Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Состояние эндотелия и гемостаз у больных острым миелобластным лейкозом при проведении химиотерапии и инфекционных осложнениях

На правах рукописи

ООЗАЬиэ I ^ иг*

УДК: 616.155.392.8-036.11:[611.018.74+616-005.1-08]-07:615.28+616.9-06 Мустафина Гульзада Нургаязовна

СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ И ГЕМОСТАЗ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ¡УШЕЛОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ХИМИОТЕРАПИИ И ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЯХ

14.00.29 - гематология и переливание крови 03.00.04 - биохимия

Автореферат ^ ~ ''

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2009

003480970

Диссертация выполнена в Федеральном государственном учреждении Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА России

Научные руководители: доктор биологических наук, профессор

Людмила Николаевна Тарасова доктор медицинских наук Валентина Васильевна Черепанова

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

C.B. Грицаев

доктор медицинских наук, профессор H.H. Петрищев

Ведущая организация: Санкт-Петербурский Государственный

медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Защита состоится «/$» 2009 г. в 4£_ час на заседании диссер-

тационного совета Д 208. 074. ОРпри Российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфузиологии МЗ РФ по адресу.193024, г. Санкт-Петербург, 2-ая Советская ул., 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии.

Автореферат разослан «_» '_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Т.В. Глазанова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

До настоящего времени химиотерапия остается основным методом лечения больных острыми лейкозами (ОЛ). Поскольку в ее тактике лежит принцип интенсификации лечения, возрастает риск возникновения инфекциошго-септических и геморрагических осложнений, которые остаются ведущими причинами летальности, не связанными с прогрессированием основного заболевания. Своевременная их диагностика, опирающаяся на данные клинико-лаборагорных исследований, могла бы повысить результаты лечебных мероприятий.

Сведения литературы о степени выраженности эвдотелиальной дисфункции, ее динамики на этапах химиотерапии, а также при возникновении инфекционных осложнений у больных OMJI не многочисленны. Некоторые авторы оценили действие цитостатических препаратов на клетки эндотелия [Романов Ю.А. с соавт. 2004, Червонцева A.M. 2006, 2008], другие описали протеолитические и фибринолитические свойства лейкемических клеток [Wada Н. с соавт. 1993, Barbui Т., Falanga А. 2001]. Однако, сочетание факторов, повреждающих эндотелий у больных острыми лейкозами, мало отражено. Не определен комплекс скринингового коагулологического тестирования его дисфункции, информативный и удобный для практического применения.

Наиболее выраженное нарушение процесса свертывания крови, антикоа-гулянтной активности и фибринолиза, а также диссеминированное внутрисо-судистое свертывание наблюдаются при сочетании химиотерапии и инфекционных осложнений. До настоящего времени остается спорным вопрос об использовании диагностического подхода к синдрому системного воспалительного ответа - ССВО [R.C. Bone et al., 1992]. Е. Abraham с соавт. [2000] аргументировано доказали, что наряду с клиническими признаками ССВО нельзя пренебрегать иммунологическими и биохимическими показателями. В то же время нет общепризнанных ранних лабораторных критериев наличия воспалительного процесса, используемых в периоде миелотоксического агрануло-цитоза у больных гемобластозами. Нет четких прогностических лабораторных показателей генерализации инфекции, контроля и коррекции антибиоти-котерапии в более ранние сроки. Представляется актуальным поиск маркеров ранней диагностики инфекционных осложнений, в том числе биохимических и гемостазиологических, на этапах химиотерапии. Цель исследования:

Оценить состояние эндотелия и нарушения гемостаза при диагностике и на этапах XT, а также при развитии инфекционных осложнений у больных острым миелобластньш лейкозом. Задачи исследования:

1. Оценить состояние эндотелия и коагуляционного гемостаза в острой стадии заболевания OMJI.

2. Исследовать маркеры дисфункции эндотелия и показатели коагуляционного гемостаза у больных OMJ1 на этапах химиотерапии: индукции, кон-

солидации ремиссии и поддерживающей терапии, а также в период проведения высокодозной консолидации ремиссии по схеме НАМ.

3. Изучить влияние инфекционного процесса на состояние эндотелия и показатели коагуляционного гемостаза на этапах химиотерапии,

4. Определить информативность гемостазиологических и биохимических критериев динамики развития сивдрома системного воспалительного ответа.

5. Оценить диагностическое значение уровня С-РБ при инфекционно-сеотических осложнениях у больных ОМЛ.

Научная новизна

Получены новые сведения и расширены представления о нарушении функции сосудистого эндотелия и состоянии гемостаза у больных OMJ1. Выявлены особенности изменений маркеров дисфункции эндотелия и показателей коагуляционного гемостаза при диагностике заболевания и на этапах лечения, зависящие от программ ХТ и наличия инфекционных осложнений. Проведение высокодозной химиотерапии (НАМ) сопровождается повышением тромбогенности эндотелия сосудов, напряженностью антикоагулянтной системы при одновременном угнетении XIIa-ЗЭЛ, высоком уровне маркеров внутрисосудистого свертывания (РФМК, D-димеров) и более выраженной ци-тотоксичностью в отношении мегакариоцитарного ростка.

Определены неблагоприятные гемостазиологические и биохимические критерии прогноза ССВО в период нейтропении, а также реконвалесценции. Впервые установлены уровни С-реактивного белка (Заявка на изобретение №2008123442/028376 от 09.06.08) как критерия дифференциальной диагностики инфекции в острой стадии OMJ1, а также ее генерализации в процессе проведения химиотерапии.

Практическая значимость работы

Выявлен комплекс показателей, позволяющий оценить дисфункцию эндотелия у больных OMJI при манифестации заболевания и на этапах ХТ (уровень антигена ФВ, протеина С, антитромбина III, фибриногена, времени XIIa-ЗЭЛ, ПТИ, количество РФМК и D-димеров). При присоединении инфекцион-но-воспалительных осложнений в процессе ХТ помимо перечисленных выше показателей необходимо оценивать степень тромбоцитопении, так как в сочетании с более выраженными глубокими нарушениями гемостаза возрастает риск геморрагических осложнений.

Высокодозную консолидацию ремиссии НАМ необходимо считать схемой ХТ с повышенной опасностью в отношении развития глубокой тромбоцитопении и геморрагических осложнений.

Установлены прогностические коагулологические и биохимические тесты и уровни их показателей для динамического наблюдения за развитием синдрома системного воспалительного ответа: уровень антигена ФВ, активность протеина С, время XIIa-ЗЭЛ, ПТИ, количество РФМК и D-димеров, концентрация С-РБ, ЦП, -SH-rpynn белков и МДА. Количественный уровень С-РБ следует использовать в качестве дополнительного лабораторного критерия ССВО, а также для выявления локализованного и генерализованного инфекционных процессов.

Положения, выносимые на защиту

В острой стадии ОМЛ признаки дисфункции эндотелия и изменения коа-гуляционного гемостаза выражаются в повышении уровня антигена ФВ, ги-перфибриногенемии, угнетении фибринолитической системы на фоне высокого количества маркеров внутрисосудистого свертывания, потребления факторов протромбинового комплекса; отмечена активация ATIII при одновременном снижении активности ПрС.

