Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Роль и место ранней комбинированной терапии в достижении гликемического контроля при сахарном диабете 2 типа

На правах рукописи

Гончаренко Оксана Николаевна

«Роль н место ранней комбинированной терапии в достижении гликемического контроля при сахарном диабете 2 типа»

14.01.02 - эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

1 2 :.!/,? 2012

Москва 2012

005015453

Работа выполнена в ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Минздравсоцразвития России

Научный руководитель: Аметов

Доктор медицинских наук, профессор Александр Сергеевич Официальные оппопеиты:

Доктор медицинских наук, профессор Галстян Гагик Радикович

Доктор медицинских наук, профессор Романцова Татьяна Ивановна

Ведущая организация:

ГБОУ ВГТО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Защита состоится «_15_»_марта_2012 года

в _10:00_часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.05

при ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Минздравсоцразвития России по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2\1, стр. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан « /3» 012 года

Учёный секретарь

Диссертационного совета Низовцова Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сахарный диабет 2 типа - тяжелое прогрессирующее заболевание, которое приводит к развитию множества метаболических нарушений и сочетается с повреждением сердечно - сосудистой системы. Известно, что примерно 60-75% смертельных исходов у больных СД 2 типа вызваны коронарным атеросклерозом, 10- 25% -- церебральным и периферическим атеросклерозом. Повышенный риск сердечно - сосудистых осложнений и преждевременную смертность у этой категории больных связывают также с АГ, которая часто сопровождается метаболическ! im синдром.

Гипергликемия, инсулинорезистентность (ИР),

гиперинсулинемия (ГИ). ускоряют развитие или способствуют быстрому прогрессированиго атеросклеротического процесса, АГ.

Большинство больных с СД 2 типа получают современные пероральные сахароснижающие препараты (ПССП), но не достигают рекомендованных целевых значений гликированного гемоглобина, гликемии натощак, постпрандиальной гликемии, липидов.

Таким образом, существует большая потребность в лечении СД 2 типа, способном обеспечить, как оптимальный гликемический контроль, так и положительное влияние на состояние сердечно — сосудистой системы.

Для больных с СД 2 типа с сохраненной секреторной функцией b - клеток, выраженной ИР эффективна комбинация глимепирида, который эффективно снижает уровень гликемии, обладает экстрапанкреатическим (инсулинсберегающим) действием в сочетании с росиглитазоном, прицельно влияющим на ИР клеток -мишеней и позволяющий сохранять гликемический контроль в течение длительного времени при назначении на начальном этапе СД 2 типа, о чем свидетельствуют результаты клинических исследовании «DREAM», «ADOPT».

Данная комбинация ПССП является патогенетически обоснованной и открывает перспективы эффективного длительного гликемического контроля и влияния на метаболические нарушения, АГ, связанные, главным образом, с ИР.

Однако на сегодняшний день к вопросу применения глитазонов клиницисты относятся неоднозначно и в связи с результатами мета -анализа Е. Nissen и К. Wolski и с учетом результатов клинических исследований: «ACCORD», «RECORD» и др. Таким образом, вопрос безопасности ПССП также обсуждается.

з

Рассматриваемые выше вопросы эффективности и безопасности ПССП, вопросы влияния ПССТ на ИР, гиперинсулинемию -патогенетическую основу развитя макрососудистых осложнений СД 2 типа, остаются до конца не изученными, актуальными, что послужило поводом для выполнения данной работы.

Цель:

• Повышение эффективности и безопасности комбинированной терапии с использованием бигуанидов и глитазонов в сочетании с производными сульфонилмочевины у больных СД 2 типа.

Задачи исследования:

1. Оценка всестороннего гликемического контроля у больных с СД 2 типа, получающих различные варианты сахароснижающей терапии.

2. Изучение инсулинорезистентности и связанных с ней метаболических нарушений, а также влияние исследуемых ПССП на уровень АД.

3. Оценка безопасности сахароснижающей терапии с позиции влияния на развитие гипогликемии, вес тела.

4. Оценка функциональной активности Ь - клеток поджелудочной железы.

5. Оценка безопасности комбинированной терапии глимепиридом и росиглитазоном в отношении влияния на структурно -функциональные параметры сердца.

6. Оценка влияния комбинированной терапии секретагогами в комбинации с глитазонами на качество жизни больных СД 2 типа.

Научная новизна исследования:

- Показано, что комбинированная терапия глимепиридом и росиглитазоном, назначенная на ранних этапах СД 2 типа, наряду с эффективным улучшением гликемического контроля положительно влияет на липидный профиль крови, снижает уровень АД.

