Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Особенности течения хронического панкреатита у больных хроническим вирусным гепатитом С

На правах рукописи

МИХАЙЛОШИНА Елена Владимировна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на Дону-2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кубанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Российском центре функциональной хирургической гастроэнтерологии МЗ РФ.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Кокуева Ольга Васильевна

доктор медицинских наук, профессор Лебедев Василий Васильевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Канорский Сергей Григорьевич

доктор медицинских наук, профессор Левина Лидия Дмитриевна

Ведущая организация: Ставропольская государственная

медицинская академия

№

Защита состоится « » июня 2005г. в /У часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.02 в ГОУ ВПО Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «

гя 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Т.Н.Кузина

gvu

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность исследования. В настоящее время проблема хронического панкреатита привлекает к себе значительное внимание. Это связано с тем, что за последние 20 лет отмечено увеличение частоты развития хронических и острых панкреатитов в 2 раза (Губергриц Н.Б., 2002). По данным различных авторов, среди взрослого населения хронический панкреатит (ХП) встречается с частотой 0,18%-9 % (Гребенев A.A. с соавт, 1998; Лопаткина Т.Н., 2002). В России в последние годы тенденция к росту заболеваемости людей ХП приобрела выраженный и устойчивый характер (Абасов И.Т.,2000; Губергриц Н.Б.,2001; Ивашкин В.Т.,2002 и др.). Врачи нередко сталкиваются с тем, что адекватно проводимая терапия не приводит к ожидаемому результату, хронический панкреатит рецидивирует, приобретает упорное течение. Одним из факторов неэффективности лечения и риска возникновения осложнений может выступать патология желудочно-кишечного тракта (в 61-83% случаев), в том числе болезни печени и желчных путей (в 56-65 % случаев), самыми распространенными из которых являются хронические гепатиты (Непесова Б.Б. с соавт., 1999; Логинов A.C. с соавт.,2000; Бацков С.С., Воскобойников 0.и.,2002; Alter M.J.,1998). Патогенетическими предпосылками к такого рода влиянию является общность систем крово- и лимфообращения, иннервации, гормональной регуляции органов гепато-панкреато-гастродуоденальной зоны.

В последние несколько десятилетий обращает на себя внимание неуклонный рост числа хронических заболеваний печени, связанных с вирусной природой (Апросина З.Г., 2000; Арямкина О.Л., 2003; Alter М.J., 1998). В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что вирус гепатита С (HCV) является одной из основных причин гемоконтактных вирусных гепатитов в большинстве стран и, в частности, в России (Жданов К.В., Мукомолов С.Л., Лобзин Ю.В, 1998; Ющук Н.Д., 2001; Ивашкин В.Т.,2002; Львов Д.Н.,2002; Alter HJ. et al., 1998; Kim J. et al., 1998). Сравнительно с вирусными гепатитами другой этиологии,при вирусном гепатите С регистрируется высокий процент хронизации процесса (80-85) и большое количество скрыто протекающих форм инфекции, что играет ключевую роль в формировании заболеваемости и обеспечении отдаленных негативных последствий (Соринсон С.Н.,2000; Лопаткина Т.Н.,2001; Рахманова А.Г., Яковлев A.A.,2002; Olynyk J.K., Bacon B.R.,1997; Marwick С,1997).

Доказательства возможности репликации вируса гепатита С вне печени можно считать одним из наиболее важных опфьйт^до^дтх лет,-позволивших по-новому

I БИБЛИОТЕК

взпмнуть на патогенез инфекции, обусловленной этим вирусом, говорить о системном характере болезни с развитием полиорганной патологии (Апросина З.Г., Серов В В., 2002; Ющук Н.Д., Малиновский М.Ю.,2002; Лучшев В.И., 2004; Lohr H.F., Coergen В , Buschenfelde et al., 1999; Taliani G. et al.,2000; Zignego A.L. et al.,2000). Генез повреждений ПЖ при ХГС не до ганца ясен: имеется ли первичное поражение ПЖ с развитием ХП, который может усугублять течение ХГС, или же, наоборот, речь идет о первичной гепатопатии, обусловленной вирусом, с последующим поражением ПЖ и развитием панкреатита. Тем не менее, подтверждена возможность репликации вируса гепатита С в паренхиме ПЖ (Mishra A., Saigal S., Gupta R., Sarin S.K., 1998; Banks P.A.,1999).

Выявление клинико-морфофункциональных критериев, свидетельствующих о развитии ХП у больных ХГС, является важным в решении вопроса о тактике ведения данной категории больных. В научной литературе практически отсутствуют работы, характеризующие развитие хронического панкреатита у больных ХГС, изучающие у них клинико-лабораторные особенности панкреатита, частоту и степень нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Учитывая патогенетические взаимосвязи между ПЖ и печенью, между хроническим панкреатитом и хроническим гепатитом, широкое распространение среди населения этих заболеваний, полисистемность поражения при хронической HCV-инфекции, а также возможность репликации HCV в паренхиме ПЖ, вопрос изучения особенностей течения ХП, сочетанного с ХГС, приобретает большую практическую ценность и особое значение для разработки вопросов диагностики и лечебной тактики.

Цель исследования: выявить клинико-лабораторные и морфофункциональ-ные особенности хронического панкреатита у больных хроническим вирусным гепатитом С, что позволит повысить качество диагностики патологического процесса и оптимизировать лечение данной категории больных.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить клинико-лабораторные особенности хронического панкреатита у пациентов с хроническим гепатитом С в зависимости от активности патологического процесса в печени.

2. Исследовать ферментативную активность поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом в сочетании с хроническим гепатитом С.

3. Изучить сонографическую картину поджелудочной железы и эндоскопическую картину гастродуоденальной зоны у больных хроническим панкреатитом в сочетании с ХГС.

4. Исследовать функциональное состояние и оценить характер, выраженность и диагностическую ценность морфологических изменений в печени у больных хроническим панкреатитом при наличии ХГС.

5. На основании комплексного клиниш-инсгруменгального обследования выделить наиболее информативные признаки хронического панкреатита у больных ХГС.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных ХП при ХГС в большинстве случаев выявляется торпидное течение ХП с атипичным болевым синдромом, превалированием в клинике выраженного диспептического и астенического синдромов. У этих больных существенно чаще, чем у пациентов с ХП в сочетании с ХНГ, встречаются артралгии, геморрагический синдром, желтуха (р<0,05).

2. У больных ХГС при наличии ХП, по сравнению с пациентами без панкреатита, регистрируются более выраженные цитолитический, холестатический и мезенхимально-воспалительный синдромы.

3. У пациентов с ХП в сочетании с ХГС установлены характерные изменения сонографической картины поджелудочной железы и эндоскопической картины гастродуоденальной зоны.

4. При ХГС в сочетании с ХП по сравнению с ХГС без панкреатита существенно чаще имеет место репликативная фаза инфекционного процесса, иммунодефицит, более выраженный фиброз печени.

Новизна исследования. У больных хроническим панкреатитом в сочетании с ХГС выявлены клинико-лабораторные особенности хронического панкреатита; исследована внешнесекреторная активность поджелудочной железы; определены диагностические возможности ультразвукового и эндоскопического методов исследования; выявлены корреляционные связи между клинико-биохимически-ми, серологическими, иммунологическими показателями и морфологическими изменениями в печени; установлено наличие дисбактериоза кишечника II-III степени; выявлены особенности формирования иммунного ответа.