Признаки дисфункции эндотелия и нарушения коагуляционного гемостаза сохраняются на протяжении всех курсов лечения. При проведении высокодоз-ной химиотерапии (НАМ) тромбогенность эндотелия сосудов сочетается с более выраженной цитотоксичносгью в отношении мегакариоцитарного ростка.

Перечисленные признаки дисфункции эндотелия и нарушения коагуляционного гемостаза усиливаются при присоединении инфекционных осложнений; для ССВО наряду с усилением перечисленных признаков характерна активация свободно-радикального окисления и одновременно - ангиоксидангной защиты.

Лабораторным критерием наличия инфекции у пациентов ОМЛ в острой стадии заболевания является уровень С-РБ > 0,044 г/л. В период проведения химиотерапии локализованные очаги инфекции характеризуются повышением количества С-РБ не более 0,07 г/л. В качестве дополнительного диагностического признака ССВО следует использовать уровень С-РБ > 0,136 г/л; увеличение его до > 0,173 г/л подтверждает генерализацию инфекционного процесса и/или сепсис.

Апробация диссертационного материала

Результаты исследования и основные положения работы обсуждены на научно-практической конференции «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2007), а также на Всероссийском совещании «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2008).

По материалам диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них в центральной печати - 13, зарубежной - 1 и местной - 4.

Объем и структура работы

Диссертация включает следующие разделы и главы: «Введение», «Обзор литературы», «Характеристика больных и методы исследования», три главы собственных исследований, «Заключение», «Выводы», «Практические рекомендации» и «Список литературы». Работа изложена на 142 страницах компьютерного текста, содержит 16 таблиц и 17 рисунков. Библиография включает 90 источников отечественной и 69 - иностранной литературы.

Данное исследование проводилось в ФГУ Кировский НИИ гематологии и переливания крови ФМБА (директор - д.м.н., профессор СЛ. Шарыгин), в центре патологии гемостаза (руководитель - д.б.н., профессор Л.Н. Тарасова) совместно с к.б.н. С.Г. Владимировой, к.м.н. Г .К. Платоновой, к.м.н. В.Н. Паньковым, ст. лаб. О.В. Веселковой, лаборантами И.Н. Зимиревой и Е.А. Быковой, сотрудниками гематологической клиники (руководитель - к.м.н., доцент Т.П. Загоскина): в отделении трансплантации костного мозга и интенсивной терапии гемо-бластозов (зав. отд. - Н.В. Минаева) совместно с к.м.н. H.A. Медведевой, I гематологическом отделении (зав. отд. - к.м.н. A.B. Кудрявцева) совместно с д.м.н.

В.В. Черепановой, к.м.н. ИЛ. Докшиной; лаборатории патоморфологии крови (руководитель - к.м.н. Н.С. Федоровская) совместно с к.м.н. Е.Н. Тимкиной.

Лично автором выполнены определение уровня антигена фактора Виллеб-ранда, активности гшазминогена, протеина С, количества Б-димеров, РФМК, концентрации фибриногена, времени ХНа-ЗЭЛ, АПТВ и ПТИ у тематических больных. Проведена статистическая обработка и анализ полученных результатов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика больных: в настоящей работе представлены результаты исследования гемостаза и ряда клинико-биохимических показателей в ди-

намике у 103 больных ОМЛ (табл. 1).

Таблица 1

_Характеристика обследованных больных _

Обследовано Медиана

Периоды обследования М Ж Всего возраста

Больные ОМЛ без инфекционных

осложнений:

1. Диагностика заболевания 14 16 30 49

2. I курс индукции после «7+3» 8 17 25 45

3. I курс индукции после «Ур» 5 10 15 52

4. Консолидация после «7+3» 13 18 31 47

5. Консолидация после «Ур» 2 12 14 45

6. Консолидация НАМ 7 10 17 49

7. Под держивающая терапия 22 24 46 51

Больные ОМЛ с инфекционными

осложнениями:

1. I курс индукции после «7+3» 10 9 19 49

2. I курс индукции после «Ур» 7 9 16 46

3. Консолидация после «7+3» 5 8 13 42

4. Консолидация после «Ур» 3 5 8 46

5. Консолидация НАМ 6 10 16 47

6. Поддерживающая терапия 5 13 18 51

7. ССВО 9 13 22 45

Из них 46 пациентов в возрасте от 21 до 76 лет (М - 51; М/Ж - 22/24) не имели инфекционно-септических осложнений. Они получали лечение согласно исследовательским протоколам ОМЛ-01.01 по схемам «7+3» и «7+3+Ур16» с двойной индукцией ремиссии и консолидацией, а также поддерживающую терапию по программе «7+3» и ротацией «5+2», «5+2т», «5+Цф» и протоколам ОМЛ-Об.Об по схемам с первой индукцией «7+3», второй индукцией и консолидацией ремиссии по программе НАМ и поддерживающей терапией «5+2т». Инфекционные осложнения в процессе проведения химиотерапии развились у 35 больных в возрасте от 20 до 69 лет (М - 46; М/Ж - 15/20). Все исследования проводили при диагностике заболевания,

после этапа «7+3», после пятидневного введения «Ур» - при лечении по схеме «7+3+Ур16», после схемы НАМ и после поддерживающей терапии.

Кроме того, обследовали 22 пациента в возрасте 20 - 67 лет (М - 45; М/Ж -13/9) с наличием синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) в состоянии индуцированной нейтропении. Лабораторные исследования проводили до (за 5-7 дней), в период возникновения ССВО и после (через 7-9 дней) купирования клинических симптомов инфекционно-септических осложнений, при положительной динамике результатов инструментальных исследований. Химиотерапию по схеме «7+3» получали 7 пациентов, «7+3+Ур16» - 8, консолидацию НАМ - 5 и НА1 - 2. Группой сравнения для больных с инфекционными осложнениями явились 46 человек в состоянии ремиссии на тех же этапах химиотерапии, но при отсутствии инфекционных осложнений.

Методы исследования: При поступлении в клинику пациентам проводили исследования, общепринятые в гематологии. Подсчет тромбоцитов осуществляли в камере Горяева. Степень тромбоцитопении у больных ОМЛ определяли по количеству тромбоцитов согласно классификации В.А. Агра-ненко [1998]: легкой степени соответствует количество тромбоцитов от 100 до 60х109/л, умеренной - от 60 до 20х109/л и глубокой - от единичных до 20х109/л. Исследовали маркер повреждения эндотелия - антиген фактора Виллебранда, активность ф. VIII, компоненты противосвертывающей системы (активность АТШ и протеина С). Состояние фибринолитической системы оценивали по времени Хагеман-зависимого эуглобулинового лизиса (ХНа-ЗЭЛ) и активности плазминогена. Определяли также маркеры активации внутрисосудистого свертывания и фибринолиза: растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК) в орто-фенантролиновом и этаноловом тестах и продукты деградации фибрина - Б-димеры. Исследовали индексы АПТВ, ПТИ и концентрацию фибриногена. При применении у больных гепарина или взятии крови из катетеризированной вены использовали сорбенты «Гепасорб-1 и 2» (фирма «Технология-стандарт», г. Барнаул).