- Установлена безопасность применения комбинированной терапии глимепиридом и росиглитазоном, что подтверждается результатами эхокардиографии, а именно: улучшением диастолической функции ЛЖ на 12% (р<0,05), уменьшением массы миокарда ЛЖ на 6% (р<0,05), отсутствием изменения геометрии ЛЖ, данными холтеровского мониторирования ЭКГ, в частности - достоверным уменьшением количества наджелудочковых экстрасистол, а также улучшением качества жизни больных.

- Установлено сохранение секреторной функции Ь - клеток, как на фоне монотерапии глимепиридом, так и на фоне комбинации глимепирида с росиглитазоном, метформином. Сохранение стимулированной секреции инсулина на фоне терапии глимепиридом и

росиглитазоном подтверждает отсутствие прогрессирования дисфункции Ь - клеток поджелудочной железы.

Практическая значимость

1. Полученные результаты комбинированного лечения глимепиридом и росиглитазоном позволяют рекомендовать данную комбинацию больным с СД 2 типа с целью улучшения, как гликемического, так и метаболического контроля.

2. В ходе исследования с помощью современных инструментальных методов обследования сердечно - сосудистой системы (Эхо - КГ, холтеровского мошггорирования ЭКГ) показана безопасность терапии глимепиридом и росиглитазоном у больных с небольшим стажем СД 2 типа, без выраженных структурных и функциональных изменений сердца.

3. С учетом влияния глимепирида и росиглитазона на факторы риска сердечно - сосудистых заболеваний (атерогенные липиды, АГ, гиперинсулинемию) показана многофакторная польза данной комбинации: уменьшение потребности в препаратах, повышение комплаентности, улучшение качества жизни больных.

4. В настоящей работе показана практическая ценность метода Эхо - КГ для контроля безопасности терапии глитазонами.

Личный вклад соискателя:

Автор лично проводила отбор пациентов для научного исследования, клинический осмотр пациентов, активно участвовала в их лабораторном и инструментальном обследовании. Согласно полученным данным, определяла лечебщ'ю тактику, осуществляла динамическое наблюдение и контроль эффективности лечения. Выполнила работу по анализу, количественной оценке, систематизации и статистической обработке материалов. Проведённый автором анализ позволил сделать определённые выводы и разработать практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования в практику:

Результаты проведённого исследования внедрены в практику работы эндокринологического отделения НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД. Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей-курсантов на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 03.03.2011 г. на научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО

Минздравсоцразвиггия России и врачей эндокринологического отделения НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди больных с СД 2 типа отмечается высокая распространенность сердечно - сосудистой патологии. В настоящее время доказана связь ИР с макрососудистыми осложнениями СД 2 типа. Таким образом, представляет интерес различные пути фармакологической коррекции ИР, в особенности - применение глитазонов.

2. На сегодняшний день с учетом результатов многочисленных клиничесих исследований (в том числе мета - анализа Е. Nissen и К. Wolski, «ACCORD», «RECORD») широко обсуждается безопасность применения сахароснижающих препаратов.

3. При выборе антигипергликемических препаратов необходимо обращать внимание не только на их эффективность применительно к снижению уровня глюкозы, но и оценивать возможные дополнительные эффекты: влияние на гиперинсулинемию, уровень СЖК, воспалительные цитокины, экстрапанкреатический эффект (инсулинсберегающий), которые могут снизить развитие долгосрочных осложнений.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, который включает в себя 135 источника. Диссертация иллюстрирована 11 рисунками и 32 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ:

Материалы и методы:

2.1 Клиническая характеристика больных.

Набор клинического материала проводился на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДГЮ «Российская медицинская академия последипломного образования Минздравсоцразвития России в период с 2005 по 2008г.

Для решения поставленных в работе задач было обследовано 83 пациентов сахарным диабетом 2 типа (70 женщина и 13 мужчин), в возрасте от 38 до 76 лет (средний возраст - 57,7*0,9 лет). Подробная клиническая характеристика пациентов, включенных в исследовании, представлена в таблице 1.

Клиническая характеристика обследованных больных

Таблица 1.

показатель М± ш

Пол: женщины Мужчины количество 70

13

83

Возраст, годы 57,39 ± 0,69

НЬА1с,% 7,99 ±0,17

Длительность СД 2 типа (годы) 3,4 ±0,25

Сопуттвующая сердечно -сосудистая патология (% (абс.)) 68 (82%)

Распространенность ГБ (% (абс.)) 67 (81%)

Распространенность ИБС (%/абс.) 35 (42%)

Ср. длительность ГБ (годы) 5,24 ± 0,26

Ср. длительность ИБС (годы) 3,54 ± 0,40

ИМТ (кг/м2) 33,50 ±0,58

Вес, кг 88,31±1,74

ОТ (см) женщины мужчины 105,04 ±1,60

105,61 ±2,8

ОБ/ОТ (см) женщины мужчины 0,89 ±0,007

0,990± 0,001

Как видно из табл. 1, больные с неудовлетворительным контролем СД 2 типа (НЬА1с - 7,99 ± 0,17%), имели ожирение, поскольку ИМТ составлял 33,42± 0,63 кг/м2. Распределение жировой ткани было по центральному типу, о чем свидетельствовал показатель ОТ (т. е в большинстве случаев больные имели метаболический синдром). Средний стаж заболевания СД 2 типа составлял 3,4 ± 0,25 года. 82% больных (68 человек) имели сопутствующую сердечно - сосудистую патологию: гипертоническую болезнь (81%) и/или ишемическую болезнь сердца (42%).

