Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ В, С, В+С С ИСХОДОМ В ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

ДИССЕРТАЦИЯ
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ В, С, В+С С ИСХОДОМ В ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ В, С, В+С С ИСХОДОМ В ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ - тема автореферата по медицине
Новак, Ксения Егоровна Санкт-Петербург 2011 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.09
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ В, С, В+С С ИСХОДОМ В ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

На правах рукописи

НОВАК Ксения Егоровна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ В, С, В+С С ИСХОДОМ В ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 з О ИТ 2011

Санкт-Петербург, 2011

4857292

Диссертация выполнена на кафедре инфекционных болезней взрослых Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская

государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Эсауленко Елена Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Тимченко Владимир Николаевич

доктор медицинских наук,

профессор Мукомолов Сергей Леонидович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится « /У» р ^ 2011 г. в часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.087.03 ГОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, улица Литовская, д.2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России по адресу: 194100, Санкт-Петербург, улица Кантемировская, д. 16.

Автореферат разослан <Л£у> ^ 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.087.03

Д.м.н., профессор М.Л.Чухловина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Вирусные гепатиты В и С, занимающие доминирующее место среди всех болезней печени, являются одной из наиболее важных проблем современной гепатологии и инфекционной патологии человека в связи с их повсеместным распространением, высоким уровнем заболеваемости, проградиентным течением, высокой степенью социальной значимости, недостаточной эффективностью современной терапии (Покровский В.И. и др., 2000; Ивашкин В.Т., 2002; Лобзин Ю.В. и др., 2006; Журкин А.Т. и др., 2007; Эсауленко Е.В. и др., 2009; Яковлев А.А. и др., 2009). В настоящее время большинство случаев цирроза являются ассоциированными с вирусом гепатита С или вирусом гепатита В (Marcellin Р., 2009, Wolf D., 2009). Пятилетняя вероятность декомпенсации сформировавшегося цирроза составляет около 20% (Fattovich G. et al., 2004), десятилетняя - 60% (Gines P. et al., 1987). Декомпенсация цирроза в значительной мере увеличивает летальность (Marcellin Р., 2009). Сочетание алкогольного воздействия с хронической вирусной инфекцией увеличивает частоту формирования цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), способствуя усилению изменений, ассоциированных с вирусной инфекцией (Wiley Т.Е. et al., 1998, Kondili L.A. et al., 1998).

По данным Всемирной Организации Здравоохранения, ЦП занимает восьмое место в рейтинге причин смерти в странах Европейского региона (The worlds heath report, 2004).

В литературе освещены вопросы морфологической характеристики ткани печени при различных нозологических формах гепатитов (Комарова Д. В., Цинзерлинг В. А., 1999, Лобзин Ю.В. и соавт., 1999, Непомнящих Г.И. и соавт., 2008, Эсауленко Е.В., 1999; Poynard Т. et al., 2000). Однако остаётся не полностью изученным вопрос о том, насколько идентичны по степени выраженности на момент смерти морфологические характеристики ткани печени больных вирусным циррозом В, С и В+С, вирусным и вирусно-алкогольным циррозом, а также у больных класса В и С (Child-Turcotte Pugh). До сих пор не в полной мере изучена взаимосвязь между степенью пролиферации гепатоцитов и развитием исходов

болезни. В последние десятилетия активно ведётся поиск универсальных маркёров пролиферативной активности гепатоцитов. Одним из наиболее достоверных маркеров на сегодняшний день признан белок К1-67, являющийся ядерным белковым комплексом (Глузман Д.Ф., 2003; Шапиро И.Я., Карев В.Е., 2007). Опубликовано большое количество работ, посвященных выявлению ш-67 при различных видах опухолей. Имеющиеся исследования с применением Ы-67 для оценки состояния печени у больных вирусными гепатитами не полно характеризуют особенности регенерации органа в зависимости от этиологии и стадии процесса (цирроз печени, предцирротическая стадия (фиброз 3), гепатоцеллюлярная карцинома).

Вышеизложенное свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения комплексной характеристики больных ХВГ с исходом в цирроз печени, разработки тактики оказания медицинской помощи, совершенствования качества критериев прогноза.

Цель исследования

Провести сравнительную клинико-лабораторную и иммуноморфологическую характеристику больных хроническими вирусными гепатитами В, С, В+С с исходом в цирроз печени (ХВГ-ЦП) для совершенствования диагностики, оптимизации выбора тактики терапии и прогноза исхода заболевания.

Задачи исследования

1. Провести клинико-лабораторный анализ характера течения болезни у пациентов с цирротической стадией хронических гепатитов гемоконтактной группы.

2. Провести сравнительный анализ течения заболевания у больных хроническими вирусными гепатитами В, С и В+С в стадии цирротической трансформации ткани печени в зависимости от исхода госпитализации, этиологии, наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя.

3. Дать сравнительную постмортальную морфологическую характеристику ткани печени больных хроническими гепатитами В, С и В+С в стадии цирротической трансформации, в зависимости от этиологии, функционального класса С1п1с1-ТигсоИе Р^Ь (СРТ),

наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя, возраста.

4. Провести сравнительную иммуногистохимическую характеристику регенераторной способности печени (по оценке экспрессии кь67 в гепатоцитах) у больных хроническими вирусными гепатитами В, С, В+С с исходом в цирроз печени, больных хроническими вирусными гепатитами без признаков цирроза и больных ГЦК.

5. Сравнить пролиферативную активность печёночных клеток больных хроническими вирусными гепатитами В, С, В+С с исходом в цирроз печени в зависимости от наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя, класса по СЫМ-Тигсойе Ри§Ь.

Научная новизна

Впервые на большом фактическом материале проведён сравнительный анализ характера течения болезни у пациентов с цирротической стадией хронических гепатитов гемоконтактной группы в зависимости от исхода заболевания, этиологии, наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя.

Впервые проведено сравнение морфологических данных ткани печени у больных умерших от ХВГ с исходом в цирроз в зависимости от этиологии, градации по функциональным классам СЫЫ-Тигсойе РгщЬ, возраста, наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя.

Новыми являются данные о возможности использовании маркера пролиферации кь67 для прогнозирования течения и исхода хронических вирусных гепатитов, а также назначения соответствующей терапии.

Практическая значимость

На основании данных, полученных в результате проведённого исследования, уточнены и расширены показатели, которые необходимо оценивать при наблюдении за больными ХВГ-ЦП, показана необходимость ранней санации гнойно-воспалительных заболеваний, преимущественно гепато-билиарной зоны, исключение употребления алкоголя, дифференцированное лечение соматической сопутствующей патологии.

Доказана эффективность проведения иммуногистохимического исследования с определением экспрессии маркера клеточной пролиферации кь67 в ткани печени больных ХВГ-ЦП для определения степени выраженности нарушений репарации печёночной ткани, стадии болезни, прогноза и выбора терапии.

С учётом достаточно адекватной регенераторной функции печени у больных класса В по СЫШ-ТигсоКе Рг^Ь установлена возможность применения противовирусной терапии до этапа операции трансплантации печени.

Положения, выносимые на защиту

1. Течение цирротической стадии хронических вирусных гепатитов у больных характеризуется яркой клинико-лабораторной симптоматикой, широким спектром сопутствующей патологии.

2. Течение болезни у пациентов с микст-гепатитами и у пациентов систематически употребляющих алкоголь отличается более ранним формированием цирроза печени, большей выраженностью клинико-лабораторных и морфологических изменений.

3. Причиной летального исхода 30% больных хроническими вирусными гепатитами с клинически и патологоанатомически доказанным диагнозом цирроза печени являются не закономерные осложнения основного заболевания. Смерть наступает при наличии субкомпенсированной стадии и незаконченной цирротической трансформации ткани печени.

4. Пролиферация гепатоцитов, уровень которой отражает регенераторный потенциал печени, зависит от этиологии хронического вирусного гепатита (В или С), стадии патологического процесса (хронический гепатит, цирроз печени или ГЦК) и степени компенсации цирроза (класса В и С по СЫЫ-Тигсойе Ри§Ь).

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в учебную работу кафедры инфекционных болезней взрослых ГОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России, в практику диагностической и лечебной работы клинической инфекционной больницы им. С. П. Боткина, а также в практику научной и диагностической работы ФГБУ "НИИ гриппа" Минздравсоцразвития России.

Апробация результатов исследования и публикации

Основные положения работы доложены на: Конференции врачей Мариинской больницы (Санкт-Петербург, 2008); II Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010); Первом Конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2010); Научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2011» (Санкт-Петербург, 2011); Шестнадцатом Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2011), заседании кафедры инфекционных болезней взрослых ГОУ ВПО Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (2010), заседании проблемной комиссии кафедры факультетской терапии ГОУ ВПО СПбГПМА (2010); Тринадцатом Международном СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро - 2011». По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 3, в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 167 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 290 источник, в том числе 129 отечественных и 161 зарубежный. Текст содержит 49 таблиц и 11 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование проводилось в период с 2005 по 2009 годы на базе Клинической инфекционной больницы им. С.П. Боткина в гепатологических отделениях (29 отделение - зав. отд. Хомченко И.В., 7 отделение - зав. отд. Хмелькова И.А.) и патологоанатомическом отделении (зав. отд. Комарова Д.В.).

В исследование вошло 197 больных хроническими вирусными гепатитами различной этиологии с исходом в цирроз печени (ХВГ-

g

ЦП) в возрасте от 24 до 76 лет (средний возраст 48,3+12,1 лет), 100 (51%) мужчин и 97 (49%) женщин.

Больные были разделены на группы в соответствии с чем, проведен анализ течения заболевания в зависимости от:

1. Исхода заболевания: I группа - пациенты выписанные из стационара - 100 человек (51%), II группа - пациенты, госпитализация которых закончилась летальным исходом - 97 человек (49%).

2. Этиологии: I группа - больные ХГВ - 96 человек (49%), II группа - больные ХГС - 53 (27%), III группа - больные микст-гепатитами - 48 (24%) (ХГВ+ХГС, XTB+XTD+XTC).

3. Наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя (на основании консультативного осмотра нарколога и анамнестических данных об употреблении более 50 граммов этанола в сутки): I группа пациенты, систематически употребляющие алкоголь - 118 человек (60%), II группа - пациенты, без систематического употребления алкоголя - 79 человек (40%).

По протоколам аутопсии и микропрепаратам ткани печени проведена сравнительная характеристика морфологических данных у 97 больных, умерших от ХВГ-ЦП в зависимости от:

1. Этиологии: ХГВ - 38 больных (39%), ХГС - 33 больных (34%), микст - гепатитов (ХГВ+ХГС) - 26 больных (27%).

2. Градации по функциональным классам Child-Turcotte Pugh: класс тяжести А был установлен у 2 больных (2%), В - у 29 больных (30%), С - у 66 больных (68%).

3. Возраста: группа I - больные молодого и зрелого возраста (2144 года) - 44 человека (45%) и группа II - больные среднего и пожилого возраста (45-74 года) - 53 человека (55%).

4. Наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя (на основании консультативного осмотра нарколога, анамнестических данных об употреблении более 50 граммов этанола в сутки и специфических морфологических изменений печени и других органов): I группа пациенты, систематически употребляющие алкоголь - 66 человек (64%), II группа - пациенты, без систематического употребления алкоголя - 31 человек (36%).

У 35 умерших в исходе цирротической стадии ХГВ - 17 больных (48%), ХГС - 10 больных (29%) и ХГВ+ХГС - 8 больных (23%), определялась экспрессия негистонового белка клеточного ядра

- ki-67 (маркера пролиферации) в ткани печени. В качестве групп сравнения использовали биоптаты ткани печени больных хроническим гепатитом В (п=5) и С (п=5) с высокой гистологической активностью (ИГА 13-18), с признаками прогрессирующего фиброза (F3), а также аутоптаты участков опухолевой ткани больных, умерших от ГЦК, развившейся на фоне цирротической стадии ХГВ (п=5) и ХГС (п=5). В качестве контрольной группы использовали аутоптаты печени 5 человек умерших от соматических заболеваний без клинико-биохимических и морфологических признаков поражений печени.

В группы исследования включались только те пациенты, у которых вирусная этиология циррозов была подтверждена серологически (anti-HCV, HBsAg, anti-HBcore, anti-HDV) методом ИФА в тест-системе второго поколения («Аквапаст»), производства ЗАО "Вектор-Бест" (Россия).

Клиническое наблюдение за больными включало в себя выяснение анамнеза заболевания, эпидемиологических данных, клинический осмотр с обследованием по системам и органам, оценку тяжести основного заболевания по стадиям и выраженности клинических проявлений, а также сопутствующих заболеваний и осложнений. В качестве критериев тяжести цирроза печени использованы его градации по функциональным классам Child-Turcotte Pugh (СРТ) при помощи бальной оценки основных проявлений декомпенсации.

Для оценки течения цирротической стадии хронических вирусных гепатитов использовался ряд лабораторных методов: оценивался клинический анализ периферической крови (на гематологическом анализаторе РСЕ-90 (фирма "ERMA", Япония)), биохимические показатели: содержание общего билирубина крови, активность АлАТ, ЩФ, ГГТП, мочевины, креатинина, сахара, амилазы, диастазы мочи (на автоматическом анализаторе Cobas integra 400 plus (Roche, Швейцария)), общий белок и его фракции определяли электрофоретическим методом, протромбиновый индекс на полуавтоматическом коагулометре STart 4 (Roche, Швейцария).

Для оценки размеров и структуры печени, селезёнки, поджелудочной железы, жёлчевыделительной системы, диагностики синдрома портальной гипертензии, оценки состояния вен портальной

системы применяли ультразвуковой сканер ALOKA, с секторным датчиком 3,5 МГц.

Фиброэзофагогастродуоденоскопия проводилась с помощью волоконного эндоскопа GIF Q 10 фирмы Olympus (Япония).

Стандартное морфологическое исследование выполнялось в патологоанатомическом отделении клинической инфекционной больницы им. С. П. Боткина. У больных ХВГ-ЦП определялась активность патологического процесса путём оценки индекса гистологической активности (ИГА) (R. Knodell (1981)), индекса фиброза (ГИС) (V.J. Desmet и соавт. (1994)), выраженности и распространённости циркуляторных нарушений в ткани печени, характера и выраженности холестаза, а также степени и вида стеатоза печени.

Иммуногистохимические исследования выполняли в срезах залитой в парафин ткани печени, с использованием моноклональных мышиных антител к ki-67 (клон ММ1) в разведении 1/100 (Novocastra Lab, UK) и системы детекции NovoLink Polymer Detection System DAB (Novocastra Lab., UK). Гепатоциты, экспрессирующие ki-67, имели специфическую коричневую окраску ядер. Учет результатов осуществляли путем определения индекса пролиферативной активности гепатоцитов (отношения ki-67 - позитивных гепатоцитов ко всем гепатоцитам) в 6 полях зрения: по три поля из перипортальных и по 3 поля из центролобулярных отделов печеночных долек при увеличении х400.

Патоморфологическая и иммуногистохимическая оценка гистологических препаратов биоптатов печени больных проведена к. м. н. В. Е. Каревым.

Полученные в процессе исследования данные обрабатывали с помощью лицензионной программы SPSS 17.0. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05. Характеристики выборок представлены в виде средних величин (М), стандартных отклонений (SD) и ошибок средних величин (SE). Для анализа качественных переменных использовали критерий %2 Пирсона или критерий Фишера для таблиц 2x2. Проверка закона распределения при необходимости анализа количественных переменных проводилась при помощи теста Колмогорова-Смирнова. В последующем, в случаях нормального распределения для сравнения

двух выборок использовался I тест Стыодента для независимых выборок, в случаях ненормального распределения и тест Манна -Уитни. Для определения силы связи использовали двухсторонний ранговый корреляционный анализ Спирмена в случае ненормального распределения переменных или двухсторонний корреляционный анализ Пирсона для нормального распределения.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Течение цирротической стадии хронических вирусных гепатитов различной этиологии (ХВГ-ЦП) у 197 больных в возрасте от 24 до 76 лет (средний возраст 48,3±12,1 лет) характеризовалось яркой клинико-лабораторной симптоматикой. Среди выявленной сопутствующей патологии преобладали болезни желчевыводящих путей и поджелудочной железы (71%), систематическое употребление алкоголя - у 62% пациентов, болезни системы кровообращения - у 50% больных. Менее часто (28%) регистрировались болезни органов кроветворения (анемия, тромбоцит онения), мочеполовой системы (24%), болезни органов пищеварения (19%), болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушение обмена веществ (15%), инфекционные и паразитарные болезни (12%) (туберкулёз, ВИЧ-инфекция, педикулёз, чесотка, гепатит А), болезни органов дыхания (11 %).

Клинически у большинства больных были выражены астено-вегетативный синдром у 68% пациентов, отёчно-асцитический у 93%, холестатический у 87%, синдром портальной гипертензии у 85%, печеночной энцефалопатии у 74%, диспептический синдром у 43% геморрагический у 40%, артралгический у 33%, гепатомегалия у 87%, спленомегалия у 80% наблюдаемых больных.

При изучении средних показателей гемограммы у обследованных пациентов выявлена анемия, ускорение СОЭ.

У 44% пациентов активность АлАТ соответствовала норме, у 33% повышалась до двух норм, у 14% - 2-4 нормы и у 9% -превышала 4 нормы, при этом среднее значение АЛТ составляло 67,2±86,6 МЕ/л.

Гипербилирубинемия была выявлена у 87% больных, до 100 мкмоль/л у 47%, от 101 до 200 мкмоль/л у 13%, от 201 до 400

мкмоль/л у 20%, больше 401 мкмоль/л у 7%, при этом среднее значение билирубина составляло 136,9±140,3 мкмоль/л.

У обследованных пациентов отмечалось повышение активности ферментов холестаза - среднее значение ЩФ составляло 168,4±157,9 МЕ/л, ГТТП - 204,9±184,4 МЕ/л.

Протромбиновый индекс (ПТИ) бьш снижен и в среднем составлял 66,8±14,0%, причём у ПТИ до 50% определялся у 13% больных, от 51 до 80% у 79%, выше 81% у 8% пациентов.

Среднее значение мочевины и креатинина не превышало норму, однако у 22% креатинин бьш больше 0,104 ммоль/л, что расценивается как появление печеночно-почечной недостаточности.

При исследовании показателей белково-синтетической функции печени выявлено снижение содержания альбуминов ниже 30 г/л у 60% пациентов, от 31 до 35 г/л - у 15%, выше 35 г/л - у 15%.

Содержание гамма-глобулинов в среднем превышало нормальные значения (33,8±0,5%). Общий белок в среднем сохранялся на нижней границе нормы (67,3±9,6 г/л).

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости у всех больных регистрировалось увеличение плотности паренхимы печени, нарушение ангиоархитектоники, дистальное ослабление звука. Гепатомегалия зафиксирована у 88% пациентов. Выраженная портальная гипертензия обнаружена у 84%. Средние размеры воротной вены составили 12,52±1,26мм, а селезёночной вены 8,71±1,49мм.

По результатам фиброэзофагогастродуоденоскопии варикозное расширение вен пищевода I степени обнаружено у 27%, П степени у 40%, III степени у 30%, IV степени у 3% пациентов.

Проведен анализ течения заболевания у больных ХВГ-ЦП в зависимости от исхода заболевания, этиологии, наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя.

Больные ХВГ-ЦП, госпитализация которых закончилась летальным исходом, были моложе больных выписанных из стационара практически на 7 лет (средний возраст 44,9±12,0 и 51,6±11,2 лет) (р U теста Манна - Уитни 0,001). У больных с летальным исходом по сравнению с больными выписанными из стационара течение заболевания характеризовалось: более частым течением основного заболевания на фоне других инфекционных и паразитарных болезней (31% и 5%) (х2=17,333 р=0,001), которые

характеризовали их социальный статус, во многих случаях носили характер конкурирующих, что способствовало наступлению более раннего летального исхода. Пациенты, госпитализация которых закончилась летальным исходом, чаще жаловались на постоянную слабость (95% и 42%) (%2= 18,732 р=0,001), снижение аппетита (91% и 48%) (/>=12,671 р=0,001), быстрое насыщение (62% и 38%) (у;=4,067 р=0,044) и повышение температуры (67% и 42% больных) (х=:4,277 р=0,016) и реже на артралгии (5% и 39%)(х2=9,193 р=0,004) и отёки нижних конечностей (38% и 72%) (у.2=8,905 р= 0,003).

При объективном обследовании у данной группы чаще наблюдалась желтушность кожных покровов у 95% и 70% больных (Х2=6,964 р=0,008), яркая желтуха встречалась у 49% и 20% (^=8,910 р=0,003), большее увеличение печени (%2=6,613 р=0,010), чаще обнаруживалась спленомегалия - у 91% и 76% (х2=3,857 р=0,050), проявления геморрагического синдрома, в том числе и признаки кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у 59% и 3% (х2=69,772 р=0,001) - основная причина смерти больных циррозами печени: рвота с кровью и мелена, чаще выявлялись признаки печёночной энцефалопатии у 98% и 68% с преобладанием умеренной (х2=38,951 р=0,001) и выраженной (х2=19,481р=0,001). А при лабораторно-инструментальном обследовании наблюдался лейкоцитоз (10,4±5,9 и 7,9±4,2х109\л) (р U теста Манна - Уитни 0,016), более выраженный холестаз (среднее значение билирубина -176,1±133,2 и 123,2±140,7 мкмоль/л) (р U теста Манна - Уитни 0,005), снижение ПТИ (среднее значение - 58,9±15,6 и 69,5±12,4%) (р U теста Манна - Уитни 0,001), снижение общего белка (среднее значение - 62,3±11,0 и 68,1±9,3г/л) (р U теста Манна - Уитни 0,036) и альбуминов (среднее значение 27,6±3,2 и 30,7±7,0 г/л) (р U теста Манна - Уитни 0,009), более выраженная портальная гипертензия (по данным УЗИ - средние размеры воротной вены - 13,24±1,0 и 12,36± 1,27мм) (р U теста Манна - Уитни 0,003).

При сравнительном анализе жалоб, анамнеза болезни, данных объективного обследования, лабораторных и инструментальных исследований не получено статистически значимых различий в течении заболевания у пациентов ХГВ и ХГС (р > 0,05).

При проведении сравнительного анализа течения заболевания у пациентов микст - гепатитами и ХГВ, ХГС выявлено, что течение болезни у пациентов микст-гепатитами характеризовалось более

ранним формированием цирроза печени (средний возраст - 41,5±11,4 и 52,5±10,3, 46,7±12,6 лет) (р U теста Манна - Уитни 0,001 и 0,031), более частым появлением периферических отёков у 71%, 49% и 43% (%2=3,912 р=0,048) (х2=4,667 р=0,031), большей выраженностью портальной гипертензии (средний размер воротной вены - 13,2±1,3, 12,3±1,3 и 12,3±0,9мм) (р U теста Манна - Уитни 0,013 и 0,025), меньшим снижением гемоглобина и эритроцитов (122±23,7 и 3,9±0,7, 108,8±28,6 и 3,5±0,7, 101,5±23,4 г/л и 3,3±0,7 X 1012 /л) (р U теста Манна - Уитни 0,034 и 0,002), чем у пациентов с ХГВ и ХГС соответственно, а также менее часто встречающимся снижением веса у 32% и 54% (х"=3,868 р=0,049) и более выраженным цитолизом (средний уровень AJ1T 82,5±72,2 и 69,2±104,6 МЕ/л) (р U теста Манна - Уитни 0,048), чем у пациентов с ХГВ, более частым появлением кожного зуда у 40% и у 15% (%2=4,462 р=0,035), чем у пациентов с ХГС.

У пациентов систематически употребляющих алкоголь по сравнению с пациентами без систематического употребления алкоголя течение болезни характеризовалось более ранним формированием цирроза печени (средний возраст - 45,4±11,0 и 54,0± 11,7 лет) (р U теста Манна - Уитни 0,001), более частым выявлением признаков энцефалопатии (печеночной и токсической) (70% и 51%) (х2=3,889, р=0,049), большей частотой встречаемости (88% и 64%) (%2=9,066 р=0,003) и выраженностью холестаза (средний уровень билирубина 159,3±149,8 и 98.9±13,8) (р U теста Манна -Уитни 0,005), гепатомегалии: умеренная (46% и 60%), выраженная (45% и 22%) (х2=3,941 р= 0,047), признаков холецисто-панкреатита (81% и 62%) (% =5,549, р=0,018), большей выраженностью портальной гипертензии (средний размер воротной вены - 13,0±1,2 и 12,0±1,2мм) (р U теста Манна - Уитни 0,013), большим снижением протромбина (средний уровень ПТИ - 64,6±13,9 и 70,6±13,5%) (р U теста Манна - Уитни 0,011), большим повышением ГГТП (221,8±152,8 и 156,8±162,7 Ед/л) (р U теста Манна - Уитни 0,047), и наличием лейкоцитоза в крови (9,3±5,3 и 7,4±3,6х109\л) (р U теста Манна - Уитни 0,025).

По протоколам аутопсии и микропрепаратам ткани печени проведена сравнительная характеристика морфологических данных у 97 больных (средний возраст - 44,89±12,02 лет), умерших от ХВГ-ЦП

в зависимости от этиологии, класса тяжести по Child-Turcotte Pugh, возраста, злоупотребления алкоголем.

Больные, умершие в исходе ХГВ+ХГС-ЦП были более молодого возраста - на 10 лет моложе больных ХГВ-ЦП (р U теста Манна -Уитни 0,001) и на 8 лет больных ХГС-ЦП (средний возраст -38,2±12,1, 48,5±9,4 и 46,1+12,8 лет) (р U теста Манна - Уитни 0,031), у них реже летальный исход был обусловлен развитием осложнений -аррозионного кровотечения и из вен пищевода чем у больных ХГВ-ЦП (р U теста Манна - Уитни 0,006) и ХГС-ЦП (р U теста Манна -Уитни 0,003), реже регистрировались среди сопутствующей патологии болезни системы кровообращения (р U теста Манна -Уитни 0,006 и 0,001), желчевыводящих путей и поджелудочной железы (р U теста Манна - Уитни 0,001 и 0,012) по сравнению с больными ХГВ-ЦП и ХГС-ЦП соответственно. Была большая распространённость циркуляторных нарушений и более выраженная их степень, захватывающая до 2/3 печёночной дольки по сравнению с группой больных ХГВ-ЦП (р U теста Манна - Уитни 0,008). Морфологические изменения цирротической стадии ХГС характеризовались более частым течением заболевания с умеренной гистологической активностью воспалительного процесса по сравнению с больными ХГВ-ЦП (р U теста Манна - Уитни 0,047), меньшей распространённостью циркуляторных нарушений по сравнению с группой больных ХГВ+С-ЦП (р U теста Манна - Уитни 0,012) и менее выраженной их степенью, захватывающей до 2/3 печёночной дольки по сравнению с группой больных ХГВ-ЦП (р U теста Манна - Уитни 0,001), более редким обнаружением внутриклеточного холестаза по сравнению с больными ХГВ-ЦП и ХГВ+С-ЦП (р U теста Манна - Уитни 0,048 и 0,049).

При анализе мофологических данных больных класса тяжести В и С выявлено, что в обеих группах больных законченная цирротическая трансформация наблюдалась у 2/3 больных, болезнь протекала у большинства с отсутствием или минимальными циркуляторными нарушениями, превалированием внутриклеточного и каппилярного типов холестаза, преимущественно максимальной выраженности и смешанного стеатоза. Непосредственной причиной смерти большинства больных в обеих группах явились закономерные осложнения цирроза печени (у 65% больных класса тяжести В, 75% больных класса тяжести С). У больных класса тяжести В по

сравнению с больными класса тяжести С выявлены следующие статистически значимые различия (р < 0,05): более частое выявление анамнестических, клинических, морфологических проявлений болезней системы кровообращения (72% и 44%), более редкая регистрация сопутствующей инфекционной паразитарной патологии, часто конкурирующей (10% и 35%), тенденция к более частой встречаемости болезней желчевыводящих путей и поджелудочной железы (86% и 64%), увеличение частоты выявления мелкокапельного стеатоза (х2=12,94 р=0,001), менее частой регистрации капиллярного холестаза (%2=4,86 р=0,027).

При анализе мофологических данных больных молодого и зрелого возраста (21-44 года) (средний возраст 34,5±5,7 лет) по сравнению с больными среднего и пожилого возраста (45-74 года) (средний возраст 52,0±7,5 лет) было установлено, что цирротическая стадия болезни характеризовалась рядом статистически значимых различий (р < 0,05). Так, у больных молодого и зрелого возраста преобладали микст-гепатиты: ХГВ+ХГС (48% и 9% соответственно) (X =17,96 р=0,001) и реже наблюдались больные моно-гепатитом: ХГВ (16% и 58%) (х2=18,29 р=0,001), реже выявлены смертельные осложнения цирроза печени в виде кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (36% и 68%) (х2=8,49 р=0,004). Часть больных 21-44 лет (14%) являлись действующими наркоманами. Среди сопутствующей патологии у больных молодого и зрелого возраста преобладала алкогольная болезнь (75% и 45%) (х2=8,46 р=0,003), инфекционные и паразитарные болезни (ВИЧ-инфекция, туберкулёз, чесотка, педикулёз, гепатит А, лептоспироз, дизентерия) (52% и 11%) (х2=19,24 р=0,001), а болезни желчевыводящих путей и поджелудочной железы регистрировались реже (41% и 68%) (х2=8,18 р=0,004) по сравненшо с больными среднего и пожилого возраста.

У больных молодого и зрелого возраста реже, чем у больных среднего и пожилого возраста наблюдалась состоявшаяся цирротическая трансформация ткани печени (60% и 81%) (%2=4,77 р=0,029), превалировал умеренный индекс фиброза (5-8 баллов по Бевте!) (19% и 4%) (х2=5,44 р=0,021), реже регистрировались циркуляторные расстройства минимальной степени (28% и 52%) (Х2=5,61 р=0,018), реже обнаруживался тотальный (2% и 23%) стеатоз (Х2-6,51 р=0,011), а крупнокапельный (98% и 75%) (у?=9,63 р=0,002) и среднекапельный (95% и 65%) (%2= 12,71 р=0,001) варианты

регистрировались чаще. В частоте обнаружения внутриклеточного (63% и 56%), капиллярного (60% и 48%) и протокового (12% и 15%) холестаза и распределении ИГА статистически значимой разницы не выявлено в анализируемых группах.

При сравнении мофологических данных печени больных умерших в исходе ХВГ-ЦП систематически употребляющих алкоголь и не злоупотребляющих алкоголем выявлено, что систематически употребляющие алкоголь пациенты были моложе больных без систематического употребления алкоголя на 8 лет (средний возраст -42,6±10,8 и 50,4±12,8 лет) (р и теста Манна - Унггни 0,004). У большинства (92% и 77%) непосредственной причиной смерти явились кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и аррозионное кровотечение. Преобладал умеренный ИГА в обеих группах, признаки завершённой цирротической трансформации печени были у 70% и у 74%, болезнь протекала у большинства с отсутствием или минимальными циркуляторными нарушениями. Течение болезни у пациентов систематически употребляющих алкоголь характеризовалось более ранним формированием цирроза печени, более частым наличием стеатоза (92% и 74%) (/=6,02 р=0,014) с преобладнием крупно (92% и 71%) (х2=7,73 р=0,005) и среднекапельньного (88% и 61%) (-/=9,80 р=0,002), чаще развивающимся холестазом как внутриклеточный (66% и 45%) (-/=3,86 р = 0,049) и капиллярным (63% и 25%) (/=7,01 р=0,008), так и протоковым (19% и 3%) (/=5,07 р=0,024) и часто комбинированным.

У 35 умерших больных цирротической стадией хронических вирусных гепатитов определялась экспрессия негистонового белка клеточного ядра - к>67 в ткани печени. У больных ХГВ-ЦП средний индекс пролиферативной активности гепатоцитов составил 3,6±4,1%, что в 2 раза меньше чем у больных ХГВ без признаков цирроза (7,9±3,5%) (р и теста Манна - Уитни 0,033). В свою очередь, при гепатите С отмечалась обратная закономерность: средний индекс пролиферативной активности гепатоцитов у больных со сформированным циррозом был выше и составил 10,92±8,7%, а у больных без цирротической трансформации печени - 2,1±1,2% (р и теста Манна - Уитни 0,048). Отмечалась более высокая пролиферативная активность гепатоцитов у больных ХГС-ЦП по сравнению ХГВ-ЦП (р и теста Манна - Уитни 0,017). Среднее

значение кь67 у пациентов с цирротичеекой стадией микст-гепатитов составило 4,7±6,13% и статистически значимо не отличалось от среднего кь67 пациентов с ХГВ-ЦП и ХГС-ЦП. У больных ГЦК, развившейся на фоне цирротичеекой стадии ХГВ средний индекс пролиферативной активности гепатоцитов опухолевой ткани составил 13,7±3,9%, что более чем в 4 раза превышает показатель пролиферативной активности гепатоцитов больных ХГВ-ЦП (3,6 ±4,1%) (р и теста Манна - Уитни 0,002). А у больных ГЦК, развившейся на фоне цирротичеекой стадии ХГС средний индекс пролиферативной активности гепатоцитов опухолевой ткани составил 46,1±6,8%, что также в 4 раза превышает показатель пролиферативной активности гепатоцитов больных ХГС-ЦП (46,1±6,8%) (р И теста Манна - Уитни 0,003). В свою очередь пролиферативная активность гепатоцитов опухолевой ткани больных ГЦК, развившейся на фоне ХГС-ЦП была значительно выше чем при ГЦК, развившейся на фоне ХГВ-ЦП (46,1 ±6,8 и 13,7±3,9%) (р и теста Манна-Уитни 0,009)

При сравнении с контрольной группой более высокая пролиферативная активность гепатоцитов наблюдалась у больных ГЦК, ХГВ и ХГС-ЦП. Не получено статистически значимых отличий между пролиферативной активностью гепатоцитов у пациентов систематически употребляющих алкоголь (5,8±6,3%) и пациентов без систематического употребления алкоголя (6,0±8,12%) (р и теста Манна - Уитни 0,656).

При сравнении пролиферативной активности печёночных клеток больных цирротичеекой стадией хронических вирусных гепатитов в зависимости от класса по СЫИ-Тигсойе Ри§11 выявлено снижение значения И-67 у больных с декомпенсированным циррозом (класс С) (3,9±4,7%), по сравнению с больными с субкомпенсированным циррозом (класс В) (10,7±8,2%) (р и теста Манна - Уитни 0,025), что может быть связано с критическим снижением потенциальных возможностей гепатоцитов, нарушением регуляторных механизмов пролиферации и неадекватностью регенераторной способности печени у больных в терминальной стадии цирроза печени.

При проведении корреляционного анализа не выявлено взаимосвязи между пролиферативной активностью гепатоцитов и клинико-лабораторными, морфологическими показателями у больных цирротичеекой стадией хронических вирусных гепатитов как во всей

группе, так и при отдельном определении корреляционных связей у пациентов класса В и класса С по СЫМ-ТигсоНе Р^И.

ВЫВОДЫ

1. Течение цирротической стадии хронических вирусных гепатитов у пациентов в возрасте от 24 до 76 лет характеризуется выраженным астено-вегетативным (68%), отёчно-асцитическим (93%), холестатическим (87%) синдромом, синдром портальной гипертензии (85%), печеночной энцефалопатией (74%), диспептическим (43%), геморрагическим (40%) и артралгическим (33%) синдромами, выявлением широкого спектра сопутствующей патологии, где преобладают болезни желчевыводящих путей и поджелудочной железы (71%). У 62% пациентов болезнь протекает на фоне систематического употребления алкоголя.

2. Течение болезни у пациентов с микст-гепатитами характеризуется более ранним формированием цирроза печени, более частым появлением периферических отёков, большей выраженностью портальной гипертензии, меньшим снижением гемоглобина и эритроцитов, чем у пациентов с ХГВ и ХГС, а также менее часто встречающимся снижением веса и более выраженным цитолизом, чем у пациентов с ХГВ, более частым появлением кожного зуда, чем у пациентов с ХГС.

3. Больные циррозом микст-вирусной этиологии погибают в более молодом возрасте и отличаются от больных моно-вирусным циррозом большей частотой наличия циркуляторных расстройств, их значительной выраженностью и более частым обнаружением внутриклеточного холестаза. Морфологические изменения цирротической стадии ХГС характеризуются более частым течением заболевания с умеренной гистологической активностью воспалительного процесса и более редким обнаружением внутриклеточного холестаза по сравнению с больными ХГВ-ЦП.

4. Течение болезни у пациентов систематически употребляющих алкоголь в отличии от больных не злоупотребляющих алкоголем характеризуется более ранним формированием цирроза печени, более частым выявлением признаков энцефалопатии (печеночной и токсической), большей частотой встречаемости и выраженностью холестаза, гепатомегалии,

портальной гипертензии, снижением протромбина, повышением ГГТП, лейкоцитозом в крови. У 81% пациеотов болезнь протекает на фоне обострения хронического или острого холецистита и панкреатита. Морфологически выявлено более частое наличие холестаза и стеатоза с преобладнием крупно и среднекапельньного.

5. В исходе цирротической стадии в большинстве случаев умирают люди трудоспособного возраста, у 30% пациентов смерть наступает при наличии субкомпенсированной стадии и незаконченной цирротической трансформации ткани печени. В молодом и зрелом возрасте (21-44 года) умирает 45% больных с преобладанием в этиологической структуре микст-гепатитов, с реже выявленными смертельными осложнениями цирроза печени, а их социальный статус и сопутствующие заболевания способствуют наступлению раннего летального исхода, несмотря на менее тяжёлую степень фиброза в печени.

6. Цирротическая стадия ХГС характеризуется более высокой пролиферативной активностью гепатоцитов по сравнению ХГВ-ЦП. Высокий индекс пролиферации гепатоцитов у больных ХГС-ЦП может свидетельствовать о возможно большей вероятности малигнизации ткани печени при НСУ-инфекции. А более высокая пролиферативная активность гепатоцитов опухолевой ткани при ГЦК НСУ свидетельствует о возможно большей степени злокачественности опухоли по сравнению с ГЦК НВУ.

7. У больных с субкомпенсированным циррозом сохранена пролиферативная активность гепатоцитов (в отличии от декомпенсированного цирроза), что свидетельствует о достаточно адекватной регенераторной функции печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для предотвращения ранней смертности необходимо активное наблюдение за больными цирротической стадией ХВГ, ранняя санация гнойно-воспалительных заболеваний преимущественно гепато-билиарной зоны, исключение употребления алкоголя, дифференцированное лечение соматической сопутствующей патологии.

2. Для разработки индивидуальной программы терапии и вероятного прогноза для определения степени выраженности

нарушений репарации печёночной ткани, стадии патологического процесса (хронический гепатит, цирроз печени или ГЦК) и степени компенсации цирроза (класса В и С по Child-Turcotte Pugh) целесообразным является проведение иммуногистохимического исследования с определением экспрессии маркера клеточной пролиферации ki-67 в ткани печени.

3. Достаточно адекватная регенераторная функция печени у больных класса В по Child-Turcotte Pugh требует решение вопроса о проведении противовирусной терапии до этапа операции трансплантации печени.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Новак К.Е. Частота сопутствующих заболеваний у умерших больных от цирротической стадии ХВГ // Материалы юбилейной Российской научной конференции с международным участием, посвященной 175-летию со дня рождения С. П. Боткина. СПб., 2007. С. 48.

2. Новак К.Е. Основные причины летального исхода у больных декомпенсированной стадией ХВГ-ЦП // Материалы научной конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии 2007» СПб., 2008. С. 21.

3. Новак К.Е., Фирсов С.Л. Патологоанатомическая характеристика больных, умерших от цирротической стадии хронического вирусного гепатита // Труды Мариинской больницы, выпуск VI. СПб.: СПбГПМА, 2008. С. 88.

4. Новак К.Е., Фирсов С.Л., Карев В.Е. Клинико-морфологические особенности течения хронических вирусных гепатитов с исходом в цирроз и летальным исходом у больных молодого и зрелого возраста // Материалы четвёртой международной конференции, посвящённой 85-летию Санкт-Петербургского НИИЭМ имени Пастера и 120-летию Парижского института Пастера «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями». СПб.: НИИЭМ, 2008. С. 45.

5. Новак К.Е., Фирсов С.Л., Карев В.Е. Сравнительная характеристика морфологических данных у больных хроническими вирусными гепатитами гемоконтактной группы с исходом в цирроз

печени // Материалы международного Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням «Актуальные вопросы гепатологии». Витебск, 2008. С. 145-146.

6. Новак К.Е., Журкин А.Т., Карев В.Е. Пролиферативная активность гепатоцитов у пациентов с циррозом печени вирусной этиологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение № 33. Материалы XIV Российской конференции «Гепатология сегодня». М., 2009. Том XIX. №1. С. 16.

7. Новак К.Е. Патологоанатомическая и морфологическая характеристика больных, умерших от цирротической стадии ХВГ, страдающих алкогольной болезнью // Материалы научной конференции молодых учёных с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии 2009». СПб., 2009. С. 29.

8. Сравнительная характеристика печени умерших больных с циррозом печени вирусной этиологии (В,С или В+С) / Эсауленко Е.В., Дунаева Н.В., Новак К.Е., Карев В.Е., Абрамова М.Ю. // Материалы Первого Конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням. Инфектология. 2010. Том 2, 4. С. 128.

9. Стеатоз печени у больных хроническими вирусными гепатитами с исходом в цирроз (по данным аутопсий) / Эсауленко Е.В., Дунаева Н.В., Новак К.Е., Карев В.Е. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2011. Том 21. № 1. Приложение № 37. Материалы Шестнадцатого Российского конгресса «Гепатология сегодня». М., 2011. С. 138.

10. Сравнительная постмортальная морфологическая характеристика печени больных хроническими гепатитами В, С и В+С с клиническими признаками цирроза / Новак К.Е., Карев В.Е., Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В. // Российский медицинский журнал. 2011. № 2. С. 8-11. (Ведущее рецензируемое научное издание, определенное Высшей аттестационной комиссией).

11. Характеристика регенераторной способности печени (по экспрессии ki-67) у больных с неблагоприятными исходами хронических вирусных гепатитов / Новак К.Е., Карев В.Е., Дунаева Н.В., Эсауленко Е.В. // Фундаментальные исследования. 2011. №6. С. 138-143. (Ведущее рецензируемое научное издание, определенное Высшей аттестационной комиссией).

12. Comparative morphological characterization of viral and viral-alcoholic liver cirrhosis (based on autopsy data) / Novak K.E., Karev V.E., Dunaeva N.V., Esaulyenko E.V. // Vestnik of Novgorod State Universiti. Issue: Medical Sciences. 2011. №62 P. 137-140. (Ведущее рецензируемое научное издание, определенное Высшей аттестационной комиссией).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ - аланинаминотрансфераза

ГГТП - гаммаглутамилтранспептидаза

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

ИГА - индекс гистологической активности

ПТИ - протромбиновый индекс

ХГВ - хронический гепатит В

ХГС - хронический гепатит С

XTD - хронический гепатит Д

ЦП - цирроз печени

ЩФ — щелочная фосфатаза

HBV - вирус гепатита В

HCV - вирус гепатита С

4 л

ГЛ7

Подписано в печать 14.06.2011г. Формат 60x84 1/16. Печать офсетная. Объём 1,0 неч. л. Тираж 120 экз. Заказ № 76 Отпечатано: «ООО КОПИ-Р», 190000, г. Санкт-Петербург, пер.

Гривцова, 1/64;

 
 

Оглавление диссертации Новак, Ксения Егоровна :: 2011 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Течение, исходы и прогнозирование хронических гепатитов В и С. 12'

1.2. Иммунопатогенез хронических гепатитов Ви*С.21:

1.3. Морфологическая,характеристика хронических гепатитов.

1.4. Процессы регенерации печени-у больных различными вариантами НСУ и НВУ-инфекции.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.42'

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические методы исследования.50'

2.2.2. Лабораторно-инструментальные методы исследования.

2.2.3. Морфологические методы.

2.3. Методы статистической обработки полученных данных.

Глава 3. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ С ИСХОДОМ В ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ.56<

3.1. Общая клинико-лабораторная характеристика больных-хроническими вирусными гепатитами различной этиологии с исходом в цирроз печени.

3.2. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика больных хроническими вирусными гепатитами- с исходом в цирроз печени в зависимости от исхода заболевания.

3.3. Сравнительная^ клинико-лабораторная характеристика больных хроническими вирусными гепатитами с исходом в цирроз печени в зависимости от этиологического фактора.

3.4. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика больных хроническими вирусными гепатитами с исходом в цирроз, печени в зависимости от наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя.

Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ДАННЫХ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ С ИСХОДОМ В ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ.

4.1. Сравнительная характеристика морфологических данных у больных хроническими вирусными гепатитами с исходом в цирроз печени, госпитализация которых закончилась летальным исходом в зависимости от этиологической составляющей.

4.2. Сравнительная морфологическая характеристика больных хроническими вирусными гепатитами с исходом в цирроз печени в зависимости от функционального класса по СЫШ-Тигсойе Р1^11.

4.3. Сравнительная морфологическая характеристика больных хроническими вирусными гепатитами с исходом в цирроз печени в зависимости от возраста.

4.4. Сравнительная морфологическая характеристика больных хроническими вирусными гепатитами с исходом в цирроз печени в зависимости от наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя.

Глава 5. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РЕГЕНЕРАТОРНОЙ СПОСОБНОСТИ ПЕЧЕНИ (ПО ЭКСПРЕССИИ Кь67) У БОЛЬНЫХ ЦИРРОТИЧЕСКОЙ СТАДИЕЙ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ.

 
 

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Новак, Ксения Егоровна, автореферат

Актуальность темы

Вирусные гепатиты В и С, занимающие доминирующее место среди всех болезней печени, являются одной из наиболее важных проблем современной гепатологии и инфекционношпатологии человека в связи с их повсеместным распространением, высоким уровнем* заболеваемости,, прогредиентным течением, высокой; степенью социальной значимости- недостаточной эффективностью современной терапии [49; 60, 61 j 91, 105]. В настоящее время большинство случаев цирроза являются ассоциированными; с вирусом гепатита' G или-, вирусом- гепатита В' [221, 287]. Пятилетняя- вероятность декомпенсации сформировавшегося' цирроза составляет около 20% [174]!, десятилетняя - 60% [190]. Декомпенсация цирроза: в значительной мере увеличивает летальность [221]. Сочетание алкогольного воздействия с хронической вирусной инфекцией увеличивает частоту формирования* цирроза' печени- и гепатоцеллюлярной карциномы, способствуя? усилению изменений, ассоциированных с вирусной инфекцией [209, 285]. Увеличивается количество лиц в листе ожидания для производства операции ортогопической трансплатации печени. В связи с этим особенную актуальность приобретает комплексная характеристика больных ХВГ-ЦГ1 и совершенствование схемы оценки) прогностических методов. В литературе освещены вопросы: морфологической характеристики ткани печени при различных нозологических формах гепатитов [55, 60, 75, 254]. Однако остаётся не полностью изученным, вопрос - насколько идентичны по степени, выраженности на- момент смерти- морфологические характеристики ткани печени больных; вирусным: циррозом В; G и В+С, вирусным и вирусно-алкогольным циррозом, а также у больных класса В и С (Child-Turcotte Pugh).

До сих пор не в- полной мере изучена взаимосвязь между степенью пролиферации гепатоцитов и развитием исходов болезни. В последние десятилетия активно ведётся поиск универсальных маркёров пролиферативной активности гепатоцитов. Одним из наиболее достоверных маркеров на сегодняшний день признан белок Ki-67, являющийся ядерным белковым комплексом [36, 118, 119]. К настоящему моменту в печати опубликовано большое количество работ, посвященных выявлению Ki-67 при различных видах опухолей. Имеющиеся исследования с применением Ki-67 для оценки состояния печени у больных вирусными гепатитами не полно характеризуют особенности регенерации органа в зависимости от этиологии и стадии процесса (цирроз печени, предцирротическая стадия (фиброз 3), ГЦК).

Вышеизложенное свидетельствует о необходимости дальнейшего изучения комплексной характеристики больных ХВГ-ЦП, разработки тактики оказания медицинской помощи, совершенствования качества критериев прогноза.

Цель исследования

Провести сравнительную клинико-лабораторную и иммуноморфологическую характеристику больных хроническими вирусными гепатитами В, С, В+С с исходом в цирроз печени (ХВГ-ЦП) для совершенствования диагностики, оптимизации выбора тактики терапии и прогноза исхода заболевания.

Задачи исследования

1. Провести клинико-лабораторный анализ характера течения болезни у пациентов с цирротической стадией хронических гепатитов гемоконтактной группы.

2. Провести сравнительный анализ течения заболевания у больных I хроническими вирусными гепатитами В, С и В+С в стадии цирротической трансформации ткани печени в зависимости от исхода госпитализации, этиологии, наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя.

3. Дать сравнительную постмортальную морфологическую характеристику ткани печени больных хроническими гепатитами В, С и В+С в стадии цирротической. трансформации, в зависимости от этиологии, функционального класса СЫШ-ТигсоИе Р^И (СРТ), наличия, в анамнезе систематического употребления алкоголя, возраста;

4. Провести сравнительную, иммуногистохимическую характеристику регенераторной способности печени (по оценке экспрессии Кь67 в гепатоцитах) у больных-хроническими^вирусными;.гепатитами В, С, В+С с-.исходом-в, цирроз-печени, больных хроническими (вирусными, гепатитами; без признаков; цирроза и-больныхТТДК. •. ■ /

5. Сравнить! пролиферативную активность печёночных клеток больных хроническими вирусными гепатитами В, С, В+С с исходом в цирроз печени в? зависимости от наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя, класса по СЫШ-Тигсойе Р^Ь.

Положения, выносимые на защиту

1. Течение цирротической стадии хронических вирусных гепатитов у больных характеризуется; яркой клинико-лабораторной симптоматикой и выявлением широкого спектра сопутствующей патологии.

2. Причиной летального исхода 30% пациентов- хроническими вирусными гепатитами с. клинически и патологоанатомически доказанным диагнозом цирроза« печени; являются не закономерные осложнения основного заболевания: Смерть наступает при наличии субкомпенсированнойг стадии и незаконченной цирротической трансформации ткани печени. 3. Течение болезни; у пациентов1 с микст-гепатитами и у пациентов систематически употребляющих; алкоголь отличается более ранним формированием цирроза печени, большей выраженностью клинико-лабораторных и морфологических изменений.

4. Пролиферация гепатоцитов, уровень которой отражает регенераторный потенциал печени, зависит от этиологии хронического вирусного гепатита (В или С), стадии патологического процесса (хронический гепатит, цирроз печени или ГЦК) и степени компенсации цирроза (класса В и С по СЫМ-Тигсоие Ри§Ь).

Научная новизна

Впервые на большом фактическом материале проведён сравнительный анализ характера течения болезни у пациентов с цирротической стадией хронических гепатитов гемоконтактной группы в зависимости от исхода заболевания, этиологии, наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя.

Впервые проведено сравнение морфологических данных ткани печени у больных умерших от ХВГ с исходом в цирроз в зависимости от этиологии, градации по функциональным классам СЫШ-Тигсойе Ри§Ь, возраста, наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя.

Новыми являются данные о возможности использовании маркера пролиферации Кл-67 для прогнозирования течения и исхода хронических вирусных гепатитов, назначения соответствующей терапии.

Практическая значимость

На основании данных, полученных в результате проведённого исследования, уточнены и расширены показатели, которые необходимо оценивать при наблюдении за больными ХВГ-ЦП, показана необходимость ранней санации гнойно-воспалительных заболеваний, преимущественно гепато-билиарной зоны, исключение употребления алкоголя, дифференцированное лечение соматической сопутствующей патологии.

Доказана эффективность проведения иммуногистохимического исследования с определением экспрессии маркера клеточной пролиферации Кл

67 в ткани печени больных ХВГ-ЦП для определения степени выраженности нарушений репарации печёночной ткани, стадии болезни, прогноза и выбора терапии.

С учётом достаточно адекватной регенераторной функции печени у больных класса В по СЫШ-Тигсойе РищИ установлена возможность применения противовирусной терапии до этапа операции трансплантации печени.

Апробация результатов исследования и публикации

Основные положения работы доложены на: Конференции врачей Мариинской больницы (Санкт-Петербург, 2008); II Всероссийском Конгрессе по- инфекционным болезням (Москва, 2010); Первом Конгрессе ЕвроАзиатского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2010); Научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии - 2011» (Санкт-Петербург, '2011); Шестнадцатом Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2011), заседании кафедры инфекционных болезней взрослых ГОУ ВПО Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (2010), заседании проблемной комиссии кафедры факультетской терапии ГОУ ВПО СПбГПМА (2010); Тринадцатом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро - 2011».

По теме диссертации опубликовано 12 работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Пути реализации-работы

Результаты исследования внедрены в учебную работу кафедры инфекционных болезней взрослых ГОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России, в практику диагностической и лечебной работы клинической инфекционной больницы им. С. П. Боткина, а также в практику научной и диагностической работы ФГБУ "НИИ гриппа" Минздравсоцразвития России.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 167 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 290 источников, в том числе 129 отечественных и 161 зарубежных. Текст содержит 49 таблиц и 11 рисунков.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ В, С, В+С С ИСХОДОМ В ЦИРРОЗ ПЕЧЕНИ"

выводы

1. Течение цирротичеекой стадии хронических вирусных гепатитов у пациентов в возрасте от 24 до 76 лет характеризуется выраженным астено-вегетативным синдромом (68%), отёчно-асцитическим (93%), холестатическим (87%), синдром портальной гипертензии (85%), печеночной энцефалопатией (74%), геморрагическим синдром (40%), выявлением широкого спектра сопутствующей патологии, где преобладают болезни желчевыводящих путей и поджелудочной железы (71%). У 62% пациентов болезнь протекает на фоне систематического употребления алкоголя.

2. Течение болезни у пациентов с микст-гепатитами характеризуется более ранним формированием цирроза печени, более частым появлением периферических отёков, большей выраженностью портальной гипертензии, меньшим снижением гемоглобина и эритроцитов, чем у пациентов с ХГВ и ХГС, а также менее часто встречающимся снижением веса и< более выраженным цитолизом, чем у пациентов с ХГВ, более частым появлением кожного зуда, чем у пациентов с ХГС.

3. Морфологические изменения цирротичеекой- стадии ХГС характеризуются более частым течением заболевания с умеренной гистологической активностью воспалительного процесса и- более редким обнаружением внутриклеточного холестаза по сравнению с больными ХГВ-ЦП. Больные циррозом микст-вирусной этиологии погибают в более молодом возрасте и отличаются от больных моно-вирусным циррозом большей частотой наличия* циркуляторных расстройств, их значительной выраженностью и более частым обнаружением внутриклеточного холестаза.

4. Течение болезни у пациентов систематически, употребляющих алкоголь в отличии от больных не злоупотребляющих алкоголем характеризуется более ранним формированием цирроза печени, более частым-выявлением признаков энцефалопатии (печеночной и токсической), большей частотой встречаемости и выраженностью холестаза, гепатомегалии, большей выраженностью портальной гипертензии, большим снижением протромбина, большим повышением ГГТП,.наличием лейкоцитоза в крови. У 81% пациентов болезнь протекает, на фоне обострения хронического или острого холецисто-панкреатита. Морфологически выявлено более частое наличие стеатоза с преобладнием крупно и среднекапельньного, чаще развивается холестаз как внутриклеточный, и капиллярный, так и протоковый и часто комбинированный.

5. В исходе цирротической стадии хронических вирусных гепатитов в большинстве: случаев. умирают- люди трудоспособного: возраста; у 30% пациентов смерть наступает при? наличии субкомпенсированной стадии и незаконченной цирротической. трансформации ткани печени. В молодом и зрелом возрасте: (21-44 года); умирает 45% больных с преобладанием в этиологической структуре микст-гепатитов, с: реже выявленными смертельными осложнениями цирроза; печени,, а их социальный статус и сопутствующие заболевания* способствуют наступлению раннего летального исхода, несмотря на менее тяжёлую степень фиброза в печени.

6. Цирротическая стадия ХГС характеризуется? более высокой пролиферативной активностью гепатоцитов по сравнению ХГВ-Ц11. Высокий индекс пролиферации гепатоцитов у больных ХГС-Ц11 может свидетельствовать о возможно большей вероятности малигнизации ткани печени при НСУ-инфекции. А более высокая пролиферативная активность гепатоцитов опухолевой ткани при Г'ЦК ЫСУ свидетельствует о большей степени злокачественности опухоли по сравнению с ГЦК ИВУ.

7. У больных с субкомпенсированным циррозом (класс В) сохранена пролиферативная активность гепатоцитов (в: отличии' от декомпенсированного-цирроза (класс С)), что сви детел ьствует о достаточно адекватной регенераторной функции печени и обуславливает возможность проведения соответствующей противовирусной: терапии;до этапа операции трансплантации печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для предотвращения ранней смертности необходимо активное наблюдение за больными цирротической стадией ХВГ, ранняя санация гнойно-воспалительных заболеваний преимущественно гепато-билиарной зоны, исключение употребления алкоголя, дифференцированное лечение соматической сопутствующей патологии.

2. Для разработки индивидуальной программы терапии и вероятного прогноза для определения степени выраженности нарушений репарации печёночной ткани, стадии патологического процесса (хронический гепатит, цирроз печени или ГЦК) и степени компенсации цирроза (класса В и С по СЫМ-ТигсоНе Р^И) целесообразным является проведение иммуногистохимического исследования с определением экспрессии маркера клеточной пролиферации Кл-67 в ткани печени.

3. Достаточно адекватная регенераторная функция печени у больных класса В по СЫЫ-ТигсоИе Р^Ь требует решение вопроса о проведении противовирусной терапии до этапа операции трансплантации печени.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Новак, Ксения Егоровна

1. Абдурахманов Д.Т., Некрасова Т.И. Клинико-морфологическая характеристика хронической HBeAg-нeгaтивнoй НВУ-инфекции с нормальным уровнем амнотрансфераз // Клиническая медицина. 2003. - т.83. - №5. - С.43-47.

2. Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н., Яковенко Э.П. Характеристика хронических заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров вируса гепатита В // Терапевтический архив. 1988. - т. 60. - № П. - С. 23-28.

3. Апросина З.Г., Крель П.Е. Вирус гепатита В в патологии (часть I): структурный и антигенный анализ; гепадновирусы; эпидемиология; пато- и морфогенез поражения печени // Клиническая медицина. 1989. - т. 67. - №9. -С. 12-18.

4. Апросина З.Г., Серов В.В, Лопаткина Т.Н. Вирус гепатита В как вероятный этиологический фактор болезни Шегрена // Терапевтический архив.-1993.- т. 65.-№4.- С. 73-78.

5. Апросина З.Г., Серов В.В., Крель П.Е., Игнатова Т.М. Внепеченочные проявления хронических вирусных заболеваний печени // Архив патологии. -1999.-т. 61.-№5.-С. 51-55.

6. Аруин Л. И. Морфологическая классификация хронического гепатита // Архив патологии. 1995. - № 3. - С. 3-6.

7. Аруин Л. И. Апоптоз и патология печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - № 2. - С. 6-11.

8. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты. М.: Амипресс. - 1999. - 304 с.

9. Баранов A.A., Каганов Б.С., Учайкин В.Ф. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В,С и Д у детей. Пособие для врачей / Москва. 2003. - 84 с.

10. П.Белозеров Е.С., Огай Е.А. Вирусные гепатиты: Учебное пособие. Алма-Ата, 1992. 82 с.

11. Белозеров Е.С., Шаймарданов Н.К., Змушко Е.И. Иммунодефициты и донозологические формы иммуносупресии / Семипалатинск, 1998. 272 с.

12. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И. Классификация медленных инфекций // «Проблема инфекции в клинической медицине»: материалы научной конференции и VIII съезда Итало-Российского общества по инфекционным-болезням. Санкт-Петербург. - 2002. - С. 43-44

13. Беляева Т.В., Лиознов Д.А., Антонова Т.В. Медико-социальные последствия инфекционных осложнений наркомании // Тез. докл. Научно-практической конф. «Вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция у подростков». -СПб.-2003.-С. 6

14. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты. Рига: Звайгене, 1988.-412 с

15. Блюм Х.Е. Гепатит С: современное состояние проблемы // РЖГТК. -2005. -№ 1.-С. 20-25.

16. Блюм Х.Е. Гепатоцелдюлярная карцинома: современное состояние проблемы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии, 2005. №2. - т. XV.- С. 33-41.

17. Бондаренко А.Л. Роль иммунореактивности в формировании затяжного течения вирусного гепатита В // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. - № 3. - С. 42-46.,1

18. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В: Т. Ивашкина. -М.: ООО "Издат. дом "М-Вести". 2005. - 536 с.

19. Буеверов А. О.- Иммунологические механизмы повреждения печени // Российский журнал гастроэнтерологии; гепатологии и колопроктологии. 1998. - № 5. — С. 18-21.

20. Буеверов O.A. Стеатоз печени при хроническом гепатите.С: нужно ли вносить изменения в стандартные схемы/Лечения // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2005. № 2. - С. 31 - 36.

21. Буеверов А. О., Грязин А. Е. Клинические аспекты изучения апоптоза при хронических вирусных гепатитах // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2006. № 2. - С. 4-9.

22. Булава Г.В., Годков М.А., Никулина-В.П. Иммунные нарушения при разных формах гепатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - № 1. - т. IX. - С. 72.

23. Власов H.H., Яковлев- A.A., Виноградова^ E.H., Семенов С.Н. Вирусные гепатиты i В, С, Д и ВИЧ-инфекция у наркоманов // Вирусные гепатиты, и другие актуальные инфекции. Санкт-Петербург. - 1997. - С. 115-122.

24. Галимова С. Ф., Надинская М. Ю., Маевская М. В. Новые данные о диагностике и течении фиброза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2001. - № 4. - С. 22-28.

25. Галимова С.Ф., Надинская М. Ю., Маевская* М: В; Хронический гепатит В // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, 2001. -№4.- С. 2-6.

26. Гарбузенко Д. В., Попов Г. К. Механизмы регуляции регенерации печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии иколопроктологии. 2001. - № 1. - С. 21-25.141

27. Гепатит С: консенсус 2002, Национальный институт здоровья (США), 10-12 июня 2002 // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Инф. бюллетень. 2002. - № 2 (15). - С. 3 - 11.

28. Горбаков В.В., Хазанов А.И., Блохина Н.П. Естественное течение сочетанных вирусных гепатитов В и С // КМАХ.- 2001, т.З. №3. - С. 8.

29. Горбаков В.В., Хазанов А.И., Блохина Н.П. К вопросу о естественном течении сочетанных гепатитов В и С // «Актуальные проблемы гепатологии: Эпидемиология вирусных гепатитов». Приложение к СССХХШ тому «Военно-медицинского журнала». М. 2002. - С. 65-71.

30. Губергриц Н.Б. Хронические гепатиты и циррозы- печени. Современная классифиация, диагностика и лечение. Донецк.: ООО «Лебедь», 2002: - 164 с.

31. Гусев Д.А. Хронический гепатит С: течение, прогноз и лечение больных в военно-медицинских учреждениях: Дис. . д-ра мед. наук. Санкт-Петербург. - 2006. - 334 с.

32. Диагностическая иммуногистохимия опухолей / под.ред. Д.Ф.Глузмана. К.: Морион, 2003. - 193с.

33. Дмитриев Е. В., Москалёва Е. Ю., Северин Е. С. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов. С и В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. - № 5. — С. 7-13.

34. Дуболазова Ю.В., Буеверов А.О. Стеатоз печени при хроническом гепатите С: две причины два решения // Российские медицинские вести. — 2008. - Том ХШ, № 3. - С. 3 - 10.

35. Елпаева Е.А. Генотипическая характеристика вируса гепатита В у хронически инфицированных больных // Дальневосточный журн. инфекционной патологии, 2009 № 15. - с.56-59.

36. Жданов K.B., Лобзин Ю.В., Мукомолов С.Л., Чирский B.C. Клинико-морфологическая характеристика, латентных форм гепатита В // Российский-журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1999.-№1.-т. IX.-C. 11. ■ ■ ■ . ■ .

37. Жданов К. В. Латентные: формы вирусных гепатитов В и С у лиц? молодого; возраста: автореферат диссертации доктора медицинских наук. -СПб., 2000. 34 стр.

38. Жданов К.В Латентные формы вирусных гепатитов В m С у лиц-молодого возраста: Дис. д-ра мед:,наук. — Санкт-Петербург. 2000; — 330 с.

39. Заика Г.Е., Гилева P.A., Логунова О.Н. Сравнительная; морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В,' С и В+С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002; -№1.- т. ХП.-С.7.' '

40. Земсков А.М., Земсков В.М:, Золоедов В.И. Доступные методы оценки; и; коррекции иммунных нарушений; у больных // Клиническая лабораторная диагностика.- 1997, № 3. - С. 3-4.

41. Ивашкин В. Т. Клеточная и молекулярная, биология воспаления; печени // Российский, журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998.-№ 5. - С. 13-17.

42. Ивашкин В. Т., Лапин Т. Л., Бондаренко О. Ю. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. -№ 6.-С. 38-43.

43. Ивашкин В. Т. Болезни печени и желчевыводящих путей // Руководство для врачей. 2-е издание. — М.: «М-Вести», 2005. - 536 стр.

44. Ивашкин, В. Т., Маевская М. В. Современные принципы ведения пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В: клиническое значение уровня вирусной нагрузки // Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2006. - № 5. - С. 17-24.

45. Игнатова Т. М. Естественное течение НСУ-инфекции // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2002. № 2. - С. 20-29.

46. Игнатова Т.М. Вирус гепатита С как основной этиологический фактор смешанной криоглобулинемии // Гепатологический форум, 2005. №3.- С. 1113.

47. Карпов С.Ю., Крель П.Е. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности // Клиническая медицина. 2005. - Т. 83, № 1. - С. 14 - 19.

48. Карпов С. Ю., Крель П. Е., Некрасова Т. Н. Клиническая характеристика и особенности течения хронического гепатита С низкой степени активности // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006. - № 2. - С. 39-44.

49. Комарова Д. В., Цинзерлинг В. А. Морфологическая диагностика инфекционных поражений печени // СПб.: «Сотис», 1999. 248 с.

50. Комиссаров С.Н. Сравнительная клинико-лабораторная и морфологическая характеристика хронических гепатитов С и В с учётом регенераторной способности печени // Дис. .канд. Мед. наук. Санкт-Петербург, 2008. 196 с.

51. Корочкина О.В., Соболевская О.Л. Вирусспецифическая Т-лимфоцитарная реакция в прогнозировании угрозы хронизации микстгепатита В+С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии.-1996. №4. - Приложение 3, С. 178.

52. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М:, Гусев Д.А; Вирусные гепатиты: клиника^ диагностика, лечение. М.: Фолиант. - 2006: - 192 с.

53. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология: печени // М.: Медицина, 1985.-234 стр.

54. Лукина? Е. А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты: провоспалительных цитокинов; // Российский? журнал гастроэнтерологии; гепатологии и колопроктологии: 1998. - № 5. — С. 7-13.

55. Лучшев: В .И;, Санин Б.И., Жаров О.Н. Вирусный гепатит С -глобальная проблема нашего времени // Российский медицинский журнал. -2004. №3:- С. 40-45. : ' ■ ■■'::

56. Лучшев В.И., Чернобровкина Т.Я:, Жаров С.Н. Особенности клинического течения и антителогенеза1 у больных НСУ-инфекцией // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2005, №Т. - С.34-38.

57. Львов Д.К., Самохвалов:; Е:И.,, Миширо С. Закономерности распространения^ вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СИГ // Вопросы вирусологии. 1997. -№ 4. - О. 157 - 161.

58. Маевская М.В., Тельных Ю.В., Золотаревский В.Б. Хронический вирусный гепатит // В книге «Болезни печени и; желчевыводящих путей» / Подред. Ивашкина В.Т. Москва, 2002.- С. 59-92.145 '

59. Маевская M.B. Лечение пациентов хроническим гепатитом С с исходно нормальным значением аланиновой аминотрансферазы // РЖГТК. — 2005.-№2. -С. 22-26.

60. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. М.: ГЭОТАР Медицина. -2004. - 720 с.

61. Маянский Д. Н., Зубахин А*. А. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998: - № 6. — С. 6-13.

62. Михайлов М.И Лабораторная! диагностика гепатита С. (Серологические маркеры и методы* их выявления) // Вирусные гепатиты. Достижениями перспективы. Инф. бюллетень. 2001. - № 2 (12).,- С. 8 - 18.

63. Мухин H.A., Абдурахманов Д.Т., Лопаткина Т.Н. Цирроз печени в исходе вирусного гепатита В: лечение и прогноз // Практикующий врач сегодня; 2005.-№1.-С. 5-7.

64. Непомнящих Г.А., Айдагулова С.В., Непомнящих Д.Л. Морфогенез хронического гепатита С и цирроза-печени инфекционно-вирусного генеза // Бюллетень СО РАМН. 2008. - Том134(6). - С. 66-77.

65. Никитин И.Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечени хронического HCV-гепатита: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М. - 2000. - 32 с.

66. Огарков П.И., Токмарев B.C. Этиологическая структура микстинфекций у больных острыми вирусными гепатитами // «Идеи Пастера в борьбе146с инфекциями»: сборник трудов НИИЭМ им. Пастера, Санкт-Петербург, 1995. -С. 90.

67. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - № 3. - С.4 — 8.

68. Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О., Золотаревский В.Б. Современные представления о патогенезе, диагностике и лечении фиброза печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии № 2, том XV. - 2005. - стр. 13-20.

69. Павлов Ч. С., Шульпекова Ю. О., Золотаревский-В. Б., Коган Е. А., Ивашкин В. Т. Современные методы ранней диагностики фиброза печени // Клиническая медицина. 2005. - № 12. - С. 58-60.

70. Павлов Ч. С., Ивашкин В. Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006. - № 4. - С. 65-78.

71. Пальцев М.А., Иванов A.A. Межклеточные взаимодействия М.: Медицина, 1995. 224 с.

72. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях /М.А. Пальцев //Архив патологии. 1996. - т. 58.- № 6,- С. 3-7.

73. Пальцев А.И., Волошин Н.Б. Заболевания желчевыводящей системы (ЖВС) при хронических вирусных В и С гепатитах // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2002. - № 2-3. - С. 97.

74. Пинцани М. Эволюция фиброза печени: от гепатита к циррозу // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2002. - № 5: — С. 4-9.

75. Подымова С.Д. Болезни печени.- М.: Медицина, 1998. -704 с.

76. Подымова С.Д. Болезни печени. Руководство для врачей. — М.: Медицина. 2005. - 768 с.I

77. Покровский В.И. Клиническая иммунодиагностика // Вестник АМН СССР.- 1991.-№3.-С.

78. Покровский В.И., Гордиенко С.П., Литвинов В.И. Иммунология инфекционного процесса.- Москва.- 1994.- 306 с.

79. Потекаева С.А., Волчкова Е.В;, Лопаткина Т.Н. Прогностическое значение системы гистосовместимости I класса при хронической HBV- инфекции:// Инфекционные болезни. 2004. - №2.- С. 5-8.

80. Радченко В.Г, Шабров А.В, Зиновьева Е.Н. Основы клинической гепатологии. Заболевания печени и билиарной системы; М.: Диалект, Бином. —2005. -890 с.

81. Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени. — СПб: Специальная литература. 2006. - 413 с.

82. Рязанцева Н.В. «Гематологические маски» хронического вирусного гепатита // Терапевтический архив. 2003: т. 75. №11. С.28-31.

83. Рязанцева Н: Н., Жукова О. Б., Белобородова Э. И. Изменения; цитогенетического статуса лимфоцитов периферической крови при хронических HBV- и HCV- инфекциях // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004. № 1. С. 37-40.

84. Серов В.В., Мухин H.A. Иммунопатология хронических вирусных заболеваний печени // Вестник РАМН. 2000. - №11. - С.44-47.

85. Серов В. В. Морфологическая верификация хронических вирусных и алкогольных гепатитов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 1998. - № 5. — С. 26-29.

86. Серов В. В. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С // Российский журнал-гастроэнтерологии; гепатологии и колопроктологии. 1999. - № 1. - С. 36-40.

87. Серов В.В., Апросина З.Г., Крель П.Е. Хронический вирусный гепатит — одна- из наиболее; важных- проблем медицины // Журнал Архив патологии. 2004. - - № 6. - С. 6 - 11, . ■■.

88. Серов В. В., Бушуева Н. В., Игнатова Т. М., Апросина 3. Г. Факторы вируса и хозяина в развитии и i ¡регрессировании хронических вирусных гепатитов С и В // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии. и колопроктологии. - 2006. - № 4. - С. 12-23.

89. Скляр JI: Ф., Маркелова Е. В., Полушин О; Г., Токмалаев А. К., Попов А. : Ф: Хроническая MCV-инфекция: современные иммуноморфологические аспекты// М:: Издательсво РУДН. 2006. - 213 с. :

90. Филимонов II.H. Взаимосвязь активности гепатита, фиброза печени и иммунного статуса у детей, с хроническим вирусным гепатитом В+С //

91. Журнал микробиологии.- 2004.- №2.- С. 50-56.149

92. Хазанов А. И., Некрасова Н. Н. Усовершенствование системы Child-Pugh // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2002.-№2.-С. 16-19.

93. Хазанов А.И. Возможности прогрессирования алкогольного и неалкогольного стеатогепатита в цирроз печени// РЖГТК.-2005.-№2.-26 32.

94. Хазанов А.И., Плюснин С В. Алкогольные и-вирусные циррозы печени у стационарных больных (1996 2005): распространенность и исходы// РЖГГК:- 2007.- № 2.- 19 - 27.

95. Хазанов А.И., Плюснин СВ., Белякин А.Н. Хроническая-интоксикация алкоголем и заболевания печени // РЖГГК.- 2009. Т. - 19: - № 1. -С. 20-22.

96. Хронический вирусный гепатит / Под ред. В.В. Серова, З.Г. Апросиной. М.: Медицина. - 2004. - 3 84 с. •

97. Царегородцева Т.М., Зотина М.М., Серова Т.И. Интерлейкины при хронических заболеваниях органов пищеварения // Терапевтический архив.-2003.-№2.-т. 75 .-С.7-9.

98. Чикотеев С. П., Плеханов А. Н., Корнилов Н. Г. Современные взгляды на регенерацию печени // Хирургия. 2001. - № 6. - С. 59-62.

99. Шапиро И .Я., Шабров A.B., Сологуб Т.В., Карев В.Е., Цинзерлинг

100. В.А., Трофимов A.B. Регенераторная способность печени при различных150вариантах течения и исходах ХГ В // Тезисы докладов IX Российской конференции «Гепатология сегодня». 2004. - Москва. - №230. С. 65.

101. Шапиро И .Я., Карев В.Е. Гепатоцеллюлярная карцинома, ассоциированная с HBV. Особенности эпидемиологии, клиники и морфологии. Клеточно-молекулярные аспекты патогенеза и диагностики / Под. ред. А.В.Шаброва.—М.: Триада Лтд., 2007. 167 с.

102. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / Ш. Шерлок, Дж. Дули. М.: Гэотар-Медицина, 2002. - 869 с.

103. Шкурко Т.В. Клинико-диагностические особенности смешанной HBV и HCV инфекции // Российский журнал гастроэнтерологии; гепатологии, колопроктологии. 2000. - № 1. - т. X - С. 15.

104. Шипов, О:, Сюткин В., Милёхин А., Трибунов Ю:, Песков Д., Иваников И. Ультразвуковое исследование при определении* стадии хронических диффузных заболеваний печени // Врач. 2006. - №7. - С. 49-52.

105. Шулутко Б.И. Болезни печени и почек . Санкт-Петербург.: Издательство РЕНКОР, 1995.- 480 с.

106. Шуппан Д. Фиброз печени: патогенез, диагностика, лечение // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2001. № 4. - С. 72-75.

107. Эсауленко Е.В: Клинико-морфологические аспекты хронических вирусных гепатитов: Автореф. дисс. докт. мед. наук /Е.В. Эсауленко. — Санкт-Петербург, 1999.-42с.

108. Эсауленко Е.В., Ветров Т.А., Дунаева Н.В., Го A.A. Распространение генотипов вируса гепатита С в Санкт-Петербурге // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. Инф. бюллетень. — 2004. — № 1. С. 14 -16.

109. Ющук Н.Д., Венгеров Ю.А. Лекции по инфекционным болезням. -М. Медицина, 1999. т. 2. - 440 с.

110. Adinolfi L., Andreana A., Utili R. HCV RNA levels in serum, liver and peritheral blood mononuclear cells of chronic hepatitis С patients and their relationship to liver, injury// Am; J. Gastroenterol.-1998:- Vol 93,.№ 11. P. 2162-2166.

111. Alberti A., ,Ghemello L., Benvengnu L. Natural history of hepatitis С//J. Hepatol. 1999. - Vol. 31, Suppl. 1. - P. 17-24.

112. Bach N.,, Thung S.N.,; Schaffner F. The histological; features of chronic hepatitis С andvautoimmune chronic hepatitis: a comparative analysis // Hepatology. -1992. Vol. 15 (4). - P. 572 - 577.

113. Balabaud C., Bioulac-Sage P., Desmouliere A., The, role of hepaticstellate cells in liver regeneration//Hepatology. 2004: - Vol. 40. -P. 1023-1025:152 .

114. Bataller R., North K., Brenner D. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal // Hepatology. 2003. - Vol. 37, No. 3. -P. 493-503.

115. Bedossa P. Fibrosis in chronic hepatitis C infection: mechanisms and cofactors // Gastroenterob Clin Biol. 2002. - Apr; 26 Spec. No 2B. -P: 163-7.

116. Beraza N., Marques J., Martinez-Anso E. et al. Interplay Among Cardiotrophin-1, Prostaglandins, andr Vascular Endothelial Growth Factor in Rat Liver Regeneration // Hepatology. 2005. - Vol: 41, No. 3. - P. 460-469.

117. Blight K., Lesniewski R., LaBrooy J., Gowans E. Detection8 and distribution of hepatitis C specific antigens in naturally infected liver // Hepatology. — 1994. Vol: 20, No. 3. - P. 553-557.

118. Boccato S., Pistis R., Noventa F. et al. Fibrosis progression in initially mild chronic hepatitis C // J. Viral Hepatitis. 2006. - Vol. 13(5). - P. 297-302.

119. Boyer N., Marcellin P. Pathogenesis, diagnosis and management of hepatitis C // Journal of Hepatology. 2000. - Vol. 32. Suppl. 1- P: 98-112.

120. Chamberlain R. W., Adams N., Saeed A. A., Simmonds P., Elliott, R. M: Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis C virus variant, the predominant genotype in the Middle East // J. Gen. Virol. 1997. - Vol. 78 (Pt 6). - P. 1341 -1347.

121. Chang M., Marquardt A., Wood B. In situ distribution of hepatitis C virus replicative-intermediate RNA in hepatic tissue and its correlation with liver disease //

122. J. Virol. 2000. Vol. 74, No. 2. - P. 944-955.153

123. Chen C.J., Yang H.I., Su J. et al. (the REVEAL-HBV Study Group). Risk of Hepatocellular Carcinoma Across a Biological Gradient of Serum Hepatitis B Virus DNA Level // JAMA. 2006. - Vol 295. -P; 65-73.

124. Choo Q., Kuo G., Weiner A. Isolation of a CDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome // Science. 1989. - Vol. 244. — P. 359-362.

125. Crary G., Albrecht J. Expression of cyclin-dependent: kinase inhibitor p21 in human liver // Hepatology. 1998. - Sep; 28(3). - P. 738-43.

126. Cramp M.E., Rossol S., Chokshi S. et al. Hepatitis C Vims-Specific T-Cell reactivity During Interferon and Ribavirin Treatment in Chronic Hepatitis^ C // Gastroenteroloy. 2000. - Vol. 118.- P. 346-355.

127. Crawford J.M. The Liver and the Biliary Tract Robbins Pathologic Basis of Disease // 6th Edition Cotran, 1999. P.857-868.

128. Clouston A., Powell E., Walsh M., Richardson M., Demetris A., Jonsson

129. J. Fibrosis correlates with a ductular reaction in. hepatitis C: roles of impaired154replication, progenitor cells and steatosis // Hepatology. 2005. - Apr; 41(4). - P. 80918.

130. Crespo J., Lozano J.L., Carte B. et al. Viral replication in patients with cjncjmitant hepatitis B and C virus infection // J. Clin. Microbiol. Infect Dis.-1997. -№16.-P. 445-451.

131. Cross T. J. S., Quaglia A., Hughes S. et al. The impact of hepatic steatosis on.the natural history of chronic hepatitis C infection // J. of Viral Hepatitis. 2009. — Vol. 16(7).-P. 492-499.

132. Czaja A.J., Carpenter H.A. Sensitivity, specificity, and predictability of biopsy interpretations in chronic hepatitis // Gastroenterology. 1993.-Vol; 105(6). -P. 1824-1832.

133. Czaja A.J., Carpenter H.A. Genetic predispositions for the immunological features of choronic active hepatiti // Hepatology. -1993. JV218. - P. 816-822. ; .

134. Darling JM, Wright TL Immune responses in hepatitis C: is virus or host the problem? // Curr. Opin Infect Dis. 2004: - Jun; 17(3).-P. 193-8.

135. Desmet V.J., Gerber M., Hoofnagle J.Hi et al. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging // Hepatology. 1994.- Vol. 19(6). - P. 15131520;' .

136. Di-Bisceglie A. Hepatitis C // Lancet. 1998. - Vol. 351, N9099. - P.351.355:. ■■ ■■ ■.■■.'■'''

137. Dusheiko G.M. A pill a day, or two, for hepatitis B? // Lancet.-1999.-Vol. 353.-P. 1032-1033.

138. EALS International Consensus Conference on Hepatitis B, 1314.09.2002, Geneva, Switzerland.

139. Eddleston A. Hepatitis C infection and autoimmunity // Hepatology. -1996. Vol. 24. - Suppl. 2.-P. 55-60.

140. Esteban J., Esteban R., Viladomiu L. et al. Hepatitis C virus antibodies among risk groups in Spain // Lancet-1989. Vol. 865:8. - P.294-296.

141. Fanning L., Loane J., Kenny-Walsh E. Tissue viral load variability in chronic hepatitis C // Am. J. Gastroenterol. -2001. Vol. 96, N12. -P. 3384-3389.

142. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors // Gastroenterology. — 2004. Vol. 127(5), Suppl. 1. - S35-50.

143. Faubion W.A. Death receptors in liver biology and pathobiology // Hepatology.-1999. Vol. 29.- P. 1-4.

144. Fausto N. Liver Regeneration and Repair: Hepatocytes, Progenitor Cells and Stem Cells // Hepatology. 2004. - Vol. 39, No. 6. - P. 1477-1487.

145. Feldman G. Liver apoptosis // Hepatology. 1997. - Vol. 22.- P.l-11.

146. Fernandes M:, Turro S., Ingelmo-Torres M., Enrich C., Pol A. Intracellular trafficking during liver regeneration // Hepatology. 2004. - Vol. 40. - P. 132-139.

147. Ferry N., Hadchouel M. Liver regeneration: with a little help from marrow // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 695-697.

148. Fischer H.P., Willsh E., Bierhoff E., Pfeifer H. Histopathologic findings in-chronic hepatitis C //Hepatology. 1996. - Vol. - 24 (Suppl. 2).- P. 35-42.

149. Frieden T.R., Ozick L., McCord C., Nainan O.V., Workman S., Comer G., Lee T.P., Byun K.S., Patel D., Henning K.J. Chronic liver disease in central Harlem: the role of alcohol and viral hepatitis //Hepatology.- 1999 Mar;29(3):P.883-8

150. Freeman A., Dore G., Law M. et al. Estimating Progression to Cirrhosis in Chronic Hepatitis C Virus Infection // Hepatology. 2001. - Vol. 34, No. 4. - P. 809-816.

151. Fung S.K., Lock A.S. Management of patients with hepatitis B virus-induced cirrhosis // Hepatology. 2005. - Vol. 42. - S 54-S64.

152. Gaglio P., Huifeng L., Shrikanta D. et al. Liver regeneration investigated in a non-human primate model // Journal of Hepatology. — 2002. Vol. 37. — P. 625632.

153. Galle P.P., Hofinann W.Y., Walcza K.H. Involvement of the CD95 (APO-1/FAS) receptor and ligand in liver damage // J. Exp. Med. 1995.-Vol. 182.-P. 1223-1230.

154. Garcia-Tsao G., Elferink R. Hepatocyte proliferation can we target the mechanism // Journal of Hepatology. - 2002. - Vol. 36. - P. 306-309.

155. Gerber MA. Pathobiologic effects of hepatitis C // Journal of Hepatology. -1995. Vol. 22 (SuppL 1). - P. 83-86.

156. Gerber M.A. Histopathology of HCV infection // Clinics in Liver Disease.-1997. Vol. 1. - p. 529-535.

157. Ginés P, Quintero E, Arroyo V, et al. Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors // Hepatology. 1987. - Vol. 7(1). - P. 122-128.

158. Gores G.J. Apoptosis as a mechanism of liver disease // Sernin. Liver Dis. 1998.-Vol. 18.-P. 103-190.

159. Hadziyannis S.J., Vassipulos D. Pathogenesis of hepatitis B e antigen negative chronic hepatitis B infection // Antiviral Therapy.- 2000.- Vol. 5 (Suppl 1). -P. 26.

160. Hall P. Pathological spectrum of alcoholic liver disease. In Alcoholic Liver Disease: Pathology and Pathogenesis. 2d edn. Edward Arnold, London; 1995. P. 41-67.

161. Harrison R., Rowlands D. Proliferating cell nuclear antigen as a marker of hepatocyte proliferation // Lancet. 1994. - Apr 2; 343(8901). - P. 820-823.

162. Hui C., Belaye T., Montegrande K. A. comparison in the progression of liver fibrosis in chronic hepatitis C between persistently normal and elevatedtransaminase // Journal of Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 511-517.

163. Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L. Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis G virus infection: a prospective study. MULTIVTRIC group//Lancet.-2001.-Vol. 357, N9262.-P. 1069-1075.

164. Ishak KG, Zimmerman HJ, Ray MB. Alcoholic liver disease: pathologic, pathogenetic and clinical aspects. Alcohol Clin Exp Res 1991; 15: 45-66.

165. Ishak K., Baptista A., Bianchi L. Histological grading and staging ofchronic hepatitis // Journal of Hepatology. 1995. - Vol. 22, N4. - P. 696-699.i

166. Juiius M., Maroun C., Haughn L. Distinct roles for CD4 and CD8 as coreceptors in antigen receptor signaling // Immunology Today. 1993. - Vol. 14. - P. 177-182.

167. Kaita K., Pettigrew N., Minuk G. Hepatic regeneration in humans with various liver disease as assessed by Ki-67 staining of formalin-fixed paraffin-embedded liver tissue // Liver. 1997. - Feb; 17(1). - P. 13-16.

168. Kato H., Sato S., Yoneyama M., Yamamoto M., Uematsu S., Matsui K., et al. Cell type-specific involvement of RIG-I in antiviral response // Immunity. 2005, No. 23.-P. 19-28.

169. Kim T., Mars W., Stolz D., Petersen B., Michalopoulos G. Extracellular Matrix Remodeling at the Early Stages of Liver Regeneration in the Rat // Hepatology. 1997. - Vol. 26, No. 4. - P. 896-904.