Для оценки интенсивности пероксидации и состояния антиоксидантной системы определяли малоновый диальдегид (МДА), БН-группы белков, уровень церулоплазмина (ЦП) и среднемолекулярных пептидов (СМП). Исследовали также количество С-реактивного белка (С-РБ) - белка острой фазы воспаления.

Геморрагический синдром (ГС) определяли по четырем степеням тяжести, согласно классификации Дабберха Нафа [1992]: I - умеренно выраженный (единичные петехии на коже конечностей и туловища, в местах инъекций); II - то же + петехии и синяки на лице, кровоточивость в местах инъекций, десневые кровотечения; III - выраженный ГС, аналогичный I и II типам, но с кровоизлияниями в небо, склеры глаз, глазное дно; IV - массивный ГС I-Н-Ш типов +/или почечное, маточное, желудочно-кишечное кровотечения.

Поскольку большинство полученных выборок не подчинялись закону нормального распределения, данные представляли с помощью медианы, 25-го и 75-го проценгалей [Гланц С., 1998]. Для сравнения выборок использовали непараметрический множественный критерий Данна, Крускала-Уоллиса При статистической обработке полученных результатов применяли критерий Стьюдента, при

корреляционном анализе - коэффициент ранговой корреляции Спирмена (rs) [Каменский Л.С., 1964]. Статистическую обработку данных проводили с использованием компьютерных программ «Microsoft Excel» и «BIOSTAT 4.03»,

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ Дисфункция эндотелия и коагуляционный гемостаз у больных острым миелобластным лейкозом при диагностике и на этапах химиотерапии

Клиническая манифестация острого лейкоза характеризуется разнообразием симптомов, связанных с угнетением и вытеснением нормального кроветворения опухолевым. При диагностике ОМЛ больных поделили на группы с наличием инфекции и без нее. Уровни С-РБ (медианы) по группам составили: в 1-ой - 0,00 г/л, во 2-ой - 0,044г/л. У больных обеих групп значительно превышали норму <l»B:Ag и активность ф. VIII, что свидетельствует о повреждении эндотелия (табл. 2). Среднестатистическая величина ATIII в 1-й группе в пределах нормы, во 2-й - увеличена (р<0,05) по сравнению с группой здоровых лиц. Уровень ПрС в 1-й группе также был в пределах нормы, во 2-й - снижен (р<0,05), что способствовало повышению тромбогенных свойств эндотелия. Концентрация фибриногена была повышена у больных обеих групп по сравнению со здоровыми лицами (р<0,05). При этом время ХИа-ЗЭЛ было удлинено также у всех пациентов (р<0,05), что подтверждает угнетение общего фибринолигиче-ского потенциала. Активность плазминогена в среднем не отличалась от нормы. У подавляющего большинства обследованных отмечено повышение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания и фибринсшиза. РФМК в орто-фенантролиновом и этаноловом тестах, а также содержание D-димеров более 500 нг/мл обнаружено у 63,7 и 88,9% больных соответственно. Индекс АПТВ в среднем находился в пределах нормальных величин, ПТИ — достоверно снижен относительно такового здоровых во 2-й группе (р<0,05). Таким образом, выраженная дисфункция эндотелия и нарушения системы гемостаза в острый период ОМЛ наблюдались при наличии инфекционных осложнений.

Таблица 2

Показатели коагулограммы у больных ОМЛ до химиотерапии _ (медиана, 25-й и 75-й процентном) _

Показатели 1 группа (п=12) 2 группа (п=9) Здоровые (доноры)

1 2 3 4

ФВ:А& % 137* (81; 175) 157* (125;235) 85 (73;105) п=65

ф.УШ, % 163* (155;230) 205* (197;213) 86 (69; 126) п=35

ATIII, % 91 (81;133) 126* (106;142) 102 (92; ИЗ) п=35

Протеин С, % 76 (56;88) 63* (52;69) 91 (75;99) п=25

Фибриноген, г/л 3,26* (2,5;5,06) 4,5* 2,5 (2,5;3,0) п=30

Время ХНа-ЗЭЛ, мин 11,10* (8,17;16,46) 35,60* (15,83;62,0) 7,0 (6,3 ;7,6) п=35

Плазминоген, % 109 (89;117) 96 (85;104) 99 (90; 114) п=35

РФМК, мкг/мл 100* (62; 175) 148* (105;224) 35 (30;35) п=35

Этаноловый тест, у.е. 1* (1;2) 3* (2;3) 0(0;1) п=35

Б-димеры, нг/мл/% 500/36,3 501-1000/18,2 1001-1500/9,1 1501-2000/27,3 2001-2500/2501-3000/->3000/9,1 500/11,1 501-1000/33,4 1001-1500/1501-2000/11,1 2001-2500/22,2 2501-3000/->3000/22,2 <500/100

Индекс АПТВ 1,05 (0,86; 1,34) 1,03 (0,88;1,08) 1,01(0,94;1,13) п=35

ПТИ, % 95 (88;99) 85* (81;90) 100 (95; 105) п=35

Примечание: * - р<0,05 относительно здоровых.

Почти у половины лиц этой группы выявлена высокая частота геморрагических проявлений разной степени выраженности -I и II степени тяжести. В этой же группе количество больных с умеренной и глубокой тромбоцито-пенией составило более половины (рис. 1,2).

геморрагический синдром

100% 90% 80% 70%

зе ,,-60%

5 50%

л

5 40%

30% 20% 10% 0%

ОГС1 «ГСП О нет ГС

83.3 55.6

-

без инфекции с инфекцией

Рисунок 1. Распределение геморра- Рисунок 2. Степени тромбоцито-гического синдрома по степени тяже- пении у больных ОМЛ до химиоте-сти у больных ОМЛ до химиотерапии. рапии.

При проведении корреляционного анализа по методу Спирмена между уровнем OB:Ag и отдельными показателями коагуляционного гемостаза у больных 1-й группы установлена высокая степень тесноты прямой связи с активностью ф. VIII (rs=0,783, р=0,016), временем XIIa-ЗЭЛ (г„=0,550, р=0,119), заметная степень обратной связи с AT III (г,=-0,629, р=0,067). Умеренная степень прямой связи выявлена с уровнем РФМК в этаноловом тесте (г,=0,461, р=0,360) и обратной - с ПТИ (rs=-0,479, р=0,117). Тем самым подтверждена функциональная связь комплекса ФУШ:ФВ, контролирующего тромбоцигарный гемостаз и необходимого для адгезии тромбоцитов к субэндотелию. Одновременная активация коагуляционного потенциала с признаками тромбинемии привела к возрастанию тромбогенности эндотелия. Нарушенная тромборезистентность сосудов сопровождалась угнетением Хагеман-зависимого фибринолиза.

Мембраноагрессивное действие опухолевых прокоагулянтов бластных клеток на эндотелий (исключая действия воспалительных медиаторов) было проанализировано по результатам тестов больных 1-й группы. Установлена высокая степень тесноты прямой связи между уровнем ФB:Ag и количеством лейкоцитов (rs=0,733; р=0,027), а также заметная - между уровнем этого фактора и абсолютным числом бластных клеток периферической крови (rs=0,667; р=0,051) и заметная степень обратной связи - количеством тромбоцитов (г,=-0,510; р=0,022). При снижении числа кровяных пластинок, естественно, снижается трофика эндотелия.

Таким образом, прогностическими неблагоприятными признаками возникновения геморрагических осложнений в острой стадии заболевания следует считать: наличие инфекционного осложнения и при этом увеличение ®B:Ag >157%, активности ф. VIII >205%, снижение активности протеина С <63% при одновременном повышении AT III >126%, удлинении времени ХИа-ЗЭЛ >35,6 мин, снижении ПТИ <85%, повышении уровня РФМК в орто-фенантролиновом тесте >148 мкг/мл при тромбоцитопении < 60х109/л.

Анализ геморрагических осложнений (рис. 3), показал, что при проведении первой индукции после этапа «7+3» у 2-х больных наблюдали ГС III и 1-го - IV степени тяжести. Необходимо отметить, что геморрагии разной степени выраженности у пациентов наблюдались примерно с одинаковой частотой, вне зависимости от схемы консолидации ремиссии: у 23,6% после НАМ, 19,4 и 21,4% -соответственно этапам «7+3+Vpl6». При этом ГС III степени имел место на схеме «7+3+Vpl6» (по одному случаю после первого и второго этапов протокола).

90% 80% ^ 70% 60% -

и

® 30% • 20% 10%

1MHI1III шипи

1 индук-я после Vp консол-я после Vp НАМ поддер после 7+3 после7+3 терап □ ГС I ш ГС II а ГС III ■ ГС IV □ нет ГС

Рисунок 3. Распределение геморрагического синдрома по степени тяжести у больных ОМЛ на химиотерапии.

Высокий процент больных с тромбоцитопенией (глубокой и умеренной) наблюдали на первой индукции (после «7+3» - 76% и 53% после пятидневного введения «Ур»), После консолидации НАМ лиц, у которых обнаружена тром-боцитопения, было значительно больше (71% против 42 и 44% соответственно этапам схемы «7+3+Ур16») (рис. 4).

Рисунок 4. Степени тромбоцитопении у больных ОМЛ на химиотерапии.

До лечения и на протяжении всех курсов ХТ выявлены признаки повреждения эндотелия: повышение ФB:Ag, в меньшей степени в процессе проведения НАМ и поддерживающей терапии. После схемы «7+3+Ур16» отмечено наличие тенденции к увеличению уровня ФВ:А£, что можно связать с повреждающим воздействием вепезида или общей длительностью схемы ХТ (22 дня против 7 дней схемы «7+3»), В ответ на возрастающую тромбогенность эндотелия имела место активация АТШ; уровень ПрС, достигнув физиологических значений в процессе первой индукции, сохранял стабильность на всех этапах ХТ. Лишь при проведении НАМ у Уз больных было отмечено его снижение (рис. 5).

Рисунок 5. Исходный уровень и динамика антигена ФB:Ag, ф. VIII, ПрС, АТШ (медианы) на этапах ХТ.

На этом фоне имела место гиперфибриногенемия. Установлены разнонаправленные сдвиги фибринолитической системы. По окончании консолидации «7+3+Ур16» и после поддерживающей терапии фибринолиз достиг нормальных величин. С началом ХТ наблюдали увеличение уровня РФМК в обоих тестах; лишь после поддерживающей терапии они незначительно превышали исходные величины (рис. 6).

16 - ' 14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 -

до ХТ инд. 7+3 инд. Ур коне. 7+3 коне. Vр коне. под. тер.

НАМ

—Фибр-н (г/л) -И- ХНя-ЗЭЛ ¡мин)

- РФМК.этанол.тест (у.е.) - -Л— РФМК,ортофен.тест (мкг/мл)

Рисунок 6. Исходный уровень и динамика фибриногена, времени ХПа-ЗЭЛ, РФМК в орто-фенантролиновом и этаноловом тестах (медианы) на этапах ХТ.

На фоне инфекционных осложнений после первой индукции «7+3+Vpl6» наблюдали у 1-го ГС III и IV степени тяжести - 2-х больных; в группе сравнения таковой отсутствовал. Высокий процент больных с геморрагиями имел место при проведении консолидации НАМ (57%). После поддерживающей тера-

пии ГС развился у 40% лиц, что в 12,6 раз больше, чем в группе больных инфекции (рис.7).

1 индук-я после Vр консол-я после ^р НАМ поддер

после 7+3 после7+3 терап

И ГС II ■ ГС III ■ ГС IV □ нет ГС

90% 80% £ 70% а 60% | 50% 5 40% 18 30% 20% 10% 0%

□ ГС I

Рисунок 7. Распределение геморрагического синдрома по степени тяжести у больных ОМЛ на ХТ при инфекционных осложнениях.

В группе больных с инфекционными осложнениями в процессе проведения первой индукции тромбоцитопения (глубокая и умеренная) развилась у 74% после «7+3» и у 62% - после пятидневного введения «Ур», что почти не отличалось от количества лиц контрольной группы. Высокий процент больных с тромбоцитопе-нией наблюдали после консолидации НАМ (87% против 69 и 63% соответственно этапам схемы «7+3+Ур16»). Поддерживающая терапия при инфекции также сопровождалась значительным увеличением числа пациентов с тромбоцитопенией (94% лиц против 26% группы сравнения) (рис. 8).

70% : 60% | 50% " 40% 30% 20% 10% 0%

1 индук-я после 7р консоп-я после 7+3 после7+3

0 легкая V умеренная

после Ур НАМ поддер терап

■ глубокая О нет

Рисунок 8. Степени тромбоцитопении у больных ОМЛ на ХТ при инфекционных осложнениях.

При воздействии инфекционного процесса у пациентов отмечено усиление признаков тромбогенности эндотелия относительно больных на аналогичных этапах ХТ без инфекции: тенденция к увеличению антигена ФВ (при проведении НАМ - статистически достоверное), значимое снижение ПрС и одновременно активация АТШ (рис. 9).

%225

25 -

ИНД. 7+3 ИНД. Vp коне. 7+3 коне. Vp коне. НАМ под. тер. • ФВ - В- ф.УШ —*-~ПрС - ©- AT III

Рисунок 9. Динамика антигена OB:Ag, ф. VIII, ПрС, ATIII (медианы) на этапах ХТ при инфекционных осложнениях.

На фоне инфекционного процесса (рис. 10) установлено повышение фибриногена и еще большее угнетение фибринолитической активности на фоне нарастания РФМК в обоих тестах.

40 35 30 25 20 15 10 5 Н 0

|230| ^6.42

35.17 ■ \220\

4.8

ш.

5.4

. 'Ё1гз.

16.5

4.5

f—-<Ь.-1)-О-«V--о

- - - - -2 ■*> - " "3" ' " "f

.09

О _

4.9

¡2¡0¡"

'••-.И

'А

22.86«

"^7.7

4.5

300 250 200 150 100 50

инд. 7+3 инд. Vp коне. 7+3 коне. Vp коне. под. тер.