Таким образом, в исследование были включены больные, с небольшим стажем СД 2 типа, с длительным предполагаемым сроком жизни и без значимых сердечно - сосудистых заболеваний, для которых оправданы более низкие целевые уровни НЬА1С (НЬА1с<6,5%), чем рекомендуемый целевой уровень НЬА1с<7% для большинства больных (АОАУЕАЗО, 2008г).

Дизайн клинического исследования

Больные с декомпенсированным течением СД 2 типа на монотерапии глимепирвдом, прошедшие скрининг, после исходных исследований методом случайной выборки были разделены на 3 группы для дальнейшей коррекции гипергликемии с помошью различной сахароснижающей терапии:

в группе № 1 (п=40) - к глимепириду дополнительно назначался росиглитазон в дозе 4 мг в сутки - перед сном;

группу № 2 (п=23) составили больные, которым дополнительно к глимепириду был назначен метформин, доза которого титровалась до среднеэффективной - 2 гр в сутки в течение 4-х недель (начиная с 500 мг 2 раза в сутки и при отсутствии побочных эффектов со стороны желудочно - кишечного тракта через 7 дней после приема доза увеличивалась до 500 мг 3 раза в сутки и еще через неделю больные получали по 1000мг 2 раза в день: утром и на ночь. При этом доза глимепирида не изменялась. Больные с нормализацией показателей гликемии на дозе метформина < чем 2000 гр в сутки исключались из исследования.

Больные группы № 3 (п=20) - продолжали получать глимепирид.

Исходные данные трех групп были сопоставимы по возрасту, ИМТ, продолжительности заболевания, степени нарушения углеводного обмена, ИР (табл. 2).

Оценка эффективности ПССТ проводилась в гр. № 1 через 8 нед. (период для оценки эффективности росиглитазона 4мг в сутки), в гр. № 2 - через 3 недели (период для оценки эффективности метформина 2 гр в сутки, в гр. № 3 - через 2 недели (период для оценка эффективности глимепирида (1мг или 2мг или Змг в сутки).

Таблица 2.

Клиническая характеристика больных в группах (М±м).

Показатель Группа 1 (п=40) Группа 2 (п=23) Группа 3 (п=20)

Мужчины 9 2 2

Женщины 31 21 18

Возраст, лет* 57,7±0,90 56,69±1,32 57,50±1,69

Длительность СД, лет* 3,28±0,40 3,34±0.46 3,70±0,50

НЬА1с,% * 8,16±0,27 7,7±0,25 8,0±0,36

Концентрация плазмы крови н/т, ммоль/л* 8,89±0,35 8,33±0,70 8,00±0,47

Глюкоза капил. крови п/п, ммоль/л 8,66±0,24 7,95±0,27 7,93±0,37

ИРИ, мкед/мл* 15,33±1,90 17,03±1,89 12,99±1,73

НОМА- т* 5,88±0,70 б,42±0,9б 4,37±0,50

Масса, и'* 87,92±2,18 92,30±4,45 84,5±2,60

ИМТ, кг/м2* 32,67±0,72 35,43±1,42 39,95±0,98

ОТ, см женщины 103,64±1,88 109,52±4,46 102,0±1,74

мужчины 105,1±2,6 (п=9) 93/124 (п=2) 91/107(п=2)

ОТЮБ, см женщины 0,87±0,009 0,89±0,21 0,90±0,01

мужчины 1,0±0,009 < 1(п=2) < 1(п=2)

* - р>0,05 между группами

При неудовлетворительных показателях гликемии в группе № 1 - через 8 недель, в группе № 2 - через 4 недели и через 2 недели - в группе № 3 - проводилась титрация дозы глимепирида: увеличение на 1мг в неделю до 4 мг в сутки.

Таким образом, сравнивался сахароснижающий эффект, оценивалась степень снижения ИР в трех группах. При этом группа № 3 выступала контрольной группой.

Проводилось лечение сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. При этом дозы препаратов не коррегировались.

Длительность исследования составила 6 месяцев. Пациенты вели дневник самоконтроля. Всем больным проводилось клинико -лабораторное обследование на старте и через 6 месяцев на фоне лечения, оценивались: динамика показателей углеводного и липидного обмена, инсулинорезистентности, массы тела, АД, КЖ.

