Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Состояние поджелудочной железы у больных хроническими диффузными заболеваниями печени вирусной этиологии и оценка эффективности противовирусной терапии

? Г Б ОД О г ИЮН 1997

На правах рукописи

МОРОЗОВА Татьяна Станиславовна

СОСТОЯНИЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ДИФФУЗНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ПЕЧЕНИ ВИРУСНОЙ ЭТИОЛОГИИ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ

14.00.05 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ижевск - 1997

Работа выполнена в Уральской государственной медицинской академии

Научный руководитель:доктор медицинских наук,

профессор Постникова Т.Н. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Вахрушев Я.М. доктор медицинских наук, профессор Синицын П.Д. Ведущая организация - Московский научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского.

Защита диссертации состоится "_"_1997 года

в_часов на заседании диссертационного Совета К 084.75.01 при

Ижевской государственной медицинской академии по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Революционная, 199.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ижевской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан "_"_1997 года

Ученый секретарь специализированного Совета, кандидат медицинских наук

Казакова И. А.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Одним из важных разделов современной гастроэнтерологии являются хронические заболевания поджелудочной железы. Довольно частое распространение хронических панкреатитов среди больных с заболеваниями пищеварительной системы, продолжающийся рост этой патологии в последние годы, трудности диагностики и недостаточная эффективность лечения сопряжены с большим экономическим ущербом, наносимым этим заболеванием.

Актуальность исследования патологии поджелудочной железы определяется и теми чрезвычайно важными функциями, которые осуществляет поджелудочная железа в организме. Обладая мощным секреторным потенциалом, поджелудочная железа не только принимает участие на всех этапах деятельности системы пищеварения, но и выполняет важные межорганные регуляторные функции, а инкретируемые железой гормоны и полипептиды вовлекаются в широкий круг физиологических и патологических реакций и процессов организма. Поэтому оценка функционального состояния поджелудочной железы, ранняя диагностика панкреатитов и их активное лечение имеют очень важное значение для сохранения нормальной деятельности пищеварительной системы и организма в целом.

В литературе имеются указания на частое сочетание поражений печени и поджелудочной железы (Валенкевич JI.H. и соавт., 1972; Геллер Л.И. и соавт., 1978; Катаев С.С., 1992; Луканев Г.Д., 1969; Макаревич Я.А. и соавт., 1981; Махов В.М., 1972; Хазанов А.И., 1978; Шупак Н.Б. и соавт., 1978; Яхонтова О.И., 1976; Gregg J.A. et al., 1978; Hohenberger P., 1985; Tuzhilin S.A. et al., 1975). В последние годы в связи со значительным ростом хронических вирусных поражений печени эта синдромная патология привлекает особое внимание клиницистов. Экспериментальными и клиническими исследованиями показано, что HBV-инфекцией, помимо поражения печени, может быть вызван широкий спектр клинической патоло-

гии - поражение почек, слюнных желез, поджелудочной железы, сосудов, клеток крови и т.д. (Бабак О.Я., 1993; Борисова В.В. и соавт., 1992; Кос-минкова Е.Н. и соавт., 1992; Тареев Е.М. и соавт., 1981; Шишкин А.Н. и соавт., 1992; Dejean A. et al., 1984; De Man R.A. et al., 1989; Guillevin L. et al., 1993; Lai K.N. et al., 1989; Lobbiani A. et al., 1990).

У многих больных хроническими диффузными заболеваниями печени вирусной этиологии вовлечение поджелудочной железы в патологический процесс протекает малосимптомно или бессимптомно, до сих пор отсутствуют четкие диагностические критерии поражений органа. В имеющейся литературе нет четких указаний на частоту развития панкреатитов при ХДЗП, особенностей их течения при различных этиологических формах поражения печени, указаний на связь активности процесса в печени с активностью панкреатита. Разноречивы сведения о характере нарушения функции поджелудочной железы при хронической HBV-инфекции, совершенно не разработаны вопросы лечения этой синдромной патологии.

Целью настоящей работы явилось изучение частоты и особенностей поражения поджелудочной железы у больных хроническими диффузными заболеваниями печени вирусной этиологии и повышение эффективности лечения хронических панкреатитов, ассоциированных с HBV-инфекцией и коинфекцией (HBV-HCV).

В соответствии с этим были выдвинуты следующие задачи:

1. Исследовать частоту и особенности клинических проявлений поражения поджелудочной железы при хронических вирусных поражениях печени (хронических гепатитах, циррозах печени);

2. Оценить изменение активности протеиназ и ингибиторов протеи-наз сыворотки крови при HBV - инфекции и коинфекции (HBV-HCV);

3. Изучить состояние экзокринной функции поджелудочной железы на стадиях хронический гепатит - цирроз печени при различных этиологических формах заболевания (НВУ, НВУ-НСУ инфекции);

4. Оценить эффект противовирусной терапии на клинические и функциональные показатели панкреатита при сочетанных вирусных поражениях печени и поджелудочной железы.

Научная новизна работы. Впервые проведено детальное исследование клинических и функциональных показателей состояния поджелудочной железы при хронических диффузных заболеваниях печени вирусной этиологии, ассоциированных с НВУ и НВУ-НСУ - инфекцией. Получены новые данные об особенностях изменения активности протеиназ и ингибиторов протеиназ сыворотки крови при активных и малоактивных гепатитах В и В+С, а также при циррозах печени. Отмечены особенности изменения экзокринной функции поджелудочной железы при разных этиологических формах поражения печени и поджелудочной железы (НВУ, НСУ), а также разной степени активности вирусной инфекции. Впервые в лечении хронических панкреатитов, ассоциированных с НВУ-инфекцией, использован интерферон и дана оценка воздействия его на основные клинические и функциональные показатели поджелудочной железы.

Практическая значимость работы и внедрение. При обследовании больных хроническими диффузными заболеваниями печени вирусной этиологии обоснована целесообразность исследования функционального состояния поджелудочной железы как органа достаточно часто сопряженно вовлекаемого в патологический процесс. Значительная частота малосимп-томных и бессимптомных форм поражения поджелудочной железы требуют проведения лабораторных и инструментальных методов исследования. На стадии хронического гепатита (активного или неактивного) достаточно информативным скрининговым тестом является исследование трип-

синоподобной протеиназной активности крови и определение активности ингибиторов протеиназ. При развитии цирроза печени более информативно исследование состояния экзокринной функции поджелудочной железы. Показана возможность использования интерферона в лечении сочетанных вирусных поражений печени и поджелудочной железы, и доказано его эффективное воздействие на основные клинические и функциональные показатели панкреатита.

Предложенный метод лечения больных хроническим панкреатитом, ассоциированным с НВУ и НВУ-НСУ инфекцией, внедрен в практику областного гастроэнтерологического центра, гастроэнтерологических отделений ГКБ N40 и ГКБ N25 г. Екатеринбурга.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных хроническими диффузными заболеваниями печени вирусной этиологии выявляются нарушения функционального состояния поджелудочной железы. В значительном числе случаев поражение поджелудочной железы протекает скрыто, что требует проведения комплексного лабораторно-инструментального обследования.

2. При вирусных гепатитах В и С активность панкреатита и выраженность функциональных нарушений поджелудочной железы не всегда коррелируют с активностью гепатита.

3. При сочетанной вирусной инфекции (НВУ-НСУ) выявляются более выраженные нарушения функции поджелудочной железы.

4. Лечение интерфероном способствует быстрому достижению клинической ремиссии хронического панкреатита, нормализации протеиназной активности крови, выравниванию протеиназно-ингибиторного соотношения, улучшению функционального состояния поджелудочной железы.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на пленуме Всероссийского научного общества гастроэнтерологов (Ростов-

на-Дону, 1991) на научно-практических конференциях врачей городской клинической больницы N40 (1993) и ГКБ N25 (1994), на научной конференции "30 лет центральной научно-исследовательской лаборатории Ур-ГМИ" (1994), на совместном заседании обществ терапевтов и гастроэнтерологов г. Екатеринбурга (1995), на фальк-симпозиуме N92, (Санкт-Петербург, 21-22 VI, 1996).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, двух глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 119 отечественных и 153 зарубежных источников. Работа содержит 19 таблиц и 10 рисунков.

Материал и методы исследования

Для реализации поставленных задач было обследовано 115 больных хроническими диффузными заболеваниями печени (ХДЗП) вирусной этиологии. Средний возраст больных составил 42,5 года.

По нозологическим формам были выделены следующие группы больных: ХПГ В - 39 человек, ХАГ В - 23 человека, ЦП В - 20, ХПГ (В+С) - 16 человек, ХАГ (В+С) - 10 человек, ЦП (В+С) - 7.

Диагнозы хронического гепатита и компенсированного цирроза печени в большинстве случаев были верифицированы морфологически согласно классификации (Логинов A.C., Аруин Л.И., 1985).

Маркеры инфицирования вирусом гепатита В (HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, HBcorAb IgG и HBcorAb IgM), а также антитела к вирусу гепатита С, определяли с помощью коммерческих диагностических наборов фирмы "Roche diagnostic systems", поставляемых фирмой "DIA -плюс".

У 82 больных (71,3%) были выявлены маркеры HBV - инфекции, у 33 человек (28,7%) имела место коинфекция (HBV-HCV).

Функциональное состояние печени оценивали посредством традиционно применяемых "печеночных" проб (билирубин по L. Iendrassik, активность ферментов переаминирования по S. Reitman, S. Frankel, тимоловая проба по I. Huerga, Н. Popper, белковый спектр крови методом электрофореза на бумаге).

Изучение иммунного статуса больных включало определение в крови относительного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана по М. Jondal et al. (1972), "активных" Т-лимфоцитов по R. Kerman et al. (1976). О количестве Т-хелперов и Т-супрессоров в крови судили косвенно по содержанию тео-филлинрезистентных (Т-хелперы-ТФР), теофиллинчувствительных (Т -супрессоры - ТФЧ) лимфоцитов по I. Limatibul et al. (1978) и хелперно-супрессорному индексу (ТФР/ ТФЧ).

По уровню сывороточных иммуноглобулинов А, М и G, определяемых методом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini et al. (1965), судили о функциональных возможностях B-лимфоцитов. Количество циркулирующих иммунных комплексов определялось методом V. Hashkova et al. (1989) в модификации Ю.А. Гриневича (1981) путем осаждения трехпроцентным полиэтиленгликолем с последующим измерением светорассе-ивания исследуемых образцов сыворотки спектрофотометрией на СФ-46. Результаты оценивались в единицах экстинции.

Больные подвегрались тщательному клиническому обследованию, направленному на выявление признаков вовлечения поджелудочной железы в патологический процесс. Верификация диагноза хронического панкреатита основывалась на клинических данных, результатах исследований активности панкреатических ферментов в крови, в базальном и стимулированном дуоденальном содержимом.

С целью оценки структуры и характера изменений поджелудочной железы всем больным проводилось ультразвуковое исследование поджелудочной железы на эхокамере Aloka SSD-630 с использованием конвекс-ного датчика электронного сканирования с рабочей частотой 3,5 МГц по стандартной методике. У части больных проведена компьютерная томография органа.

Протеиназную трипсиноподобную активность (Т) сыворотки крови определяли унифицированным методом по Б. Эрлангеру в модификации В.А. Шатерникова (1977). Свободные калликреины (КК) в плазме определяли усовершенствованным хроматографическим методом Т.С. Пасхиной, А.Б. Кринской (1982).

Определялась активность основных сывороточных ингибиторов протеиназ: ссрпротеиназного ингибитора (ai-ПИ) и а2-макроглобулина (а2-МГ) методом В.Ф. Нартиковой, Т.С. Пасхиной (1979, 1982). Исследования проводились на спектрофотометре СФ-26.

Экзокринная функция поджелудочной железы оценивалась по определению активности ферментов в дуоденальном содержимом. В качестве стимулятора панкреатической секреции применялся раствор, содержащий 40% сорбита и 0,5% хлористоводородной кислоты. В полученном дуоденальном содержимом определяли следующие показатели: количество секрета, активность а-амилазы методом В. Каравея, активность трипсина -методом Б. Эрлангера в модификации В.А. Шатерникова, активность липазы- методом Бонди в модификации М.С. Рожковой, бикарбонатную щелочность по A.A. Шелагурову. Полученные данные оценивали с учетом "валовой" активности ферментов в базальном и стимулированном секрете.

Все полученные данные статистически обработаны с помощью компьютера типа IBM PC с применением традиционных методов вариационной статистики.

Результаты исследования и их обсуяеденне

У больных хроническими диффузными заболеваниями печени вирусной этиологии оценка клинических проявлений поражения поджелудочной железы затруднена в виду преобладания симптомов основного заболевания. В диагностике поражения поджелудочной железы у больных ХВПП определенное значение могут иметь боли с локализацией в левом подреберье, "опоясывающие" боли ноющего характера, имеющие определенную суточную ритмику (усиление боли днем и в вечерние часы).

Клинические проявления поражения поджелудочной железы у обследованных больных наблюдались в 33,9% - 53,8% случаев у пациентов с хроническим гепатитом и в 60% - 71,4% случаев у больных циррозом печени при HBV-инфекции и коинфекции соответственно. Болевой синдром, характерный для хронического панкреатита, чаще наблюдался у больных ХДЗП при HBV-HCV. Диспепсический синдром чаще выявлялся на стадии цирроза печени как при moho-, так и при коинфекции, однако у больных ХДЗП (В+С) был более выражен, чем у лиц с HBV-инфекцией. Астенический синдром отмечался приблизительно с одинаковой частотой у обследованных больных как при moho-, так и при коинфекции и был более выражен на стадии цирроза печени.

При ультразвуковом исследовании гиперэхогенность поджелудочной железы выявлялась чаще на стадии ЦП, преимущественно при коинфекции. На стадии хронического гепатита при HBV-инфекции гиперэхогенность поджелудочной железы отмечена в 38,5% случаев, при HBV-HCV - в 43,8% наблюдений. Понижение эхогенности поджелудочной железы выявлялось наиболее часто у больных при коинфекции на стадии цирроза в 28,6% случаев, а на стадии хронического гепатита в 12,5% исследований. У больных ЦП В понижение эхогенности поджелудочной железы наблюдалось реже (в 15% случаев) и не было отмечено при ХПГ В. Псевдокисты в поджелудочной железе выявлены у двух больных ХПГ В и у трех человек ХАГ (В+С).

В диагностике хронического панкреатита большое значение имеет определение активности сывороточных протеиназ- трипсина (Т) и .калли-креина (КК). Активность Т сыворотки крови является скрининговым показателем активности панкреатита, не зависит от поражения соседних пищеварительных органов, достоверно коррелирует с фазой заболевания и служит маркером выраженности структурных повреждений органа (Постникова Т.Н., 1984).

В группах больных ХПГ и ХАГ вирусной этиологии отмечено статистически достоверное (р<0,01) повышение активности Т сыворотки крови (табл.1), гипертрипсинемия выявлялась приблизительно с одинаковой частотой в 60% и 63,6% случаев соответственно. При этом значительно повышенные величины ферментемии (> 6"М01Ь/МЛ иин), свидетельствующие об активности панкреатита, определялись при ХПГ - в 30,9% наблюдений, при ХАГ- в 36,4%.

У больных ЦП вирусной этиологии в 40,7% случаев имели место низкие величины активности трипсина сыворотки крови, что, вероятно, связано с развитием значительного фиброза железы с уменьшением доли активной паренхимы. Лишь в 29,6% случаев при активном ЦП выявлено умеренное повышение данного показателя.

По данным ультразвукового исследования изменение структуры поджелудочной железы в. группе больных ЦП регистрировалось достаточно часто, чаще, чем в группах ХПГ и ХАГ, в 70% случаев. При этом имели место преимущественно диффузные изменения структуры органа, что подтверждает высказанное предположение.

Более высокие показатели гипертрипсинемии были отмечены у лиц с сочетанной вирусной инфекцией - НВУ-НСУ (табл. 2): при ХПГ (В+С) - в 68,8% случаев, при ХАГ (В+С) - в 70% исследований.

При определении активности калликреина плазмы крови в группах больных ХПГ, ХАГ и ЦП выявлено достоверное его повышение по сравнению с контрольной группой. При этом гиперферментемия у больных ХПГ

Таблица 1

Показатели активности протеиназ и ингибиторов протеиназ сыворотки крови у больных ХДЗП вирусной этиологии (М+т)

Группы Т нмоль/мл мин КК нмоль/мп мин а 1 - ПИ ИЕ/ил а 2 - МГие/мл

Контроль 1,76 + 0,20 11,47 + 0,70 25,90 + 0,42 5,45 + 0,20

п = 21 п = 20 п = 25 п = 35

ХПГ 4,31 + 0,26 27,78 + 1,79 27,12 + 1,22 5,03 + 0,16

п = 55

Р < 0,01 <0,01 >0,05 >0,05

ХАГ 4,44 + 0,34 27,92+1,96 26,98+ 1,66 5,02 + 0,17

п = 33

Р < 0,01 <0,01 > 0,05 >0,05

ЦП 2,26 + 0,38 21,38 + 2,25 22,40+ 1,42 4,62 + 0,29

п = 27

Р >0,05 <0,05 < 0,05 <0,05

о

р - достоверность различий сравниваемых величин

отмечена в 63,6% случаев, при ХАГ - в 66,7%, меньшая частота сдвигов (в 44,4% исследований) наблюдалась у пациентов с ЦП.

Та же закономерность, которая отмечена для триптической активности крови при коинфекции определена и в отношении КК: гиперфер-ментемия выявлялась чаще, чем при моноинфекции. Выявленные в значительном проценте случаев повышенные показатели активности Т и КК сыворотки крови у больных ХДЗП вирусной этиологии, особенно на стадии гепатита, свидетельствуют о поражении поджелудочной железы, очевидно вирусной этиологии.

Исследование активности основных сывороточных ингибиторов протеиназ - агпротеиназного ингибитора (а г ПИ) и а2-макроглобулина (а2-МГ) позволило выявить умеренное повышение активности а [.ПИ у больных ХГ1Г в 38,2% случаев, при ХАГ - в 42,4%; а снижение - в 27,3% и в 30,3% наблюдений соответственно. При этом угнетение ингибиторной способности крови ниже критического уровня (меньше 60% нормы) отмечено у больных ХПГ в 9,09% случаев, при ХАГ - в 12,1%.

При оценке показателей активности другого ингибитора протеиназ -а2-МГ достоверное снижение значений выявлялось у больных малоактивным гепатитом в 12,7% случаев, при ХАГ - в 15,2%, достоверного повышения активности а2-МГ в данных группах больных не отмечено.

Существенно, что у пациентов ХПГ и ХАГ при достаточно высокой активности трипсиноподобных протеиназ (более чем в 3-4 раза превышающих средние значения нормы) имело место лишь весьма умеренное повышение активности агПИ крови, что свидетельствует о дисбалансе системы протеиназы-ингибиторы протеиназ, являющемся важным патогенетическим звеном развития хронического панкреатита.

При ЦП достаточно часто - в 40,7% случаев отмечалось снижение активности (ХрПИ, а снижение активности а2-МГ - в 25,9% случаев. Дефицит сывороточных ингибиторов протеиназ может быть обусловлен нарушением синтеза этих белков в печени, а также расходованием ингибито-

Таблица 2

Показатели протеолитической активности крови у больных ХДЗП при НВ\/ - инфекции и коинфекции (НВ\/ - НС\/) (М + т)

Группы Т КК

нмоль / мл мин нмоль / мл мин

Контроль 1,76 + 0,20 11,47 + 0,70

п = 21 п = 20

ХПГВ 3,92 + 0,29 25,04 + 1,87

п = 39

Р <0,01 <0,01

ХАГ В 3,88 + 0,34 24,87 + 1,81

п = 23

Р <0,01 <0,01

ЦП В 2,31 +0,47 22,18 + 2,76

п = 20

Р > 0,05 <0,05

ХПГ (В+С) 5,26 + 0,46 34,47 + 3,75

п= 16

Р <0,01 <0,01

Р1 <0,05 <0,05

ХАГ (В+С) 5,72 + 0,67 34,95 + 4,53

п = 10

Р <0,01 <0,01

Р1 <0,01 <0,01

ЦП (В+С) 2,12 + 0,60 19,11 +3.86

л = 7

Р > 0,05 <0,05

Р1 >0,05 >0,05

р - достоверность различий по сравнению с группой здоровых Р) - достоверность различий сравниваемых показателей между собой

ров протеиназ в процессе фиброгенеза печени. Повышенные показатели активности а2-МГ у больных ЦП не выявлены ни в одном случае.

Весьма существенно, что в группах больных с коинфекцией чаще, чем при моноинфекции наблюдались значительно сниженные показатели активности ai-ПИ, у лиц с ХПГ (В+С) и ХАГ (В+С) выявлено статистически значимое снижение активности ai-ПИ по сравнению с контрольной группой, тогда как у больных с HBV-инфекцией достоверных отличий в целом по группе не получено (табл. 3). Среди больных ХПГ (В+С) показатели активности агПИ ниже критического уровня зарегистрированы в 25% случаев, при ХАГ (В+С) - в 30%, в то время как при ХПГ В лишь в 7,7% исследований, а при ХАГ В- в 8,7%.

При оценке показателей активности а2-МГ сниженные значения регистрировались в 3 раза чаще у больных ХПГ и ХАГ при коинфекции. Эти изменения ингибиторов следует трактовать как своеобразную "несостоятельность" ингибиторной системы, которая лежит в основе повышенной активности процессов кининогенеза у данной категории больных. У больных ЦП как при moho-, так и при коинфекции практически с одинаковой частотой выявлялось снижение активности ссг-МГ (при ЦП HBV- в 25% случаев, при ЦП (HBV-HCV) - в 28,6%).

Таким образом, исследование ферментного гомеостаза, отражающего состояние поджелудочной железы, позволяет в значительном проценте случаев (60-70%) выявить гиперферментемию - повышение активности Т и КК.

В патогенезе панкреатита этим двум сывороточным протеиназам придается важная, ключевая роль в активации гуморальных систем, участвующих в развитии патологического процесса: активации системы комплемента, активации кининогенеза, активации компонентов системы свертывания крови. То есть, у большей части больных с хронической вирусной инфекцией, обусловленной HBV или HBV-HCV, лабораторно выявляются маркеры активного панкреатита. Впервые отмечено, что при инфицирова-

Таблица 3

Показатели активности ингибиторов протеиназ у больных ХДЗП при НВ\/-инфекции и коинфекции (НВУ-НСХ/) (М + т)

Группы сх, - ПИ ИЕ/„л а 2 - МГ ИЕ/мл

Контроль 25,90 + 0,42 5,45 + 0,20

п = 25 п = 35

ХПГВ 29,01 + 1,41 5,22 + 0,18

п = 39

Р > 0,05 > 0,05

ХАГ В 29,03 + 2,01 5,37 + 0,29

п = 23

Р >0,05 >0,05

ЦП В 22,66 + 1,56 4,71 +0,35

п = 20

Р <0,05 < 0,05

ХПГ (В+С) 22,52 + 2,01 4,55 + 0,28

п = 16

Р <0,05 <0,01

Р1 <0,05 <0,05

ХАГ (В+С) 22,25 + 2,43 4,21 +0,41

п= 10

Р <0,05 <0,01

Р1 <0,01 <0,05

ЦП (В+С) 21,65 + 3,39 4,38 + 0,52

П = 7

Р <0,05 <0,05

Р1 > 0,05 >0,05

р - достоверность различий по сравнению с группой здоровых Р1 - достоверность различий сравниваемых показателей ме>еду собой

нии вирусами гепатита В и С имеющиеся гуморальные нарушения отмечаются чаще и в большей степени. При этом особенностью сочетанного инфицирования вирусами гепатита В и С является большая степень угнетения защитных мер - ингибиторной емкости крови, активность которой оказалась сниженной у половины больных.

Несомненно, регистрация этих изменений, позволяет расширить наши представления о вирусных поражениях печени и даже в ряде случаев сместить ориентиры. Столь частое вовлечение в патологический процесс поджелудочной железы позволяет оценивать хронические вирусные поражения печени как более серьезную, полиорганную патологию.

Нарушение зкзокринной функции поджелудочной железы при ХВПП было выявлено у 80% больных ХПГ, в 84,8% случаев при ХАГ и у 96,3% пациентов с ЦП.

Во всех группах обследованных больных установлено снижение средних показателей валовой активности амилазы, трипсина и липазы в базальном и стимулированном секретах по сравнению с контрольной группой.

Полученные данные свидетельствуют, что по критериям - степень выраженности и частота нарушения большим изменениям у больных ХВПП была подвержена секреция амилазы и трипсина. Они отмечены в 72,2% и 70,4% случаев соответственно. Реже, в 52,2% и не столь значительно страдала липолитическая активность дуоденального содержимого. При этом существенно, что нарушение экзокринной функции поджелудочной железы наблюдалось с одинаковой частотой и в группе ХАГ, и в группе малоактивного хронического гепатита.

Базальная секреция панкреатического сока была снижена во всех группах обследуемых больных, однако наиболее выраженная гипосекре-ция имела место при ЦП. Объем стимулированного секрета обнаружил ту же тенденцию, но степень снижения этого показателя (от контрольного значения) была существенно меньше.

У большинства больных ХВПП выявлено нарушение продукции бикарбонатов с преобладанием низких величин секреции, коррелирующее с выраженностью морфологических изменений в печени, то есть изменения были тем более выражены, чем тяжелее основное заболевание.

Таким образом, исследование секреторной, ферментативной активности поджелудочной железы и выделения бикарбонатов свидетельствует о значительных нарушениях экзокринной функции поджелудочной железы при хронических вирусных поражениях печени. Эти изменения достаточно выражены в группе неактивного или малоактивного гепатита, выраженность их усугубляется в группе активного вирусного гепатита и особенно отчетлива на стадии формирующегося или сформировавшегося цирроза печени. Совершенно очевидно, что эти изменения не могут быть объяснены только поражением печени и гепато-панкреатическими связями, поскольку отчетливые нарушения экзокринной функции поджелудочной железы выявляются даже в случаях нормального функционального состояния печени при малоактивном портальном гепатите. Но, безусловно, выраженность ферментативной депрессии поджелудочной железы нарастает в случаях активности вирусного процесса в печени, особенно, в случаях, когда этот активный процесс имеет циррогенную направленность.

В результате исследования было установлено, что внешнесекре-торная функция поджелудочной железы у больных с коинфекцией страдает в большей степени, чем у больных с моноинфекцией. В группах больных с коинфекцией выявлено более выраженное снижение стимулированной панкреатической секреции. У больных как хроническим гепатитом, так и ЦП при НВУ-НСУ было отмечено более значительное снижение и базальной, и стимулированной продукции бикарбонатов, которое регистрировалось в большем числе случаев, чем у лиц с НВУ- инфекцией.

При сочетанном инфицировании вирусами гепатитов В и С чаще выявлялось изменение секреции двух или трех панкреатических ферментов. В группах больных с коинфекцией отмечено более выраженное снижение

средних показателей валовой активности ферментов дуоденального содержимого (амилазы, трипсина и липазы), а также с большей частотой наблюдалось значительное снижение активности панкреатических ферментов, чем при моноинфекции. Эти изменения нельзя было объяснить более тяжелым поражением печени, поскольку функциональные пробы печени в группах больных с НВУ-инфекцией и коинфекцией существенно не различались.

В качестве этиотропной и патогенетической терапии сочетанных вирусных поражений печени и поджелудочной железы был использован интерферон - рекомбинантный аг-ИФ (реаферон), производства Новосибирского НПО "Вектор". Реаферон был использован в лечении 33 больных с ХВПП, у которых после детального обследования было диагностировано и поражение поджелудочной железы - хронический панкреатит. У 23 пациентов были выявлены маркеры НВУ - инфекции, у 10 имела место коин-фекция (НВУ-НСУ). Реаферон назначали в дозе 1 млн. ЕД внутримышечно три раза в неделю (3 млн. ЕД в неделю), у 8 больных использовали по 2 млн. ЕД препарата три раза в неделю в течение месяца.

Под влиянием реаферона уменьшение болевого синдрома отмечено в 72,7% случаев, астенического - в 81,8%, диспепсических проявлений в 69,7% наблюдений.

Как показали проведенные исследования, лечение реафероном больных ХДЗП вирусной этиологии способствует улучшению функционального состояния печени, что выражается в снижении концентрации билирубина сыворотки крови, активности печеночно-клеточных ферментов, повышении содержания альбумина сыворотки крови, а также снижении концентрации гаммаглобулинов. Следует отметить, что среди больных ХАГ и ЦП, ответивших на реаферонтерапию, преобладали лица с высоким исходным уровнем трансаминаз.

После курса реаферонтерапии наступление сероконверсии по НВеАц выявлено в 72,7% случаев, а по HBsAg - в 38,7%.

Под воздействием реаферона отмечены положительные сдвиги в иммунологических показателях крови. Во всех обследованных группах выявлено повышение абсолютного числа и относительного содержания Е-РОК и Е-РОКа, достигающее статистически значимой степени при ХПГ и ХАГ. У больных ХАГ зарегистрировано достоверное снижение иммунорегуля-торного индекса, преимущественно за счет повышения тфч. Е-РОК. Во всех трех группах больных отмечено снижение концентрации иммуноглобулинов класса О, а также тенденция к снижению уровня ЦИК. Среди больных ХАГ и ЦП, ответивших на реаферонтерапию, были лица с более явными исходными признаками иммунодефицита.

Весьма существенно, что в результате лечения отмечены значительные сдвиги в показателях протеолитической активности крови. Так, активность трипсина сыворотки крови в целом по группе снизилась на 44,3%, калликреина - на 47,3% от исходного уровня (табл. 4), при этом трипсино-подобная активность сыворотки крови снизилась в 78,8% случаев, а активность КК - в 81,8%. Достаточно быстрое снижение протеиназной активности крови может быть связано со стабилизацией клеточных и лизо-сомальных мембран панкреоцитов.

По окончании лечения реафероном отмечена и нормализация активности сывороточных ингибиторов протеиназ. Уровень агПИ, основного ингибитора трипсина, важного белка острой фазы воспаления, снизился на 20,1% от исходного значения. После курса лечения выявлена нормализация исходно сниженных показателей активности а2-МГ, что свидетельствовало об уменьшении активности протеолиза.

Очень важно, что на фоне традиционно используемой базисной терапии хронического панкреатита, включавшей диетический режим, холино-литики, антигистаминные средства, ферментные препараты, изменение показателей активности протеиназ сыворотки крови было менее выраженным. Активность Т после курса лечения снизилась в целом по группе лишь на 16,5%, а КК-на 15,5%. Изменение активности эндогенных ингиби-

торов было также весьма незначительным: активность а-,-ПИ снизилась только на 10,4%, а2-МГ - на 11,4%.

Следовательно, в результате проведенного исследования было установлено, что лечение реафероном способствует более быстрой и отчетливой нормализации протеиназной активности крови, ингибиторной активности и выравниванию протеиназно-ингибиторного дисбаланса.

После лечения реафероном отмечена положительная динамика и показателей, отражающих экзокринную функцию поджелудочной железы: выявлено достоверное повышение базальной и стимулированной панкреатической секреции, возрастание валовой активности (дебита) исследуемых ферментов, а также возрастание продукции бикарбонатов. При этом в базальной порции секрета среднее значение валовой активности трипсина в целом по группе повысилось на 84,2%, амилазы - на 94,1%, липазы - на 52,8% от исходного уровня. Валовая активность трипсина после стимуляции повысилась в среднем по группе на 76,1%, амилазы - на 83,6%, липазы - на 46%. Количество базального и стимулированного секрета увеличилось в меньшей степени, чем дебит ферментов. Следовательно, возрастание валовой активности ферментов обусловлено не только увеличением секреции, но, очевидно, связано с увеличением массы нормально функционирующих панкреоцитов вследствие уменьшения воспалительных изменений в органе.

Заслуживает внимания отмеченный факт отсутствия параллелизма в сдвигах показателей "печеночных" и "панкреатических" лабораторных тестов: у некоторых больных имела место более выраженная положительная динамика цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов, в других случаях - наблюдалась более отчетливая положительная динамика панкреатических показателей.

Исследования, проведенные через три месяца после курса реаферон-терапии, констатировали полное отсутствие болевого синдрома в 65% случаев, у 25% больных наблюдалось уменьшение интенсивности боли. В

Таблица 4

Показатели активности протеиназ и ингибиторов протеиназ сыворотки крови до и после лечения реафероном (М + т)

Клиническая группа Т нмоль/мл мин КК нмоль/мл мин а , - ПИ ИЕ/МЛ а2-МГ ти

Контроль 1,76 + 0,20 п =21 11,47 + 0,70 П = 20 25,90 + 0,42 п = 25 5,45 + 0,20 п = 35

Основная группа до лечения п = 33 5,17 + 0,19* 34,54+ 1,37* 33,59 + 1,19* 5,72 + 0,28

Основная группа после лечения п = 33 2,88 + 0,20" 18,20 + 1,22** 26,85 + 0,66" 4,64 + 0,11"

к» О

* - значение достоверно отличается от показателя контрольной группы (р < 0,05; 0,01)

** - значение достоверно отличается от показателя до лечения (р < 0,05)

80% наблюдений выявлено уменьшение астенического синдрома и у 70% пациентов - диспепсических проявлений.

Определение протеолитической активности крови выявило достоверное снижение трипсиноподобной активности сыворотки крови и активности калликреина, при этом активность Т снизилась на 44,8%, а КК -на 43,7% по сравнению с показателями до лечения, отмечено также достоверное снижение активности арГШ и схг-МГ.

Результаты исследований показали, что через 3 месяца после лечения реафероном степень снижения активности протеиназ и ингибиторов протеиназ, процент положительных результатов были практически аналогичны изменениям полученным после месячного лечения, что свидетельствует о сохранении достигнутого терапевтического эффекта.

Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о положительном эффекте лечения реафероном на клинические проявления и функциональное состояние поджелудочной железы. Реаферон способствует нормализации протеиназной активности крови, подавляет активность кининогенеза, улучшает функциональное состояние поджелудочной железы. Результаты исследования могут служить клиническим подтверждением экспериментальных данных о возможности репликации НВУ и в ткани поджелудочной железы.

Несомненно, реаферон может быть рекомендован в качестве метода этиотропной и патогенетической терапии в тех случаях, где имеются этиологические предпосылки возможности вирусного поражения поджелудочной железы.

Выводы

1. Комплексная оценка состояния поджелудочной железы в группе больных хроническими вирусными поражениями печени позволила выявить нарушение функционального состояния органа в 80% случаев при хроническом гепатите и в 96,3% случаев при циррозе печени.

2. Достаточно часто хронический панкреатит протекает мало-симптомно или латентно, что имело место при ХГ В в 66,1% случаев, а при ЦП В в 40% случаев. При сочетанной вирусной инфекции (вирусами гепатита В и С) частота субклинических форм поражения поджелудочной железы была меньшей - 46,2% и 28,6% случаев соответственно. Из клинических проявлений хронического панкреатита превалировали диспепсические нарушения (в 67,8% случаев).

3. При исследовании протеиназной активности крови выявлено достоверное повышение активности трипсина. Гипертрипсинемия имела место почти с одинаковой частотой у лиц с ХПГ (в 60% случаев) и ХАГ (в 63,6% случаев). Существенное повышение активности фермента, свидетельствующее в пользу активного панкреатита, отмечено в 30,9% и 36,4% случаев соответственно. Достоверное повышение активности калликреина сыворотки крови отмечено в 63,6% и 66,7% случаев при ХПГ и ХАГ.

4. Значительное повышение протеиназной активности крови при вирусных поражениях печени и поджелудочной железы сочеталось с умеренным повышением активности агПИ (в 38,2-42,4% случаев) и сниженной трипсинсвязывающей активностью а2-МГ (в 12,7-15,2% случаев), что свидетельствует о наличии отчетливого дисбаланса в системе протеиназы-ингибиторы протеиназ.

5. При сочетанном инфицировании вирусами гепатита В и С отмечены более выраженные изменения протеиназной активности крови (активности трипсина и калликреина), более отчетливое снижение ан-титрипти ческой активности а ¡-ПИ. Экзокринная функция поджелудочной железы у больных с коинфекцией также была нарушена в большей степени, что проявилось снижением базалыюй и стимулированной секреции, ферментоотделения (особенно - трипсина и амилазы) и продукции бикарбонатов.

6. Лечение интерфероном способствует быстрому достижению клинической ремиссии хронического панкреатита, нормализации про-

теиназной активности крови в 60,6% случаев, выравниванию протеиназно - ингибиторного соотношения, улучшению функционального состояния поджелудочной железы. Это позволяет рекомендовать ИФ для лечения со-четанных вирусных поражений печени и поджелудочной железы.

Практические рекомендации

1. Всем больным хроническим вирусным гепатитом для выявления поражения поджелудочной железы рекомендуется в качестве скрининго-вого теста исследование трипсиноподобной протеиназной активности крови и активности ингибиторов протеиназ. При развитии цирроза печени более информативно в оценке состояния поджелудочной железы исследование ее экзокринной функции.

2. Больным хроническим панкреатитом, ассоциированным с НВУ-инфекцией или коинфекцией (НВУ-НСУ), рекомендуется противовирусная терапия интерфероном.

3. Указанный метод лечения позволяет добиваться положительных клинико-лабораторных сдвигов, ускоряет наступление ремиссии и улучшает функциональное состояние поджелудочной железы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Поражение поджелудочной железы при вирусных гепатитах //Материалы пленума Всероссийского научного общества гастроэнтерологов. Ростов-на-Дону, 1991. - С.44-45 (соавт. Т.Н. Постникова, Э.В. Коновалова, Е.В. Губернаторова).

2. Поражение поджелудочной железы при хронических вирусных гепатитах и противовирусная терапия при них //Актуальные проблемы внутренних болезней в современных условиях: Сб. науч. тр. кафедры внутренних болезней N1 УрГМА. - Екатеринбург, 1994. - С.29-32 (соавт. Т.Н. Постникова, А.Ю. Сироткин, Г. А. Орлова).

3. Иммуномодулирующая терапия сочетанного поражения печени и поджелудочной железы вирусной этиологии //Тез. докл. научной конференции 30 лет ЦНИЛ. - Екатеринбург, 1994. - С.32-33.

4. Лечение реафероном вирусных панкреатитов //Тез. докл. научной конференции 30 лет ЦНИЛ. - Екатеринбург, 1994. - С.33-34 (соавт. Н.В. Ищенко).

5. Клинико-функциональные показатели при хронических вирусных поражениях печени //Перспективные проблемы в гастроэнтерологии. -Москва, 1994, том II. - С.202-203 (соавт. Т.Н. Постникова).

6. Случай успешного лечения реафероном сочетанного поражения печени вирусами гепатита В и С //Российский гастроэнтерологический журнал. - 1995. - N1. - С.70-73 (соавт. Т.Н. Постникова, С.Д. Подымова, H.A. Серов, И.К. Бродская, И.Е. Валамина).

7. Реаферон в терапии хронических вирусных гепатитов //Пленум научного общества гастроэнтерологов России. - Ростов-на-Дону, 1995. -С. 17 (соавт. Т.Н. Постникова, H.A. Серов).

8. Реаферон в лечении панкреатита при хронической HBV-ин-фекции //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии, прилож. N1: Матер. 1-ой Российской гастроэтерол. недели. - С.Петербург, 1995. - С.191 (соавт. Т.Н. Постникова, Э.В. Коновалова).

9. Вирусные гепатиты В и С и поджелудочная железа //Новые направления в гепатологии: Фальк-симпозиум N92. - С.-Петербург, 1996. -N513. - С.311 (соавт. Т.Н. Постникова, H.A. Серов, Э.В. Коновалова, Э.А. Максимова).