Состояние эндотелий-зависимых сосудистых реакций у беременных с гестозом

Куликов, Сергей Александрович

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Состояние эндотелий-зависимых сосудистых реакций у беременных с гестозом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Куликов, Сергей Александрович Иваново 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние эндотелий-зависимых сосудистых реакций у беременных с гестозом

На правах рукописи

КУЛИКОВ СЕРГЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЙ-ЗАВИСИМЫХ СОСУДИСТЫХ РЕАКЦИЙ У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕСТОЗОМ

Специальность 14.01.01 - «Акушерство и гинекология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 1 ДЕК 2011

Иваново 2011

005004430

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Научные руководители: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Посисеева Любовь Валентиновна; доктор медицинских наук, профессор Назаров Сергей Борисович.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор ГБОУВПО НижГМА

Минздравсоцразвигия России Качалина Татьяна Симоновна;

кандидат медицинских наук ГБОУВПО ИвГМА

Минздравсоцразвития России Киселева Ольга Юрьевна.

Ведущая организация - Государственное образовательное бюджетное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Защита состоится « »^/У/егг^ / 2011 г. в '/><! часов на

заседании диссертационного совета Д208.028.01 при Федеральном

государственном бюджетном учреждении «Ивановский научно-

исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова»

Министерства здравоохранения и социального развития Российской

Федерации (по адресу: 153045, г. Иваново, ул. Победы, 20).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Ив НИИ

МиД им. В.Н. Городкова Минздравсоцразвития России

Автореферат разослан « » ЛОА-^хА 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, *

доктор медицинских наук И.А. Панова

Актуальность проблемы

Гестоз представляет собой симптомокомплекс полиорганной и полистемной недостаточности, которая клинически проявляется не ранее 20-й недели беременности. По данным различных авторов, гестоз наблюдается у 1,4-42% беременных, при этом тяжелые формы развиваются у 8-10% женщин [Кулаков В.И. и соавт., 2006; Сидорова И.С. и соавт., 2008; Савельева Г.М. и соавт., 2009; Иванец Т.Ю. и соавт., 2011; Ahmed А., 2003]. Материнская летальность при данном осложнении беременности остается высокой и колеблется от 17,7% в 2001г. до 12,7% в 2005г. (данные Росстата).

При существующих множественных теориях развития гестоза (около 40) данное осложнение называют «болезнью теорий» [Шифман Е.М., 2000]. Гестоз гетерогенен, его патогенез может отличаться у женщин с различными заболеваниями и практически здоровых, при многоплодной и одноплодной беременности, при наличии этого осложнения в анамнезе.

Эндотелиальная дисфункция является неспецифическим

патогенетическим механизмом развития патологического течения беременности и характеризуется изменением уровня продукции эндотелиальных факторов по сравнению с физиологически протекающей беременностью [Germain S.J. et al., 2007; LaMarca B.D. et al., 2007].

В настоящее время интенсивно изучаются причины эндотелиопатии при гестозе. Последовательность их участия в развитии гестоза остается неясной до настоящего времени. Можно считать установленным, что дисфункция эндотелия тесно связана с двумя факторами: нарушением миграции цитотрофобласта и исходным снижением кровотока в маточных сосудах [Parra M. et al., 2005; Levin R.J. et al., 2005; Verlohren S. et al., 2010].

Интерес к оксиду азота (NO) возрос с того момента, когда вырабатываемый монослоем эндотелия сосудов фактор релаксации, наличие которого предположили R. Furchgott и J. Zavvadsky [1980], был идентифицирован Палмером как оксид азота. NO выполняет паракринную регуляцию в эндотелиальных и гладкомышечных клетках [Palmer R. M. J. et

al., 1988]. Данные об изменении продукции оксида азота при гестозе противоречивы [Lopez-Jaramillo Р. et al., 2008].

Немаловажная роль в патогенезе гестоза принадлежит и генетической предрасположенности к дисфункции эндотелия. Выявлена связь полиморфизма гена NO - синтазы и наследственной предрасположенности к гестозу [Зайнуллин И.А., 2009].

вазоактивных факторов эндотелиального происхождения и особенностей микроциркуляции, открывает новые возможности в понимании патогенетических механизмов гестоза.

Цель исследования

Целью исследования является изучение состояния эндотелий-зависимых сосудистых реакций при беременности, осложненной гестозом, на основании чего разработать новый способ прогнозирования перинатальной патологии.

Задачи исследования

Поставлены следующие задачи исследования:

1. Дать сравнительную оценку факторов риска развития гестоза.

2. Установить закономерности реакции сосудов микроциркуляторного русла у женщин на пробу с ишемией/реперфузией и введение экзогенного донатора оксида азота и выявить их особенности при беременности, осложненной и неосложненной гестозом.

3. Определить функциональное состояние эндотелия у женщин с гестозом различной степени тяжести на основании комплекса лабораторных исследований (определение уровня эндотелина-I, нитратов и нитритов, десквамированных эндотелиоцитов в периферической крови).

4. Разработать новый способ прогнозирования здоровья новорожденных у женщин с гестозом.

Научная новизна исследования

Впервые выявлены индивидуальные особенности реакции сосудов микроциркуляторного русла на ишемию/реперфузию у небеременных женщин и при беременности, не осложненной гестозом. Установлена частота встречаемости типов реакции сосудов на ишемию в виде снижения, повышения и отсутствие изменения в фазе ранней реперфузии.

Определены особенности реакции микрососудов при гестозе: преобладающим типом реакции на пробу с ишемией/реперфузией является снижение уровня оксигенации тканей в фазе ранней реперфузии.

Установлена взаимосвязь между типом реакции сосудов микроциркуляторного русла у беременных с гестозом и состоянием здоровья новорожденного: при увеличении оксигенации тканей предплечья в фазе ранней реперфузии относительно исходного значения прогнозируется развитие перинатальной патологии.

Практическая значимость исследования

Предложен прогностический критерий развития перинатальной патологии (церебральная ишемия, внутрижелудочковые кровоизлияния, респираторный дистресс синдром, врожденная пневмония, конъюгационная желтуха) у новорожденных от матерей с гестозом на основе определения оксигенации тканей при использовании функциональной пробы с ишемией/реперфузией.

Положения, выносимые на защиту

Установлены три типа реакции сосудов микроциркуляторного русла при проведении окклюзионной пробы у женщин. Преобладающим типом реакции микрососудов на пробу с ишемией/реперфузией у женщин с гестозом является снижение уровня оксигенации тканей в фазе ранней реперфузии.

Изменение оксигенации тканей предплечья при проведении

окклюзионной пробы может использоваться для прогнозирования перинатальной патологии у новорожденных от матерей с гестозом.

Внедрение результатов в практику

По результатам работы подана заявка на изобретение: «Способ прогнозирования перинатальной патологии у новорожденных», приоритетная справка № 2011139005 от 26.09.2011 г. Способ прошел предрегистрационные испытания в акушерской клинике ФГБУ Ив НИИ МиД им. В.Н. Городкова Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на конференции молодых ученых, посвященной 30-летию со дня основания института В.Н. Городкова (Иваново, 2010), научно-практической конференции «Неделя науки - 2010» (Иваново, 2010), всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010),

междисциплинарной конференции с международным участием «Здоровая женщина - здоровый новорожденный» (Санкт-Петербург, 2010), конференции молодых ученых (Иваново, 2011), научно-практической конференции «Системное кровообращение, микроциркуляция и гемореология» (Ярославль, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 1 в журнале, включенном в перечень изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно проводился набор материала по теме диссертации, функциональное обследование женщин с последующей расшифровкой полученных данных, выполнена систематизация и компьютерная обработка полученных данных, осуществлен анализ результатов.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 159 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, главы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы и практические рекомендации. Библиографический список включает 122 отечественных и 156 иностранных источников. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 27 диаграммами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе акушерской клиники Федерального государственного бюджетного учреждения «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н Городкова» Министерства здравоохранения и социального развития России (директор -д-р мед. наук Малышкина А.И.).

Всего было обследовано 90 беременных женщин в III триместре беременности. Среди пациенток были выделены: основная группа - 60 женщин с гестозом различной степени тяжести (15 женщин с гестозом легкой степени составили первую подгруппу, 15 женщин с гестозом средней степени тяжести составили вторую подгруппу, 30 женщин с тяжелой формой гестоза составили третью подгруппу) и первая контрольная группа - 30 женщин без признаков гестоза. Дополнительную контрольную группу составили 43 здоровые небеременные женщины репродуктивного возраста, находящиеся во второй фазе менструального цикла. Степень тяжести гестоза определяли по балльной шкале Гоека в модификации Г.М. Савельевой (1996).

Проводилось общеклиническое обследование, в том числе общепринятое лабораторное и биохимическое обследование. Состояние матки, плаценты и внутриутробного плода оценивалось по данным ультразвукового сканирования аппаратом «Aloka 2000» и «Aloka 4000» (Япония).

Оценка внутриутробного состояния плода проводилась по данным

кардиотокографии при помощи фетального монитора Sonicade Team Care-1200, фирмы OXFORD (Англия) с компьютерным анализом по критериям Dawes/Redman.

В качестве метода оценки эндотелийзависимого механизма регуляции просвета сосудов использовалась функциональная проба с ишемией/реперфузией и фармакологическая проба с нитроглицерином. Обследование производилось при помощи неинвазивного спектрофотометрического комплекса для контроля объемного капиллярного кровенаполнения мягких биологических тканей «Спектротест» (производитель ФГУ «НПП "Циклон-Тест"»). Измерения выполнялись в области нижней трети внутренней поверхности предплечья.

Метод определения количества десквамированных эндотелиоцитов в крови основан на изоляции клеток эндотелия вместе с тромбоцитами с последующим осаждением тромбоцитов с помощью аденозиндифосфата. Кровь из локтевой вены брали в количестве 5 мл, в качестве стабилизатора добавляли 3,8% лимоннокислый натрий в соотношении 1:9. Для получения богатой тромбоцитами плазмы сразу после взятия кровь центрифугировали 10 мин при 200 g. Затем 1мл плазмы смешивали с 0,2 мл натриевой соли аденозиндифосфата в концентрации 1 мг/мл. Полученную смесь механически перемешивали в течение 10 мин аккуратным встряхиванием пробирок, после чего вновь центрифугировали в прежнем режиме для удаления агрегатов тромбоцитов. Свободный от тромбоцитов супернатант переносили в другую емкость и центрифугировали при 200 g в течение 15 мин для осаждения эндотелиальных клеток. Затем надосадочную плазму аккуратно удаляли, а полученный осадок суспендировали в 0,1% мл 0,9% раствора NaCl и перемешивали стеклянной палочкой. Готовой суспензией заполняли камеру Горяева. Количество клеток эндотелия подсчитывали в двух сетках камеры методом фазово-контрастной микроскопии. Учитывая соотношение между количеством клеток в сетке и объемом камеры Горяева, объемом полученной суспензии и объемом плазмы, при подсчете количества

эндотелиальных клеток результат умножали на 104/л [Петрищев H.H. и соавт., 2001].

Определение эндотелина-I производилось методом

иммуноферментного анализа набором фирмы DIOMEDICA (Австрия).

Содержание суммарных нитрит- и нитрат-ионов в периферической крови до и после обследования оценивали путем восстановления нитратов в нитриты в присутствии хлорида ванадия (VCL3) по методу Miranda K.M. et al (2001) на приборе Salar PV 1251С.

Статистическая обработка полученных данных выполнялась с использованием персонального компьютера с набором стандартных программ в системе Windows ХР 2000. Материалы исследования обрабатывались методом вариационной статистики. Для оценки различий показателей использовался параметрический критерий Стьюдента и непараметрические критерии.

Результаты исследования и их обсуждение

Группы практически не отличались между собой по среднему возрасту, который составил 27,4±0,87 лет в основной группе и 29,5±0,849 лет в первой контрольной группе. Подавляющее большинство женщин были в возрасте от 26 до 30 лет: в основной группе - 33,3%, в первой контрольной группе -36,7%. В основной группе женщины старшего репродуктивного возраста встречались в 21,7% случаев (36 лет и более), при этом относительный риск развития гестоза в данной возрастной группе в 1,138 [95% ДИ 1,062-1,802; р=0,036] раза выше, в основном за счет 2-й подгруппы, где было больше женщин в возрасте 36 и более лет - 33,3%, по сравнению с первой контрольной группой женщин (р<0,05 по сравнению с контрольной группой).