Из группы № 1 случайным образом была выделена подгруппа больных в составе 30 человек для дополнительного лабораторно -инструментального обследования (на старте и через 6 месяцев) с целью:

- определения инсулинсекретирующей функции Ь - клеток

- оценки влияния сахароснижающей терапии на морфо -функциональные параметры сердца, сердечный ритм.

Методы исследования.

Клинике - лабораторное обследование больных.

Клиническое обследование больных включало: изучение жалоб, сбор анамнеза, измерение артериального давления, оценку объективного статуса больного.

Для оценки тяжести состояния больных стабильной стенокардии использовалась классификация стенокардии Канадской ассоциации кардиологов, которая предусматривала отнесение больного к одному из 4-х функциональных классов (ФК).

Определение степени ожирения, типа распределения жировой ткани. Определение ИР, уровня ИРИ в крови.

Для оценки главного маркера ИР - висцерального ожирения использовались антропометрические показатели (вес тела, ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ).

В соответствии с ИМТ (ИМТ=М тела (кг) / рост (м)2) определялась степень ожирения (избыточная масса тела).

Для оценки распределения жировой ткани и определения типа ожирения, производилось измерение окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ), а также соотношения ОТ/ОБ.

Увеличение ОТ у мужчин>94 см, у женщин>80 см, отношение 0170Б>0,85 у женщин и >1,0 у мужчин расценивалось как абдоминальное ожирение.

Для количественной оценки ИР использовался индекс НОМА, рассчитываемый по формуле: инсулин натощак (мкед/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л) / 22,5. Нормальным считался показатель индекса НОМА< 2,77.

Уровень ИРИ н/т определялся в сыворотке венозной крови иммунохемилюминесцентным методом на системе ADVIA Centaur (Baiyer, Германия).

Определение показателей углеводного и липидного обмена

Степень компенсации углеводного обмена оценивали по уровню глюкозы в капиллярной крови натощак и через 2 часа после еды (постпрандиально) и уровню гликозилированного гемоглобина (HbAlc). Глюкоза капиллярной крови определялась с помощью глюкометра "Accu-chec Activ» фирмы "Roche" (Швейцария). Нормальной считалась глюкоза капиллярной крови < 5,5 ммоль/л натощак (или< 6,1 ммоль/л венозная кровь), и < 7,5 ммоль/л постпрандиально (капиллярная кровь). Количественное определения глюкозы в плазме крови проводилось гексокиназным методом на анализаторе «OLYMPUS». Определение HbAlc существлялось методом ионообменной хроматографии низкого давления на автоматическом анализаторе Bio-Rad (США). Состояние гипогликемии расценивалось при показателе глюкозы в крови (капиллярной)<2,8 ммоль/л.

Изучался липидный спектр сыворотки крови (общий холестерин, ХЛПНП, ХЛПОНП, ТГ, ХЛПВП, коэффициент атерогенности). Количественное определение липопротеинов в плазме крови осуществлялось с помощью ферментативного фотометрического метода по стандартной методике на

автоанализаторе «OLYMPUS -AU 640» с использованием реактивов OLYMPUS, Германия.

Оценка функциональной активности b - клеток поджелудочном железы.

Для определения функционального резерва b - клеток поджелудочной железы, а именно раннего пика секреции, определялся с - пептид крови натощак и через 30 минут после нагрузки глюкозой per os (стандартным методом). Разница двух показателей характеризовала секреторную активность инсулярного аппарата b - клетки. Уровень с - пептида определялся иммунохемилюминесцентным методом на системе ADVIA Centaur (Baiyer, Германия).

Также в нашем исследовании мы определяли функциональную активность b - клетки (ФАБ) с помощью метода НОМА, предложенного D. R. Matthews и соавт., где ФАБ=[20*ИРИ] (мкЕД/мл)/ [глик нат (ммоль/л)- 3,5].

Методика ультразвукового исследования сердца

Морфофункциональные параметры сердца изучались методом эхокардиографии на аппарате «vivid 3» (изготовитель - GE/vitrasand Israel ltd, Израиль»), Исследование проводилось в двумерном (В) и одномерном (М) импульсных режимах, с частотой генератора ультразвуковых колебаний 2,5 Мгц.

Изучались следующие показатели: конечный диастолический размер левого желудочка (КДР, мм), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП, мм), толщина задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ, мм), фракция выброса левого желудочка (ФВ,%), индекс относительной толщины стенок левого желудочка (ИОТС), масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ, г) - по формуле R.B, Devereux, индекс массы миокарда левого желудочка (ММ, г/м2) по формуле: HMMJDK=MM/S.