170. King KL, Hwang JJ,1 Chau, GY et al: Ki-67 expression as a prognostic marker in patients with hepatocellular carcinoma. // J. Gastroenterol. Hepatol. — 1998. —Vol.13. — №3. — P. 273-9.

171. Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz N. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis // Hepatology. 1981. — Vol. 1(5).-P. 431-435.

172. Koike K, Yasuda K, Yotsuyanagi H., et al. Dominant Replication- of either virus in dual infection with hepatitis viruses B arid C // J. Med. Virol. 1995. -№ 45.- P. 236-239.

173. Krams S.M., Fox S.K., Beatty P.R. et al. Human hepatocytes produce anusoform of FAS that inhibits apoptosis // Transplantation. 1998. - Vol. 65. - P. 713721.

174. Kronenberger B., Ruster B., Lee J., Sarrazin C., Roth W., Herrmann G., Zeuzem S. Hepatocellular proliferation in patients with chronic hepatitis C and persistently normal or abnormal aminotransferase levels // J. Hepatol. 2000. - Oct; 33(4).-P. 640-7.

175. Lau J.Y.N. Molecular virology and pathogenesis of hepatitis B I I Lancet.- 1992.-Vol. 342.-P. 1335.

176. Lauer G. M., Walker B. D. Hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. -2001.-Vol. 345, № 1.-P.41-52.

177. Leuschner U. Overlap Syndromes. Freiburg (Germany): Dr. Falk Pharma GmbH.- 2001.- 44 p.

178. Lok A.S., Chan H.L. Viral hepatitis B and D // In O'Grady J.G., lake J.R., Howdle. P.O. (Eds): comprehensive Clinical hepatology 1st ed., London, Mosby, 2000. Chap. 12. - P. 1-22. 3-19.

179. Lonardo A., Adinolfi L. E., Loria P., Carulli N., Ruggiero G., Day, C. P. Steatosis and hepatitis G virus: mechanisms and significance for hepatic* and extrahepatic disease // Gastroenterology. 2004. - Vol. 126, № 2. - P. 586 - 597.

180. Manns M.P. Viral induction of autoimmunity: mechanisms and examples in hepatology // J. Viral Hepatitis. -1996. Vol. 4 (Suppl.2). - P. 42-47.

181. Manns M. Hepatotropic viruses and autoimmunity 1997 // J. Viral Hepat.- 1997. -Vol. 4 (Suppl 10). P. 7-10.

182. Manns M.P., Rambusch E.G. Autoimmunity and extrahepatic manifestations in hepatitis C virus infection // Journal of Hepatology (Denmark).-1999.-VoL31(4).-P. 39-42.

183. Marcellin P., Asselah T., Boyer N. Fibrosis and disease progression in hepatitis C // J. Hepatol. 2002. - Vol. 36, Suppl. 1. - P. 47-56.

184. Marcellin P. Hepatitis B and Hepatitis C in 2009 // Liver International. -2009.-Vol. 29(1).-P. 1-8.

185. Marti U., Jo Burwen- S., Jones A. Biological Effects of Epidermal Growth Factor, with Emphasis on the Gastrointestinal Tract and Liver: An Update // Hepatology. 2000. - Vol. 9, No. 1. - P. 126-139.

186. Martinot-Peignoux M., Boyer N., Cazals-Hatem D. et al. Prospetive

187. Study on Anti-Hepatitis C Virus Positive Patients With Persistently Normal Serum

188. Alanine Transaminase With or Without Detectable Serum Hepatitis C Virus RNA //

189. Hepatology.-2001.-Vol. 34, No. 5.-P. 1000-1005.160

190. Mason A., Wick V., White H., Periillo R. Hepatitis B virus replication in diverse cell types during chronic hepatitis B virus infection // Hepatology. 1993. -Vol. 18.-P. 781-789.

191. Mast E.E., Alter M.J. Viral hepatitis A, B and C in the newborn infant // Seminars in Pediatric Infectious Disease (United States). 1999.- Vol. 10 (3).-P. 201207.

192. Mathurin P. Replication status and histological features of patients with triple (B, C, D) and (B, C) hepatic infection // J. Viral. Hepat.- 2000.- Vol. 7.- P. 15-22.

193. Matsumoto K., Tanimoto- K., Michitaka K., Furutani T., Nakaya M., Horiike N., Onji'M. Detection of Ki-67 in liver biopsy specimens using monoclonal antibody to Mib-1 // Rinsho Byori. 1999. - Oct; 47(10). - P. 956-60.

194. McGuinness P., Bishop A., Painter D., Chan R., McCaughan G. Intrahepatic hepatitis C RNA levels do not correlate with degree of liver injury in patients with chronic hepatitis C // Hepatology. 1996. - Vol. 23, No. 4. - P. 676-687.

195. Mitchell C., Gilgenkrantz H. Transcriptional profiling of liver regeneration: new approaches to an old trick // Journal of Hepatology. 2003. - Vol. 38.-P. 847-849.

196. Moriyama T., Guilhot S„ Klopchin K. et al. Immunobiology and pathogenesis of hepatocellular inlury in hepatitis B virus transgenic mice // Science. -1990.-Vol. 248.-№5.-P. 361-364.

197. Murakami J., Shimizu Y., Kashii Y. et al. Functional B-cell response in intrahepatic lymphoid follicles in chronic hepatitis G //Hepatology. 1999. — Vol. 30, No. 1.-P. 143-150;

198. NakamuratT.,,UenoyT., Sakamoto M:. et al:. Supression of transforming growth factor-f3results,in upregulation oftranscription ofregeneration factors after chronic liver injury // Journaliof Hepatology; 20041- VoL.41. -P; 974^9821

199. Nalpas. B;, Pol S., •. Thepot V. et al: Relationship between: excessive alcohol dnnMng and^viral infection //Alcohol; 1998; - Vol:33:.- P.202-206.

200. Nousbaum J. B:, Pol S:,'.Nalpas B., Landais P., Berthelot P:, Brechot<C. Hepatitis C virus type lb (II) infection in France and Italy. Collaborative Study Group // Ann: Intern. Med. 1995. - Vol: 122, № 3 . - P. 161- 168:

201. Ohlen J. Long-term prognosis of chronic B and C hepatitis // Leber

202. Magen Darm.- 1995.- Vol. 25.- № 5.- P. 205-210.162

203. O'Shea R., Dasarathy S, McCullough A. Alcoholic liver disease.// Hepatology.- 2010.- Vol. 51. Issue 1.- P. 307-328.

204. Pape G.R., Gerlach T.J., Diepolder H.M. et al. Role of the specific T-cell responce for clearance and control of hepatitis C virus // J. Viral. Hepat. 1999. - Vol. 16 (Suppl. 1).-P. 36-40.

205. Patel T. Apoptosis and hepatobiliary disease /T. PateL, GJ. Gores //Hepatol. -1995. Vol. 21. - P, 1725-1741.

206. Pawlotsky J. et al. Immunological disorders in C virus chronic active hepatitis // Hepatology. 1994. - Vol. 19, No. 4. - P. 841-848.

207. Pawlotsky J. M. Pathophysiology of hepatitis C virus infection and related liver disease // Trends Microbiol. 2004. - Vol. 12, № 2. - P. 96 - 102.

208. Peng D., Han Y., Ding H., Wei L. Hepatic Steatosis in Chronic Hepatitis B Patients Is Associated With Metabolic Factors More Than Viral Factors // J. of Gastroenterol and Hepatol. 2008. - Vol. 23(7). - P. 1082-1088.

209. Pessione F., Degos F., Mareellin D. et al. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis C virus RNA and histological lesions in chronic hepatitis C // Hepatology.- 1998.-Vol.27 .-P. 1717-1722.

210. Peters M. Actions of cytokines on the immune response and viral interactions: anoverview // Hepatology. 1996. - Vol. 23, No. 4. - P. 909-916.

211. Pileri P. Binding of hepatitis C virus to CD81 /P. Piled, Y. Uematsu, S. Cam-pagnoli et al. // Science.- 1998.- Vol. 282.- P. 938-941.

212. Poynard T., Ratziu V., Charlotte F. et al. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C // Journal of Hepatology. -2001. Vol. 34. - P. 730-739.

213. Poynard T., Cacoub P., Ratziu V., Myers R.P., Dezailies M.H., Mercadier A., Ghillani P.,Charlotte F., Piette J.C., Moussalli J. Fatigue in patients with chronic hepatitis C // J. Viral Hepat. 2002. - Jul; 9(4). - P. 295-303.

214. Presti- R.M., Pbpkin D.L.,. Connie- M: et al. Novel' cell? type-specific: antiviral mechanism of interferon gamma action in macrofages // J. Exp. Med: 2001. - Voh 123, No. 4. - P. 483-496.

215. Puoti C. HCV carriers with persistently normal aminotransferase levels: normal does not always mean healthy // Journal of Hepatology. 2003. - Vol: 38. - P. 529-532. . ' ,

216. Realdi G. Survival and prognostic factors in 366 patients with compensated cirrhosis type B: a multicentre study /G. Realdi, G. Fattovich, S. Hadziyannis et al: //J. Hepatol. 1994. - Vol. 21.-P. 656-666.

217. Rickheim D., Nelson C., Fassett J. et ah Differential regulation of cyclins D1 and D3 in hepatocyte proliferation // Hepatology. 2002. - Vol. 36, No. 1. - P. 3038.

218. Rizzetto M. Viral hepatitis in the third millennium // Res. Virol. -1998.-Vol.149.-P. 251-256.

219. Rosenberg W. Mechanisms of immune escape in viral hepatitis C // Gut. 1999.-Vol.44.-P. 759-764.

220. Schuppan D., Ocker M. Integrin-Mediated Control of Cell Growth // Hepatology. 2003. - Vol. 38, No. 2. - P. 289-291. "

221. Seef L. Natural History of Hepatitis C // Hepatology. 1997. - Vol. 26, No 3, Suppl. 1. - P. 21 -28. -.V;.

222. Shi JiP:, FaniJlG., Wu^Rl .et all Prevalence1 and; risk factors of hepatic steatosis in patients-withichronic hepatitis B>// Zhonghua-GamZang- Bing Za Zhi. -2008.-Vol. 16(7).-P.519-523.

223. Shiota S., Wang T., Nakamura T., Schmidt E. Hepatocyte Growth Factor in Transgenic Mice: Effects on- Hepatocyte Growth, Liver Regeneration and Gene Expression^// Hepatology. 1994; -Vol. 19, No. 4. - P. 962-972.

224. Takada N.,.Takase S.,.Takada A., Date T. Differences in the hepatitis C virus genotypes in different countries // J; Hepatol. 1993. - Vol. 17, № 3. - P. 277 -283. ' . ' :

225. Taniguchi E., Sakisaka S., Matsuo K., Tanikawa-K., Sata M. Expression and role of vascular endothelial growth factor in liver regeneration after partialhepatectomy in rats// J. Histochem Cytochem. -2001. Jan; 49(1).-P. 121-30.165

226. Tung BY, Carithers RL Jr. Cholestasis and alcoholic liver disease; // Department of Medicine, Division of Gastroenterology,. Section of Hepatology, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington, USA. 1999 Aug; 3(3):585-601.

227. Vergani D., Alvarez F., Bianchi F. et al. Liver autoimmune serology: a consensus statement from the committee for autoimmune serology of the International Autoimmune Hepatitis Group // Journal of Hepatology. 2004. - Vol. 41. - P. 677683.

228. Webber E., Godowski P., Fausto N. In vivo Response of Hepatocytes to Growth Factors Requires an Initial Priming Stimulus // Hepatology. 1994. - Vol. 19, No 2.-P. 489-497.

229. Wiley T.E., Mc Carthy A.T., Bnidi L. et aL. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection // Hepatology. -1998. -VoL28-P.805-809.

230. Wilson A.G. An allelic polymorphism within the timor necrosis alpha promotor region is strongly associated with HLA, Al, B8, DR3 alleles // J. Exp. Med. -1993.- Vol. 177.-P. 557.

231. Wolf D. Cirrhosis, http://emedicine.medscape.com/article/366426-overview(cocTOHHHe Ha 03.05.201 Or).

232. Yang H.I. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma //N. Engl. J. Med. 2002.- Vol. 347.- P. 168-174.

233. Yoffe B., Burns D.K., Bhatt H.S., Combes B. Extrahepatic hepatitis B virus DNA sequences in patients with acute hepatitis B infection // Hepatology. -1990. -Vol. 12.-P. 187-192.

234. Zarski I.E. Tenoxicam, a non-steroid anti-inflmmatory drug, is unable to increase the response rate in patients with chronic hepatitis C treated by alfa inter-feron // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - P. 862-867.