При оценке семейного положения обследованных женщин выявлено, что в основной и в первой контрольной группах чаще встречались женщины в зарегистрированном браке - 80% и 93,3% соответственно (р>0,05). В контрольной группе 6,7% беременных находились в незарегистрированном браке, женщин, чья беременность протекала вне брака, не было. В основной

группе у 15% пациенток беременность протекала вне брака (р<0,05 по сравнению с контрольной группой), относительный риск развития гестоза у таких женщин составил 1,588 [95% ДИ 1,344-1,877; р=0,0127]. Особенно много таких женщин было при гестозе средней степени тяжести - 26,7% и тяжелом гестозе - 23,3% (р<0,01 по сравнению с группой контроля в обоих случаях). Развитие гестоза у них может быть связано с повышенным психоэмоциональным напряжением в связи с неустойчивым социальным положением.

Анализируя данные акушерско-гинекологического анамнеза выявлено, что в первой группе контроля не имели гинекологической патологии 33,3% женщин, в основной группе этот показатель составил 16,7% (р>0,05). Операции на органах репродуктивной системы отмечены у 18,3% женщин основной группы и в группе контроля - у 6,6% (р>0,05). Миома матки выявлена в 6,7% случаев в основной группе женщин, в группе контроля данного заболевания не установлено (р>0,05). У женщин с гестозом кисты яичников встречались в 13,3% наблюдений, при отсутствии гестоза в 3,3% (р>0,05).

Соматически здоровых в первой контрольной группе было 46,7% женщин, тогда как в основной группе только 5% (р<0,01), причем в 1-й и 2-й подгруппах не имели экстагенитальную патологию 6,7% пациенток (р<0,01 по сравнению с первой контрольной группой в обоих случаях), а в 3-й подгруппе - 3,3% женщин (р<0,001 по сравнению с первой контрольной группой).

Обращает на себя внимание высокая частота встречаемости артериальной гипертензии у пациенток основной группы (53,3%) по сравнению с первой контрольной группой женщин (0%) (р<0,01), относительный риск развития гестоза 2,071 [95% ДИ 1,587-2,704; р<0,0001]. У пациенток с гестозом легкой степени тяжести эта патология встречалась в 60% случаев, средней степени тяжести в 40% случаев, при тяжелой форме гестоза в 56,7% случаев (р<0,001 по сравнению с первой группой контроля во

всех случаях). Артериальная гипертензия - одна из ведущих причин осложнений беременности, родов и повышения перинатальной смертности. Это обстоятельство служит основанием включения этих женщин в группу высокого риска. В настоящее время артериальная гипертензия диагностируется у 5-30% беременных [Zhang X.L. et al., 2008].

Ожирением чаще страдали женщины основной группы по сравнению с контрольной группой - 20% и 0% соответственно (р<0,01), относительный риск развития гестоза при данном состоянии 1,556 [95% ДИ 1,326-1,824; р=0,037]. У женщин основной группы достоверно чаще встречалась НЦД по гипертоническому типу (33,3% и 13,3% соответственно, р<0,05 по сравнению с группой контроля).

Наличие двух и более экстрагенитальных заболеваний достоверно чаще отмечено у женщин основной группы - 55%, по сравнению с группой контроля - 6,7% (р<0,001), относительный риск развития гестоза при наличии двух и более заболеваний 1,921 [95% ДИ 1,45-2,544; р<0,0001], причем максимальное количество таких женщин было в 1-й подгруппе -73,3% (р<0,001).

Роль экстрагенитальной патологии в развитии гестоза широко освещена в различных работах [Тролукова Е.Н. и соавт., 1997; Gene M.R. et al., 2004; Парейшвили В.В., 2005; Гурьева В.М. и соавт., 2009]. Гестоз чаще развивается при гипертонической болезни, ожирении, и реже при заболеваниях почек [Соболева Г.Н. и соавт., 1998]. Имеется сообщение [Стокле Ж.-К. и соавт., 1998], что гестоз развивается с одинаковой частотой (85%) при ожирении, гипертонической болезни и эндокринопатиях, реже (74%) при почечной патологии и всегда (100%) при наличии у беременных нескольких экстрагенитальных заболеваний.

Наличие хронической соматической патологии ослабляет адаптационные возможности организма женщины, что может приводить к развитию гестоза. Развивающийся на фоне экстрагенитальной патологии гестоз отличается более ранним началом клинических проявлений, как

правило, более тяжелым течением и резистентностью к терапии [Ма^иПея М., 1997; ВаИегаБ Ь.М. й а1., 2008], что также нашло подтверждение в нашем исследовании. При этом в первую очередь патогенетические механизмы затрагивают те системы, нарушения в которых были и до беременности, отводя им превалирующую роль в клинической картине гестоза.

По нашим данным факторы риска развития гестоза являются: артериальная гипертензия (ОР 2,071); наличие двух и более соматических заболеваний у женщин (ОР 1,921); ожирение (ОР 1,625); беременность вне брака (ОР 1,588); возраст старше 36 лет (ОР 1,1383), выявление которых'на ранних сроках беременности позволит сформировать группу повышенного риска развития в последующем гестоза, которой должно быть уделено повышенное внимание при наблюдении.

Анализ течения беременности обследованных женщин показал, что простудные заболевания во втором триместре беременности чаще перенесли женщины из группы контроля по сравнению с основной группой - 20% и 5% соответственно (р<0,05).

В группе женщин с тяжелым гестозом чаще встречалась угроза прерывания беременности в первом триместре по сравнению с группой женщин с гестозом средней степени тяжести (р<0,05). В других группах различий не установлено (р>0,05).

Фетоплацентарная недостаточность достоверно чаще осложняла течение гестационного процесса в группе с гестозом по сравнению с группой контроля - 33,3% и 0% соответственно (р<0,001). Следует отметить, что по мере утяжеления гестоза частота этой патологии возрастала: при легком гестозе - 26,7%, при гестозе средней степени тяжести - 40% и при тяжелом гестозе - 46,7% (р<0,001 во всех подгруппах по сравнению с группой женщин с контролем).

Признаки ВУИ плода по данным УЗИ в основной группе выявлены достоверно чаще по сравнению с контрольной - 23,3% и 0% соответственно (р<0,01). По мере утяжеления гестоза частота этой патологии возрастала: при

легком гестозе - 13,3%, при гестозе средней степени тяжести - 20% и при тяжелом гестозе - 30%.

Развитие симптомокомплекса «инфекция и плацентарная недостаточность» отягощает течение гестационного процесса, неблагоприятно сказывается на внутриутробном развитии плода и вносит свой негативный вклад в показатели перинатальной заболеваемости [Тютюнник В .Л., 2001]. Также многие авторы считают, что плацентарная недостаточность наиболее часто встречается при такой патологии беременности, как гестоз [Кулаков В.И. и соавт., 1996; Савельева Г.М., 2004].

Анализ характера развившегося гестоза у беременных основной группы был проведен в зависимости от степени его тяжести, которая определялась по балльной шкале Гоека в модификации Г.М. Савельевой.

Наличие двух симптомов из классической триады Цангемейстера (отеки + артериальная гипертензия) в клинике гестоза чаще встречалось у беременных первой подгруппы по сравнению с третьей подгруппой - 20% и 0% соответственно (р<0,05).

Полная триада симптомов, характеризующаяся сочетанием отеков, протеинурии и артериальной гипертензии, достоверно чаще встречалась при среднетяжелом и тяжелом течении гестоза - 100% и 96,7% соответственно (р<0,05 по сравнению с 1-й подгруппой в обоих случаях). У 13,3% женщин третьей подгруппы гестоз развился во II триместре беременности (р>0,05 по сравнению с гестозом легкой и средней степени).

Развитие тяжелых форм гестоза характеризовалось ранним началом, длительным течением и более выраженными клиническими проявлениями, что совпадает с данными большинства авторов [Кулаков В.И., 1996; Иванян А.Н., 1998; Шифман, Е.М., 2000; Савельева Г.М., 2005; Сидорова И.С. и соавт., 2006].

В группе женщин с неосложненной гестозом беременностью у всех пациенток беременность завершилась своевременными родами (100%), в группе с гестозом - у 43,3% (р<0,001 по сравнению с группой контроля).

В 1-й подгруппе 100% родов были своевременными, во 2-й подгруппе этот показатель составил 60% (р<0,001 по сравнению с контролем), в 3-й подгруппе - 6,7% (р<0,001 по сравнению с контролем).

У четырех пациенток с тяжелым гестозом роды были преждевременные до 30 недель беременности, что составило 13,3% (р<0,05 по сравнению с группой женщин с неосложненным течением беременности; р>0,05 по сравнению с 1-й и 2-й подгруппами). Преждевременные роды в 30-35 недель беременности отмечены в группе женщин со среднетяжелым гестозом в 20% случаев, с тяжелым течением гестоза в 63,3% (р<0,001 по сравнению с группой контроля и 1-й подгруппой и р<0,01 по сравнению со 2-й подгруппой), В 20% случаев в группе женщин с гестозом средней степени тяжести и в 16,7% случаев в группе женщин с тяжелым гестозом роды произошли в сроке беременности 36 недель (р<0,05 по сравнению с группой женщин контроля в обоих случаях).

Следи осложнений родов несвоевременное излитие околоплодных вод достоверно чаще встречалось у женщин 2-й подгруппы — 40% по сравнению с 3-й подгруппой - 13,3% (р<0,05). По частоте развития аномалий родовой деятельности достоверных различий между женщинами основной и контрольной группами не было, что, возможно, было следствием меньшего количества самопроизвольных родов в основной группе.

Частота оперативных родов в группе женщин контроля составила 23,3%, в основной группе - 68,3%, причем максимальное количество женщин родоразрешено путем операции кесарева сечения в 3-й подгруппе - 93,3% (р<0,001 по сравнению с группой контроля, 1-й и 2-й подгруппами), что в основном было обусловлено неэффективностью лечения больных тяжелой формой гестоза.

Таким образом, наличие гестоза, особенно его тяжелых форм, приводит к увеличению количества превдевременных и оперативных родов.

Осложнение беременности гестозом сказывалось на состоянии здоровья детей в раннем неонатальном периоде. В основной группе 16,7%

детей родились без перинатальной патологии, в контрольной группе женщин

- 66,7% (р<0,001). Причем количество здоровых детей напрямую зависело от степени тяжести гестоза. Так, в группе женщин с гестозом легкой и средней степени тяжести таких детей было по 5% (р<0,05 по сравнению группой контроля), в группе с тяжелым гестозом здоровых детей не было (р<0,01 по сравнению с контролем).

В основной группе с признаками СЗРП родилось 26,7% детей (р<0,01 по сравнению с контролем). При этом в 1-й подгруппе таких детей было меньше всего - 13,3%, во 2-й подгруппе - 26,7% (р<0,05 по сравнению с группой контроля) и больше всего в 3-й подгруппе - 33,3% (р<0,001 по сравнению с контролем). Относительный риск рождения детей с подобной патологией при гестозе составил 1,682 [95% ДИ 1,393-2,03; р<0,001].

Церебральная ишемия I степени встречалась в группе контроля в 16,7% случаев, а при гестозе этот показатель составил 8,3% (р>0,05).

Церебральная ишемия II степени в основной группе диагностирована в 51,7% случаев (р<0,001 по сравнению с группой контроля), в группе контроля детей с данной патологией не было. Максимальное количество родившихся детей с церебральной ишемией II степени было в 3-й подгруппе

- 80% (р<0,001 по сравнению с группой женщин контроля и 1-й подгруппой; р<0,01 по сравнению со 2-й подгруппой), во 2-й подгруппе количество таких детей было 33,3% (р<0,01 по сравнению с группой женщин контроля), а в 1-й подгруппе - 13,3% (р<0,05 по сравнению с группой женщин контроля). При этом относительный риск рождения детей с подобной патологией при гестозе составил 2,034 [95% ДИ 1,569-2,637; р<0,001].

Церебральная ишемия 3 степени была диагностирована лишь у одного ребенка из 3-й подгруппы - 3,3%.

Внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) I и II степени достоверно чаще встречались в основной группе: у 26,7% детей (р<0,01 по сравнению с контрольной группой) и у 15% соответственно (р<0,05 по сравнению с группой контроля), причем максимальное количество детей с этой

патологией было выявлено в группе женщин, чья беременность осложнилась тяжелым гестозом - 43,3% и 23,3% соответственно (р<0,01 по сравнению с группой женщин контроля и р<0,05 по сравнению с 1-й подгруппой). При этом относительный риск рождения детей с ВЖК I степени при гестозе составил 1,682 [95% ДИ 1,393 - 2,03; р<0,001], а с ВЖК II степени 1,588 [95% ДИ 1,344-1,877; р<0,05].