Гипертрофию миокарда левого желудочка диагностировали при ММЛЖ>294г у мужчин, и >230г у женщин. На основании значений ИММЛЖ и ИОТС (значения ИОТС в норме не должны превышать 0,45) выделяли следующие типы ремоделирования ЛЖ: нормальная геометрия (ИММЛЖ в пределах нормы и ИОТС<0,45), концентрическое ремоделирование (ИММ в пределах нормы и ИОТС> 0,45), концентрическая ГЛЖ (ИММ больше нормальных значений и ИОТС>0,45), эксцентрическая ГЛЖ (ИММЛЖ больше нормальных значений и ИОТС<0,45).

Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по показателям E/A (пик E-максимальная скорость раннего диастолического потока, пик A-максимальная скорость потока предсердной систолы) и ВИВР (время изовогаомического расслабления).

Ii

Морфологическое состояние сосудов изучали с помощью комплекса интима - медиа (КИМ) методом доплерэхографии ОСА в В - режиме на аппарате «ACUSON ASPEN» с помощью мультичастотного датчика (7-3/10-5 Мгц).

Суточное мониторирование ЭКГ по методу Холтера С целью определения характера, частоты, времени возникновения нарушений ритма всем больным проводилось непрерывное 24-х часовое мониторирование ЭКГ. Исследование проводилось на носимых мониторах «SCHILLER» МТ - 101 с записью двух отведений ЭКГ - V5 и V2.

Оценка влияния проводимой терапии на качество жизни пациентов Качество жизни оценивалось в начале и через 24 недели терапии с помощью методики Médical Outcomes Study 36 - Item Short Form Health Survey (SF - 36. Нами применялась русская версия опросника (SF - 36). Анкета SF - 36 включает 36 вопросов, которые отражают 9 концепций (шкал) здоровья: физическую работаспособность, социальную активность, степень ограничения физической работаспособности и социальной активноси, психическое здоровье, энергичность или утомляемость, боль, общую оценку здоровья и его изменения в течение последнего года. При этом показатели каждой шкалы могут варьировать от 0 до 100 баллов.

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью программы Microsoft Excel. Для каждого количественного параметра были определены: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (8), ошибка среднего (ш), медиана (Me), 95% доверительный интервал.

Для сравнения числовых данных одной группы, изменяющихся в динамике, (после проверки количественных данных на нормальное распределение) использовали t-критерий Стьюдента (парный двухвыборочный t - тест для средних).

Для сравнения числовых данных разных групп, изменяющихся в динамике (после проверки количественных данных на нормальное распределение), использовали двухвыборочный t-тест с одинаковыми дисперсиями. В случае невыполнения законов нормального распределения (коэффициент вариации >30), статистическая оценка различий для двух сопряженных совокупностей осуществлялась с помощью непараметрического критерия Вилкоксона.

Статистически значимыми считались отличия при Р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при Р<0,01 (99%-й уровень значимости).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Влияние сахароснижающеи терапии на показатели углеводного обмена.

В каждой группе планировалось с помощью ПССТ, диеты, изменения образа жизни достижение целевых значений показателей углеводного обмена, соответствующих низкому сосудистому риску: НЬА1с<6,5%, гликемия натощак<5,5 (капиллярная), <6,1 (венозная) ммоль/л, гликемия постпрандиальная не больше 7,5 ммоль/л. Целевое значение НЬА1с<6,5% для нас было приемлемым, так как больные нашей группы - это больные с небольшим стажем диабета 2 типа, с длительным предполагаемым сроком жизни и без значимых функциональных и морфологических изменений сердечно -сосудистой системы.

Все варианты ССТ, которые использовались в исследовании, привели к улучшению показателей углеводного обмена.

Динамика уровня НЬА1с в процессе лечения в группах представлена на рисунке 1 (* - р<0,05).

Динамика показателей гликемии н/т исходно и через 24 недели лечения в группах 1 - Зпредставлена на рисунке 2.

Динамика показателей гликемии п/т исходно и через 24 недели лечения в группах 1 - Зпредставлена на рисунке 3.

Данные о количестве больных, достигших целевых значений глюкозы н/т, глюкозы п/п, уровня НЬА1с в группах через 24 недели лечения представлены на рис. 4.

Из представленных на рисунке 4 данных видно, что наибольший % больных, достигших целевых значений по уровню НЬА1с, глюкозе н/т наблюдался в группе 1, глюкозе п/п - во 2 группе.

При сравнительной оценке изменений уровня НЬА1с, глюкозы н/т между группами 1 - 3 на этапах исследования, группы 2 и 3 статистически различались с группой 1, в группах 2 и 3 статистически достоверных различий найдено не было.

Рис. 1. Динамика НвА1с исходно и через 24 недели лечения в группах 1 - 3.

В исходно

□ через 24 недели печения

6- : ИЦиДШ:_ику!«ЖУ:' ЬЦтдтиЬ»».!»!«.^

1 группа (п=40) 2 группа (п=23) 3 группа (п=20)

Рис. 2. Динамика глюкозы н/т исходно и через 24 недели лечения в группах 1 - 3.

1 группа 2 группа 3 группа (п=40) (п=23) (п=20)

Рис. 3. Динамика гликемии п/п исходно и через 24 недели лечения в группах 1 ■ 3.

1 группа 2 группа 3 группа (п=40) (п=23) (п=20)

Рис. 4. Доля больных, достигших целевых значений глюкозы н/т, глюкозы п/п, НвА1с в группах 1 - 3 через 24 недели лечения.

1 группа 2 группа 3 группа

При сравнительной оценке глюкозы п/п между группами 1 - 3 -группа 2 статистически различалась с группой 1. В группах 1 и 3, 2 и 3 - статистически значимых изменений не было.

С позиции оценки эффективности в среднем но группе (снижение НЬА1с > 1% за 6 месяцев) наилучшие результаты были достигнуты на фоне терапии глимепиридом и росиглитазоном (у 60 % больных). В отношении комбинированной терапии глимепиридом и метформином, монотерапии глимепиридом, снижение НЬА1С > 1% за 6 месяцев отмечалось у 35% во 2 группе и 45% в 3 группе.

Как видно из представленных выше результатов, во всех группах через 24 недели лечения произошло достоверное снижение уровня НЬА1с, гликемии п/п (гликемии н\т - только в 1 группе). Однако, степень снижения данных показателей значительно отличалась в исследуемых группах. Так было установлено, что комбинированная

терапия глимепиридом и росиглитазоном обеспечивала более выраженный сахароснижающий эффект по сравнению с терапией глимепиридом и метформином, монотерапией глимепиридом. В среднем по группе отмечалось снижение уровня НЬА1с до значения сукомпенсации - 6,64±0,13, что не наблюдалось у больных, получающих комбинацию глимепиридом и метформином, монотерапию глимепиридом.

Влияние сахаросннжающей терапии на ИР, и связанные с ней метаболические нарушешш, уровень АД.

Исходно в трех группах индекс НОМА - III был >2,7, что свидетельствовало о наличии инсулинорезистентности. Через 24 недели лечения и в 1 и во 2 группах отмечалось снижение индекса НОМА - Ж, уровня ИРИ. Однако только в группе 1 в динамике наблюдалось статистически достоверное снижение индекса НОМА -Ж на 45%, уровня ИРИ на 30%. В группе 3 отмечалась тенденция к увеличению индекса НОМА - Ж и уровня ИРИ. Динамика индекса НОМА - Ш уровня ИРИ представлена в таблице 3.

Таблица 3.

Изменение показателей инсулинорезистентности в динамике на фоне

лечения в группах 1-3.

Показатель Группа До лечения М±т После лечеппя М±т Д Р

ИРИ натощак, мкед/мл 1 15,33± 1,90 10,75±1,36 30% р <0,001*

2 17,03± 1,89 16.51il.62 р >0,05

3 12,99± 1,73 14,20±1,21 р >0,05

Индекс НОМА - Ш. 1 5,88 ± 0,70 3,20±0,41 45% р <0,001*

2 6,42 ± 0,96 5,53±0,57 р >0,05

3 4,37 ± 0,50 4,60±0,38 р >0,05

Примечание: * - статистически достоверные изменения

При сравнении показателей - индекса НОМА - ГО, уровня ИРИ между группами было выявлено, что в группе 1 через 24 недели лечения наблюдалось наибольшее снижение индекса НОМА - ГО. в сравнении с группой 2 и 3 и как результат - значительное улучшение показателей углеводного обмена данной группы. Группы 2 и 3 по изменению индекса НОМА - ГО достоверно не различались. В связи с выраженным снижением инсулинорезистентности на фоне приема росиглитазона и глимепирида отмечалось снижение уровня ИРИ, что достоверно различалось с группой 2. При сравнительном анализе данного показателя в группах 1 и 3, 2 и 3 - статистически значимых

изменений не наблюдалось. Отсутствие достоверного повышения уровня ИРИ в группах подтверждает периферическое, «инсулинсберегающее действие» глимепирида (табл.3).

При анализе развернутой липидограммы сыворотки крови во всех трех группах нами было выявлено повышение уровня следующих атерогенных фракций липидов: ОХ, ХС ЛПНП и ТГ. При этом средний уровень КА во всех группах превышал 3.

Через 24 недели лечения в трех группах наиболее выраженные изменения липидов крови наблюдались в группе больных, получающих глимепирид и росиглитазон: отмечалось достоверное снижение ОХ на 9%, ХС ЛПОНП на 26%, ТГ на 57%, ИА на 19%. В группе 2 достоверное снижение отмечалось по показателям: ХС ЛПОНП на 23%, ТГ - на 24%. В группе 3 достоверно изменился только один показатель - ОХ на 7% .

Сравнительный анализ эффективности сахароснижающей терапии в трех группах через 24 недели лечения выявил достоверное различие по уровню ХС ЛПОНП, ТГ в крови 2 и 3 группы с 1.

При анализе уровня АД у больных исходно было выявлено умеренное повышение САД во всех группах. Степень повышения соответствовала артериальной гипертензии 1 степени по критериям ВОЗ (1999г). Гипотензивная терапия на протяжении периода наблюдения не изменялась.

Но фоне проводимой ПССТ в группе 1 было выявлено снижение САД и ДАД (р<0,05). В группе 2 и 3 достоверных изменений показателей САД и ДАД не наблюдалось (табл.4).

Таблица 4.

Динамика системного АД на этапах исследования в группах

Показатель Группа Исходно Через 24 недели терапяи 1 и2 1 иЗ 2 в 3

САД, мм. рт.ст. 1 149,20±1,80 132,7±1,6*

2 144,24±4,21 141,07±4,01 <0,05 <0,05 >0,05

3 142,08±4,17 142,33±4,15

ДАД мм. рт.ст. 1 85,3±1,1 77,9±1,0*

2 80,37±2,15 79,78±1,99

3 81,33*2,59 82,91±2,96

Примечание: * статистически достоверные изменения.

При сравнительной оценке снижения САД между группами, 2 и 3 группы достоверно различались с 1 группой (табл. 4).

Влияние сахаросннжающен терапии на частоту развития эпизодов гипогликемии, вес тела, абдоминальное ожирение.

За 24 педели терапии в группе 1 гипогликемических эпизодов, клинически значимых регистрировалось у 3 больных (против 7 исходно). Частота гипогликемических эпизодов уменьшилась. Во 2 группе гипогликемии встречались у одного больного, но с меньшей частотой, что и до исследования. В группе 3 - трое больных продолжали отмечать гипогликемии с той же частотой. При этом средняя терапевтическая доза глимепирида между группами достоверно не различалась (3,0 мг). Больных с впервые выявленными гипогликемиями на фоне лечения не отмечалось.

Таким образом, в группах сравнения глимепирид показал свою безопасность главным образом за счет своего периферического действия, слабого стимулирующего действия в отношении Ь - клеток поджелудчной железы.

В нашем исследовании мы также оценивали влияние ССТ на вес тела. Большинство больных в трех группах имели ожирение 1 - II степени. Распределение жировой ткани было по абдоминальному типу.

Через 24 недели терапии статистически значимых изменений и в группах (масса, ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ) и соответственно между группами (масса тела, ИМТ) не отмечалось. Можно говорить только о тенденции к снижению массы тела, ИМТ во второй группе, тенденции к увеличению данных показателей в 3 группе.

Таким образом, в трех группах достоверных изменений антропометрических показателей не наблюдалось. И в этой связи можно говорить о безопасности (в отношении влияния на вес) проводимого лечения в трех группах сравнения.

Влияние сахароснижакнцен терапии на функцию Ь - клеток.

Влияние ПССТ на функцию Ь - клеток в трех группах мы оценивали с помощью определения функциональной активности Ь -клеток (ФАБ) в динамике на фоне лечения. Исходно группы были сопоставимы по данному показателю.

Через 24 недели терапии ПССП в группе 1 отмечалось улучшение данного показателя, которое не достигло статистической значимости. Во 2 и 3 группах - динамики показателя ФАБ не наблюдалось (табл.5).

Таким образом, в группах на фоне проводимой ПССТ за период исследования не отмечалось достоверного изменения функциональной активности Ь - клеток поджелудочной железы, т. е

имело место сохранение секреторного резерва поджелудочной железы.

Таблица 5.

Функциональная активность Ь - клеток поджелудочной железы в

показатель Группа До лечения После лечения

ФАБ, % 1 67,55±8,91 71,87±9,15

2 108,57±18,77 107,68± 18,90

3 88,82±21,61 88,65±11,29

В нашем исследовании в группе 1 (п=30) также оценивался секреторный ответ b - клеток (А с) - как разница между двумя показателями: с - пептидом, измеряемым после стимуляции глюкозой и с - пептидом натощак (базальная стимуляция). Через 24 недели терапии в среднем по группе (п=30) была выявлена тенденция к снижению с - пептида натощак с 2,47±0,17 до 2,15±0,Инг/мл, показателя секреторной активности (А с) с 1,17±0,15 до 0,92±0,10 нг/мл. Однако изменение вышеуказанных показателей не являлось статистически значимым. У 37% больных (11 человек) на фоне проводимой ПССТ отмечалось улучшение секреторного ответа b - клетки.

Отсутствие положительной динамики с - пептида натощак через 24 недели терапии вероятно связано, или с коротким сроком комбинированного лечения, что не позволяет в полном объеме восстановить секреторную активность b - клеток на фоне уменьшения глкозо - липотоксичности, или с характерным для СД 2 типа снижением функции b - клеток со временем независимо от проводимой терапии.

Изменение показателей Эхо - КГ, суточного мониторирования ЭКГ по методу «Холтера», качества жизни на фоне лечения ПССП.

Исходно для исследуемой группы больных было характерно: гипертрофия левого желудочка (ММЛЖ=293,5±7,05г), преимущественное ремоделирование ЛЖ по концентрическому типу (ИОТС=0,45±0,007), диастолическая дисфункция левого желудочка (Е/А=0,7±0,04).

86,6% больных имели ГЛЖ. Причем большинство пациентов имели концентрическую ГЛЖ (63,3%). Нормальная геометрия ЛЖ выявлена у 3 % больных, концентрическое ремоделирование ЛЖ - у 3,3% больных, эксцентрическая ГЛЖ - у 23,3% больных.

Через 24 недели на фоне проводимой ССТ имело место достоверное уменьшение ММЛЖ (ИММЛЖ), ТЗСЛЖ, показателей E/A, ВИВР на 12% и на 10 % соответственно, что свидетельствовало

об уменьшении степени выраженности гипертрофии ЛЖ, улучшении диастолической функции ЛЖ (табл.7, рис.5.6).

Таблица 7.

показатели до лечения после лечения Р А

ЛП, см 4,26±0,06 4,25±0,06 >0,5 недост.

ММЛЖ, г 293,5±7,05 276,6±6,64 <0,01 1 на 6 %*

ИММЛЖ, г/м~ 154,2±3,0 145,0±2,3 <0,01 1 на 6%*

ЗСЛЖ, мм 1,17±0,01 1,!3=Н),01 <0,05 1 на 3%*

МЖП, мм 1,2±0,02 1,1±0,01 >0,5 недост.

КДР, см 5,2±0,04 5,1±0,4 <0,05 ¿на 1%*

йоте 0,45±0,007 0,44±0,05 >0,1 недост.

ФВ, % 66,4±0,04 66,6±0,04 >0,5 недост.

E/A 0,78±0,04 0,88±0.,04 =0,03 Тна 12%*

E/A < 1 25 (83%) 24 (80%)

E/A > 1 5(17%) 6 (20%)

ВИВР 0,97±0,04 0,87±0,005 <0,05 |на 10%*

Примечание: * - статистически достоверные изменения.

Рис.5. Выраженность ГЛЖ у больных СД 2 типа до лечения г70% (п=26).

Рис.6. Выраженность ГЛЖ у больных СД 2 типа после лечения (п-25).

В небольшая ГЛЖ (меныпе 275г) Ш умеренная ГЛЖ (275-350г) □ выпаженная ГЛЖ (больше

0 небольшая ГЛЖ (меньше 275г) ® умеренная ГЛЖ (275-350г) □ выраженная ГЛЖ (больше 35 От)

Причем положительная динамика показателей E/A, ВИВР отмечалась у 54% и 50% соответственно, отсутствие динамики было выявлено у 33% и 36,7% соответственно и отрицательная динамика прослеживалась у 13% и 13,4% соответственно.

Оценивая изменения геометрии JDK на фоне лечения ССП, у 19 больных (63,4%) динамики не отмечалось, у 4 больных (13,3%) наблюдалась положительная динамика, у 7 больных (23,3%) была выявлена тенденция к формированию патологических изменений: у 6 больных (20%) наблюдался «переход» концентрической ГЛЖ в эксцентрическую ГЛЖ и у 1 больного (3%) - «переход» нормальной геометрии ЛЖ в концентрическую ГЛЖ на фоне отсутствия ухудшения общего состояния больных. Проанализировав группу больных (20%) с отрицательной динамикой показателей Эхо - КГ было выявлено, что больные имели длительный стаж ГБ - 7,7±1,5 лет и развитие ГБ предшествовало развитию СД 2 типа. У всех больных

19

этой подгруппы исходно была умеренная ГЛЖ (ММЛЖ 275 - 350 г/л). Однако главной причиной трансформации концентрической ГЛЖ в эксцентрическую ГЛЖ, развивающуюся при хронической перегрузке объемом крови, следует считать назначение тиазолидиндионов - препаратов, потенциально увеличивающих объем циркулирующей крови.

При изучении динимики показателя КИМ за период исследования было выявлено, что в среднем по группе статистически достоверного изменения толщины КИМ не отмечалось.

В нашем исследовании мониторирование по методу Холтера проводилось 30 больным с СД 2 типа, которые имели сердечно -сосудистые заболевания и получали гипотензивную, антиишемическую терапию.

Средняя ