой ( Betula Verrucosa). // Биоорг. химия. 1975. — Т. 1. — № 4. — С. 506-511.

68. Косникова И.В., Овчиников И.В., Гутникова А.Р. и др. Влияние энтеросорбции на ферментный спектр печени при экспериментальном токсическом гепатите. //Пат. физиология, 1997. — №4. — С.20-21.

69. Крепкова Л.В., Бортникова В.В., Колхир В.К. и др. Актуальные вопросы токсикологического изучения лекарственных средств из растений. /В сб.: 2-го съезда токсикологов России, Москва. — 2003. — С. 467-468.

70. Кривчик А.А., Муц Т.Н., Хаджуз А. И др. Влияние энтеросорбентов на течение и исход острого токсического гепатита. //Здравоохранение Белорусси, 1992. №2. - С. 37-41.

71. Кротов Ю.А., Карелин А.О., Лойт А.О. Предельно допустимые концентрации химических веществ в окружающей среде. СПб. Мир и Семья, 2000.-360 с.

72. Кудряшова Г.П., Горшков В.А., Игнатова Н.З. и др. О клинической эффективности полифепана при заболеваниях кишечника. //В сб.: Эндогенные интоксикации. — СПб, 1994. С. 126.

73. Курляндский Б.А. Концептуальные основы химической безопасности в XXI века: материалы международного симпозиума. — СПб., 2000. С. 7-8.

74. Леванова В.П., Гвоздева Э.Н., Артемьева И.С. Производство медицинского лигнина //Гидролизная и лесохимическая промышленность, 1982.-№6.-С. 21-22.

75. Леванова В.П., Бойко Т.А., Гвоздева Э.Н., Федорова И.С. Усовершенствованный метод определения сорбции лекарственными препаратами микробных клеток и метиленовой синьки. //Гидролизная и лесохимическая промышленность — 1989. — №> 4. — С. 18-21.

76. Леванова В.П. Лечебный лигнин. СПб, ЦСТ. — 1992. - 136 с.

77. Левин Г.Я., Неделяева A.B. Комплексное применение энтеросорбции в лечении послеожоговой эндогенной интоксикации. //Тез. докл. СПб, 1994. — С. 130.

78. Левин Э.Д., Репях С.М. Переработка древесной зелени. //Лесная пром-сть, 1981.-196 с.

79. Лисецкий В.А., Кабан А.П. Сорбционные методы детоксикации при лечении онкологических больных. //В сб.: Сорбенты медицинского назначения и мех-мы их лечебного действия. Донецк. - 1988. - С. 130-131.

80. Лукичев Б.Г., Цюра В.И., Пашина Н.Ю., Азизова Т.С. Энтеросорбция в терапии почечной недостаточности. /В кн.: Энтеросорбция. /под ред. H.A. Белякова. Л.: ЦСТ. - 1991. - С. 209-224.

81. Лукьяненко В.И., Фрагина А.И., Черноморский С.Л. Антимикробные, регенеративные и дезодорирующие свойства препаратов хлорофилла. //Стоматология, 1973. № 2. - С. 95-97.

82. Лужников Е.А., Воротыщев А.П., Дагаев В.Н. и др. Критерии тяжести патологического процесса при острых отравлениях. //Судебн. мед. эксперт.,1982. -№3.- С. 37.

83. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления. — М.: Медицина, 1989.-432 с.

84. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., Барсуков Ю.Ф. и др. Особенности применения сорбционной детоксикации в клинической токсикологии. //Труды 2-го Моск. мед. инст., 1980. № 32. - С. 5-15.

85. Лойт А.О., Савченков М.Ф. Профилактическая токсикология. Иркутск, Изд. Иркутского Университета. — 1996. —280 с.

86. Лойт А.О., Радилов A.C., Гурьянова Л.Г. Профилактическая токсикология. Раздел 6. Лабораторные животные в токсикологическом эксперименте. — СПб: Теза, 1996. — 64 с.

87. Лойт А.О. Профилактическая токсикология. Раздел 9. Первичная токсикологическая оценка химических веществ. — СПб: Теза, 1996. — 36 с.

88. Любимов Б.И., Яворский А.Н., Сорокина A.B. и др. Хроническая алкогольная интоксикация у животных . как модель для изучения безопасности новых противоалкогольных средств. //Фармакол. и токсикол. —1983.-№2.-С. 98-102.

89. Майоров В.А., Слюняев В.П., Елкин В.А. Получение сорбентов из древесной зелени биомассы //Материалы международной научн. практ. конф. -Минск. 1999.-С. 373-376.

90. Маймулов В.Г., Лучкевич B.C., Румянцев А.П., Семенова В.В. Основы научно-литературной работы в медицине, СПб.: «Специальная Литература». 1996.-126 с.

91. Максютина Н.П. Растительные лекарственные средства. Киев: Здоровье, 1985.-321 с.

92. Малаховский В.Г., Беркович A.A., Прозоровский В.Б. Метод долговременной регистрации горизонтальных и вертикальных перемещениймелких лабораторных животных. //Фармакология и токсикология. — 1969. — № 3. — С. 336-339.

93. Манырбаев A.A. Энтеросорбция в профилактике и лечении интоксикации, вызванной металлами. /В сб.: Эндогенные интоксикации, СПб.—1994 — С. 132.

94. Мартинсон Т.Г. Профилактическая токсикология. Аллергенное действие промышленных химических соединений. Раздел 19.-СП6, Теза. — 1996.—36 с.

95. Мартынюк В.В., Беляков H.A., Фридман М.Х. Энтеросорбция в предоперационном периоде у больных раком толстой кишки. //Вопр. онкол. -1989.-№4.-С. 441-445.

96. Марцонь Л.В., Шепельская Н.Р. К вопросу изучения поведенческих реакций крыс в гигиенических исследованиях. //Гигиена и санитария. — 1980. № 7. — С. 46-47.

97. Мац М.Н., Корхов В.В., Рощин В.И. О контрацептивной активности некоторых производных кислот и стильбена. //В сб.: Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока. Новосибирск, 1983. — С. 216-218.

98. Машковский М.Д. Лекарственные средства./ Пособие фармакотерапии для врачей. Ч. 1, 2. М.: «Медицина», 1988. — 624 с.

99. Медведь Л.И., Каган Ю.С., Спыну Е.И., Бурый B.C. Современные требования к медицинскому изучению пестицидов для их безопасного применения. 1978. - Т.23. - №2. - С. 123-129.

100. Мезенцева В.Т., Дерюжкин Р.И. Содержание хлорофилла и микроэлементов в хвое лиственниц географических культур. //Лесоведение. — 1984.-№6. -С. 61-65.

101. Мельников В.М., Хаимов С.Х., Снежкова Е.А. Сорбционные методы детоксикации при вирусном гепатите. //Международный симпозиум по гемосорбции.: Тез. докл. — Киев, 1986. — С. 12-19.

102. Методы экспериментальной химиотерапии, /под. Ред. Г.Н. Першина/ М.: МЕДГИЗ-1959.-392 с.

103. Методы определения токсичности и опасности химических веществ. /Под ред. И.В. Саноцкого. -М., 1970. 344 с.

104. Методические рекомендации по использованию поведенческих реакций животных в токсикологических исследованиях для целей гигиенического нормирования. Киев. -МЗ СССР, 1980. - 46 с.

105. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию ПДК избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны. Москва. — 1980. — 21с.

106. Методические рекомендации по изучению кожно-резорбтивного действия химических соединений при гигиеническом регламентировании их содержания в воде. М., МЗ СССР, 1982. - 17 с.

107. Методические рекомендации и проведение морфологических исследований при экспериментальном обосновании гигиенических нормативов вредных веществ в воздухе рабочей зоны. — Утв. Минздравом СССР.- 1983.-36 с.

108. Навакатикян М.А., Платонов JI.JI. Лабиринт для исследования двигательной активности белых крыс. //Гигиена и санитария. 1988. — № 2. — С. 60-62.

109. Наумкина Е.В., Обгальц A.A., Рейс Б.А., Чернышов А.К. Влияние сорбирующих материалов на гидрофобность и адгезивность граммотрицательных микроорганизмов. //Эфферентная терапия. — 1977. — Т. 3. -№ 1.-С. 26-28.

110. Нахимов Е.И., Лебедев В.Н., Лапин Б.А. Сорбционная детоксикация в системе комплексной терапии онкологических больных. //Вопр. онкологии. — 1986.-№5.-С. 9-15.

111. Нестеренко B.C., Нурханов Б.М., Бурагов P.C. Влияние энтеросорбции на развитие эндогенной интоксикации при комбинированном лучевом поражении. //Лучевые поражения организма и пути их коррекции. /Под ред. Н.Я. Костеши. Томск. - 1991. - С. 91-101.

112. Николаев В.Г., Пролеева В.В. Метод энтеросорбции в лечении острых кишечных заболеваний. //Сорбционные методы детоксикации в клинике. — Минск.-1983.-С. 41.

113. Новиков Ю.Г., Тихонова JI.B. Способ дезинтоксикации организма. — Смоленск, 1982. № 24. - С. 15.

114. Новожилов К.В., Рощин В.И., Смирнова И.М., Розова В.Н. Биопестициды на основе продуктов переработки древесной зелени хвойных пород. //Агрохимия. 1994. - № 7-8. - С . 68-75.

115. Оганов Р.Т., Жуковский Т.С. Факторы риска. //Превентивная кардиология. М. - 1988. - С. 68-89.

116. Олейник И.И., Голиков А.П., Пономарева А.Г. Влияние гемосорбции на количество Т и В лимфоцитов в крови практически здоровых людей. //Иммунология. 1986. - С. 84.

117. Онищенко Г.Г. Химическая безопасность как межведомственная проблема. Роль госсанэпидслужбы России в обеспечении химической безопасности населения. //Токсикологический вестник. — №1. — 2002. — С. 2-7.

118. Онищенко Г.Г. Проблема химических воздействий в Российской Федерации и задачи здравоохранения. //В сб.: 2-й съезд токсикологов России, М. -2003. С.16-18.

119. Осипов В.И. Биосинтез фенольных соединений из хвойных. //В кн.: Экстрактивные вещества древесных растений. — Новосибирск, 1986. — С. 133134.

120. Общая токсикология /Под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. — М.: Медицина, 2002. 608 с.

121. Пастушенко Т.В., Марусина Л.Б., Жуков A.A., Пилипенко Ю.А. Экспресс-метод определения среднесмертелъных доз химических веществ. //Гигиена и санитария, 1985. — №6. С. 46-48.

122. Пидэмский Е.Л. Некоторые аспекты механизма токсического действия четыреххлорисого углерода. (Обзор литературы). //В сб.: Изучение биологического действия продуктов синтеза и природных соединений. — Пермь.-1976.-С. 3-41.

123. Пирс Э. Гистохимия теоретическая и прикладная.—Москва, 1962,—962 с.

124. Покровский A.A. Биохимические методы исследования в клинике. — М. — 1969.-350 с.

125. З.Покровский В.И., Ющук И.Д. Брюшной тиф. Руководство по инфекционным болезням. —М.: Медицина, 1986. — С. 5-15.

126. Полак Дж.М., Блум С.Р., Райт H.A., Батлер А.Г. Физиология и патология ЖКТ. М.: Медицина,' 1989. - 469 с.

127. Портной O.A., Николаев В.Г., Белкин А.Л. и др. Исследование сорбции биологически активных веществ активированными углеродными волокнами. //Хим-фарм. журнал 1984. - № 3. - С. 360-364.

128. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки. //Фармакология и токсикология. 1978. -Т.51. - №4. - С. 497-502.

129. Прозоровский К.В., Пчелинцев С.П. Табличный метод определения минимальной токсической дозы. //Фармакология и токсикология. -1983. -№6.-С. 91-94.

130. Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению средних эффективных доз и концентраций биологически активных веществ. — Байкальск: Институт экологической токсикологии. — 1994. — 46 с.

131. Пульков В.Н. Способ регистрации ориентировочно — исследовательского поведения лабораторных животных. //Гигиена и санитария. 1983. — №4. — С. 49-50.

132. Радзивилл Г.Г., Ющук Н.Д., Фролов А.Г. Энтеросорбция при пищевых токсикоиифекциях. //В сб.: Новые средства и сферы клинического применения сорбционной детоксикации организма. — Днепропетровск. — 1985. -С. 207-208.

133. Рапп O.A. Исследование фармакологической активности препаратов березы. — Автореф. канд. дис. — Томск, 1993. — 30 с.

134. Репях С.М., Левин Э.Д. Кормовые добавки из древесной зелени. // Лесная промышленность, 1988. —205 с.

135. Ромейс Б. Микроскопическая техника. М., 1954. - С. 252, 475-476, 496497.

136. Рослый О.Ф., Герасименко Т.И., Федорук A.A. Оценка энтеросорбции свинца полифепаном. //Эфферентная терапия. — 2000.- Т. 6, № 4. — С. 69-71.

137. Рощин В.И. Переработка древесной зелени: Методические указания. /ЯГА. Л., 1988.-С. 19.

138. Рощин В.И., Колодынская Л.А., Павлуцкая И.С., Баранова P.A. Состав древесной зелени хвойных и лиственных пород. //В кн.: Проблемыпродовольственного и кормового использования не древесных и второстепенных лесных ресурсов. — Красноярск, 1983. —С. 139.

139. Рощин В.И., Колодынская Л.А., Павлуцкая И.С. и др. Реппелент из сосновой древесной зелени против грызунов. //В кн.: Проблемы использования древесной зеленив народном хозяйстве СССР—Л.-.1984.-С. 62.

140. Рощин В.И., Фрагина А.И., Соловьев В.А. Полипренолы и токоферолы из хвои Picea abies L. //Растительные ресурсы, 1986. — № 4. — С. 1256-1258.

141. Рубис A.B. Изучение биологической активности препаратов хлорофиллина при различных состояниях животного организма.: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Владивосток, 1972. - 32 с.

142. Рылова М.Л. Методы исследования хронического действия вредных факторов среды в эксперименте. — Л. 1964,- 228 с.

143. Рыженков В.Е. Поиск новых антиатеросклеротических средств.* //Всесоюзный съезд кардиологов, М. 1986. - С. 179-180.

144. Сазонова В.Е., Зализняк Л.А., Савельев Л.Н. и др. Биологические основы использования парамеций в качестве тест-объекта. //Международная заочная научно-паркт. конф.: Тез. докл. — СПб. — 1997. С. 24.

145. Саноцкий Н.В., Уланова И.П. Методы определения и классификации токсичности при оценке опасности химических соединений. — М.,-1975.-55 с.

146. Свинец: Гигиенические критерии состояния окружающей среды. — Женева: ВОЗ, 1980.

147. Семенова В.В., Чернова Г.И., Щербо А.П. Эколого-гигиеническая оценка отходов комплексной переработки древесины и продуктов их утилизации. //Эфферентная терапия. 2000. - № 2. - С.69-76.

148. Смирнов В.Г., Маймулов В.Г., Нечипоренко С.П., Лойт А.О. и др. Расчетные методы опасности и гигиенического нормирования вредных веществ в разных средах. СПб. — 2002. — 112 с.

149. Строгонов Н.С. Водная токсикология. — М., 1976. 175 с.

150. Тарасенко Ю.А., Багреев A.A., Берестецкий В.И. Энтеросорбенты для выведения тяжелых металлов из биологических сред. //В сб.: Эндогенные интоксикации, 1994. СПб. - С. 248.

151. Тихонов В.Н. К оценке массы внутренних органов животных в токсикологических исследованиях. //Гигиена и санитария. — 1981. — №7. — С. 58-59.

152. Требования к постановке экспериментальных исследований по обоснованию предельно допустимых концентраций промышленных химических аллергенов в воздухе рабочей зоны и атмосферы (Методические указания МУ 1.1-93), М., 1993, 22с.

153. Трахтенберг И.М., Коршун Н.Г., Брайченко A.M. О метрологической корректности определения среднесмертельной дозы. //Гигиена труда и проф. заболевания. 1984. - № 6. - С. 29-32.

154. Фарафонтова A.C., Курило А.И., Скопичев В.Г. Анализ морфологической структуры энтеросорбентов различного происхождения. //Новые ветеринарные препараты и кормовые добавки. — Экспресс-информация, вып. № 8. СПб, 2000. - С. 20-21.

155. Фарафонтова A.C., Курило А.И., Скопичев В.Г. Пористая структура и сорбционные свойства препарата «Фитосорб». //Тез. докл. СПбГАВМ. — СПб., 2001.-С. 114.

156. Флехтер О.Б., Медведева Н.И., Карачурина JI.T. и др. Синтез и противовоспалительная активность новых ацилпроизводных бетулина. //Хим-фарм. журнал. Т. 36. - № 9. - 2002. - С. 29-31.

157. Флехтер О.Б., Нигматуллина JI.P., Балтина Л.А. и др. Получение бетулиновой кислоты из экстракта бетулина. Противовирусная и противоязвенная активность некоторых родственных препаратов. //Хим-фарм. журнал. Т. 36. - № 9. - 2002. - С. 26-28.

158. Фролькис В.В., Абрамзон М.А., Кислова Г.Д. и др. Полифепан (лигнин) как гипохолестеринемическое средство. //Клин, медицина — 1987. — № 7. — С. 48-52.

159. Фролов А.Ф., Плетнев В.М., Ленартович Л.С. Комплексное применение методов сорбционной детоксикации в терапии лептоспироза. //Врачеб. дело. 1986.- №4. -С. 102-105.

160. Харткамп В.Л.Е. Некоторые современные направления эколого-экономического развития лесного комплекса в Северо-Западном регионе России (долгосрочный проект ООН). //В сборнике докладов СПб ЛТА, 2002. -Вып.б.-С. 117-122.

161. Хотимченко Ю.С., Кропотов A.B. Энтеросорбенты для больных и здоровых. //Медико-Фармакологический вестник Приморья. 1998. - №4. -99-107.

162. Чернодубов А.И., Дерюжин Р.И. Эфирные масла сосны. — Воронеж: Изд. " ВГУ, 1988.- 138 с.135 ;г

163. Шандала М.Б., Руднев М.И., Навакатикян М.А. Поведенческие реакции в экспериментальных гигиенических исследованиях. //Гигиена и санитария. — 1980.-№6. -С. 43-48.

164. Шиманко И.И., Суздалева В.В., Галкина Г.С. и др. Применение энтеродеза и энтеросорба у больных с различной патологией, сопровождающейся тяжелым эндотоксикозом. //Гематология и трансфузиология, 1984. Т. 29, №11.- С. 31-35.

165. Штабский В.М., Гжегоцкий М. И., Гжегоцкий М.Р. и др. Кметодике определения среднесмертельных доз и концентраций химических веществ. //Гигиена и санитария, 1980. №10. - С. 49-51.

166. Эшер У.Дж., Дэвис Т.А. Сорбенты и их клиническое применение. /Под ред. Джиордано, Киев. — 1989. 356с.

167. Эрнст Л.К., Науменко З.М., Ладинская С.И. Кормовые продукты из отходов леса. //Лесная промышленность, 1982. 168 с.

168. Этлин С.Н., Лахонина Г.М., Мадоян А.Г. и др. Вопросы теории и практики применения простейших организмов в эколого-токсикологических исследованиях. //Экол. мор. и пресновод. простейших: Тез. докл. 2 Всес.симп. протозоологов, 1989. — Ярославль. — С. 79.

169. Этлин С.Н., Лахонина Г.М., Ирлина И.С. Ускоренная оценка токсичности химических веществ с помощью тест-объекта инфузорий Те1гаЬутепа руп^эшпв. //Актуал. пробл. мед. токсикол. в СССР, 1989. — Таллин.— С. 16-18.

170. Якубовский М.М., Пентюк А.А., Хмельницкий O.K. и др. Противолучевая эффективность комплексных противолучевых препаратов сочетающих сорбционные и антиоксидантные свойства. //Эфферентная терапия. 1995.- Т. 1, № 2. - С. 46—48.

171. Ягодин В.И. Основы химии и технологии переработки древесной зелени.- Л.: Изд-во Ленинградского Ун-та., 1981. — 224 с.

172. Asaba Н. Accumulation and exertion of middle molecules. //Clin. Nephrol. — 1983.-Vol. 19. -№ 3. P. 116-123.

173. Backey P.A., Cerda J.J., Burgin C.W. Grapefruit pectin inhibits hyperchole-steroloemia and atherosclerosis in miniature swine. //Clin. Cardiol. 1988. — Vol. 11.-№ 9.-P. 595-600.

174. Barnard R.J., Hall J.A., Chandhari A. et al. Effect of a low fat, low-cholesterol diet on serum lipids, platelet aggregation and thromboxane formation. //Prostagland Leucotrien. and Med. 1987. - Vol. 26. - № 3. - P. 241-252.

175. Bluger A., Rubens Y., Roshchin V. Immunomodulating activity study of naturally derived substance RSL-1-88-1. //Harvesting and utilizatijn of tree foliage. -Riga, 1989.-P. 4-18.

176. Boudou A., Ribeyre F., Marty R. Modeles experimentaux en ecotoxicologie. / " Cah. nutr. et diet." 1979. - Vol. 14. - № 4. - Suppl. - P. 75-78.

177. Biimblecombe R.W. Behavioral toxicology in the evaluation of food satefy. //Clin. Toxicol. 1976. - Vol. 4. - № 5. - P. 731-743.

178. Busch A.W. Bioassay technique for reletive toxicity in water pollution control. // Water Pollut. Contr. Ted., 1982. V. 54. - №7. - P. 1152-1154.

179. Catsch A., Harmuth-Hoene A.-E. Pharmacology and therapeutic applications of agents used in heavy metal poisoning. "Pharmacol, and Ther." — 1976. Vol. 1.l.-P. 1-118.

180. Caul William F., Osborne Guy L., Fernandez Kathlen et al. Open-field and avoidance performans of rats as a function of prenatal ethanol treatment. "Addict. Behav." 1979. - Vol.4 - № 4. - P. 311 -322.

181. Chalhat J.C., Gany R.P., Michet A., Romeiy A. The essential oils two chemotypes of Pinus sylvestris. //Phitochemistry. 1985. - Vol. 24. — № 10. — P. 2443-2444.

182. Challen A.D., Branch W.J., Cummings J.H. The effect of pectin and wheat bran on platelet function and haemostatic in man. //Hum. Nutr. — 1983. — Vol. 37. -№ 3. P. 209-217.

183. Chmiel H. Detoxikation in der Medizin. "FhG-Ber." 1979. -№ 3. -S. 8487.

184. De Stefani R., Turetta F., Pennacchia S.A. et al. L'emoperfiisione su carbone attivato: applicazioni in tossicologia medica. "Acta anaesthesiol. ital." — 1978. — № 2.-P. 315-334.

185. Denti, Walker J. Activated carbon: properties, selection and evalution in sorbents and their clinical applications. //Academic press. New York. - 1980. -Vol. 5.-P. 101-106.

186. Dews P.B. Epidemiology of screening for behavioral toxicity. "Environ. Health Perspect." 1978. - Vol.26. - P. 37-42.

187. De Perez Ofelia A., Ferreyra E.C., Bernacchi A.S., Villaruel M.C., Meriones unguiculatus. Carbon tetrachloride-induced liver cell injury in the Mongolian gerbil. //Comp. Biochem. And Physiol. C. 1989. - Vol.94. - №2. - C. 357-364.

188. Dianzani M.U. Liver damage and regeneration after poisoning. //Hepatobiliary Syst. Fundam. And Pathol. Mech., New York-London. — 1976. — P. 205-223.

189. Dovgal I.V. The problems of standartization of biotest based on infusoria cultures. //Infusoria in bioassays Abstraebs. International. Scientific and Practical Correspondence Conference. —Saint-Petesburg. — 1997. — P. 29.

190. Ellman G.L. Tissue sulhydryl groups. //Arch. Biochem. Biophys. 1959. -Vol.82. — №1, - P. 70-77.

191. Feher J., Bar-Pollak Zs., Sreter L. Biochemical markers in carbon-tetrachloride-and galactosamine-induced acute liver injuries: the effects ofdihydroquinoline-type antioxidants. //Brit. J. Exp. Pathol. — 1982. — Vol. 63. — №4. -P. 394-400.

192. Fulda S., Friesen C. And others Betulinic acid triggers CD 95 (APO 1/Fas) and p 53-independent apoptosis via activation of caspases in neuroectodermal tumor. //Cancer Research. 1997. - № 57. - P. 4956-4964.

193. Gaffermann R. Möglichkeiten und Grenzen der Verhaltenstoxikologie. //Wiss. M.-Luther-Univ. Halle-Wittenberg.R. 1989. - №116. - C. 7-28.

194. Gosselin R.E., Smith Roger P. Commentary trends in the therapy of acute poisoning. "Clin. Pharmacol, and Therap." 1966. - 3. - P. 279-299.

195. Harbone J.B., Marby T.J. The Flavonoids. 1975. - 1197 p.

196. Hayden James W., Comstock Eric G. Use of activated charcoal in acute poisoning. "Clin. Toxicol." 1975. - Vol. 8. -№ 5. - P. 515-533.

197. Heneson N. American agencies denounce LD50 test. // NewSci. — 1983. — Vol. 100.-№1384.-P. 475.

198. Hillman L. Differing effects of pectin, cellulose and lignin on stool pH, transit time and weight. //Brit. J. Nutr. 1983. - Vol. 50. - № 2. - P. 189-195.

199. Hutner S.H. Protozoa as toxicological tools. //J. Protozool., 1964. — V.ll. — №1. P. 1-6.

200. Joseph E. The role of the LD50 Determination in Drug Safety Evaluation. /Regulatory toxicology and Pharmacology. 1983. - № 3. —P. 71-74.

201. Kashiwada Y., Hashimoto F., Cosentino L.M. et al. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives as potent anti-HIV agents. //J. Med. Chem. — 1996.-№399.-P. 1016-1017.

202. Koch R. Die Bedeutung toxischer Substanzen im Trinkwasser. "Z. gesamte Hyd." 1977. -№ 2. - S. 23, 96-98.

203. Kodlin D., Standish J. A response time model for drug surtellance. "Comput. and Biomed. Res." 1970. - Vol. 3. - № 6. - P. 620-636.

204. Kostial K., Maljkoric T., Zugo S. Leadacetate toxicity and sex. "Arch. Toxikol.", 1974. Vol. 31. -№3. - P. 265-269.

205. Kuznetsov S., Roschin V., Daugavietis M. The mechanism of poliprenol antiserotoninergic activity. //Neuropharmacology on the eve of the new millenium. International conference, 6-8 October, 1992, St. Petersburg. 1992. - P. 112.

206. Lorke D. A new approach to practical acute toxity testing. //Arch. Toxicol. — 1983. Vol. 54. - P. 275-287.

207. Maida A. Optimalisation endeavour of the numerousness of animals in experimental groups in acute toxicity routine estimation assays on rats. // Zwierz. lab. 1976.-Vol. 13.-№2.-P. 37-45.

208. Maxwell M.N., Gordon A., Grinbaum M. Oral sorbent in medicine. //In Uremia, Eds. R.G. Kluthe, Stuttgart. 1972. - P. 220-234.

209. Mitchell C.L. Target organ toxicology: nervous system. "Environ. Health Persspect." 1978. - Vol. 26. - P. 3-4.

210. Mitchell C.L., Tilson H.A. Behavioral toxicology in risk assessment: problems and research needs. «CRC Crit. Rev. Toxicol.», 1982. — Vol.10. — №4. — P. 265-274.

211. Nogue Xarau S. Medicina intensiva y toxicologia clinica. "Med. clin." — 1983 -№ 8. -P. 342-344.

212. Noordwijk J. Seegers A. J.M. Reduction of animal use in the establishment of product safety: proposals in the Netherlands Health Councils report on the LD50. //Z. Versuchstierk. 1986. - Vol. 28. -№5. - S. 218-219.

213. Ogilvie David M. Sublethal effects of lead acetate in the Y-maze performance of albino mice (Mus musculus L.). "Can. S. Zool.", 1977, Vol. 55. -№ 5. P. 771775.

214. Olton David S. The radial arm maze as tool in behavioral pharrmacology. "Physiol, and Behav." 1987. - Vol. 40. - № 6. - P. 793-797.

215. Panlutskaya J., Rostchin V. Composition of chloropyll-carotene paste obtained from scots. Pine foliar fraction. //Harvesting and ilisation of tree. Foliage, IU FRO PRO-JECT Groop, P 3.05-00 MEETING. Riga, 1989. - P. 155-166.

216. Paget E. The DL50 test. // Acta pharmacol. et toxicol. 1983. - Vol. 52. - №2. -P. 16-19.

217. Pirkowski P. Cholesterolsenkung durch linugran? //J. Clin. Med. — 1986. — Vol. 41.-№25.-P. 2119-2121.

218. Pisha E., Chai H., Lee I-S. et al. Discovery of betulinic acid as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction of apoptosis.//Nat. Med. 1995. -№ 10.-P. 1046-1051.

219. Rail David P. Animal models for pharmacotherapeutic studies. "Anim. models biomed. Res. Vol. 3." Washington, D.C., 1970. P. 125-132.

220. Roschin V., Nagibina N., Poverinova O. Polyprenols of the wood plants.// VlII International symposium "Fundamental research of wood." 8-12 October, Warszawa, 1990.-P. 127-130.

221. Rumaek Barry H., Peterson R.G. Poisoning: prevention of absorption. "Top. Emergency Med.", 1979. -№ 33. P. 13-18.

222. Russell Roger W. Essential roles for animal models in understanding human toxicities. /Neurosci. and Biobehav. Rev. — 1991. — Vol. 15. — № 1. — P. 7-11.

223. Rydberg U., Skerfving S. The toxicity of ethanol. A tentative risk evaluation. //Alcohol Jntoxicat. And Withdrawal. 1979. - P. 403-419.

224. Schaeppi U., Hess R. What can specific behavioral testing procedures contribute to the assessment of neurotoxicity in laboratory animals? //Agents and Actions, 1984.-Vol. 14.-№1.-P. 131-138.

225. Silverman A.P. Approach to a behavioural screen in toxicity testing. "Toxicol. Proc. 7th Int. Congr. Pharmacol., Paris, 1978". Oxford e.a., 1979. - P. 203-210.

226. Stavric B., Nera E.A. Use of the uricase-inhibited rat as an animal model in toxicology ./"Clin. Toxicol." -1978. Vol. 13. - № 1. - P. 47-74.

227. Strubelt O., Breining H. Influence of hipoxia on the hepatotoxic effects of carbon tetrachloride, paracetamol, allyl alcohol, bromobenzene and thioacetamide. // Toxicol. Lett. 1980. - Vol. 6 - №2. - P. 109-113.

228. Stupfel M. Peut-on utiliser un modele animal pour la connaissance des nuisances respiratoires./"Exp. anim", 1973. Vol. 6. -№ 4. - P. 234-236.

229. Sugiyama H. Endotoxin-like responses induced by staphilococcal enterotoxin.//J. Nutr., 1966.-Vol. 116.-P. 162-170.

230. Tobin Morris, Mokerjee Basab K. Charcoal hemoperfusion in digitalis intoxication. "Dialysis and Transplant." 1978. - № 6. - P. 614-619.

231. Uchiyama M., Michara M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thio-barbituric acid test. //Anal. Biochem. 1978. - Vol.86. - №1. -P.271-278.

232. Umezu Kohei, Yuasa Satoshi, Sudoh Atsuko. Hhxoh iiKypuraKy A3acH, Folia Pharmacol. Jap. 1985. Vol. 85. -№ 3. - P. 185-192.

233. Vahauny G.V. Inhibition of cholesterol absorption by natural products. //Drugs Affect. Lipid. Metab. 8-th Proc. Int. Symp., London, 1985. P. 265-279.

234. Winchester James F., Gelfand Michael G., Tilstone William J. Hemoperfusion in drug intoxication: clinical and laboratory aspects. "Drug Metab. Rev.", 1978. Vol.8 - № 1. - P. 69-104.

235. Xiang-Yun Wen Prevention of carbon tetrachloride induced liver injury by Sistine. // Asian Med. J. 1985. - Vol. 28. - №5. - P. 324-329.

236. Zeig S., Fridman E.A. Potential for oral sorbent treatment of uremia. //In sorbents and their clinical applications (Ed. by Giordano C.), New York San Francisco. - 1980. - P. 275-294.