Респираторный дистресс II степени имел место только у детей основной группы (23,3% р<0,01 по сравнению с контролем), причем в

1-й подгруппе этой патологии не установлено, во 2-й подгруппе частота составила 6,7%, а в 3-й подгруппе - 43,3% (р<0,05 по сравнению с группой контроля, р <0,01 по сравнению с 1 подгруппой и р<0,05 по сравнению со

2-й подгруппой). При этом относительный риск рождения детей с подобной патологией при гестозе составил 1,652 [95% ДИ 1,378-1,981; р<0,05]. Респираторный дистресс III степени имел место только у детей от матерей с гестозом средней и тяжелой степени - 13,3% (р<0,05 по сравнению с контролем) и 6,7% соответственно (р>0,05 по сравнению с группами гестоза различной степени тяжести и группой контроля).

Конъюгационная желтуха у новорожденных, рожденных от матерей с гестозом, выявлена в 26,7% случаев, в группе контроля таких детей было 23,3% (р>0,05).

У новорождённых основной группы чаще встречались клинические признаки внутриутробной инфекции по сравнению с группой с неосложненной гестозом беременностью - 23,3% и 0% соответственно (р<0,05), причем максимальное количество этой патологии выявлено в 3-й подгруппе - 30% (р<0,01 по сравнению с группой женщин с неосложненным течением беременности).

Таким образом, наличие у матери гестоза, особенно его среднетяжелых и тяжелых форм увеличивает перинатальную заболеваемость, что согласуется с мнением ведущих ученых [Кулаков В.И. и соавт., 1998; Серов В.Н. и соавт., 2001; Савельева Г.М., 2004].

Для оценки вазорегулирующей функции сосудистого эндотелия у больных гипертонической болезнью, атеросклерозом, сахарным диабетом и другими заболеваниями, имеющими в своем патогенезе эндотелиальную дисфункцию, исследуют реакции плечевой артерии на пробу с ишемией -реперфузией [Иванова О.В. и соавт., 1997, 1998]. В доступной литературе сведений о состоянии эндотелийзависимой вазодилатации на уровне резистивных сосудов при беременности практически нет.

Главной составляющей патогенеза гестоза является нарушение функции клеток эндотелия. В связи этим сосудистые проблемы и их индикатор - артериальное давление становятся ведущими в клинической картине гестоза. Доказано, что гипертоническая болезнь сопровождается нарушением эндотелийзависимой вазодилятации [Иванова О.В. и соавт., 1997; Ма^иНеБ М. е! а1., 1997; Балахонова Т.В. и соавт., 1998; Соболева Г.Н. и соавт., 1998; ОиГоиг Р. Е1 а1„ 2000]. Изучение механизмов формирования артериальной гипертензии при беременности, и в первую очередь ЭЗВД, является весьма актуальным и заслуживает самого пристального внимания.

Проводя обследование женщин, нами установлены общие закономерности изменения оксигенации тканей предплечья при проведении функциональной пробы. У всех испытуемых, как у не беременных, так и у беременных, установлена примерно одинаковая оксигенация тканей предплечья в состоянии покоя. На фоне ишемии в общих группах испытуемых происходило снижение оксигенации тканей предплечья (р<0,001 во всех случаях по сравнению с исходными данными). В фазе ранней реперфузии выявлено повышение уровня оксигенации тканей предплечья до исходных цифр. Однако в группе женщин с тяжелым гестозом показатели оксигенации тканей предплечья сразу после ишемии были ниже,

чем в группе небеременных женщин (р<0,05).

В фазу поздней реперфузии у обследованных женщин в общих группах отмечено повторное снижение оксигенации тканей предплечья до значения ниже исходного (р<0,01 во всех случаях). При этом показатели оксигенации тканей предплечья в фазе поздней реперфузии у беременных женщин были ниже, чем у небеременных (р<0,05). В группе женщин с гестозом это снижение показателя было более выражено и максимально в группе с тяжелым гестозом.

Анализируя полученные результаты методом вариационного анализа через доверительный интервал, мы разделили всех обследованных на три подгруппы в зависимости от индивидуального типа реакции на пробу с ишемией/реперфузией.

У женщин, составивших 1-ю подгруппу, выявлено снижение индивидуальных уровней оксигенации тканей предплечья в фазе ранней реперфузии относительно исходного значения данного показателя. Частота встречаемости данного типа реакции микрососудов в группе женщин с тяжелым гестозом является преобладающей (76,7%) по сравнению с группой женщин с неосложненным течением беременности (36,7% р<0,05) и гестозом легкой и средней степени тяжести (56,7%). Показатели оксигенации тканей у женщин с тяжелым гестозом в фазу ранней реперфузии были ниже, чем у небеременных женщин (р<0,05).

У женщин, составивших 2-ю подгруппу, изменений оксигенации тканей предплечья в фазу реперфузии после проведения окклюзионной пробы не зарегистрировано.

При тяжелом гестозе данный тип реакции микрососудов встречался у 10% женщин и у 6,7% женщин при гестозе легкой и средней степени тяжести, что было реже, чем при неосложненной беременности (33,3%) (р<0,05 в обоих случаях). Показатели оксигенации тканей в данной подгруппе в фазе ранней реперфузии у женщин с неосложненным течением беременности были ниже, чем у небеременных (р<0,05).

У женщин, составивших 3-ю подгруппу, зарегистрирован прирост уровня оксигенации тканей предплечья в фазе ранней реперфузии после проведенной окклюзионной пробы. Данный тип реакции микрососудов встречался при тяжелом гестозе у 13,3% женщин, у женщин с неосложненным течением беременности в 30% случаев и у женщин с гестозом легкой и средней степени тяжести в 36,7% случаев. Уровень оксигенации тканей предплечья в фазу ранней реперфузии при тяжелом гестозе был меньше по сравнению со всеми группами обследованных (р<0,05).

Ввиду высокой частоты встречаемости артериальной гипертензии при гестозе (53,3%) нами проведен дополнительный анализ полученных данных, при котором все женщины основной группы были разделены по наличию и отсутствию артериальной гипертензии на две подгруппы. При анализе изменения уровня оксигенации тканей предплечья при проведении обследования установлена одинаковая реакция оксигенации тканей на проведенную окклюзионную пробу у женщин выделенных подгрупп. В фазе ранней реперфузии у женщин обеих подгрупп происходило восстановление оксигенации тканей предплечья до исходных цифр и в фазе поздней реперфузии отмечено дальнейшее снижение оксигенации тканей, причем ниже исходного значения (р<0,001). При разделении всех женщин на три типа (ранее описанные) реакции микрососудов на ишемию установлена одинаковая частота их встречаемости: снижение (71,43% без артериальной гипертензии и 62,5% с артериальной гипертензией), без изменения (7,14% без артериальной гипертензии и 12,5% с артериальной гипертензией), прирост (21,43% без артериальной гипертензии и 25% с артериальной гипертензией).

Известно, что эндотелий обладает уникальной способностью реагировать на различные гуморальные изменения окружающей среды продукцией сосудосуживающих и сосудорасширяющих факторов, баланс которых и определяет тонус гладкомышечных клеток, являясь весьма важным в регуляции сосудистого тонуса и АД [Беркелиева СЛ. и соавт.,

1983; Lieberman E. et al., 1994; Loscalzo J.et al., 1995; Зозуля O.B., 1997; Затейщиков Д.А., 2000; Бова A.A. и соавт., 2001; Гомазков O.A., 2000,2001].

На фоне проведения фармакологической пробы с нитроглицерином как у небеременных, так и у беременных с неосложненным гестозом течением беременности изменений оксигенации тканей предплечья не установлено. Считается, что изменение тонуса сосудов, которое осуществляется с помощью эндогенного NO, плохо поддается «стимуляции» экзогенно введенным NO, в частности, нитросодержащими препаратами, которые способны лишь частично заменить этот фактор при наличии дисфункции эндотелия [Вахрамеева С.Н. и соавт., 1996].

При различном течении беременности наблюдаются неоднородные изменения ЭЗВД, поэтому мы посчитали необходимым определить у этих женщин содержание эндотелина-1 (ЭТ-I) и уровень стабильных метаболитов NO в плазме крови.

При определении уровня ЭТ-I в плазме крови обследованных установлено, что его уровень у небеременных женщин до обследования составил 0,62±0,1 фмоль/л, при этом индивидуальные показатели колебались от 0,02 до 2,03 фмоль/л. У беременных женщин относительно небеременных установлено повышение данного показателя (р<0,01). Наибольшее значение ЭТ-I установлено в группе женщин с тяжелым гестозом: 3,01±0,51 фмоль/л, что было выше, чем в у небеременных (р<0,001) и женщин с неосложненным течением беременности (р<0,01).

Ряд авторов также отмечали аналогичные изменения содержания эндотелина I при гестозе [Leszezynska-Gorzelak В. et al., 1997; Pouta А. et al., 1997; Rust O.A. et al., 1997; Orbak Z. et al., 1998]. Некоторые исследователи считают, что уровень эндотелина I у беременных с гестозом может служить индикатором для оценки тяжести гестоза [Bussen S. et al., 1999]. Установлено, что за счет патологических процессов в сосудах плаценты при гестозе повышается уровень ЭТ-I [Bourgeois С. et al., 1997; Faxen М. et al., 1997; Leszinska-Gorzelak В. et al., 1998]. Возрастание содержания ЭТ-I у

беременных с тяжелым гестозом являлось свидетельством наличия у них эндотелиальной дисфункции.

Более высокий уровень ЭТ-I в плазме у беременных с тяжелым гестозом по отношению к здоровым беременным (путем воздействия на рецепторы типа ЕТ-А) мог быть одной из причин, повышающих чувствительность гладких мышц сосудов к катехоламинам, вызывающих вазоконстрикцшо [Подзолков В.И. и соавт., 1996; Antoniucci D. et al., 1996; Гомазков O.A., 1999; Патарая С.А. и соавт., 2000].

При определении уровня суммарных нитритов и нитратов у небеременных и у беременных установлены выраженные колебания их индивидуальных показателей до и после проведения пробы. Средние значения суммарных нитритов не отличались между собой как в общих группах испытуемых, так и между подгруппами по типу реакции на ишемию. Однако установлено, что значения суммарных нитритов и нитратов до обследования при тяжелом гестозе были максимальны по сравнению со всеми группами обследованных женщин (р<0,05) и составили 102,88±27,93 мкмоль/л до обследования и 112,63±28,88 мкмоль/л после, что было выше, чем при гестозе легкой и средней степени тяжести.

Молекула N0 образуется из L-аргинина под влиянием NO-синтазы (NOS). Принято считать, что эндотелиальная NO-синтаза определяет васкулярный гомеостаз - дилатационный контроль сосудов, защиту интимы от адгезии .моноцитов и предотвращение пролиферации гладких мышц сосудов [Гомазков O.A. 2000; Медведева H.A. и соавт., 2001]. Гестоз - это клиническое проявление эндотелиальной дисфункции, которая и определяет течение данной патологии [Зайнулина М.С. и соавт., 1999; Шмаков Р.Г. и соавт., 2001]. В результате повреждения эндотелиальных клеток возникает недостаточность эндотелиальной NO-синтазы и, как следствие, снижение уровня NO. В тромбоцитах при гестозе также диагностировано снижение активности NO-синтазы [Bielecki M. et al. 1999]. Низкое содержание NO в крови пациентов с гестозом описано в ряде работ зарубежных авторов как

один из патофизиологических механизмов развития гестоза [ВетагШ Р. е! а1. 2008; Э1кепзоу Е. е1 а1. 2009; К^иЬага К. & а! 2010]. По другим данным концентрация N0 в крови пациенток с гестозом выше, чем у здоровых женщин, что, по-видимому, свидетельствует о развитии компенсаторных механизмов, направленных на усиление сосудорасширяющего эффекта N0 и, как следствие, увеличение кровоснабжения плода [Алимхаджиева М.А.2009; Тегап Е. а1., 2009; №5Ы2а\уа Н. <Л а!., 2009].

Оценивая изменение количества десквамированных эндотелиоцитов в периферической крови у беременных женщин до и после проведения пробы нами не установлены различия показателя между группами обследованных (р>0,05). При гестозе выявлено снижение количества клеток после проведенного обследования, особенно выраженное в группе женщин с тяжелым гестозом и составило 21,73±4,39*104/л клеток до обследования и 5,53±0,84*10'7л клеток после проведенного обследования (р<0,01). Данных в литературе об изменении количества десквамированных эндотелиоцитов при приведении окклюзионной пробы у беременных с гестозом не найдено.

При анализе лабораторных показателей в группах женщин с артериальной гипертензией и без нее установлено снижение количества десквамированных эндотелиоцитов после окклюзионной пробы (р<0,01). Межгрупповых различий этих показателей не выявлено.

Проведен анализ зависимости состояния новорожденных от типа реакции микрососудов на пробу с ишемией/реперфузией у матерей с гестозом. Установлено, что у детей, родившихся у женщин с приростом уровня оксигенации тканей предплечья в фазе ранней реперфузии, значительно выше частота перинатальной патологии (церебральная ишемия, внутрижелудочковые кровоизлияния, респираторный дистресс синдром, врожденная пневмония, конъюгационная желтуха). Это позволило предложить способ прогнозирования развития перинатальной патологии у новорожденных от матерей с гестозом. Прогностическая ценность положительного результата 95,0%.

Таким образом, в результате проведенного исследования выявленные нами изменения реакции микрососудов на окклюзионную пробу свидетельствуют об эндотелиальной дисфункции у женщин с гестозом (преобладающим типом реакции микрососудов предплечья на ишемию является снижение оксигенации тканей в фазе ранней реперфузии). Это подтверждается результатами лабораторных исследований (повышение уровня ЭТ-1 в периферической крови, причем максимальные цифры данного показателя установлены у женщин с тяжелым гестозом по сравнению с небеременными и женщинами с неосложнённой гестозом беременностью). Установленные типы реакции микрососудов на ишемию не зависели от наличия или отсутствия артериальной гипертензии у обследованных женщин.

ВЫВОДЫ

1. Наиболее значимыми факторами риска развития гестоза являются: артериальная гипертензия (ОР 2,071); наличие двух и более соматических заболеваний у женщин (ОР 1,921); ожирение (ОР 1,625); беременность вне брака (ОР 1,588); возраст старше 36 лет (ОР 1,1383).

2. Эндотелий-зависимые сосудистые реакции с использованием функциональной пробы с ишемией/реперфузией у небеременных и беременных (с наличием и отсутствием гестоза) женщин характеризуется снижением оксигенации тканей предплечья на фоне ишемии и последующей разнонаправленной индивидуальной реакцией в ранней фазе реперфузии (снижение, отсутствие изменения, повышение). В поздней фазе реперфузии оксигенация тканей у женщин вновь снижется, при этом у беременных была ниже таковой у небеременных.

3. Индивидуальные показатели оксигенации тканей в условиях ранней реперфузии у небеременных и беременных женщин при отсутствии у них гестоза меняются с одинаковой частотой: у 39,5% и 36,7% (соответственно) они снижаются, у 37,5% и 30% - повышаются относительно

исходного до пробы значения, у 23,3% и 33,3% - не меняются.

У женщин с гестозом в большинстве случаев оксигенация тканей в фазе ранней реперфузии снижается.

4. У беременных женщин увеличивается содержание ЭТ-I в периферической крови. У женщин с тяжелым гестозом уровень ЭТ-1 возрастает в 2,5 раза по сравнению с женщинами с неосложненным течением беременности. Установлены выраженные индивидуальные колебания суммарных нитритов у женщин с неосложненной и осложненной гестозом беременностью.

5. Преобладающим типом реакции микрососудов на прием нитроглицерина как у небеременных, так и у женщин с неосложненным течением беременности является отсутствие изменений оксигенации тканей предплечья.

6. Установлено прогностическое значение реакции микрососудов на пробу с ишемией/реперфузией для перинатальной патологии у новорожденных от беременных с гестозом. При увеличении оксигенации тканей предплечья в фазе реперфузии относительно исходного значения прогнозируется развитие перинатальной патологии у новорожденного. Прогностическая ценность положительного результата 95,0%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Акушерско-гинекологической практике предлагается у беременных с гестозом для прогнозирования перинатальной патологии проведение окклюзионной пробы в III триместре гестации. Обследование производится при помощи неинвазивного спектрофотометрического комплекса для контроля объемного капиллярного кровенаполнения мягких биологических тканей «Спектротест» (производитель ФГУ «НПП "Циклон-Тест"»). Измерение выполняется в области нижней трети внутренней поверхности предплечья.

давления. Запись показателей осуществляется с помощью базового теста в течение 180 секунд в целях регистрации исходного уровня тканевой оксигенации тканей предплечья. Затем в области плеча с помощью манжетки тонометра создается дополнительное положительное давление больше систолического на 40-50 мм рт. ст. При непрерывной записи показателей артериальная окклюзия поддерживается в течение 180 секунд. По истечении этого времени давление в манжетке резко сбрасывается, а запись продолжается еще в течение 180 секунд. Общее время регистрации показателей составляет 540 секунд. При увеличении оксигенации тканей предплечья в фазе ранней реперфузии относительно исходного значения прогнозируется развитие перинатальной патологии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК РФ:

1. Куликов С.А., Посисеева Л.В., Назаров С.Б., Ситникова О.Г., Клычева М.М. Состояние нитрэргических механизмов регуляции функции эндотелия у беременных с тяжелым гестозом // ВРАЧ-АСПИРАНТ. - Воронеж, 2011. - № 3.4(46). - С. 617-621.

Публикации в журналах, сборниках, материалах конференций и тезисы докладов:

1. Куликов С.А., Посисеева Л.В., Назаров С.Б., Ситникова О.Г. Характеристика нитрэргических механизмов регуляции функции эндотелия у беременных с тяжелым гестозом // Бюллетень Федерального центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова. - СПб., 2010, -№ 6. - С. 56-57.

2. Куликов С.А., Посисеева Л.В., Назаров С.Б. Характеристика нитрэргических механизмов регуляции функции эндотелия у женщин при физиологической беременности // Тезисы IV Регионального научного форума «Мать и дитя». - Екатеринбург. - 2010. - С. 167-168.

3. Куликов С.А., Посисеева Л.В., Назаров С.Б., Ситникова О.Г. Состояние процессов перекисного окисления липидов у беременных с тяжелым гестозом // Сб. матер. Всероссийской конф. с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии». -Казань, КГТУ. - 2010. - С. 174.

4. Куликов С.А. Характеристика нитрэргических механизмов регуляции функции эндотелия у здоровых женщин // Репродуктивное здоровье нового поколения: сб. науч. тр. / под ред. А.И. Малышкиной. -Иваново, 2010.-С. 363.

5. Куликов С.А., Посисеева Л.В., Назаров С.Б., Ситникова О.Г. Особенности нитрэргических механизмов регуляции уровня оксигенации тканей у беременных с тяжелым гестозом // Сб. мат. VII Международной конференции со школой для молодых ученых «Системное кровообращение, микроциркуляция и гемореология». - Ярославль, ЯГМА. - 2011. - С. 39.

Список сокращений

ВУИ - внутриутробная инфекция

НЦЦ - нейроциркуляторная дистония

ОРВИ - острая респираторно-вирусная инфекция

СЗРП - синдром задержки развития плода

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЭТ-1 - эндотелин-1

ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатации ЭГЗ - экстрагенитальные заболевания

N0 - оксид азота

КУЛИКОВ СЕРГЕЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ

СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЙ-ЗАВИСИМЫХ СОСУДИСТЫХ РЕАКЦИЙ У БЕРЕМЕННЫХ С ГЕСТОЗОМ

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации ва соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 10.11 2011. Формат 60x84 1/16. Печать плоская. Усл. печ. л. 1,62. Тираж 100 экз. Заказ № 133. ГОУ ВПО «Ивановский государственный энергетический университет им. В.И. Ленина» 153003, Иваново, ул. Рабфаковская, 34. Отпечатано в УИУНЛ ИГЭУ.

Оглавление диссертации Куликов, Сергей Александрович :: 2011 :: Иваново

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе гестоза.

1.2 Генетическая теория.

1.3 Изменения иммунологических параметров на системном и локальном уровнях.

1.4 Теория плацентарной ишемии и нарушении микроциркуляции.

1.5 Окислительный стресс при беременности.

1.6 Патогенез развития эндотелиальной дисфункции.

1.7 Характеристика оксида азота N0, его роль в течении беременности.

1.8 Процессы свобод норад икал ьного окисления при беременности.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Клинические группы наблюдений.

2.2 Методы исследований.

Глава 3. Клиническая характеристика обследованных женщин.

Глава 4. Состояние эндотелий-зависимых сосудистых реакций у беременных с гестозом.

4.1 Состояние эндотелий-зависимых сосудистых реакций у небеременных женщин.

4.2 Состояние эндотелий-зависимых сосудистых реакций у беременных женщин при отсутствии гестоза.

4.3 Состояние эндотелий-зависимых сосудистых реакций у беременных женщин с гестозом.

4.4 Диагностическая значимость.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Куликов, Сергей Александрович, автореферат

Актуальность проблемы.

Гестоз представляет собой симптомокомплекс полиорганной и полистемной недостаточности, которая клинически проявляется не ранее 20-й недели беременности. По данным различных авторов, гестоз наблюдается у 1,4-42% беременных, при этом тяжелые формы развиваются у 8-10% женщин [6,49,89,127]. Материнская летальность при данном осложнении беременности остается высокой и колеблется от 17,7% в 2001г. до 12,7% в 2005г. (данные Росстат).

Согласно новым представлениям, вылечить данное осложнение беременности нельзя, существует только лишь возможность проведения терапии для предотвращения перехода гестоза в более тяжелые формы [16].

При существующих .множественных теориях развития гестоза (около 40), гестоз называют «болезнью теорий» [120]. Гестоз гетерогенен, его патогенез может отличаться у женщин с различными заболеваниями и практически здоровых, при многоплодной и одноплодной беременности, при наличии этого осложнения в анамнезе.

Эндотелиальная дисфункция является неспецифическим патогенетическим механизмом развития патологического течения беременности и характеризуется изменением уровня продукции эндотелиальных факторов по сравнению с физиологически протекающей беременностью [250, 146]. •

Известно большое количество маркеров дисфункции эндотелия: фактор Виллебранда, фибронектин, простациклин, тромбоксан А2, оксид азота (N0), эндотелиальный релаксирующий фактор, тромбомодулин [4]; бРЫ (растворимая Алб-подобная тирозинкиназа) и УЕОБ (васкулярный фактор роста) [275,240], маркеры оксидантного стресса: 8-изопроспан и малондиальдегид [223,220]; молекулы межклеточной адгезии и селектины [205,194]; интерлейкины [190,250].

Интерес к оксиду азота (NO) возрос с того момента, когда вырабатываемый монослоем эндотелия сосудов фактор релаксации, наличие которого предположили R. Furchgott и J. Zawadsky [173], был идентифицирован R. Palmer и соавт. [149] как оксид азота. В 1992 г. интерес к NO был настолько велик, что журнал "Science" назвал его молекулой года; в 1988г. авторам вручена Нобелевская премия за NO "как сигнальную молекулу сердечно-сосудистой системы". NO выполняет паракринную регуляцию в эндотелиальных и гладкомышечных клетках[221]. Данные об изменении продукции оксида азота при гестозе противоречивы [270].

Прижизненное изучение функционального состояния сосудистого эндотелия при физиологической беременности и гестозе крайне затруднено. Поэтому использованный нами комплексный подход с оценкой механочувствительности эндотелия сосудов, основных вазоактивных факторов эндотелиального происхождения и особенностей микроциркуляции, открывает новые возможности в понимании патогенетических механизмов гестоза.

Цель исследования: изучить состояние эндотелий — зависимых сосудистых реакций при беременности, осложненной гестозом, на основании чего разработать новый способ прогнозирования перинатальной патологии.

Задачи исследования:

1. Дать сравнительную оценку факторов риска развития гестоза.

3. Определить функциональное состояние эндотелия у женщин с гестозом различной степени тяжести на основании комплекса лабораторных исследований (определение уровня эндотелина-1, нитратов и нитритов, десквамированных эндотелиоцитов в периферической крови).

4. Разработать новый способ прогнозирования здоровья новорожденных у женщин с гестозом.

Научная новизна исследования:

Положения, выносимые на защиту:

Изменение оксигенации тканей предплечья при проведении окклюзионной пробы может использоваться для прогнозирования перинатальной патологии у новорожденных от матерей с гестозом.

Практическая значимость исследования:

Апробация работы: материалы диссертации доложены и обсуждены на конференции молодых ученых, посвященной 30-летию со дня основания института В.Н. Городкова (Иваново, 2010), научно-практической конференции «Неделя науки-2010» (Иваново, 2010), всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010), междисциплинарной конференции с международным участием "Здоровая женщина - здоровый новорожденный" (Санкт-Петербург, 2010), конференции молодых ученых (Иваново, 2011), научно-практической конференции «Системное кровообращение, микроциркуляция и гемореология» (Ярославль, 2011).

Публикации: по теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 1 в журнале, включенном в перечень изданий, рекомендованных ВАК РФ.

Внедрение результатов в практику:

По результатам работы подана заявка на изобретение: «Способ прогнозирования перинатальной патологии у новорожденных», приоритетная справка №2011139005 от 26.09.2011г. Способ прошел предрегистрационные испытания в акушерской клинике ФГБУ Ив НИИ МиД им. В.Н. Городкова Минздравсоцразвития России.

Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние эндотелий-зависимых сосудистых реакций у беременных с гестозом"

ВЫВОДЫ:

3. Индивидуальные показатели оксигенации тканей в условиях ранней реперфузии у небеременных и беременных женщин при отсутствии у них гестоза меняются с одинаковой частотой: у 39,5% и 36,7%) (соответственно) они снижаются, у 37,5% и 30% - повышаются относительно исходного до пробы значения, у 23,3% и 33,3% не меняются.

У женщин с гестозом в большинстве случаев оксигенация тканей в фазе ранней реперфузии снижается.

4. У беременных женщин увеличивается содержание эндотелина I в периферической крови. У женщин с тяжелым гестозом уровень эндотелина I возрастает в 2,5 раза по сравнению с женщинами с неосложненным течением беременности. Установлены выраженные индивидуальные колебания суммарных нитритов у женщин с неосложненной и осложненной гестозом беременностью.

5. Преобладающим типом реакции микрососудов на прием нитроглицерина, как у небеременных, так и у женщин с неосложненным течением беременности, является отсутствие изменений оксигенации тканей предплечья.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Акушерско-гинекологической практике предлагается у беременных с гестозом для прогнозирования перинатальной патологии проведение окклюзионной пробы в III триместре гестации. Обследование производится при помощи неинвазивного спектрофотометрического комплекса для контроля объемного капиллярного кровенаполнения мягких биологических тканей «Спектротест» (производитель ФГУ "НПП "Циклон-Тест"). Измерение выполняется в области нижней трети внутренней поверхности предплечья.

Запись показателей осуществляется в положении сидя, предплечье располагается на уровне сердца. Перед закреплением датчика женщине надевается на плечо манжетка от стандартного тонометра без нагнетания давления. Запись показателей осуществляется с помощью базового теста в течение 180 секунд с целью регистрации исходного уровня тканевой оксигенации тканей предплечья. Затем в области плеча с помощью манжетки тонометра создается дополнительное положительное давление больше систолического на 40-50 мм рт. ст. При непрерывной записи показателей артериальная окклюзия поддерживается в течение 180 секунд. По истечении этого времени давление в манжетке резко сбрасывается, а запись продолжается еще в течение 180 секунд. Общее время регистрации показателей составляет 540 секунд. При увеличении оксигенации тканей предплечья в фазе ранней реперфузии относительно исходного значения прогнозируется развитие перинатальной патологии.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Куликов, Сергей Александрович

1. Абрамченко В. В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве. (Оксидативный стресс в акушерстве и его терапия антиоксидантами и антигипоксантами). — СПб. : Изд-во ДЕАН, 2001. — 400 с.

2. Айламазян Э. К. Антиоксиданты в комплексной терапии позднего токсикоза беременных и связанной с ним хронической гипоксии плода // Акушерство и гинекология. — 1991. — № 3. — С. 30—33.

3. Айламазян Э. К., Зайнулина М. С., Петрищев Н. Н. К вопросу о маркерах повреждения сосудистой стенки при позднем гестозе // Журнал акушерства и женских болезней. — 1998. — №1. — С. 19—23.

4. Айламазян Э. К., Мозговая Е. В. Гестоз: теория и практика. — М. : Медпресс—информ, 2008. — 272 с.

5. Активированные кислородные метаболиты в монооксидазных реакциях / В. В. Ляхович и др. // Бюллетень СО РАМН. — 2005. — № 4 (118). — С. 7—12.

6. Акушерство и гинекология: клинич. рекомендации / под ред. В. И. Кулакова. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. — 497 с.

7. Березов Т. Т., Коровкин Б. Ф. Биологическая химия : учебник. — 3—е изд., перераб. и доп. — М. : Медицина, 1998. — 704с.

8. Биология оксида азота / С. Я. Проскуряков и др. // Успехи современной биологии. — 1999. — Т. 119, № 4. — С. 380— 395.

9. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С. А. Патарая и др. // Кардиология. — 2000. — № 6. — С. 78—85.

10. Блощинская И. А., Петричко Т. А., Давидович И. М. Вазорегулирующая функция сосудистого эндотелия при физиологической беременности и гестозе // Журнал акушерства и женских болезней. — 2003. — Т. Ы1, № 1. — С. 26—31.

11. Бова А. А., Трисветова Е. Л. Роль вазоактивных эндотелиальных факторов в развитии артериальной гипертензии // Кардиология. — 2001. — № 7. — С. 57—58.

12. Бровкин Д. П. Эклампсия. — М. : Медицина, 1948. — 62с.

13. Вазопротекция при гипертонической болезни: влияние рамиприла на функциональное состояние эндотелия плечевой артерии / Г. Н. Соболева и др. // Кардиология. — 1998. — № 6. — С. 44—47.

14. Ваизова О. Е., Крейнес В. М., Евтушенко А. Я. Роль эндотелиальных факторов в регуляции сосудистого тонуса и локального гемостаза // Сибирский медицинский журнал. 2000. - № 2. - С.27-37.

15. Василенко Л. В., Лернер Л. А. Некоторые аспекты патогенеза и диагностики гестозов // Вестник Российской ассоциации акушеров—гинекологов. — 1999. — № 2. — С. 32—34.

16. Вахрамеева С. Н., Денисова С. Н., Хотимченко С. А. Латентная форма железодефицитной анемии беременных женщин и состояние здоровья их детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1996. — № 3. — С. 26—30.

17. Веденеева М. В. Роль иммунокомпетентных клеток в патогенезе развития синдрома задержки развития плода : автореф. дис. канд. мед. наук. — Иваново, 2006. — 24 с.

18. Владимиров Ю. А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский Образовательный Журнал. — 2000. — Т. 6, № 12. —С. 13—19.

19. Владимиров Ю. А., Арчаков А. И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М. : Наука, 1972. — 165 с.

20. Воробьева Ю. С. Клинико-патогенетическое значениеисследования показателей продукции оксида азота и эндотелиальной функции у женщин с угрозой преждевременных родов : дис. . канд. мед. наук. — Иваново, 2005. — 99 с.

21. Гестоз — болезнь адаптации / В. Н. Серов и др.. — Новосибирск : РИПЭЛ плюс, 2001. — 208 с.

22. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов / Ж. —К. Стокле и др. // Биохимия. — 1998. — Т. 63, Вып. 7. — С. 976—983.

23. Гомазков О. А. Пептиды в кардиологии. — М. : Материк Альфа, 2000. — 143 с.

24. Гомазков О. А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардиоваскулярных патологий // Вопросы медицинской химии. — 1999. — № 4. — С. 290—303.

25. Гомазков О. А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты // Кардиология. — 2001. — №2. —С. 50—57.

26. Дементьева М. М. Оценка показателей апоптоза при гиперпластических процессах и раке эндометрия : автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 1999. — 24 с.

27. Демин Г. С. Генетические аспекты предрасположенности к гестозу // Журнал акушерства и женских болезней. — 2007. — Т. ЬУ1, № 4. — С. 81.

28. Добряков А. В. Паталогоанатомическая диагностика различных видов гестоза при современном лечении : автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 2005. — 24 с.

29. Дубинина Е. Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул в метаболизме тканей при состояниях окислительного стресса // Вопросы медицинской химии. — 2001. — Т. 47, № 6. — С. 561—581.

30. Ерюхин И. А., Шляпников С. А. Экстремальное состояние организма. Элементы теории и практические проблемы на клинической модели тяжелой сочетанной травмы. — СПб. : Эскулап, 1997. —296 с.

31. Зайнулина М. С., Петрищев Н. Н. Эндотелиальная дисфункция и ее маркеры при гестозе // Журнал акушерства и женских болезней. — 1997. — № 1. — С. 59—62.

32. Зайцев В. Г., Закревский В. И. Методологические аспекты исследований свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма // Вестник Волгоградской медицинской академии. —1998. — Т. 54, Вып. 4. — С. 49—53.

33. Зенков Н. К., Лапкин В. 3., Меныцикова Е. Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. — М. : Наука, 2001. — 343 с.

34. Значение химических свойств оксида азота для лечения онкологических заболеваний / Д. А. Винк и др. // Биохимия. — 1998. — Т. 63, Вып. 7. — С. 948—957.

35. Иванов И. И. Гомеостаз кальция при поздних токсикозах// Акушерство и гинекология. 1999. - № 3. — С. 23-25.

36. Иванова О. В. Состояние эндотелийзависимой вазорегуляции и некоторые показатели гемостаза у больных с факторами риска и клиническими проявлениями атеросклероза : автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 1997. — 36 с.

37. Изменение активности дипептидил-карбоксипептидазы при гипертонической болезни и её осложнениях / С. Ч. Беркелиева и др. // Кардиология. — 1983. — № 11. — С. 71—76.

38. Иммунные механизмы развития гестоза / Л. В. Посисеева и др.. — Иваново : ОАО «Изд-во «Иваново», 2008. — 240 с.

39. Иммунологическая загадка беременности / Н. Ю. Сотникова и др.. — Иваново : Изд-во МИК, 2005. — 276 с.

40. Казимирко В. К., Мальцев В. И. Антиоксидантная система и ее функционирование в организме человека// Здоровье Украины. 2004. - № 98. - С.58.

41. Климов В. А. Продукция эндотелиальных факторов в фетоплацентарном комплексе при физиологическом течении беременности // Мать и дитя : матер. VII Российского форума. — М., 2005. —С. 728.

42. Климов В. А. Эндотелий фетоплацентарного комплекса при физиологическом и патологическом течении беременности // Акушерство и гинекология. — 2008. — № 2. — С. 7—10.

43. Кольман Я., Рем К. Г. Наглядная биохимия / пер. с нем. — М. : Мир, 2000. — 469 с.

44. Кулаков В. И., Мурашко Л. Е. Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестоза // Акушерство и гинекология. — 1998. — № 5. — С. 3—6.

45. Кулаков В. И., Мурашко Л. Е., Бурлев В. А. Клинико-биохимические аспекты патогенеза гестоза // Акушерство и гинекология. — 1996. — № 6. — С. 3—5.

46. Кулаков В. И., Прошина И. В. Экстренное родоразрешение. — Н. Новгород : Изд-во НГМА, 1996. — 276 с.

47. Кулаков В. И., Фролова О. Г., Токова 3. 3. Пути снижения материнской смертности в Российской Федерации // Акушерство и гинекология. — 2004. — № 2. — С. 3—5.

48. Кулида Л. В., Панова Л. П., Перетятко Л. П. Роль плацентарных факторов в формировании перинатальной патологии при различных степенях тяжести гестоза // Архив патологии. — 2005. — №1.— С. 17—21.

49. Липопероксидация и антиоксидантная система крови в динамике чумной и холерной интоксикации / Н. П. Чеснокова и др. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2001. — №3. —С. 17—18.

50. Лукьянова Л. Д. Биоэнергетические механизмы формирования гипоксических состояний и подходы к их фармакологической коррекции Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. — М. : АМН СССР, 1989. — С. 11—44.

51. Макацария А. Д. Тромбофилии и беременность // Вестник Российской ассоциации акушеров—гинекологов. — 1994. — № 1. — С. 76—85.

52. Макацария А. Д., Бицадзе В. О. Тромбофилии и противотромбическая терапия в акушерской практике. —■ М., 2003. — 725с.

53. Марков X. М. О биорегуляторной системе Ь-аргинин -оксид азота. // Патофизиология и экспериментальная медицина. — 1996. —№ 1. —С. 34—39.

54. Марков X. М. Эндогенные ингибиторы оксида азота и их значение в патологии // Российский педиатрический журнал. — 2005.6. —С. 31—35.

55. Маянский А. Н., Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. — Новосибирск : Наука, 1981. — 168 с.

56. Маянский Д. Н. Острое воспаление и новые проблемы // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 1989.2. —С. 80—86.

57. Маянский Д. Н. Проблемы хронического воспаления в современной патофизиологии // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 1994. — № 2. — С. 51—55.

58. Маянский Д. Н., Цырендоржиев Д. Д. Активация макрофагов // Успехи современной биологии. — 1990. — Т. 109, Вып. 3. — С. 352—369.

59. Медвинский И. Д. Современный взгляд на концепцию развития полиорганной недостаточности при гестозе // Перинатальная анестезиология и интенсивная терапия матери, плода и новорожденного : сб. науч. тр. — Екатеринбург, 1999. — С. 25—31.

60. Медвинский И. Д., Зислин Б. Д., Юрченко Л. Н. Концепция развития полиорганной недостаточности на модели гестоза // Анестезиология и реаниматология. 2000. - № 3. - С. 48 - 52.

61. Меньшикова Е. Б., Зенков Н. К., Реутов В. П. Оксид азота и М>синтазы в организме млекопитающих при различныхфункциональных состояниях // Биохимия. — 2000. — Т. 65, Вып. 4. — С. 485—503.

62. Метелица Д. Н. Активация кислорода ферментными системами. — М., 1982. — 74 с.

63. Механизмы передачи сигнала оксидант оксид азота в сосудистой ткани / М. С. Волин и др. // Биохимия. — 1998. — Т. 63, Вып. 7.— С. 958—965.

64. Механизмы перекисного окисления липидов и его действие на биологические мембраны / Ю. А. Владимиров и др. // Итоги науки и техники (ВИНИТИ) АН СССР. Биофизика. Т. 5. — М., 1975. —С. 56—117.

65. Милованов А. П. Патология системы «мать — плацента — плод». — М. : Медицина, 1999. — 448 с.

66. Морфология почек после перенесенной преэклампсии / Л. Е. Мурашко и др. // Проблемы беременности. — 2001. — № 4. — С. 39—42.

67. Недоспасов А. А. Биогенный N0 в конкурентныхотношениях // Биохимия. — 1998. — Т. 63, Вып. 7. — С. 94—95.3 >

68. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных гипертонической болезнью в сочетании с гиперхолестеринемией / Т. В. Балахонова и др. // Терапевтический архив. — 1998. — № 4. — С. 15—19.

69. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е. Б. Менщикова и др.. — М. : Фирма «Слово», 2006. — 556 с.

70. Оксид азота : роль в развитии осложнений беременности и в их профилактике у женщин с гипертонической болезнью и хроническим гломерулонефритом / О. В. Зозуля и др. // Терапевтический архив. — 1997. — № 6. — С. 17—20.

71. Панова И. А. Иммунные механизмы развития гестоза у беременных женщин гестозов : автореф. дис. д-ра мед. наук. — Иваново, 2006. — 25 с.

72. Парейшвили В. В., Козырина О. Н., Лебедев В. П. Фетоплацентарная система у беременных женщин с хламидийной инфекцией. — Иваново, 2005. — 280 с.

73. Перспективы регуляции сократительной деятельности матки оксидом азота / В. В. Абрамченко и др. // Патология беременности и родов : Матер, науч. — практ. конф. — Саратов, 1997. —С. 15—17.

74. Петрищев ■ Н. Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / под ред. Н. Н. Петрищева. — СПб. : Изд-во СПбГМУ, 2003. — 184 с.

75. Петрищев Н. Н., Власов Т. Д. Физиология и патофизиология эндотелия //Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. — СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. — 184 с.

76. Плацента регулятор гемостаза матери / А. П. Милованов и др . // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 3. - С. 3-5.

77. Плацентарная недостаточность: диагностика и лечение : учебное пособие / О. Н. Аржанова и др., ред. Э.К. Айламазян. — СПб., 2000. —32 с.

78. Подзолков В. И., Удовиченко А. Е. Эндотелины и их роль в генезе артериальных гипертоний // Терапевтический архив. — 1996.5. —С. 81—84.

79. Показатели оксидантного и антиоксидантного статуса у беременных с гестозом / Л. В. Аккер и др. // Акушерство и гинекология. — 2000. — № 4. — С. 17 — 20.

80. Принципы профилактики и лечения ОПГ-гестозов / Г. М. Савельева и др. // Акушерство и гинекология. 1992. - № 3 — 7. - С. 14-17.

81. Продукция оксида азота и содержание активной формы супероксиддисмутазы в плаценте и пуповине новорожденных при гестозе (исследование методом ЭПР-спектроскопии) / Л. Е. Мурашко и др. // Проблемы беременности. —- 2000. — № 1. — С. 30—33.

82. Раевский К. С. Оксид азота — новый физиологический мессенджер : возможная роль при патологии центральной нервной системы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1997. — Т. 123, № 5. — С. 484—490.

83. Репина М. А. Гестоз как причина материнской смертности // Журнал акушерства и женских болезней. 2000. - № 3. - С. 11-18.

84. Роль окислительного стресса в патогенезе гестоза / И. С. Сидорова и др. // Акушерство и гинекология. — 2007. — № 3.1. С. 3—5.

85. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных болезней / А. П. Шепелев и др. // Вопросы медицинской химии. — 2000. — № 2. — С. 54—59.

86. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / под ред. В. И. Кулакова и др.. — М. : ГЭОТАР—Медиа, 2006. — 1029 с.

87. Савельева Г. М. Интранатальная охрана здоровья плода. Дискуссионные и нерешенные вопросы // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2004. — Т. 3, № 4. — С. 7—11.

88. Савельева Г. М. Некоторые актуальные вопросы акушерства. Современные подходы // Мать и дитя : матер. VII Российского форума. — М., 2005. — С. 222—223.

89. Савельева Г. М. Проблема гестоза в современном акушерстве // Материалы 36-го ежегодного конгресса международного общества по изучению патофизиологии беременности организации гестоза. — М., 2004. — С. 194—195.

90. Сапрыкин В. Б. Роль перинатальных технологий в снижении репродуктивных потерь у беременных высокого риск // Проблемы беременности. 2000. - № 1. - С. 65-69.

91. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза в молекулярном механизме физиологических эффектов оксида азота // Биохимия. —1998. — Т. 63, Вып. 7. — С. 939—947.

92. Серов В. Н., Маркин С. А., Лубнин А. Ю. Эклампсия. — М, 2002.

93. Сидельникова В. М., Шмаров Р. Г. Механизмы адаптации и дизадаптации гемостаза при беременности. — М. : «Триада X», 2004. — 192 с.

94. Сидорова И. С. Поздний гестоз. — М., 1996. — 236 с.

95. Сидорова И. С., Галинова И. Л. Эндотелиальная дисфункция в развитии гестоза // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2006. — Т. 5, № 1. — С. 75—81.

96. Сидорова И. С., Макаров И. О. Фетоплацентарная недостаточность (клинико-диагностические аспекты). М. : «ЗнаниеМ», 2000.-126 с.

97. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / А. Д. Макацария и др . М. : Триада-Х, 2002. - 496 с.

98. Скулачев В. П. Эволюция, митохондрии и кислород // Соросовский Образовательный Журнал. — 1999. — № 9. — С. 1—7.

99. Современные аспекты патогенеза, клинических проявлений и диагностики гестоза / А. Н. Иванян и др. // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. —- 1998. — № 3. — С. 104—109.

100. Современные подходы к диагностике, профилактике и лечению гестоза / Г. М. Савельева : метод, указания. М., 1999. - 27 с.

101. Соколов Д. И. Роль гуморальных и клеточных факторов иммунной системы в контроле развития плаценты в норме и при гестозе : автореф. дис. д-ра биол. наук. — СПб., 2009 — 39 с:

102. Состояние эндотелий зависимой вазодилатации плечевой аретерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения / О. В. Иванова и др. // Кардиология. — 1997. — № 7. — С. 41—45.

103. Стрижаков А. Н., Мусаев 3. М. Системные нарушения гемодинамики при гестозах : патогенез, диагностика и акушерская тактика // Акушерство и гинекология. — 1998. — № 5. — С. 13—18.

104. Султанова И. О., Смирнова JI. М., Мищенко A. JL Нарушения гемостаза и принципы их коррекции у беременных с искусственными клапанами сердца // Акушерство и гинекология. — 1997. —№ 1. —С. 42—45.

105. Супряга О. М. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе гипертензивных состояний у беременных // Акушерство и гинекология. — 1995.— № 6. — С. 5—9.

106. Сухих Г. Т., Мурашко Л. Е. Преэклампсия : руководство.

107. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. — 576 с.

108. Тролукова Е. Н., Станкевич Т. С. Гестоз и репродуктивные потери на Крайнем Севере // Новые подходы к терминологии, профилактике и лечению гестозов : матер. 1-го междунар. симпозиума Российской ассоциации гестозов. — М., 1997.1. С. 27.

109. Тютюнник В. Л. Влияние инфекции на течение беременности, плод и новорожденного // Вестник Российской ассоциации акушеров— гинекологов. — 2001. — № 1. — С. 23—27.

110. Филинова Н. Ю. Участие плацентарных иммунологических и белковых факторов в патогенезе задержки внутриутробного развития плода у беременных с гестозом : автореф. дис. канд. мед. наук. — Иваново, 2000. — 24 с.

111. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д. А. Затейщиков и др. // Кардиология. — 2000. — Т. 40, № 2. — С. 14—17.

112. Хаютин В. М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов и механизмы защиты от развития гипертонической болезни // Кардиология. — 1996. — № 7. — С. 27—35.

113. Циклические превращения оксида азота в организме млекопитающих / В. П. Реутов и др.. — М., 1998. С.66-67.

114. Чеснокова Н. П. Типовые патологические процессы. — Саратов : Изд-во Саратовского медицинского университета, 2004. — 400 с.

115. Чеснокова Н. П., Моррисон В. В., Кудин Г. Б. Недостаточность антиоксидантной системы как ведущий фактор дезорганизации при бактериальных инфекциях и интоксикациях //

116. Материалы Всероссийской научной конференции, посвященной 150-летию со дня рождения И. П. Павлова. — СПб., 1999. — С. 27—28.

117. Шалина Р. И. Гестоз. Современное состояние вопроса // Акушерство и гинекология. — 2007. — № 5. — С. 27—33.

118. Шалина Р. И. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, профилактики и терапии ОПТ—гестозов : автореф. дис. .д-ра мед. наук. — М., 1995.-46 с.

119. Шифман *Е. М. Преэклампсия, эклампсия и HELLP-синдром. — Петрозаводск : Интеллект, 2000. — 430 с.

120. Шмаков Р. Г., Сидельникова В. М. Гемостазиологические параметры в системе мать-плацента-плод // Проблемы беременности.2001.-№3.-С. 9-13.

121. Эндотелиальная дисфункция при гестозе. Патогенез, генетическая предрасположенность, диагностика и профилактика : метод. Рекомендации / Е. В. Мизговая и др.. — СПб. : Изд-во Н-Л, 2003. —32 с.

122. A critical role for the programmed death ligand 1 in fetomaternal tolerance / I. Guleria et al. // J. Exp. Med. — 2005. — Vol. 202(2). —P. 231—237.

123. A longitudinal study of biochemical variables in women at risk of preeclampsia/ L. C. Chappell et al. // Am. J. Obstetr. Gynecol. —2002. —Vol. 187. —P. 127—136.

124. Abrahamsohn P. A., Zorn Т. M. Implantation and decidualization in rodents // J. Exp. Zool. — 1993. — Vol. 266. — P. 603—611.

125. Adrenomedullin, a new vasoactive peptide, is increased in preeclampsia / lorio R. D. et al.) II Hypertension. — 1998. — Vol. 32. — P. 758-763.

126. Bilodeau J. F., Hubel C. A. Current concepts in the use of antioxidants for the treatment of preeclampsia // J. Obstetr. Gynaecol. Can.2003. —Vol. 25, № 9. — P. 742—750.

127. Bredt D. S. Endogenous nitric oxide synthesis: biological functions and pathophysiology // Free Radic. Res. — 1999. — Vol. 31, № 6.1. P. 577—596.

128. Burton G. J., Hung T.-H. Hypoxia-reoxygenation; a potential source of placental oxidative stress in normal pregnancy and preeclampsia// Fetal Material Med. Rev. — 2003. — Vol. 14. — P. 97—117.

129. Bussen S., Sutterlin M., Steck T. Plasma endothelin and big endothelin levels in women with severe preeclampsia or HELLP-syndrome // Arch. Gynecol. Obstet. — 1999. — Vol. 262(3—4). — P. 113—119.

130. Buzza M. S., Bird P. I. "Extracellular granzymes: current perspectives" // Biol. Chem. — 2006. — Vol. 387 (7). — P. 827—837.

131. Chesley L. C. Genetics of hypertension in pregnancy: possible single gene control of pre-eclampsia and eclampsia in the descendants of eclamptic women / Chesley L. C., Cooper D. W. // Br. J. Obstet. Gynaecol.1986. — Vol. 93, N 9. — P. 898-908.

132. Cytochrom P-450-mediated differential oxi-dative modification of proteins: albumin, apolipo-protein E, and CYP2E1 as targets / D. W. Choi et al. // J. Toxicol. Environ. Health A. — 2004. — Vol. 67. —P. 2061—2071.

133. Davidson J. M., Lindheimer M. D. New develops in preeclampsia // Am. Soc. Nephrol. — 2004. — Vol. 14. — P. 537—625.

134. Dekker G. A., RobillardP. Y„ Hulsey T. C. Immune maladaptation in the etiology of preeclampsia: a review of corroborative epidemiologic studies // Obstet. Gynecol. Surv. — 1998. — Vol.53. — P. 377-382.

135. Dekker G. A., Sibai B. M. Etiology and pathogenesis of preeclampsia: Current concepts// Am. J. Obstetr. Gynecol. — 1988. — Vol. 179.—P. 1359—1375.

136. Demonstration of the expression of CD95 ligand transcription and protein in human placenta / W. Zorzi et al. // Placenta. — 1998. — Vol. 19. —P. 269—277.

137. Detection of factor v Leiden in severe pre-eclamptic Hungarian women// B. Nagy et al. // Clin. Genet. — 1998. — Vol. 53. — P. 478—481.

138. Dialogue entre cellules endotheliales et cellulers musculaires lisses// M. Feletou et al. // Med. Sei. — 2003. — Vol. 19. — P. 1241— 1250.

139. Differential nitric oxide synthese activity in human platelets during normal pregnancy and preeclampsia / E. Delacretaz et al. // Clin. Sei. Colch. — 1995. — Vol. 88, № 6. — P. 607—610.

140. Disturbed nitric oxide endothelin-1 equilibribrium in cultured human placental endotheliocytes in preeclampsia / B. Leszinska-Gorzelak et al. // Gynecol. Obstet. Invest. — 1998. — Vol. 46 (3). — P. 145— 149.

141. Does a predisposition to the metabolic syndrome sensitive women to develop preeclampsia? / A. E. Barden et al. // J. Hypertence. -1999. Vol. 17 (9). - P. 1307 - 1315.

142. Dufour P., Subtil D., Puech F. Hypertension in pregnancy. Diagnosis, complications, treatment // Rev. Prat. — 2000. — Vol. 150, № 11. —P. 1231—1237.

143. E NOS haplotypts associated with gestational hypertension or preeclampsia / V. C. Sandrim et al. // Pharmacogenomics. — 2008. — Vol 10. —P. 1467—1473.

144. Eastabrook G., Hu Y., von Dadelszen P. The role of decidual natural killer cells in normal placentation and in the pathogenesis of preeclampsia // J. Obstet. Gynaec. Can. — 2008. — Vol. 30, № 6. — P. 467—476.

145. Effects of endothelin on the renal artery from spontaneously hypertensive and Wistar Kyoto rast / Y. Tomobe et al. // Europ. J. Pharmacol. — 1988. — Vol. 152, № 3. — P. 373—374.

146. Endothelial derived relaxing fact released by endothelial cells of humar umbilical vessels and its impairment in pregnancy-induced hypertension / A. Pinto et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1991. — Vol. 164. —P. 507—513.

147. Endothelial modulation of vasoconstrictor responses to endothelin -1 in human placental stem villi small arteries / S. Sabry et al. //Br. J. Pharmacol. — 1995. — Vol. 115, № 6. — P. 1038—1042.

148. Endothelial nitric oxide synthase in the human placenta: regional distribution and proposed regulatory role at the feto- maternal interface / Buttery L. D. K. et al. // Placenta. — 1994. — Vol. 15. — P.257-265.

149. Endothelin-1 levels in mothers with eclampsia-preeclampsia and their newborns / Z. Orbak et al. // J. Trop. Pediatr. — 1998. — Vol. 44(1). —P. 47—49.

150. Endothelin-1 stimulates proliferation of human coronary smooth muscle cells via the ET(A) receptor and is co-mitogenic with growth factors// S. Hafizi et al. // Atherosclerosis. — 1999. — Vol. 146.1. P. 351—359.

151. Expression of clusterin in normal and preeclamptic placentas / J. K. Shin et al. // J. Obstet. Gynaec Res. — 2008. — Vol. 34, № 4. — P. 473—479.

152. Expression of endothelial nitric oxide synthase in human and rabbit gastrointestinal smooth muscle cells// B. Teng et al. // Am. J. Physiol. — 1998. — Vol. 275. —P. 342—351.

153. Expression of nuclear factor kappa B and placental apoptosis in pregnancy complicated with intrauterine growyh restriction and preeclampsia: an immunohistochemical study / M. Aban et al. // Tohoku J. Exp. Med. — 2004. — Vol. 204. — P. 195—202.

154. Expression of the apoptosis-inducing Fas ligand (FasL) in human first and third trimester placenta and choriocarchinoma cells / A. M. Bamberger et al. // J. Clin Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 3173—3175.

155. Fas and Fas ligand expression in maternal blood and umbilical cord blood in preeclampsia / T. B. Kuntz et al. // Ped. Res. — 2001. — Vol. 50. —P. 743—749.

156. First trimester trophoblast cells secrete Fas ligand which induces immune cell apoptosis / V. M. Abrahams et al. // Мої. Hum. Reprod. — 2004. — Vol. 10, № 1. — P. 55—63.

157. Friedman S. A. Preeclampsia: a review of the role of prostaglandins // Obstet. Gynecol. — 1988. Vol. 71. — P. 122—137.

158. Functional characterization of the human placental fusogenic membrane protein syncytin / C. P. Chen et al. // Biol. Reprod. — 2008. — Vol. 79, № 5. — P. 815—823.

159. Furchgott R. F., Khan M. T., Jothiandan D. Additional evidence that endothelium-derived relaxing factor is nitric oxide// Thromb. Res. — 1987.-Vol. 7. —P. 5.

160. Furchgott R. F., Zawadsky J. V. The obligatory role of the endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylholine// Nature. — 1980. — Vol. 288. — P. 373—376.

161. Gene expression in chorionic villous samples at 11 weeks" gestation from women destined to develop preeclampsia / A. Farina et al. // Prenat Diagn. — 2008. —"Vol. 28, № 10. — P. 956—961.

162. Genetic and familial predisposition to eclampsia and preeclampsia in a defined population / Arngrimsson R., Bjornsson S., Geirsson

163. R. T. et al.//Br. J. Obstet. Gynaecol.-- 1990. — Vol. 97, N 9. — P.762.769.

164. Georgiades P., Ferguson-Smith A. C., Burton G. J. Comparative developmental anatomy of the murine and human definitive placenta// Placenta. — 2002. — Vol. 23. — P. 3—19.

165. Gilbert J. S., Nijland M. J., Knoblich P. Plancental ischemia and cardiovascular dysfunction in preeclampsia and beyond making the connection // Expert Rev Cardiovasc Ther. — 2008. — Vol. 6, № 10. — P. 1367—1377.

166. Growth factors in pregnancy complications with preeclampsia / D. A. Bielecki et al. // Ginekol Pol. — 2002. — Vol. 73(5). — P. 422— 429.

167. Hypertriglyceridemia and Regulation of fibrinolytic activity / Mussoni L. et al. // Arterioscl. Thromb. — 1992. — Vol. 12: —" P. 1927.

168. Huppertz B., Kingdom J. C. Apoptosis in the trophoblast-role of apoptosis in placental morphogenesis // J. Soc. Gynecol. Investig. — 2004.—Vol. 11. —P. 353—362.

169. Huppertz B., Kadyrov M., Kingdom J. C. Apoptosis and its role in the trophoblast // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2006. — Vol. 195. — P. 29—39.

170. Hypertension produced by reductions in uterine perfusion in the pregnant rat role of IL -6 / G. Gadonski et al. // Hypertension. — 2006. — Vol. 48, № 4. — P. 711—716.

171. Hypothesis: inhibition of endothelium derived relaxing factor by haemoglobin in the pathogenesis of preeclampsia / P. M. Sarrel et al. //Lancet. — 1990. — Vol. 336. — P. 1030—1032.

172. Hypothesis: which plasma factors bring about disturbance of endothelial function in pre-eclampsia? / Arbogast B. W. et al. // Lancet. — 1994. — Vol.343. — P. 340-341.

173. Hypoxial reoxigenation: a potent inducerof apoptotic changes in the human placenta and possible etiological factor in preeclampsia / T. H. Hung et al. // Circ. Res. — 2002. — Vol. 90(12). — P. 1274—1281.

174. Ignarro L. J. Physiological Significansc of nitric oxide // Semin. Perinatal. — 1991. — Vol. 15. — P. 20—26.

175. Immunohistochemical characterization of placental nitric oxide synthase expression in preeclampsia / M. S. Ghabour et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1995. — Vol. 173, № 3. — P. 687—694.

176. Increased apoptosis in first trimester extravillous trophoblasts from pregnancies at higher risk of developing preeclampsia / G. S. J. Whitley et al. // American J. Path. — 2007. — Vol. 170 (6). — P. 1903— 1909.

177. Increased apoptosis in the syncytiotrophoblast in human term placentas complicated by either preeclampsia or intrauterine growth retardation / N. Ishihara et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol. 186(1). —P. 158—166.

178. Interleuking in preeclampsia / S. J. Germain et al. // J. Immunol. — 2007. — Vol. 179, № 2. — P. 1390.

179. International society for the study of hypertension in pregnancy / S. P. Brennecke et al. // 9-th Congress : abstract book. — Sydney, 1994.— P. 87.

180. Kang A., Struben Y. Pre-eclampsia screening in first and second trimester // Ther Umsch. — 2008. — Vol. 65, № 11. — P. 663— 666.

181. Krauss T., Emons G., Augustin H. G. Predictive value of routine circulating soluble endothelial cell adhesion molecule measurements during pregnancy // Clin. Chem. — 2002. — Vol. 48, № 9. — P. 1418—1425.

182. Li C., Hu Z., Cao L. Study on apoptosis and its related genes in pregnancy induced hypertension // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhe. — 2000. — Vol. 35(6). — P. 335—337.

183. Lieberman E., Knab S., Creager M. Nitric oxide mediates the vasodilator responses to flow in humans // Circulation. —- 1994. — Vol. 90. —P. 138.

184. Loscalzo J., Welch G. Nitric oxide and its in the cardiovascular system // Prog. Cardiovasc. Dis. 1995. - Vol. 38. - P. 37-40.

185. Luppi P., Deloia J. A. Monocytes of preeclampsia women spontaneously synthesize proinflammatory cytokines // Clin. Immunol. — 2006. —Vol. 118, № 2—3. — P. 268—275.

186. Lyall F., Greer L. A. The vascular endothelium in normal pregnancy and preeclampsia // Reviews of Reproduction.- 1996.—Vol.1.— P. 107-116.

187. Lymphocyte subset distribution and cytokine secretion in third trimester decidua in normal pregnancy and preeclampsia / J. R. Wilczynski et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2003. — Vol. 109. — P. 8—15.

188. Lymphocyte subsets and preeclampsia / L. M. Balderas Pena et al. // Ginec. Obstet. Mex. — 2008. — Vol. 76, № 6. — P. 327—335.

189. Margulies M., Voto L. Hypertensive Emergense and Eclampsia // Acta Obst. Gynec. Scand. — 1997. — Vol. 76. — P. 8.

190. Massague J., Roberts J. M. Cell cycle constructing cell physiology with molecular building blocks // Curr Opin Cell Biol. — 1995. — Vol. 7(6). — P. 769—772.

191. Maternal plasma endothelin levels and fetal status in normal and preeclamptic pregnancies / N. Furuhashi et al. // Gynecol. Jbstet. Invest. — 1995. — Vol. 39, № 2. — P. 88—92.

192. Maternal serum levels of VCAM-1, ICAM-1 and E-selectin in preeclampsia / S. Y. Kim et al. // J. Korean. Med. Sci. — 2004. — Vol. 19, № 5. — P. 688—692.

193. Maternal serum nitric oxide levels associated with biochemical and clinical parameters in hypertension in pregnancy / J. L. Bartha et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Report. Biol. 1999. - Vol. 82 (2). -P. 201.

194. Maternal serum of women with pre-eclampsia reduces trophoblast cell viability: evidence for an increased sensitivity to Fasmediated apoptosis / D. Neale et al. // J. Matern. Fetal Neonatal Med. — 2003. —Vol. 13, № 1. — P. 39—44.

195. Microvascular permeability is related to circulating levels of tumour ntcrosis factor-a in preeclampsia / N. Anim-Nyame et al. // J. Cardiovascular Research. — 2003. — Vol. 58. — P. 162—169.

196. Moncada S., Higgs E. A. Endogenous nitric oxide: physiology, pathology and clinical relevance // Eur. J. Clin. Invest. — 1991. — Vol. 21.1. P. 361—374.

197. Morrish D. W. Life and death in the placenta: new peptides and genes regulating human syncytiotrophoblast and extravillous cytotrophoblast lineage formation and renewal // Curr. Protein Pept. Sci.2001. — Vol. 2(3). — P. 245—259.

198. Naicker T., Khedun S. M., Moodley J. Transforming growth factor beta(l) levels in platelet depleted plasma in African women with preeclampsia // J. Obstet. Gynaecol. — 2002. — Vol. 22(3). — P. 279—282.

199. Nathan C. Immunology: Oxygen and the inflammatory cell // Nature. — 2003. — Vol. 422(6933). — P. 675—676.

200. New aspects in the pathophysiology of preeclampsia// J. M. Davidson et al. // Am. Soc. Nephrol. — 2004. — Vol. 15. — P. 2440— 2448.

201. Nitric oxide in the Uteroplacental, Fetoplacental, and Peripheral Circulations in Preeclampsia / Norris A. L. et al. // Obstet.Gynecol. — 1999. — Vol. 93, №6. — P. 958-963.

202. Nitrite and nitrate determinations in plasma a critical evalution /H. Moshage et al. // Clin. Chem. — 1995. — Vol. 41, № 6. — P. 892.

203. NMR structure and mutagenesis of the third Bir domain of the inhibitor of apoptosis protein XIAP / C. H. Sun et al. // J. Biol. Chem. — 2000,—Vol. 275. —P. 33777—33781.

204. Nodal and ALK7 inhibit proliferation and induce apoptosis in human trophoblast cells / S. Munir et al. // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol.279, №30. —P. 31277—31286.

205. Norman J. Nitric oxide and the myometrium // Pharmacol. Ther. — 1996. — Vol. 70, № 2. — P. 91—100.

206. Oxidative DNA damage in placentas from normal and preeclamptic pregnancies // H. Wiktor et al. // Virch. Arch. — 2004. — Vol. 445. — P. 74—78.

207. Oxidative Stress markers and antioxidansts in pregnancy-induced Hypertension / J. B. Sharma et al. // Taiwan J. Obstet. Gynec. — 2006. —Vol. 45,№3. — P. 189—200.

208. Palmer R. M. J., Ferrige A. G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor Text // Nature. — 1988. — Vol. 333. — P. 664—667.

209. Paternal and maternal components of the predisposition to preeclampsia / Esplin M. S., Fausett M. B., Fraser A. et al. // N. Engl. J. Med. —2001, —Vol. 344, N 12. — P. 867-872.

210. Patil S. B., Kodliwadmath M. V., Kodliwadmath S. M. Role of lipid peroxidation and enzymatic antioxidants in pregnancy-induced hypertension // Taiwan J. Obstet. Gynec. — 2006. — Vol. 45, № 3. — P. 189—200.

211. Perkins A. V. Endogenous anti-oxidants in pregnancy and preeclampsia // Aust N Z J Obstet Gynaec. — 2006. — Vol. 46, № 2. — P. 77—83.

212. Physiopathologie de la preeclampsia place de F immunologic / D. Vinatier et al. // J. Gynecol Obstet. Biol. Reprod. Paris. — 1995. — Vol. 24, № 4. — P. 387—399.

213. Placental and decidual lipid peroxidation and antioxidant defenses in preeclampsia — Lipid peroxidation in preeclampsia// Z. Serdar et al. // Pathophysiology. — 2002. — Vol. 9. — P. 21.

214. Placental apoptosis in preec-lampsia / A. D. Allaire et al. // Obstetr. and Gynecol. — 2000. — Vol. 96. — P. 271—276.

215. Placental expression of endothelial constitutive nitric oxide synthase mRNA in pregnancy complicated by preeclampsia / J. Nasiell et al. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. — 1998. — Vol. 77(5). — P. 492—496.

216. Placental Fas ligand expression is a mechanism for maternal immune tolerance to the fetus / S. W. Kauma et al. // J. Clin. Tndocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 84. — P. 2188—2194.

217. Plasma and placental levels of interleukin-10, transforming growth factor-betal, and epithelial-cadherin in preeclampsia. / A. Benian et al. // Obstet Gynecol. — 2002. — Vol. 100(2). — P. 327—331.

218. Plasma and placental nitric oxide levels in women with and without pre-eclampsia living at different altitudes / E. Teran et al. // Int J Gynaecol Obstet. -2009. Vol. 104, № 2. - P. 140-142.

219. Plasma carotenoids, retinol, tocopherols, and lipoproteins in preeclamptic and normotensive pregnant Zimbabwean women// M. A. Williams et al. // Am. J. Hypertens. — 2003. — Vol. 16. — P. 665— 672.

220. Plasma concentrations of Lp(a) lipoprotein and TGF-betal are altered in preeclampsia / S. Djurovic et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1997. — Vol. 52(5). — P. 371—376.

221. Plasma malondialdehyde, superoxide dismutase, sE-selectin, fibronectin, endothelin-1 and nitric oxide levels in women with preeclampsia// S. Aydin et al. // Eur. J. Obstetr. Gynecol. Reprod. Biol. — 2004. — Vol. 113. — P. 21—25.

222. Plasma nitric oxide, endothelin-1, arginase and superoxide dismutase in pre-eclamptic women / F. Bernardi et al. // J. Obstet. Gynaec Res. 2008. - Vol. 34, № 6. - P.957-963.

223. Postovit L. M. Does nitric oxide play a role in the etiology of pre eclampsia? // Placenta. — 2001. — Vol.22, suppl. A, — P.51-55.

224. Pouta A., Vuolteenaho O., Laatikainen T. Plasma Endothelin in Preeclampsia // Acta Obst. Gynec. Scand. — 1997. — Vol. 76. — P. 21.

225. Preeclampsia and related disorders. Clinical aspects and relevance of endothelin nand nitric oxide / S. A. Friedman et al. // Clin. Perinatol. — 1995. — № 22.-P. 343—355.

226. Pre-elampsia: associated with increased syncytial apoptosis when the infant is small-for-gestational age / R. Austgulen et al. // J. Reprod. Immunol. —2004. —Vol. 61, № 1. — P. 39—50.

227. Recombinant vascular endothelial growth factor 121 attenuates hypertension and improves kidney damage in a rat model of preeclampsia / Li. Zhihe et al. // J. Hypertension. — 2007. — Vol. 50. — P. 686—692.

228. Redman C. W. G., Sacks G. P., Sargent I. L. Preeclampcia. An excessive maternal inflammatory response to pregnancy// Am. J. Obstetr. Gynecol. — 1999. —Vol. 180. — P. 499—506.

229. Redman C. W., Sargent I. L. Placental debris, oxidative stress and pre-eclampsia // Placenta. — 2000. — Vol. 21. — P. 597—602.

230. Relationship between a toll-like receptor-4 gene polymorphism, bacterial vaginosis-related flora and vaginal cytokine responses in pregnant women / M. R. Gene et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2004. — № 116 (2). — P. 152.

231. Role of nitric oxide and reactive oxygen species in the pathogenesis of preeclampsia / K. Matsubara et al. // J. Obstet Gynaec Res. 2010. - Vol.36, № 2. - P.239-247.

232. Role of placental apoptosis in fetal growth restriction / Y. Liu et al. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. — 2002. — Vol. 37(12). — P. 721—722.

233. Sargent I. L., Borzychowski A. M., Redman C. W. Immunoregulation in normal pregnancy and pre-eclapsia: an overview // Reprod Biomed Online. — 2006. — Vol. 13, № 5. — P. 680—686.

234. Scand. Maternal plasma levels of cytokines in normal and preeclamptic pregnancies and their relationship with diastolic blood pressure and fibronectin levels / R. Madazli et al. // Acta. Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol. 82(9). — P. 797—802.

235. Screenin- test for preeclampsia throu- h assessment of uteroplacental blood flow and biochemical markers of oxidative stress and endothelial dysfunction // M. Parra et al. // Am. J. Ostetr. Gynecol. — 2005. —Vol. 193, №4. —P. 1486—1491.

236. Serum level of endothelin-land -2 in pregnancy complicated by EPH gestosis / B. Leszezynska-Gorzelak et al. // Gynecol. Obstet. Invest. — 1997. — Vol. 43(1). — P. 37—40.

237. Serum pro-inflammatory cytokines in physiological and preeclamptic pregnancies / B. D. LaMarca et al. // J. Curr Hypertens Rep. — 2007. — Vol. 9, № 6. — P. 480—485.

238. Sibai B. M. Diagnosis, prevention,and management of eclampsia // Obstet. Gynec. — 2005. — Vol. 105, № 2. — P. 402—410.

239. Sibai В., Dekker G., Kupferminc M. Pre-eclampsia // Lancet.2005,— Vol. 4,№ 365(9461).—P. 785—799.

240. Sladek S. M., Magness R. R., Conrad K. P. Nitric oxide and pregnancy // Am. J. Physiol. — 1997. — Vol. 272, № 2 (Pt 2). — P. 441— 445.

241. Soluble endo- lin, a novel circulation antian- io- enic factor in preeclampsia // R. J. Levin et al. // Am. J. Obstetr. Genecol. — 2005. — Vol. 193, № 6.—P. 14.

242. Spieker L. E., Noll G., Lrischer T. F. Review Therapeutic potential for endothelin receptor antagonists in cardiovascular disorders// Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2001. — Vol. 1. — P. 293—303.

243. Stepan H. Angiogenic factors and pre-eclampsia: an early marker is needed // Clin Sci. — 2009. — Vol. 116, № 3. — P. 231—232.

244. Studies on the compatibility of HLA-Class II alleles in patient couples with severe pre-tclampsia using PCR-RFLP methods / I. Ooki et al. // Am. J. Reprod. Immunol. — 2008. — Vol. 60, № 1. — P. 75—84.

245. Study of plasma factors associated with neutrophil activation and lipid peroxidation in preeclampsia.// A. Barden et al. // Hypertension.2001. — Vol. 38. — P. 803—808.

246. TGF-beta expression during rat pregnancy and activity on d2cidual cell survival / C. Shooner et al. // Reprod Biol Endocrinol. Licensee BioMed Central Ltd. — 2005. — Vol. 3. — P. 20.

247. TGF-beta-induced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation / R. Perlman et al. // Nat. Cell. Biol. -2001.-Vol. 3.-P. 708-714.

248. The changes of plasma malondialdehyde, nitric oxide, and adrenomedullin levels in patients with preeclampsia / У. Dikensoy et al. // Hypertens Pregnancy. 2009. - Vol.28, № 4. - P.383-389.

249. The M 235T variant of the angiotensinogen gene is related to development of self-reported hypertension during pregnancy: the Prospect-EPIC cohort stude / M. H. Zafarmand et al. // Hypertens Res. — 2008.

250. Vol. 31, №7.—P. 1299—1305.

251. The origin of endothelin-1 in patients with severe preeclampsia / O. A. Rust et al. // Obstet. Gynecol. — 1997. — Vol. 89(5 Ptl). — P. 754—757.

252. The pathogenesis of preeclampsia / T. H. Hung et al. // Gynecol. Obstet. Fertil. — 2001. — Vol. 29, № 7—8. — P. 518—522.

253. The plasma and placental levels of malondialdehyde, glutathione and superoxide dismutase in pre-eclampsia // R. Madazli et al. // J. Obstetr. Gynaecol. — 2002. — Vol. 22. — P. 477^180.

254. The role of lipid peroxidation and antioxidants in oxidative modification of LDL / H. Esterbauer et al. // Free Radie. Biol. Med. — 1992. — Vol. 13. — P. 341—390.

255. The role of nitric oxide and blood platelets in pathogenesis of preeclampsia / M. Bielecki et al. // Gynecol. Pol. — 1999. — Vol. 70 (3).1. P. 120—125.

256. The role of the L-arginine-nitric oxide pathway in preeclampsia / P. Lopez-Jaramillo et al. // Ther Adv Cardiovasc Dis. -2008. Vol.28, № 4. - P.261-275.

257. Transforming growth factor-beta 1 serum levels in pregnancy and pre-eclampsia / A. Huber et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. — 2002. —Vol. 81(2). —P. 168—171.

258. Transforming growth factor-beta 1 (TGF-betal) in plasma is associated with preeclampsia risk in Peruvian women with systemicinflammation / M. Muy-Rivera et al. // 2004. — Vol. 17(4). — P. 334— 338.

259. Trophoblastic oxidative stress in relation to temporal and regional differences in maternal placental blood flow in normal and abnormal early pregnancies / E. Jauniaux et al. // Am. J. Pathol. — 2003. — Vol. 162. —P. 115—125.

260. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor and the significance of microvascular hyperpermeability in angiogenesis / H. F. Drorak et al. // Curr Top Microbiol Immunol. — 1999. —Vol. 237. —P. 97—132.

261. Which plasma factors bringth about disturbance of endothelial function in preeclampsia? / B. W. Arbogast et al. // Lancet. — 1994. — Vol. 343. —P. 340—341.

262. Zhang X. L., Ali M. A. Ficolins: structure, function and associated diseases // Adv Exp Med Biol. — 2008. — Vol. 632. — P. 105—115.

263. Zinc-binding proteins (metallothionein and alpha-2 macroglobulin) and immunosenescence / E. Mocchegiani et al. // Exp. Gerontol. —2006. —Vol. 41, № 11. —P. 1094—1107.