Практическая значимость исследования. Выполненное комплексное обследование выявило особенности течения и наиболее информативные клинико-лабораторные, инструментальные критерии наличия ХП у пациентов с ХГС, что позволило повысить качество диагностики патологического процесса у данной категории больных. На основании проведенных исследований показана значимость определения уровня амилазы, липазы, трипсина в сыворотке крови, эластазы-1 в кале у больных

ХГС для оценки внешнесекреторной функции ПЖ и диагностики ХП. Выявлена информативная ценность определения трипсинингибирующей активности сыворотки крови (ТИА) как показателя развития протеазно-ингибиторного дисбаланса, являющегося важным патогенетическим звеном развития ХП. Выявлены признаки развития ХП у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Апробация работы и публикации. Результаты исследования представлены на 29-й, 30-й и 31-й конференциях гастроэнтерологов (Смоленск-Москва, 2001, 2002, 2003 г.г.); XVIII, ХГХ Всероссийской научной конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения» (Геленджик, 2002г; Сочи, 2004г); IX, X, XI, XII Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 2001,2002,2003, 2004г.г); 8-й, 9-й, 10-й Всероссийской гастроэнтерологической неделях (Москва, 2002, 2003,2004 гг); ХХХ-й научной сессии ЦНИИ Гастроэнтерологии (Москва, 2003). По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ. Внедрение результатов работы. Результаты диссертационной работы внедрены в отделении заболеваний печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы Российского центра функциональной хирургической гастроэнтерологии, г.Краснодар; в гастроэнтерологических отделениях ГУЗ Краснодарской краевой клинической больницы № 1 им. проф. C.B. Очаповского, госпиталя участников войн; в ГУЗ Краснодарской городской клинической инфекционной больнице.

Отдельные положения диссертации включены в лекции и практические занятия для интернов, ординаторов и курсантов факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов КГМА, отражены в методическом пособии для студентов и врачей «Алгоритм диагностики хронического панкреатита у больных хроническим вирусным гепатитом С»

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав с описанием методики и результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии (253 источника на русском и 70 на иностранном языках). Работа иллюстрирована 46 таблицами и 7 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В соответствии с целями и задачами настоящей работы обследовано 145 больных. Исследования выполнялись на базе Российского центра функциональной хирурги-

ческой гастроэнтерологии, в гастроэнтерологическом терапевтическом отделении Краснодарской краевой клинической больницы имени профессора C.B. Очаповскош, в Краснодарской городской клинической инфекционной больнице.

Все пациенты были разделены на четыре группы. Первую группу составили 30 больных ХП в сочетании с ХГС. Во вторую группу вошли 30 пациентов с ХП при хроническом неверифицированном гепатите (ХНГ). Третья группа была представлена больными ХГС в количестве 35 человек, а четвертая - 50 пациентами с хроническим панкреатитом.

Диагноз хронического панкреатита устанавливался на основании данных анамнеза, клинических проявлений и подтверждался при физикальном, биохимическом, ультразвуковом исследовании. Для работы использовалась Международная классификация болезней десятого пересмотра (МКБ-10), а также клинико-морфологическая классификация панкреатитов по Я.С.Циммерману (2002). Диагноз хронического вирусного гепатита С (ХГС) устанавливался в соответствии с классификацией хронических гепатитов (Рахманова А Г., Яковлев A.A., Виноградова E.H., Демиденко Т.П., Стуков Б.В.,1999), разработанной на основе международной классификации, принятой на Всемирном Конгрессе Гастроэнтерологов (Лос-Анджелес, 1994).

Больным проводилось комплексное обследование, направленное на установление и верификацию диагноза хронического панкреатита (ХП) и хронического вирусного гепатита С (ХГС), а также на оценку функционального и морфологического состояния печени и поджелудочной железы.

Общеклиническое обследование предусматривало оценку жалоб пациентов и данных физикального обследования, на основании которых, по возможности, формировались основные клинические синдромы. Всем больным проводились клинические и биохимические исследования (общий анализ крови; активность АЛТ, ACT, содержание билирубина, уровень общего белка, протеинограмма сыворотки крови, креатинин, мочевина, осадочные пробы, коагулограмма, железо сыворотки крови, липидный обмен, щелочная фосфатаза, ГГТП) по общепринятым унифицированным методикам (Меньшиков В.В. и соавт., 1997) и кинетическим методом на биохимическом анализаторе «Сагшеу Livia» (Италия).

Для определения активности воспалительного процесса в ПЖ и косвенного изучения ее внешнесекреторной функции проводилось исследование активности панкреатических ферментов (амилазы, липазы, трипсина). Активность амила-

чы в сыворотке крови и моче оценивалась амилокластическим микрометодом Смита и Роэ (Кассирский И.А., 1970). Активность липазы в сыворотке крови изучалась по методу Комфорта (Кассирский И.А., 1970). Активность трипсина определяли набором тестов TRYP-50 (LACHEMA). Исследовалась суточная экскреция амилазы с мочой (Коротько Г.Г. с соавт.,1996) с помощью набора Hhema-combistix (Bayer-Diagnostics UK Ltd).

Внешнесекреторную функцию ПЖ изучали прямым неинвазивным методом определения фекальной панкреатической эластазы-1 с помощью иммунофер-ментного тест-набора ScheBo-Tech (Wettenberg, Gemany).

Напряженность процессов пероксидации липидов и эндотоксикоза оценивали по содержанию в крови среднемолекулярных пептитов (МСМ) по Н И.Габриэлян в модификации МЛ. Малаховой (1995).Трипсинингибирующая активность сыворотки крови (альфа-1-антитрипсин) изучалась методом Эрлан-гера в модификации В.И.Шатерникова (1970).

Для изучения биоценоза толстой кишки исследовали количественный и качественный состав микрофлоры фекальных масс (Эпштейн-Литвак Р.В., Вильшанская Ф.Л.,1977).

Для косвенного выявления синдрома внешнесекреторной панкреатической недостаточности всем больным проводилось копрологическое исследование по общепринятой методике (Алексеев-Беркман И.А., 1954).

Изучение иммунного статуса больных включало определение в крови относительного и абсолютного содержания Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, NK-клеток методом гибридомных моноклональных антител. Уровень сывороточных Ig А, М, G, определяли методом радиальной иммунодиффузии по G. Mancini et al.(1965). Количество циркулирующих иммунных комплексов определялось с помощью спектрофотометра методом осаждения иммунных комплексов полиэтиленгликолем.

Всем больным проводилась индикация HCV к сердцевинному антигену с раздельной оценкой anti-HCV core Ig G, anti-HCV core Ig M. Из неструктурных белков учитывались антитела к NS3, NS4, NS5. Применялись иммуноферментные тест-системы третьего поколения «ИФА-анти-HCV» производства фирмы «Organon Tekniks» (Голландия), «Мигех» (Великобритания). Осуществлялись молекулярно-биологические исследования для выявления в образцах крови РНК HCV с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) («АмплиСенс HCV», Россия).

Всем обследуемым выполнялось ультразвуковое исследование органов

брюшной полости с помощью диагностической ультразвуковой системы «В& К Medical» 3535 (Denmark) и «Aloka»4000 (Japan). Эндоскопическое исследование пищевода, желудка, начальных отделов ДПК проводили на основе общепринятой методики эндоскопами «Olimpus» с торцевым и боковым расположением оптики.

Пункционной биопсии печени были подвергнуты 56 человек с последующей морфологической оценкой полученных биоптатов. Пункционная биопсия проводилась лапароскопическим методом и чрезкожным методом под контролем УЗИ с использованием иглы Менгини. Помимо качественной оценки состояния печени проводили гистоморфометрические исследования с помощью полуколичественных оценок. Для определения степени активности процесса использовали индекс гистологической активности (ИГА), предложенный R.G. Knodell с соавт, (1981), выраженности фиброза - индекс фиброза (ИФ), предложенный J.Sciot, V.Desmet (1994).

Результаты исследования регистрировались в специальной карте и обрабатывались методами вариационной статистики с определением средней арифметической (М), стандартной ошибки средней (±ш), стандартного отклонения (Sx), коэффициента линейной корреляции (г). Использовался метод прямого пошагового дискриминантного анализа. Достоверность различий (р) оценивали с помощью критерия Стьюдента, непараметрического критерия х2.

Результаты исследования и их обсуждение.

Из 145 наблюдавшихся нами больных 70,3% были в возрасте от 30 до 60 лет. Соотношение мужчин и женщин составило 1,1:1. В группе больных хроническим ГС преобладали молодые мужчины в возрасте 18-39 лет (средний возраст 34±7,3 лет, соотношение мужчин и женщин 2,5:1). Обследуемые в группах I и II по среднему возрасту достоверно не отличались (40±9,2 и 41 ±9,4 соответственно), соотношение мужчин и женщин составляло 1,1:1 и 2,0:1 соответственно Наибольшее число пожилых женщин среди больных оказалось в IV группе (средний возраст 48±8,1, соотношение мужчин и женщин 1:2,3).