НАМ

—-Фибр-н (Г/Л) " *♦ ~ РФМК.этанол.тест (у.е.)

- в - Xlla-ЗЭЛ (мин)

- • Ф ■ • РФМК,ортофен.тест (мкг/мл)

Рисунок 10. Динамика фибриногена, времени ХИа-ЗЭЛ, РФМК в орто-фенантролиновом и этаноловом тестах (медианы) на этапах ХТ при инфекционных осложнениях.

Гемостазиологические и биохимические маркеры воспалительного

процесса у больных острым миелобластным лейкозом В группе больных с инфекционно-септическими осложнениями, развившимися в процессе ХТ, под наблюдением находилось 22 человека; у всех было

сочетание инфекционных очагов, которое привело к возникновению синдрома системного воспалительного ответа (ССВО).

В период разгара ССВО выявлено наибольшее число лиц с геморрагиями и тромбоцитопенией по сравнению с периодом до и после него (табл. 3). Увеличилось число лиц с ГС I и II степени тяжести по отношению к группе сравнения, имел место ГС III степени тяжести. Уменьшилось количество лиц с легкой тромбоцитопенией и значительно увеличилось - с умеренной и глубокой (в 4,7 и 9,5 раз соответственно).

Таблица 3

Тяжесть ГС и степень тромбоцитопении у больных, получающих ХТ, при син-

дроме системного воспалительного ответа

Показатели До ССВО (п=22) ССВО (п=22) После ССВО (п=18) Группа сравнения (п=46)

Геморрагический синдром,% I 9,1 18,2 11,1 4,3

II 4,5 18,2 11,1 2,2

III 4,5 18,2 5,6 -

IV 4,5 - 5,6 -

отсутствует 77,3 45,4 66,6 93,5

Громбоцитопения, % легкая 9 9 27,8 13

умеренная 27,3 41 27,8 8,7

глубокая 41 41 16,6 4,3

отсутствует 22,7 9 27,8 74

В период разгара ССВО уровень ФВ:А£ достоверно превышал его среднее значение группы сравнения и норму (р<0,05), что свидетельствует о повреждении эндотелия при воздействии инфекционного процесса (табл. 4). Активность ф.УШ также была выше таковой здоровых (р<0,05); величина АТШ превышала норму (р<0,05), однако значимо не отличалась от показателей контрольной группы; установлено снижение ПрС (р<0,05). Фибриноген как белок острой фазы воспаления был повышен относительно группы сравнения и нормы (р<0,05). При этом обнаружено значительное удлинение времени ХПа-ЗЭЛ (р<0,05) в отличие от такового здоровых и группы контроля. В среднем активность плазминогена соответствовала норме. Отмечено значимое повышение РФМК в обоих тестах, как по отношению к здоровым лицам, так и пациентам группы сравнения. Это подтверждает усиление ПВС и тромбинемии при инфекции. У всех обследуемых О-димеры превышали

норму, подтверждая усиление фибринолитических процессов. Индекс АПТВ в среднем находился в пределах нормальных величин и не отличался от такового группы сравнения. Отмечено достоверное снижение ПТИ относительно нормы и контрольной группы.

Таблица 4

Показатели коагулограммы у больных ОМЛ при синдроме системного воспали_ тельного ответа (медиана, 25-й и 75-й процентили)_

Показатели До ССВО (п=22) ССВО (п=22) После ССВО (п=18) Группа сравнения (п=46)

1 2 3 4 5

ФВ:А&% 136* (86; 192) 167** (145;194) 115* (100;158) 107* (67;161)

ф.УШ, % 171* (158;215) 181* (149;208) 196* (167;214) 166* (136;197)

АТН1, % 123* (102;138) 145* (110:176) 130* (97; 160) 122* (106;144)

Протеин С, % 96 (68;104) 77** С55:95) 85 (54:108) 94 (82; 142)

Фибриноген, 1/л 3,88* (2,56;5,00) 6,00** (4,31;7,47) 4,12* (3,56;4,75) 3,6* (2,8;4,5)

Время ХПа-ЗЭЛ, мин 11,67* (8,50;24,19) 42,67** (26.79:62.00) 16,25* (12,58;29,81) 8,17 (7,17;12,10)

Пдазминоген, % 97 (82; 114) 95 (79; 102) 95 (76;128) 99 (88;115)

РФМК, мкг/мл 208* (128;258) 280** (265:282) 200* (123;253) 130* (78;200)

Эгансшовый тест, у.е. 3* (2;3) 3** (2-3) 3* (2;2) 1* (42)

Б-димеры, нг/мл/% 500/36,8 501-1000/26,3 1001-1500/5,3 1501-2000/2001-2500/21 2501-3000/5,3 >3000/5,3 500/52,4 501-1000/33,3 1001-1500/1501-2000/9,5 2001-2500/2501-3000/->3000/4,8 500/53 501-1000/29,4 1001-1500/1501-2000/11,7 2001-2500/2501-3000/->3000/5,9 <500/2,4 500/57,1 501-1000/23,8 1001-1500/7,1 1501-2000/2,4 2001-2500/4,8 2501-3000/->3000/2,4

Индекс АПТВ 1,07 (0,96;1,16) 0,96 (0,85; 1,15) 1,12 (0,90; 1,26) 1,09 (0,96; 1,2)

__Продолжение таблицы 4

1 2 3 4 5

92* 85** 89* 100

(87; 100) (80:91") (77:94) (96; 103)

Примечание: * - р<0,05 относительно здоровых,

** - р<0,05 относительно группы сравнения, ххх - р<0,05 при сопоставлении групп (до, во время и после ССВО) при помощи множественного критерия Дшша

Таким образом, к факторам неблагоприятного прогноза при ССВО в процессе химиотерапии следует отнести: повышение уровня ФВ^ >167%, снижение ПрС <77%, удлинение времени ХНа-ЗЭЛ >42,67мин., увеличение РФМК в орто-фенантролиновом тесте >280мкг/мл и этаноловом - >3у.е., снижение ПТИ <85%.

В результате анализа данных групп больных до, во время и после ССВО при помощи множественного критерия Данна установлены изменения ряда показателей коагуляционного гемостаза. При возникновении ССВО отмечено повышение активности АТШ (р<0,05) по сравнению с этапом, предшествующим инфекцион-но-септическому осложнению; в периоде выздоровления - тенденция к его снижению. Одновременно во время разгара ССВО установлено снижение активности ПрС (р<0,05) и удлинение времени ХИа-ЗЭЛ (р<0,05) по сравнению с исходной величиной и периодом обратного развития. На этапе выздоровления отмечена лишь тенденция к повышению ПрС. Выявлено снижение ПТИ во время ССВО и после него (р<0,05) по сравнению с исходным значением. Концентрация фибриногена как белка острой фазы воспаления в период разгара ССВО была значимо увеличена по отношению к уровню до и после (р<0,05); РФМК в обоих тестах в период развертывания клинической картины ССВО были максимальными (р<0,05). Таким образом, изменения гемостаза, возникшие при развертывании клинической картины ССВО, сохранились и в периоде обратного развития; именно они явились причиной геморрагических осложнений III и IV степени тяжести в течение 7-9 дней после клинического выздоровления (табл. 3).

При ССВО были проанализированы некоторые показатели антиоксидантной системы: церулоплазмин, сульфгидрильные группы белков (-БН-), а также содер-жаниеМДА. Установлено увеличение концентрации ЦП, ферментативного компонента системы антиоксидантов, являющегося одновременно белком острой фазы воспаления (табл, 5). В то же время неферментные антиокислители, -БН- группы белков, были снижены (р<0,05). Эти результаты достоверно отличались как от нормальных величин, так и показателей группы сравнения. В период разгара ССВО содержание МДА также было повышено относительно нормы и контрольной группы (р<0,05). УровеньСМП, универсальных маркеров интоксикации, имел тенденцию к повышению относительно группы сравнения и здоровых лиц.

Таблица 5

Биохимические показатели у больных ОМЛ при ССВО _(медиана, 25-й и 75-й процентам!)__

Показатели До ССВО (п=22) ССВО (п=22) После ССВО (п=18) Группа сравнения (п=46) Здоровые (доноры) (п=30)

ЦП, мг/л 258 (233;304) 337** (280:361) 327* (259:367) 264 (245;310) 272 (246;298)

БН-группы белков, ммоль/л 3,0 (2,7;3,1) 2,6** (2,5;3,0) 2.9* (2,5;3,0) 3,0 (2,8;3,3) 3,2 (3,0;3,3)

МДА, мкмоль/л 4,4 (3,9;5,4) 5,5** (5,2;5,7) 4,4 (3,7;5,0) 5,0 (4,3;5,5) 4,5 (4,0;4,9)

СМП, г/л 2,4 (2,1;2,8) Ш (2.4:3.4) 2,5 (2,2; 3,1) 2,6 (2,4;3,1) 2,7 (2,4;3,1)

С-РБ, г/л 0,013 (0,06;0,029) 0,136 (0.104:0.224) 0,022 (0,01;0,032) 0,005 (0,002;0,01) <0,005

Примечание: * - р<0,05 относительно здоровых,

** - р<0,05 относительно группы сравнения, ххх - р<0,05 при сопоставлении групп (до, во время и после ССВО) при помощи множественного критерия Данна Анализ результатов групп больных в динамике развития ССВО показал, что уровень ЦП как во время, так и периоде обратного развития повышался относительно исходного значения (р<0,05). Концентрация -БН-групп в период возникновения ССВО была снижена по сравнению с этапом, предшествующим инфекционно-септическому осложнению (р<0,05); в периоде обратного развития она проявила лишь тенденцию к снижению. Одинаковую динамику уровней имели МДА и СМП: их содержание увеличивалось (р<0,05) во время развертывания клинической картины ССВО относительно исходных результатов и таковых периода выздоровления.

Следовательно, при возникновении ССВО в процессе химиотерапии у больных ОМЛ наблюдалась активация свободно-радикального окисления, а также напряженность антиоксидантной защиты, сохранившаяся и в периоде обратного развития. Это подтверждает и избыток вторичного продукта перок-сидации - МДА на фоне увеличения маркеров эндогенной интоксикации СМП и острофазового показателя воспаления - ЦП. К факторам неблагоприятного прогноза при ССВО в процессе химиотерапии следует отнести: увеличение ЦП >337мг/л, снижение -5>Н- группы белков <2,6ммоль/л, увеличение МДА >5,5мкмоль/л. При этом уровень ЦП оставался повышенным в течение 7-9 дней после клинического выздоровления.

Оценив содержание С-РБ в динамике ССВО, выявили, что его концентрация в группах больных до и после развития ССВО была значимо ниже (р<0,05), чем в период его клинического развертывания (табл. 5). Между исходным уровнем С-РБ и таковым в период обратного развития статистически значимых различий не было (р>0,05). Полученные результаты дают основание полагать, что уровень С-РБ 0,136 г/л и выше можно использовать, наряду с клиническими проявлениями, в качестве дополнительного диагностического признака ССВО у пациентов ОМЛ в период проведения химиотерапии.

Корреляционный анализ результатов во время разгара ССВО показал умеренную степень тесноты прямой связи С-РБ с уровнем антигена ФВ (^=0,492; р=0,089), временем ХПа-ЗЭЛ (г5=0,488; р=0,075) и уровнем РФМК (г„=0,359; р=0,224), заметную степень обратной связи с активностью ПрС (г5=-0,638; р=0,015), умеренную - с ПТИ (г5=-0,459; р=0,097), а также белками острой фазы: заметную степень тесноты прямой связи с фибриногеном (г5=0,684; р=0,006) и умеренную - с ЦП (г5=0,393; р=0,225), а также с МЦА (г3=0,384; р=0,237).

Из ранееизложенного следует что, у больных ОМЛ при инфекционно-септических осложнениях повышалось количество С-реакгивного белка, выявлялись нарушения свертывания, прежде всего повреждение сосудистого эндотелия и активация его протромбогенных свойств, что влекло за собой изменения плазменного гемостаза. Они проявились в снижении протеина С, гиперфибриногенемии, снижении ПТИ и угнетении ХПа-ЗЭЛ на фоне высокого уровня РФМК - маркеров активации свертывания крови и тромбинемии. Корреляционные связи между компонентами антиоксидантной системы и С-РБ свидетельствуют об ее активации соизмеримо наличию концентрации этого белка и инфекционного процесса у больных ОМЛ. Установленные в течение 7-9 дней после клинического выздоровления нарушения гемостаза и активации системы антиоксидантов следует считать прогностически значимыми, которыми не следует пренебрегать.

На основании клинической картины и степени тяжести состояния пациента к отдельным инфекционным осложнениям были отнесены: мукозит, пневмония, лихорадка, сочетание нескольких очагов инфекции, а к генерализованным - сепсис. Уровни С-РБ по нозологиям представлены в таблице 6.

Таблица 6

Уровни С-РБ (г/л) при инфекционных осложнениях у больных ОМЛ

Инфекционные осложнения Медиана, 25-й и 75-й процентили

Лихорадка без очага инфекции 0,043 (0,041;0,046)

Мукозит 0,057 (0,038;0,074)

Пневмония 0,070 (0,062;0,071)

Сочетание нескольких очагов инфекции 0,173 (0,131;0,192)

Сепсис 0,274 (0,140;0,340)

При проведении статистического анализа, оценивающего уровни С-РБ у больных с отдельными инфекционными осложнениями, их достоверного различия не

установлено (р>0,05). Концентрация С-РБ при сочетании нескольких очагов инфекции при этом значимо не отличалась от таковой при сепсисе (р>0,05). В то же время, при сочетании нескольких очагов инфекции и/или наличии сепсиса его уровень был значимо увеличен по сравнению с показателями при локализованной инфекции (р<0,05) и превышал норму в десятки раз. Таким образом, разграничение локализованной и генерализованной инфекции получило подтверждение конкретным значением лабораторного критерия.

Для локализованных очагов инфекции характерен уровень С-РБ не более 0,07 г/л, в то время как увеличение его до 0,173 г/л и более является угрожающим и доказывает наличие генерализованного инфекционного процесса. Мониторинг количественного определения С-РБ у лихорадящих больных ОМЛ должен быть обязательным и необходим для оценки динамики инфекционного процесса и оптимизации проводимой антибиотикотерапии.

Для установления статистической зависимости между тяжестью инфекции и уровнем С-РБ в состоянии нейтропении инфекционным очагам условно был присвоен балл в зависимости от тяжести состояния пациента: 1 - лихорадка без очага инфекции или мукозит легкой и средней степени тяжести, или флебит (медиана С-РБ 0,038 г/л, от 0,025 до 0,066); 2 - генерализованный афтозный стоматит или острый гайморит, или неосложненная пневмония, или парапрок-тит (медиана С-РБ 0,082 г/л, от 0,053 до 0,161); 3 - пневмония, осложненная плевритом или одновременно с мукозитом, или энтеропатией (медиана С-РБ 0,184 г/л, от 0,136 до 0,214); 4 - микробиологически и/или клинически документированный сепсис (медиана С-РБ 0,287 г/л, от 0,135 до 0,373). В итоге уровень С-РБ достоверно коррелировал с тяжестью инфекционных осложнений (г„ = 0,880; р<0,001).

Таким образом, при возникновении инфекционных осложнений у больных ОМЛ в процессе химиотерапии необходимо динамическое исследование коагу-ляционного гемостаза и уровня тромбоцитов не только во время разгара ССВО, но и в течение 7-9 дней после клинического выздоровления. В этот же период целесообразно контролировать динамику изменений сульфгидрильных групп белков и церулоплазмина. Целесообразно проводить постоянный (1 раз в неделю), а при инфекционных осложнениях - ежедневный мониторинг концентрации С-РБ. Это обеспечит своевременное выявление инфекционного процесса и оценки его динамики, а также контроль эффективности проводимой антибактериальной терапии.

Для выявления взаимосвязи концентрации С-РБ, количества лейкоцитов, властных клеток и инфекции в период манифестации заболевания, исследовали данные показатели у 30 пациентов. Все больные были разделены на 3 группы: 1-я -лица без лихорадки и очагов инфекции, 2-я - с гипертермией и очагами инфекции, 3-я - лихорадящие, без видимого очага инфекции. Уровни С-РБ (медианы) по группам составили: в 1-ой - 0,00 г/л, во 2-ой - 0,044 г/л и в 3-ей - 0,160 г/л. Медианы количества лейкоцитов в периферической крови и абсолютное число бластов соответственно равнялись: в 1-ой группе - 5,15х109/л и 1,26х109/л, 2-ой - 24,7x10 /л и 3,32х109/л и в 3-ей - 52,2x10% и 13,60х109/л.

Концентрация С-РБ в 1-ой группе больных была значимо ниже, чем во 2-ой и 3-ей (р<0,05); между результатами, полученными у пациентов 2-ой и 3-ей групп, различий не выявлено (р>0,05). У больных без инфекции наблюдалась корреляция уровня С-РБ с количеством лейкоцитов и бластных клеток (rs 0,718 и 0,676 соответственно; р<0,05). При наличии инфекционных осложнений (2-я и 3-я группы) концентрация С-РБ с количеством лейкоцитов и бластных клеток не коррелировала, что можно объяснить сложным многокомпонентным механизмом инициации синтеза С-РБ гепатоцитами. Таким образом, во время диагностики OMJI, до начала химиотерапии сам лейкозный процесс (повышение уровней лейкоцитов и бластов в периферической крови) влиял на выработку С-РБ; при присоединении инфекции его концентрация еще более возрастала. Это позволяет рассматривать данный показатель как маркер инфекции в период манифестации заболевания. Ранняя диагностика инфекционного генеза лихорадки в острой стадии OMJI на основе лабораторных критериев позволит обосновано начать своевременную антибактериальную терапию.

Таким образом, при проведенном комплексном исследовании основных звеньев системы гемостаза и некоторых маркеров дисфункции эндотелия установлены неблагоприятные прогностические факторы возникновения геморрагических осложнений при диагностике, на этапах химиотерапии, а также возникновении инфекционных осложнений. Определены уровни коагулологиче-ских и биохимических показателей для динамического наблюдения за развитием синдрома системного воспалительного ответа

ВЫВОДЫ

1. Прогностически неблагоприятными признаками возникновения геморрагических осложнений в острой стадии OMJI являются: наличие инфекции, увеличение уровня маркера повреждения эндотелия í>B:Ag и активности ф. VIII, снижение активности протеина С и одновременное повышение антитромбина III, удлинение времени Хагеман-зависимого лизиса, выраженные проявления тромбинемии (повышение уровня РФМК), снижение ПТИ при тромбоцитопении < 60х109/л.

2. Во время диагностики OMJI у больных с гипертермией, в том числе без видимых очагов инфекции, уровень С-РБ > 0,044 г/л является дополнительным маркером наличия инфекции.

3. На всех этапах ХТ по схеме «7+3+Vpl6» у пациентов выявлены признаки повреждения эндотелия и нарушения гемостаза: увеличение ®B:Ag, РФМК и D-димеров, угнетение Хагеман-зависимого лизиса, активация ATIII; уровень ПрС, достигнув физиологических значений в процессе первой индукции, сохраняет стабильность на всех последующих этапах.

4. Развитие инфекционных осложнений характеризуется усилением признаков тромбогенности эндотелия: снижением ПрС и одновременной активацией ATIII, гиперфибриногенемией, еще большим угнетением Хагеман-зависимого лизиса на фоне нарастания РФМК и D-димеров; при этом лиц с тромбоцитопенией разной степени выраженности и геморрагических осложнений было больше.

5. При проведении высокодозной ХТ по схеме НАМ тромбогенность эндотелия сопровождается снижением ПрС у Уз больных, активацией ATIII, угнетением Хагеман-зависимого лизиса, высоким уровнем маркеров внутрисо-судистого свертывания (РФМК, D-димеров), более выраженной цитотоксич-ностью в отношении мегакариоцитарного ростка кроветворения, что подтверждено глубокой тромбоцитопенией у большего числа лиц; при инфекционных осложнениях уровень OB:Ag увеличивается статистически значимо.

6. К факторам неблагоприятного прогноза при ССВО в процессе химиотерапии следует отнести: комплекс признаков возникновения геморрагических осложнений, характерных для острой стадии ОМЛ, а также увеличение церу-лоплазмина, малонового диальдегвда и снижение -SH- групп белков. Изменения ПрС, ПТИ, ЦП и -SH- групп белков сохраняются в течение 7-9 дней после клинического выздоровления.

7. Повышение уровня С-РБ > 0,136 г/л наряду с клиническими проявлениями можно использовать как дополнительный диагностический признак ССВО у пациентов ОМЛ в период проведения химиотерапии. При этом локализованные очаги инфекции при ОМЛ характеризуются повышением уровня С-РБ не более 0,07 г/л; увеличение его до > 0,173 г/л подтверждает генерализацию инфекционного процесса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В целях ранней диагностики дисфункции эндотелия сосудов и профилактики геморрагических осложнений у больных ОМЛ при манифестации заболевания, на этапах ХТ и при развитии инфекционных осложнений следует определять уровень антигена ФВ, протеина С, антитромбина III, фибриногена, время XIIa-ЗЭЛ, ПТИ, уровень РФМК и D-димеров.