Изучение клинической картины хронического панкреатита у наших больных позволило определить, что ХП у пациентов с хроническим гепатитом С и хроническим гепатитом неуточненной этиологии отличался изменением характера болевого синдрома

Болевой синдром не являлся основным клиническим проявлением ХП у больных с ХГС. Боли чаще локализовались в правом подреберье и эпигастральной области, типичные левосторонние и опоясывающие боли отмечались достоверно реже (р<0,01). Иррадиировали боли преимущественно в правую лопатку, правое

плечо. Боли чаще носили постоянный, ноющий, тупой, давящий характер и имели преимущественно слабую и, реже, умеренную интенсивность, что было статистически значимо при сравнении с изолированным ХП (р<0,05). У большинства больных боль не имела четкой связи с приемом пищи, однако в большом проценте случаев (60,0%) отмечалась непереносимость жирной пищи и алкоголя.

Одно из ведущих мест в клинической картине заболевания занимал диспеп-тический синдром. При сравнительной оценке проявлений данного синдрома в группах с хроническим гепатитом чаще встречался такой симптом, как тошнота (в I группе-86,7%, во II группе-83,3%, в 1У-50,0%, р<0,05). При этом тошнота обычно не была связана с приемом пищи и погрешностями в диете, в отличие от пациентов IV группы Больные в I и II группах чаще жаловались на снижение аппетита,что статистически значимо при сравнении с IV группой (р<0,05).

По мнению большинства клиницистов, ХП часто сопровождается изменениями со стороны кишечника, которые выражаются вздутием живота, нарушениями стула. Чаще на урчание в животе, а также постоянный, мучительный метеоризм жаловались пациенты с ХП в сочетании с ХГС, чем без ХГС (р<0,05).

Типичный «панкреатический» стул чаще наблюдался у больных ХП при ХГС (53,3%), что являлось статистически значимым как по сравнению с больными ХП (26,0%), так и с пациентами II группы (10,0%) (р<0,05).

Отмечены статистически значимые различия при сравнительной характеристике проявлений астенического синдрома: у больных I группы чаще отмечали быструю утомляемость, определяющую снижение трудоспособности, снижение объема доступной физической активности, появление ощущения слабости, недомогания, нарушение сна (р<0,05 при сопоставлении с другими группами).

У наблюдавшихся больных при ХП в сочетании с ХГС по сравнению с ХНГ достоверно чаще встречались артралгии, носовые кровотечения и повышенная кровоточивость десен (р<0,05).

Торпидность к фармакотерапии ХП у больных ХГС нашла отражение в показателе среднего количества госпитализаций в год на одного больного, который у пациентов I группы составлял 2,1±0,4 раз/год (р1-1У<0,05), II группы-1,6±0,5 раз/год (р1-П<0,05), IV группы -1,2±0,5 раз/год. При рассмотрении структуры частоты обострений в год выявлено, что пациенты в I группе чаще, чем в IV группе, имели обострения панкреатита 2 и более раз в год (р<0,05).

При сравнительном анализе особенностей объективного статуса выявлено,

что в I группе преобладали пациенты с астеническим телосложением. В период обострения наиболее выраженное похудание наблюдалось у больных ХП при ХГС в среднем на 10,1±4,0 кг, минимальное - у больных ХП- в среднем на 4,5±1,8кг (р<0,05); больные ХП при ХНГ занимали промежуточное положение по этому показателю - худели в среднем на 8±4,2 кг (р>0,05 при сравнении с IV группой)

Анализ результатов общеклинического исследования крови не выявил каких-либо существенных отклонений от нормы у обследованных больных.Из неспецифических биохимических тестов, характеризующих функциональное состояние печени, наибольший интерес представил сравнительный анализ активности сывороточных трансаминаз. У больных ХП в присутствии ХГС высокий уровень аланино-вой трансаминазы в сыворотке крови отмечен (превышал норму в 2-4 раза) в 73,3% случаев, у больных ХП, сочетанном с ХНГ - в 43,3%, что статистически значимо (р<0,05). В III группе гипертрансаминаземия отмечалась в 65,7% случаев.

Помимо трансаминаз, отмечалось повышение активности гамма-глутамил-транспептидазы сыворотки крови (ГТТП). При этом уровень ГГТП был достоверно выше у больных ХП в присутствии ХГС при сопоставлении со II и IV группами (р<0,05). Сравнительный анализ выявил статистически значимое повышение уровня щелочной фосфатазы в первой группе по сравнению с остальными (р<0,05)

Общее содержание билирубина было незначительно повышено за счет прямой фракции у пациентов в I и II группах - средние показатели составили 28,3±5,3 мкмоль/л и 22,0±1,8 мкмоль/л соответственно, тогда как у больных ХГС этот показатель при сравнении с I группой был достоверно ниже -20,2± 1,1 мкмоль/л (р<0,05) Средний уровень альбуминов в сыворотке крови был ниже в группе больных ХП в сочетании с ХГС, что статистически значимо при сравнении с III и IV группами (р<0,05). Данный факт может свидетельствовать о нарушении синтетической функции печени при поражении вирусом гепатита С, которое усугубляется присоединившимся панкреатитом.

Прогрессирующим формам вирусного гепатита свойственно появление лабораторных маркеров синдрома гепатоцеллюлярной недостаточности. В нашем случае средние показатели протромбинового ввремени в I группе были на нижней границе нормы -80,1±4,0%, что достоверно ниже при сопоставлении со второй группой (86,4±3,3%, р<0,05).

При оценке уровня железа в сыворотке крови повышение данного показателя установлено в 46,7% случаев в I группе, 20,0%- во второй и 31,4% - в III группе.

Сравнительный анализ средних показателей выявил достоверное повышение сывороточного железа у больных ХП при ХГС - 32,5±2,3 мкмоль/л по сравнению с пациентами II группы (24,6±2,1 мкмоль/л) и IV группы (18,2±1,9 мкмоль/л) (р<0,05).

При изучении частоты основных жалоб в зависимости от исходного уровня трансаминаз было замечено, что при выраженных проявлениях цитолитического синдрома больные ХП в сочетании с ХГС чаще, чем при нормальном уровне трансаминаз, жаловались на потемнение мочи, слабость, метеоризм, неустойчивый стул, поносы, кровоточивость десен (р<0,05).При анализе объективных симптомов при высоких цифрах трансаминаз у пациентов с ХП при ХГС чаще выявлялись гепато-мегалия, телеангэктазии на коже груди, полилимфаденопатия (р<0,05). По другим объективным признакам статистически значимых различий не выявлено.

Оценка функционального состояния ПЖ основывалась на прямом и косвенном выявлении признаков внешнесекреторной недостаточности. Нарушения экзокринной функции ПЖ оценивались с помощью определения панкреатической эластазы-1 в кале (табл. 1).

Таблица 1

Содержание фекальной панкреатической эластазы у обследованных больных

(М± ш), (мкг/г)

Группы больных

I (п=25) Н(п=25) III (п=25) 1У(п=25)

100,2±14,2 140,6±26,8* 321,6±18,2* 143,7±13,5*

*- статистически значимое отличие при сравнении с I группой с уровнем значимости р<0,05

У большинства больных ХП при ХГС результаты фекального эластазного теста были ниже нормы и соответствовали внешнесекреторной недостаточности ПЖ легкой степени у 20,0%, умеренной - у 40,0% и тяжелой - у 36,0 % больных. Таким образом, в группе больных ХП в сочетании с ХГС отмечалось снижение внешнесекреторной функции ПЖ выраженной степени чаще, чем в IV группе (36,0% и 16,0 % соответственно), что является статистически значимым (р<0,05). У больных ХГС выявлена нормальная внешнесекреторная функция ПЖ.

Косвенное изучение состояния внешнесекреторной функции ПЖ проводилось на основании исследования активности панкреатических ферментов в сыворотке крови, моче (феномен «уклонения» ферментов). Анализ результатов показал, что у больных I группы наблюдались более низкие статистически зна-

чимые показатели амилазы в сыворотке крови, моче, чем у больных IV группы, но выше по сравнению с больными III группы (р<0,05).

В группе больных ХП в сочетании с ХГС отмечено повышение активности трипсина в сыворотке крови (510,9± 18,5, ммоль/л-с). Однако этот показатель был достоверно ниже как при сравнении с больными ХП (597,3±18,9 ммоль/л-с), так и при ХП у пациентов с ХНГ (573,3±17,8 ммоль/л-с) (р<0,05).

Исследование суточной экскреции амилазы мочи выявило достоверное снижение клиренса амилазы мочи у больных ХП в сочетании с ХГС, что может указывать на внешнесекреторную недостаточность ПЖ (табл. 2).

Таблица 2

Активность амилазы мочи (г/л за час) и выделение амилазы (г за час/100) у обследованных больных (М± т)

Показатель I(N=30) II(N=30) III(N=35) IV(N=50)

Активность амилазы, г/л за час день ночь коэффициент день/ночь 36,2±2,9 39,5±2,2 0,9 38,1±2,3 35,2±2,7 1,08 61,8±3,8 48,2±3,4 1,3 38,5±3,2 35,8±2,4 1,2

Выделение амилазы, г за час/100 день ночь коэффициент день/ночь 264,2±20,0 275,4±23,3 0,95 289,4±21,1 268,1±23,0 1,09 401,5±28,6 310,7±21,4 1,3 296,6±19,2 258,7±16,6 1,2

Обращает на себя внимание отсутствие различий в амилолитической активности дневной и ночной порций мочи, это соотношение равно 1:1, в отличие от нормы (2:1) (Коротько Г.Г. с соавт.,1996), что позволяет сделать заключение об изменении биоритма панкреатической продукции и ренального выделения амилазы.

Сопоставление уровня фекальной панкреатической эластазы и клиренса амилазы мочи выявило прямую сильную корреляционную связь (г=0,83, р <0,05), что при невозможности выполнения фекального эластазного теста позволяет использовать сочетанную индикацию суточной экскреции амилазы мочи с панкреатическими ферментами в крови в качестве критерия выраженности внешне-секреторной недостаточности ПЖ.

Анализируя содержание панкреатических ферментов в крови и моче, мы обнаружили, что при ХП у больных ХГС чаще встречаются пациенты с

пониженными показателями (в 66,7% случаев) при сравнении с II (36,7%) и IV группами (34,0%) (р<0,05). Отсутствие выраженной гиперферментемии у таких больных в период обострения может свидетельствовать о значительном истощении ферментативной функции ПЖ.

В механизмах воспаления ни в одном органе протеолитическая агрессия не играет такой роли, как в ПЖ с ее насыщенностью протеиназами. Отсюда важность оценки состояния ингибиторов протеаз, блокирующих протеолиз в начале активации и сдерживающих его в процессе воспаления. Нами установлено, что для большинства больных ХП при ХГС характерной особенностью на фоне протеолитической агрессии являлось снижение содержания в сыворотке крови ингибитора проте-иназ-альфа-1 -антитрипсина (0,50±0,04 мг/мл), что было статистически значимым при сопоставлении с больными II (0,76±0,07мг/мп) и IV (0,81±0,09 мг/мл) групп (р<0,05). Согласно литературным данным, дефицит альфа-1-антитрипсина может приводить к развитию фиброза ПЖ (Маянский Д.Н., Жуков E.H.,1998; Подымо-ва С.Д., 1999; Ивашкин В.Т.,2002; Propst Т., 1999). Низкое содержание плазменных ингибиторов обычно свидетельствует об их активном потреблении, уменьшении емкости или об истощении защитных механизмов при деструкции ПЖ, то есть является неблагоприятным фактором.

Доказано, что в патогенезе синдрома интоксикации при морфофункциональ-ных изменениях в печени важная роль принадлежит эндотоксинам грамотри-цательных бактерий (Crawford J. М ,1997; Baerkova E.B.,2000). Дисбактериоз кишечника приводит к антигенной стимуляции всего организма токсинами, микроорганизмами кишечного происхождения, которая играет большую роль в развитии мезенхимально-воспалительного синдрома при патологии печени.

Анализ результатов микробиологического исследования фекалий позволил выявить нарушения кишечного микробиоценоза у 27 из 30 больных ХП в сочетании с ХГС: у 18,5% из них диагностирована 1 степень, у 51,9% - 2 степень и в 22,2% случаев - 3 степень дисбактериоза кишечника.

Систематизировав полученные данные, мы выявили, что при ХП у больных ХГС количественные изменения микрофлоры были выражены в большей степени, чем в других группах. В этой группе выявлен значительный, статистически достоверный дефицит бифидобактерий и лактобактерий по сравнению с больными ХП (р<0,05) Статистически достоверное увеличение количества I емолитической кишечной палочки, Е coli со сниженными ферментативными

свойствами, протея у больных ХП в сочетании с ХГС по сравнению как с ХП при ХНГдак и с изолированным ХП (р<0,05), указывает на важное патогенетическое значение коли-протейной ассоциации при ХП у больных ХГС

Известно, что синдром эндогенной интоксикации сопутствует многим инфекционным заболеваниям, часто являясь одним из ведущих в клинике заболевания. Одним из показателей, отражающих метаболические нарушения в виде гуморального токсикоза, является значение суммы олигопептидных компонентов плазмы крови молекулярной массой 300-5000 Да, объединенных понятием «молекулы средней массы» (МСМ). При исследовании уровня среднемолекулярных пептидов (МСМ) зафиксированы достоверно высокие показатели у больных ХП в сочетании с ХГС (361,6±10,8 усл. ед.), что достоверно выше при сравнении с ХП у больных при ХНГ (332,3±4,7 усл. ед.), с изолированным ХП (330,28±11,1), с ХГС (311,4±4,3 усл.ед.) (р<0,05). Установлена прямая умеренная корреляционная связь концентрации МСМ с проявлениями интоксикационного синдрома(г=+0,38, р<0,05), цитолитическим синдромом (г=+0,51, р<0,05), что позволяет использовать индикацию среднемолекулярных пептидов с другими клиническими, биохимическими показателями в качестве ориентировочного критерия выраженности интоксикационного синдрома и активности инфекционного процесса.

Были изучены особенности сонографической картины органов брюшной полости в сравнительном аспекте при ХП у больных ХГС. В целом, анализ данных ультразвукового сканирования выявил, что наиболее типичными признаками поражения ПЖ при ХП у больных ХГС являются неровность, нечеткость контуров железы, диффузное повышение эхогенности паренхимы, диффузно-неоднородная эхоструктура ПЖ, которые достоверно чаще фиксируются в этой группе при сравнении с IV группой (р<0,05) и возникают, как правило, при развитии значительного фиброза в железе. Установлена достоверная корреляционная зависимость между косвенными ультразвуковыми признаками фиброза в ткани ПЖ с одной стороны и индексом фиброза в печени (г=+0,52, р<0,05), снижением дебита амилазы мочи (г=-0,40, р<0,05) с другой стороны

Оценка морфологического состояния слизистой оболочки верхнего отдела ЖКТ проводилась эндоскопическим методом, позволяющим с большой вероятностью установить наличие или отсутствие патологических изменений в исследуемых органах (пищеводе, желудке и ДПК) Отличительными особенностями эндоскопической картины слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ у больных хроническим панкреа гитом в

сочетании с ХГС по сравнению с изолированным ХП являлись: преобладание эрозивных изменений в слизистой оболочке желудка над атрофическими и гиперпластическими (р<0,05); более частая встречаемость папиллитов; нарушение смыкательной функции привратника и признаки дуодено-гастральнош рефлюкса (р<0,05); эндоскопические признаки дискинезии ДПК по гипомоторному типу; наличие косвенных признаков патологии панкреато-билиарной зоны в более высоком процентном соотношении (лимфангиоэктазии, псевдодивертикулы, пенистая желчь в просвете ДПК) (р<0,05).

Решающее значение в диагностике HCV- инфекции, в частности, установлении диагноза хронического ГС, является выявление специфических маркеров. В сыворотке крови анти-HCVcore IgG выявлены у всех больных ХГС, анти-HCVcore IgM- в 86,7% в I группе и 68,6% в III группе.

Произведена оценка результатов индикации спектра антител к различным антигенным детерминантам структурных и неструктурных белков, РНК HCV у больных ХП в сочетании с ХГС в зависимости от уровня трансаминаз. Анализ показал, что при ХП в присутствии ХГС статистически достоверно чаще антитела к HCV core Ig М и анти-HCV NS4 выявлялись у больных с гипертрансами-наземией и значительно реже- с нормальным уровнем АЛТ(р<0,001).

Результаты исследования сывороток крови у наблюдавшихся больных на наличие РНК ВГС методом ПЦР дали следующие результаты: в I группе пациентов РНК HCV обнаружена в 83,3 %, в III группе - в 68,6% случаев (р<0,05).

Нами были проведены иммунологические исследования у 80 больных. При исследовании Т-клеточного иммунитета выявлено его угнетение у обследованных, причем в большей степени в первой группе: на фоне снижения абсолютного количества лимфоцитов выявлено снижение относительного и абсолютного содержания клеток С03-лимфоцигов (49,2±3,8% по сравнению с 57,8±4,6% в IVrpyime; р<0,05). Достоверно низкий процент CD4-лимфоцитов крови в I группе при сравнении с IV (30,0±2,7% и 42,5±2,7%, р<0,05) свидетельствует о том, что при хронической HCV-инфекции С04-Т-клеточный пролиферативный ответ на антигены HCV является достаточно слабым. Исследование содержания лимфоцитов крови CD8 показало его снижение у пациентов I группы по сравнению с больными ХП (18,9±1,8% против 20,7±1,5% соответственно, р>0,05). Повышенная экспрессия С019-общего популяционного рецептора B-лимфоцитов при ХП у больных ХГС свидетельствует об активном участии B-лимфоцитов в противовирусном иммунном ответе. Вместе с тем их протективная эффективность в условиях персистенции HCV-инфекции ограничена. Умеренное уве-

личение содержания 1ц М отмечено при ХП в сочетании с ХГС при сравнении со II, П1, IV фуппами (р<0,05). Концентрация увеличена во всех группах, но достоверно выше в I группе при сравнении с пациентами других груш: (р<0,05)

Из полученных данных следует, что при ХП у больных ХГС развивается комбинированная иммунная недостаточность, способствующая хронизации процесса.

Для выявления зависимости иммунологических нарушений от фазы инфекционного процесса (репликативной и нерепликативной) проведено сопоставление характера иммунного ответа у больных с РНК НСУ(+) и РНК НСУ(-) по данным ПЦР. У РНК-позитивных больных ХП в сочетании с ХГС установлено достоверное снижение абсолютного и относительного количества СЭ-4 лимфоцитов, более высокий уровень ^Ми ЦИК по сравнению с РНК-негативными пациентами

Гистологическая картина изменений печени является арбитражным методом оценки активности процесса при хронических гепатитах и гепатите С в частности. В нашем исследовании пункционной биопсии печени были подвергнуты 56 пациентов. Из них 14 человек - больные с ХП в сочетании с ХГС, 18 человек - пациенты с изолированным ХГС и 24 пациента - с ХП при ХНГ. Согласно полученным данным, у всех больных морфологически был подтвержден хронический гепатит с разной степенью активности и выраженности фиброза (табл.3)

Таблица 3

Распределение больных по степени активности патологического процесса в

печени и стадии фиброза

Степень активности и I (N=14) II (N=24) III (N=18)

стадия фиброза (%) (%) (%)

Степень активности

минимальная (1-3) 35,7 33,3 33,3

слабовыраженная (4-8) 28,6 33,3 44,4

умеренная (9-12) 28,6 29,2 22,2

высокая (13-18) 7,1 4,2 0

ИГА (М ±ш) 7,6±0,2 6,8±0,6 6,9±0,3

Фиброз

отсутствует 28,6 33,3 22,2

слабовыраженный 42,9 54,2 44,4

умеренный 14,3 12,5 22,2

тяжелый 14,3 0 5,6

ИФ(М ±ш) 2,5±0,07* 1,43±0,05 1,46±0,08**

*р<0,05 при сравнении со II группой, **р<0,05 при сравнении с 11 руппой

Средний ИГА в группах обследованных больных существенно не отличался: в I группе был равен 7,6±0,2, во II группе - 6,8±0,6, в III группе - 6,9±0,3 балла (р>0,05). Отмечалась отчетливая тенденция развития более выраженных фиброзных изменений в печени у больных ХП при ХГС: средний ИФ составил у пациентов I группы 2,5±0,07 баллов, тогда как у больных ХГС-1,46±0,08, у больных ХП в сочетании с ХНГ-1,43±0,05 балла (р<0,01). Индекс фиброза коррелировал со снижением дебита амилазы мочи (i=-0,65, р<0,05), со снижением внешнесекреторной функции ПЖ по данным фекального эластазного теста (г=-0,68, р<0,05), с ультразвуковыми признаками фиброза ПЖ (неровность, нечеткость контуров; неоднородная эхоструктура; диффузное повышение эхогенности) (г=+0,54, р<0,05).

При сравнительном изучении гистоморфологической картины у пациентов I и II групп были выявлены определенные различия. У больных ХП при ХГС наиболее часто встречающимися морфологическими признаками были жировая дистрофия гепатоцитов (83,3%); гетерогенность гепатоцитов вплоть до дисплазии, что рассматривается как основа для развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (Gao J., Blot W.,1998). У двух пациентов I группы обнаружены признаки гемосидероза. К важным морфологическим критериям дифференциальной диагностики, видимо, следует отнести наблюдаемые изменения портальных трактов - выраженную пролиферацию желчных протоков и перидукгальный склероз в I группе в отличие от II группы. У больных I группы патологические изменения в печени характеризовались преобладанием альтеративно-некротических процессов с выраженной воспалительной инфильтрацией лимфогистиоцитарными элементами, тогда как у больных ХП при ХНГ чаще встречались дистрофические изменения в печени.

При сопоставлении данных биопсии печени у больных I и III групп мы отметили, что, помимо достоверно более высокого ИФ (2,5±0,07 против 1,46±0,08 баллов; р<0,01), в первой группе отмечалась тенденция к преобладанию воспалительно-некротических процессов в печени (ступенчатые некрозы встречались в 66,7% против 43,3% в третей группе, р>0,05).

Помимо клинического подхода, в последние годы широкое распространение получили математические методы решения задач диагностики в медицине. В целях распознавания развития панкреатита у больных хроническим гепатитом С нами был произведен дисперсионный анализ методом пошагового включения. Цель данного анализа состоит в том, чтобы на основе измерения различных признаков объекта классифицировать его, то есть отнести к одной из групп (Борови-

ков В.Н , 2001), в нашем случае отнести определенного пациента к группе с наличием или отсутствием хронического панкреатита. На основании выполненного пошагового дискриминантного анализа были отобраны следующие наиболее значимые признаки: активность трипсина в сыворотке крови (р<0,01), трип-синингибирующая активность (ТИА) (р<0,001), уровень среднемолекулярных пептидов (МСМ) (р<0,05), содержание гамма-глобулинов (р<0,001), содержание общего билирубина (р<0,05), повышение эхогенности поджелудочной железы по данным УЗИ (р<0,05), наличие папиллита по данным ЭФГДС (р<0,01). На их основе была построена статистически значимая (р<0,01) модель для выявления хронического панкреатита у больных ХГС с общей достоверностью 90% (89% для отсутствия панкреатита и 91% для наличия панкреатита). Получены следующие дискриминантные функции (ДФ)'

ДФ1 = - 79,6+0,04 х трипсин+0,26хМСМ+3,13 хТИА+0,67хгамма-глобулин+ +0,06><билирубин+12,4хповышенная эхогенность ПЖ+9,7х паггиллит

ДФ2=-74,9+0,02 х трипсин+0,22 х МСМ+15,6 х ТИА+0,1 х гамма-глобулин+ +0,15хбилирубин+16,3хповышенная эхогенность ПЖ+14,7хпапиллит, где ДФ1 - модель дискриминантного анализа наличия ХП у больных ХГС, ДФ2 - модель дискриминантного анализа отсутствия ХП, трипсин - содержание трипсина сыворотки крови в абсолютных единицах, МСМ - показатель в условных единицах,

ТИА - содержание альфа-1-антитрипсина в абсолютных единицах, гамма-глобулин - содержание в относительных единицах (%), билирубин - содержание общего билирубина в абсолютных единицах, повышенная эхогенность ПЖ - наличие (1) или отсутствие (0) признака, папиллит - наличие (1) или отсутствие (0) признака.

Подставив значения перечисленных признаков в эти две формулы, мы получим, соответственно, два значения. То из них, которое будет абсолютно большим, и соответствует наличию или отсутствию ХП. Например, если значение ДФ1 больше ДФ2, то у больного имеется хронический панкреатит и наоборот

Таким образом, проведенные нами исследования клинических, лабораторно-инструментальных проявлений ХП у больных с ХГС позволили выявить ряд особенностей, которые могут быть использованы в диагностической работе. Построенная нами с помощью дискриминантного анализа математическая модель позволяет, применяя общедоступные методы исследования, с высокой достоверностью диагностировать хронический панкреатит.

выводы

1. У больных ХП при ХГС в большинстве случаев выявляется торпидное течение ХП с атипичным болевым синдромом, превалированием в клинике выраженного диспепсического и астенического синдромов. У этих больных существенно чаще, чем у пациентов с ХП в сочетании с ХНГ встречаются арт-ралгии, геморрагический синдром, желтуха (р<0,05).

2. Значительное истощение ферментативной функции поджелудочной железы с развитием гипоферментного панкреатита является характерным для больных ХП в сочетании с ХГС, у которых снижение показателей панкреатических ферментов в крови и моче, эластазы в кале регистрировалось существенно чаще, чем у больных ХП без хронического гепатита и в сочетании с ХНГ (р<0,05).

3. Установлено, что для ХП у больных ХГС характерно снижение в сыворотке крови ингибитора протеиназ - а 1 -антитрипсина (а 1 - AT) на фоне сохраняющейся проте-олитической агрессии (высокого уровня трипсина сыворотки крови), что наблюдается достоверно чаще, чем у больных ХП и отсутствием HCV-инфекции (р<0,05).

4.У больных ХП при наличии ХГС по сравнению с пациентами с ХП и в сочетании с ХНГ регистрировались более высокая активность АЛТ, ACT, ЩФ, 11 111, более высокий уровень гамма-глобулинов и среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови (р<0,05). У больных ХГС при наличии ХП по сравнению с пациентами без панкреатита определялись более высокий уровень общего билирубина, гамма-глобулинов, среднемолекулярных пептидов, высокая активность трансаминаз, ЩФ (р<0,05).

5.Анализ данных ультразвукового сканирования выявил, что наиболее типичными признаками поражения поджелудочной железы при ХП у больных ХГС являются неровность, нечеткость контуров железы, диффузное повышение эхогенности паренхимы, диффузно-неоднородная эхоструктура ПЖ.

6. У больных ХП при сочетании с ХГС эндоскопическая картина гастродуо-денальной зоны характеризуется преобладанием эрозивных изменений слизистой оболочки желудка над атрофическими и гиперпластическими; частой встречаемостью папиллитов; нарушением смыкательной функции привратника и признаками дуодено-гастрального рефлюкса; признаками дискинезии ДПК по гипомоторному типу.

7 У пациентов с ХГС при наличии ХП по сравнению с больными без панкреатита в сыворотке крови достоверно чаще выявляется РНК ВГС методом ПЦР и анти HCVIgM методом ИФА (р<0,05)., т.е. преобладает репликативная фаза

инфекции; регистрируется статистически значимое снижение С П4-лимфоцитов и индекса СБ4/С08, повышение содержания М и ЦИК.

8. По результатам гистологического исследования биоптатов печени установлено, что у больных ХГС при сочетании с ХП и пациентов с ХГС без ХП степень активности процесса по данным ИГА существенно не отличается (р>0,05), тогда как выраженность фиброза по ИФ была достоверно выше (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В комплекс диагностических мероприятий при обследовании больных с хроническим гепатитом С для ранней диагностики ХП, с учетом его торпидного течения, целесообразно включать оценку внешнесекреторной функции поджелудочной железы путем определения панкреатических ферментов в сыворотке крови и моче, трипсинингибирующей активности сыворотки крови.

2. При невозможности выполнения фекального эластазного теста для диагностики ХП целесообразно использовать сочетанную индикацию суточной экскреции амилазы мочи с панкреатическими ферментами в сыворотке крови в качестве критерия выраженности внешнесекреторной недостаточности ПЖ.

3. У пациентов ХП, сочетанным с ХГС, алгоритм обследования необходимо расширить оценкой структурного состояния биоценоза кишечника, так как у данной категории больных характерным является развитие дисбиоза толстого кишечника с изменением количественного и качественного состава нормальной микрофлоры и заселением условно-патогенными микробами.

4 Для выявления хронического панкреатита у больных ХГС целесообразно использовать специально разработанную математико-статистическую модель, учитывающую множественные корреляционные связи клинических, лаборатор-но-инструментальных признаков.

список

научных трудов по теме диссертации

1. Кокуева О.В., Романова Ж.Л., Новоселя Н.В., Михайлошина Е В.Значение иммунологических исследований при вирусном гепатите С как факторе развития хронического панкреатита и рака поджелудочной железы// Материалы 29-й научной конференции «Функциональные заболевания и расстройства функций органов пищеварения».- Смоленск, 2001.-С. 190-194.

2. Кокуева О.В , Михайлошина Е.В., Оноприев А В., Елисеева Л Н Влияние хронического гепатита С на течение хронического панкреатита//Труды IX международной конференции и дискуссионного научного клуба «Новые информационные технологии в медицине и экологии»,- Гурзуф, 2001 -С 183-185

3. Кокуева О.В., Романова Ж.Л., Михайлошина Е.В. Особенности иммунного статуса у больных с печеночной энцефалопатией // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология.-2001.-№1.-С 137-138

4. Кокуева О.В , Оноприев A.B., Михайлошина Е.В , Баянова И В Сравнительная характеристика клинико-лабораторных показателей и морфоло! ической картины при хроническом вирусном гепатите// Материалы 30-й научной конференции «Современные аспекты патогенеза, перспективы диагностики и лечения в гастроэнтерологии»,- Смоленск, 2002.-С.224-229

5 Оноприев В.И., Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Понкина О Н , Михайлошина Е.В. Значение гистологических исследований поджелудочной железы в верификации диагноза хронического панкреатита// Материалы 30-й научной конференции «Современные аспекты патогенеза, перспективы диагностики и лечения в гастроэнтерологии» - Смоленск, 2002 -С 286-289

6. Кокуева О.В., Оноприев A.B., Лебедев В.В., Михайлошина Е.В. Морфо-функциональное сопоставление маркеров вирусной инфекции у больных ХГС// Труды X международной конференции и дискуссионного научного клуба «Новые информационные технологии в медицине и экологии»,- Гурзуф, 2002 -С 152-154

7. Михайлошина Е.В., Кокуева О.В. Комплексное обнаружение антител к структурным и неструктурным белкам и выявление РНК НСУ при ХГС// Материалы! 8-ой Всероссийской научной конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения». - Геленджик, 2002.-С. 151.

8. Кокуева О.В., Лебедев В.В., Баянова И.В., Михайлошина Е.В. Дифференциально-диагностическое значение клинических особенностей течения хронического панкреатита при сочетании с хроническим гепатитом С и В// Мат. Восьмой Рос. Гастроэнтерологической Недели 18-21 ноября 2002г., Москва. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2002.- Т. IX , №5,- С.88.

9. Кокуева О.В., Лебедев В.В., Михайлошина Е.В., Степанова Л.Л. Клиническое значение определения спектра антител к антигенным детерминантам НСУ у больных хроническим гепатитом С// Материалы 31-й научной конференции «Негативные эффекты лечения. Сочетанные болезни органов пищеварения и отяющение их другой патологией».- Смоленск, 2003.-С.279-283.

10 Кокуева О.В., Лебедев В.В., Михайлошина Е.В., Самойлова Л.П., Коваленко Е.Е. Клинико-лабораторная и морфологическая характеристика ХГС у лиц молодого возраста// Труды XI международной конференции дискуссионного научного клуба «Новые информационные технологии в медицине, фармакологии и экологии»,- Гурзуф, 2003.-С.144-146.

11. Кокуева О.В., Лебедев В.В., Михайлошина Е.В. Прогностическое значение клинико-иммунологических показателей при ХГС// Труды XII международной конференции дискуссионного научного клуба «Новые информационные технологии в медицине, фармакологии и экологии»,- Гурзуф, 2004.-С.136-138.

12. Кокуева О.В., Лебедев В.В., Михайлошина Е.В. Использование по-лимеразной цепной реакции в диагностике внепеченочных поражений при хроническом вирусном гепатите С// Мат. Девятой Рос. Гастроэнтерологической Недели 20-23 октября 2003г., Москва. Рос. журн гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.- 2003.-Т. XIII, №5,- С.75.

13. Кокуева О.В., Лебедев В В., Михайлошина Е.В. Характер морфологических изменений печени у больных с HCV-инфекцией при нормальном уровне трансаминаУ/ Материалы 20-ой Всероссийской научной конференции«Физиология и паюлогия пищеварения»,- Сочи, 2004.-С.54-55.

14. Кокуева О.В., Лебедев В.В., Михайлошина Е В Алгоритм диагностики хронического панкреатита у больных хроническим вирусным гепатитом С -Пособие для врачей. - Краснодар, 2004. - 25 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза

ИК - иммунные комплексы

ДПК - двенадцатиперстная кишка

жкт - желудочно-кишечный тракт

ИГА - индекс гистологической активности

ИФ - индекс фиброза

мсм - молекулы средней массы

пж - поджелудочная железа

пти - протромбиновый индекс

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

ТИА - трипсинингибирующая активность

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФЭГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия

хгс - хронический вирусный гепатит С

ХНГ - хронический невирусный гепатит

хп - хронический панкреатит

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭРХПГ - эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография

1ША НСУ - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С

ДФ - дискриминантная функция

Подписано в печать 20.05.2005 г. Формат бумаги 60x80 1/16. Бумага офсетная Печать офсетная. Объем - 1,5 печ. лист. Заказ № 174/1 Тираж - 100 экз Отпечатано в типографии Кубанской государственной медицинской академии г. Краснодар, ул. Седина, 4.

РНБ Русский фонд

2006-4 8128

В настоящее время проблема хронического панкреатита привлекает к себе значительное внимание. Это связано с тем, что за последние 20 лет отмечено увеличение частоты развития хронических и острых панкреатитов в 2 раза (Губергриц Н.Б., 2002). По данным различных авторов, среди взрослого населения хронический панкреатит (ХП) встречается с частотой 0,18 % - 9 % (Гребенев А.А. с соавт, 1998; Лопаткина Т.Н., 2002; Ющук Н.Д., Малиновский М.Ю.,2002). В России в последние годы тенденция к росту заболеваемости людей ХП приобрела выраженный и устойчивый характер (Абасов И.Т.,2000; Губергриц Н.Б.,2001; Ивашкин В.Т.,2002 и др.). Врачи нередко сталкиваются с тем, что адекватно проводимая терапия не приводит к ожидаемому результату, хронический панкреатит рецидивирует, приобретает упорное течение. Одним из факторов неэффективности лечения и риска возникновения осложнений может выступать патология желудочно-кишечного тракта (в 61-83% случаев), в том числе болезни печени и желчных путей (в 56-65% случаев), самыми распространенными из которых являются хронические гепатиты (Непесова Б.Б. с соавт., 1999; Логинов А.С. с соавт.,2000; Бацков С.С., Воскобойников О.И., 2002; Alter M.J., 1998). Патогенетическими предпосылками к такого рода влиянию является общность систем крово-и лимфообращения, иннервации, гормональной регуляции органов гепато-панкреато-гастродуоденальной зоны. Нарушение функций печени, таких как обезвреживание эндо- и экзогенных токсинов, дезактивация биологически активных веществ и гастроинтестинальных гормонов, регуляция гемо- и гомеостаза в человеческом организме при гепатитах оказывает полиорганное влияние.

В последние несколько десятилетий обращает на себя внимание неуклонный рост числа хронических заболеваний печени, связанных с вирусной природой (Апросина З.Г., 2000; Арямкина О.Л., 2003; Alter

M.J.,1998; Alter M.J.,1995). В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что вирус гепатита С (HCV) является одной из основных причин гемоконтактных вирусных гепатитов в большинстве стран и, в частности, в России (Жданов К.В., Мукомолов C.JL, Лобзин Ю.ВД998; Ющук Н.Д., 2001; Ивашкин В.Т.,2002; Львов Д.Н.,2002; Alter H.J. et al., 1998; Kim J. et al., 1998). По данным ведущих гепатологических центров страны, свыше 60% всех форм хронических диффузных заболеваний печени представлены хронической HCV-инфекцией в «чистом» виде или в ассоциации с другими гепатотропными вирусами (Никитин И.Г.,2000; Ющук Н.Д., Малиновский М.Ю.,2002; Лучшев В.И., 2004). Сравнительно с вирусными гепатитами другой этиологии, при вирусном гепатите С регистрируется высокий процент хронизации процесса (80-85) и большое количество скрыто протекающих форм инфекции, что играет ключевую роль в формировании заболеваемости и обеспечении отдаленных негативных последствий (Соринсон С.Н.,2000; Лопаткина Т.Н.,2001; Рахманова А.Г., Яковлев А.А.,2002; Olynyk J.K., Bacon B.R.,1997; Marwick С., 1997).

Доказательства возможности репликации вируса гепатита С вне печени можно считать одним из наиболее важных открытий последних лет, позволивших по-новому взглянуть на патогенез инфекции, обусловленной этим вирусом, говорить о системном характере болезни с развитием полиорганной патологии (Апросина З.Г., Серов В.В., 2002; Ющук Н.Д., Малиновский М.Ю., 2002; Лучшев В.И., 2004; Lohr H.F., Coergen В., Buschenfelde W. et al., 1999; Taliani G. et al., 2000; Zignego A.L. et al., 2000). Генез повреждений поджелудочной железы при ХГС не до конца ясен: имеется ли первичное поражение железы с развитием ХП, который может усугублять течение ХГС, или же, наоборот, речь идет о первичной гепатопатии, обусловленной вирусом, с последующим поражением поджелудочной железы и развитием панкреатита. Тем не менее, подтверждена возможность репликации вируса гепатита С в паренхиме железы (Mishra A., Saigal S., Gupta R., Sarin S.K., 1998; Banks P.A.,1999).

Выявление клинико-морфофункциональных критериев, свидетельствующих о развитии ХП у больных ХГС, является важным в решении вопроса о тактике ведения данной категории больных. В научной литературе практически отсутствуют работы, характеризующие хронический панкреатит у больных ХГС, изучающие у них клинико-лабораторные особенности панкреатита, частоту и степень нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

Учитывая патогенетические взаимосвязи между ПЖ и печенью, между хроническим панкреатитом и хроническим гепатитом, широкое распространение среди населения этих заболеваний, полисистемность поражения при хронической HCV-инфекции, а также возможность репликации HCV в паренхиме ПЖ, вопрос изучения особенностей течения ХП, сочетанного с ХГС, приобретает большую практическую ценность и особое значение для разработки вопросов диагностики и лечебной тактики.

Цель исследования: выявить клинико-лабораторные и морфофункциональные особенности хронического панкреатита у больных хроническим вирусным гепатитом С, что позволит повысить качество диагностики патологического процесса и оптимизировать лечение данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Выявить клинико-лабораторные особенности хронического панкреатита у пациентов с хроническим гепатитом С в зависимости от активности патологического процесса в печени.

2. Исследовать ферментативную активность поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом в сочетании с хроническим гепатитом С.

3. Изучить сонографическую картину поджелудочной железы и эндоскопическую картину гастродуоденальной зоны у больных хроническим панкреатитом в сочетании с ХГС.

4. Исследовать функциональное состояние и оценить характер, выраженность и диагностическую ценность морфологических изменений в печени у больных хроническим панкреатитом при ХГС.

5. На основании комплексного клинико-инструментального обследования выделить диагностически значимые признаки хронического панкреатита у больных ХГС.

Научная новизна исследования. У больных хроническим панкреатитом в сочетании с ХГС выявлены клинико-лабораторные особенности хронического панкреатита; исследована внешнесекреторная активность поджелудочной железы; определены диагностические возможности ультразвукового и эндоскопического методов исследования; выявлены корреляционные связи между клинико-биохимическими, серологическими, иммунологическими показателями и морфологическими изменениями в печени; установлено наличие дисбактериоза кишечника II-III степени; выявлены особенности формирования иммунного ответа.

Практическая значимость. Выполненное комплексное обследование выявило особенности течения и наиболее информативные клинико-лабораторные, инструментальные критерии наличия ХП у пациентов с ХГС, что позволило повысить качество диагностики патологического процесса у данной категории больных. На основании проведенных исследований показана значимость определения уровня амилазы, липазы, трипсина в сыворотке крови, эластазы-1 в кале у больных ХГС для оценки внешнесекреторной функции ПЖ и диагностики ХП. Выявлена информативная ценность определения трипсинингибирующей активности сыворотки крови (ТИА) как показателя развития протеазно-ингибиторного дисбаланса, являющегося важным патогенетическим звеном развития ХП. Выявлены признаки развития хронического панкреатита у больных хроническим вирусным гепатитом С.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У больных ХП при ХГС в большинстве случаев выявляется торпидное течение ХП с атипичным болевым синдромом, превалированием в клинике выраженного диспепсического и астенического синдромов. У этих больных существенно чаще, чем у пациентов с ХП в сочетании с ХНГ встречаются артралгии, геморрагический синдром, желтуха (р<0,05).

2. У больных ХГС при наличии ХП по сравнению с пациентами без панкреатита регистрируются более выраженные цитолитический, холестатический и мезенхимально-воспалительный синдромы.

3. У пациентов с ХП в сочетании с ХГС установлены характерные изменения сонографической картины поджелудочной железы и эндоскопической картины гастродуоденальной зоны.

4. При ХГС в сочетании с ХП по сравнению с ХГС без панкреатита существенно чаще имеет место репликативная фаза инфекционного процесса, иммунодефицит, более выраженный фиброз печени.

Внедрение результатов работы. Результаты диссертационной работы внедрены в отделении заболеваний печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы Российского центра функциональной хирургической гастроэнтерологии, г.Краснодар; в гастроэнтерологических отделениях Краснодарской краевой клинической больницы им. проф. С.В. Очаповского, госпиталя участников войн; в городской клинической инфекционной больнице г. Краснодара.

Отдельные положения диссертации включены в лекции и практические занятия для интернов, ординаторов и курсантов факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов КГМА, отражены в методическом пособии для врачей «Критерии диагностики хронического панкреатита, развившегося у больных хроническим вирусным гепатитом С» .

Апробация диссертационного материала. Результаты исследования представлены на 29-й, 30-й и 31-й конференциях гастроэнтерологов

Смоленск-Москва, 2001, 2002, 2003 г.г.); XVIII, XIX Всероссийской научной конференции с международным участием «Физиология и патология пищеварения» (Геленджик, 2002г; Сочи, 2004г); IX, X, XI, XII Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 2001, 2002, 2003, 2004г.г.); 8-й и 9-й Всероссийской гастроэнтерологической неделях (Москва, 2002, 2003 г.г.); ХХХ-й научной сессии ЦНИИ Гастроэнтерологии (Москва, 2003). По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав с описанием методики и результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии (253 источника на русском и 70 на иностранном языках). Работа иллюстрирована 46 таблицами и 7 рисунками.

выводы.

1. У больных ХП при ХГС в большинстве случаев выявляется торпидное течение ХП с атипичным болевым синдромом, превалированием в клинике выраженного диспепсического и астенического синдромов. У этих больных существенно чаще, чем у пациентов с ХП в сочетании с ХНГ встречаются артралгии, геморрагический синдром, желтуха (р<0,05).

2. Значительное истощение ферментативной функции поджелудочной железы с развитием гипоферментного панкреатита является характерным для больных ХП в сочетании с ХГС, у которых снижение показателей панкреатических ферментов в крови и моче, эластазы в кале регистрировалось существенно чаще, чем у больных ХП без хронического гепатита и в сочетании с ХНГ (р<0,05).

3. Установлено, что для ХП у больных ХГС характерно снижение в сыворотке крови ингибитора протеиназ - al-антитрипсина (cd-AT) на фоне сохраняющейся протеолитической агрессии (высокого уровня трипсина сыворотки крови), что наблюдается достоверно чаще, чем у больных ХП и отсутствием HCV-инфекции (р<0,05).

4.У больных ХП при наличии ХГС по сравнению с пациентами с ХП и в сочетании с ХНГ регистрировались более высокая активность АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТП, более высокий уровень гамма-глобулинов и среднемолекулярных пептидов в сыворотке крови (р<0,05). У больных ХГС при наличии ХП по сравнению с пациентами без панкреатита определялись более высокий уровень общего билирубина, гамма-глобулинов, среднемолекулярных пептидов, высокая активность трансаминаз, ЩФ (р<0,05).

5.Анализ данных ультразвукового сканирования выявил, что наиболее типичными признаками поражения поджелудочной железы при ХП у больных ХГС являются неровность, нечеткость контуров железы, диффузное повышение эхогенности паренхимы, диффузно-неоднородная эхоструктура ПЖ.

6. У больных ХП при сочетании с ХГС эндоскопическая картина гастродуоденальной зоны характеризуется преобладанием эрозивных изменений слизистой оболочки желудка над атрофическими и гиперпластическими; частой встречаемостью папиллитов; нарушением смыкательной функции привратника и признаками дуодено-гастрального рефлюкса; признаками дискинезии ДПК по гипомоторному типу.

7. У пациентов с ХГС при наличии ХП по сравнению с больными без панкреатита в сыворотке крови достоверно чаще выявляется РНК ВГС методом ПЦР и анти HCVIgM методом ИФА (р<0,05)., т.е. преобладает репликативная фаза инфекции; регистрируется статистически значимое снижение С04-лимфоцитов и индекса CD4/CD8, повышение содержания Ig Ми ЦИК.

8. По результатам гистологического исследования биоптатов печени установлено, что у больных ХГС при сочетании с ХП и пациентов с ХГС без ХП степень активности процесса по данным ИГА существенно не отличается (р>0,05), тогда как выраженность фиброза по ИФ была достоверно выше (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В комплекс диагностических мероприятий при обследовании больных с хроническим гепатитом С для ранней диагностики ХП, с учетом его торпидного течения, целесообразно включать оценку внешнесекреторной функции поджелудочной железы путем определения панкреатических ферментов в сыворотке крови и моче, трипсинингибирующей активности сыворотки крови.

2. При невозможности выполнения фекального эластазного теста для диагностики ХП целесообразно использовать сочетанную индикацию суточной экскреции амилазы мочи с панкреатическими ферментами в сыворотке крови в качестве критерия выраженности внешнесекреторной недостаточности ПЖ.

3. У пациентов ХП, сочетанным с ХГС, алгоритм обследования необходимо расширить оценкой структурного состояния биоценоза кишечника, так как у данной категории больных характерным является развитие дисбиоза толстого кишечника с изменением количественного и качественного состава нормальной микрофлоры и заселением условно-патогенными микробами.

4. Для выявления хронического панкреатита у больных ХГС целесообразно использовать специально разработанную математико-статистическую модель, учитывающую множественные корреляционные связи клинических, лабораторно-инструментальных и морфологических признаков, что необходимо для выбора адекватной тактики ведения данной категории больных.