2. У больных ОМЛ с гипертермией, в том числе без видимых очагов инфекции, уровень С-РБ > 0,044 г/л является показанием для назначения антибактериальной терапии.

3. Для своевременного выявления инфекционных осложнений и оценки их динамики у данной категории больных целесообразно проводить постоянный (1 раз в неделю) мониторинг концентрации С-РБ, а при их развитии - ежедневный.

4. При ССВО наряду с вышеперечисленными показателями рекомендуется определять уровень С-РБ, ЦП, МДА и -SH- группы белков; в течение 7-9 дней после клинического выздоровления необходим контроль уровня ПрС, ПТИ, ЦП и -SH- группы белков.

5. При наличии клинических признаков ССВО повышение уровня С-РБ >0,136 г/л до >0,173 г/л подтверждает генерализацию инфекционного процесса и является показанием для оптимизации антибактериальной и дезинтоксика-ционной терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Черепанова В.В., Мустафина Г.Н., Тарасова Л.Н., Владимирова С.Г., Пере-

валова H.H. Фактор Виллебранда как маркер дисфункции эндотелия у больных

острым лейкозом при полихимиотерапии // Актуальные проблемы трансфузио-логии и клинической медицины. Сб. мат-лов научно-практической конференции. - Киров. - 2005. - С.298-301.

2. Мустафина Г.Н., Тарасова Л.Н., Владимирова С.Г., Черепанова В.В., Платонова Г.К. С-реактивный белок и показатели гемостаза при инфекционно -септических осложнениях у больных острыми лейкозами // Вестник гематологии. - 2007. - №2,- Т.Ш.- С.33-34.

3. Мустафина Г.Н., Тарасова Л.Н., Владимирова С.Г., Черепанова В.В. Прогностическое значение С-реактивного белка при инфекционно - септических осложнениях у больных острыми лейкозами // Вестник гематологии. - 2007. -№2.- T.III.-C.33.

4. Паньков В.Н., Мустафина Г.Н., Тарасова Л.Н., Черепанова В.В. Показатели липидного обмена и свободнорадикальных процессов у больных острыми лейкозами // Вестник гематологии. - 2007. -№2.- T.III.- С.36.

5. Мустафина Г.Н., Владимирова С.Г., Тарасова Л.Н., Черепанова В.В. С-реактивный белок при инфекционно-септических осложнениях у больных острыми лейкозами // Вопросы трансфузиологии и клинической медицины. - Мат-лы науч.-пракг.конференции молодых ученых. - Киров. - 2007. - С. 68-70.

6. Мустафина Г.Н., Владимирова С.Г., Тарасова Л.Н., Черепанова В.В., Платонова Г.К. Показатели дисфункции эндотелия и С-реактивный белок при инфекционно-септических осложнениях у больных острым миелобластным лейкозом // Вопросы трансфузиологии и клинической медицины. - Мат-лы науч.-практ.конференции молодых ученых. - Киров. - 2007. - С.70-71.

7. Веселкова О.В., Мустафина Г.Н., Паньков В.Н. Показатели перекисного окисления липидов и липид-транспортной системы у больных острыми лйкоза-ми // Вопросы трансфузиологии и клинической медицины. - Мат-лы науч.-практ.конференции молодых ученых. - Киров. - 2007. - С.71-73.

8. Владимирова С.Г., Мустафина Г.Н., Тарасова Л.Н., Черепанова В.В. Диагностическое значение уровня С-реактивного белка у больных острыми лейкозами // Клин. лаб.диагностика.-2007.- №9. - С.54.

9. Тарасова Л.Н., Мустафина Г.Н., Владимирова С.Г., Черепанова В.В. Взаимосвязь показателей эндотелиального повреждения и воспалительного ответа при остром миелобластном лейкозе // Клинлаб диагностика.-2007.- №9. - С.56.

10. Мустафина Г.Н., Тарасова Л.Н., Владимирова С.Г., Черепанова В.В. Влияние количества клеток периферической крови на уровень антигена фактора Виллебранда у больных острым миелобластным лейкозом при диагностике // Клин.лаб.диагностика.-2007,- №9. - С.55.

11. Vladimirova SG, Tarassova LN, Mustaphina GN, Cherepanova VV Diagnostic signifïcance of C-reactive protein level in patients with acute ieukemias // Hemopoi-etic stem cells transplantation. - Abstracts of international meeting dedicated to the memory of Raisa Gorbacheva. - September 21-22, 2007. - Saint-Petersburg. - 2007. -P.51-52.

12. Vladimirova SG, Tarassova LN, Mustaphina GN, Cherepanova VV The peripheral blood cells amount at the manifestation of acute myeloblastic leukemia influences the level of von Willebrand factor antigene // Hemopoietic stem cells transplantation. -

Abstracts of international meeting dedicated to the memory of Raisa Gorbacheva. -September 21-22,2007. - Saint-Petersburg. - 2007. - P.52-53.

13. Владимирова С.Г., Тарасова Л.Н., Мустафина Г.Н. Нормы уровня антигена фактора Виллебранда при определении его методом иммуноферментного анализа // Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. - Мат-лы Всероссийского совещания. - Киров. - 2008. - С. 67-68.

14. Платонова Г.К., Мустафина Г.Н. Сравнение методов определения активности антитромбина III // Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. - Мат-лы Всероссийского совещания. - Киров. - 2008. - С. 78-79

15. Мустафина Г.Н., Тарасова Л.Н, Черепанова В.В., Владимирова С.Г. Дисфункция эндотелия на этапах полихимиотерапии у больных острым миелобластным лейкозом // Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины. -Мат-лы Всероссийского совещания. - Киров. - 2008. - С. 114-116.

16. Черепанова В.В., Тарасова Л.Н., Владимирова С.Г., Мустафина Г.Н., Медведева H.A. Коррекция гиперкрагуляционных состояний и ДВС-сицдрома у больных острым миелобластным лейкозом // Здравоохранение Таджикистана -2008. - №2. - С.109-112.

17. Мустафина Г.Н., Владимирова С.Г., Тарасова Л.Н. С-реактивный белок как маркер генерализации инфекции у больных острым миелобластным лейкозом // Профилактика опасных и особо опасных инфекционных заболеваний. Биотехнология. - Мат-лы Всероссийской научн. конф. - Киров: ФГУ «48 ЦНИИ Минобороны России», 2008. - Вып.1. С. 258-260.

Подписано в печать 1.10.09. Усл.печ.л. 1,5.

Бумага офсетная. Печать цифровая.

Заказ 904. Тираж 100.

Текст напечатан с оригинал-макета, изготовленного ООО «Фирма «Полекс» по электронной версии, предоставленной заказчиком.

Изготовлено - ООО «Фирма «Полекс».

610 000, г. Киров, ул. Дрелевского, 55; тел./факс (8332) 64-23-56.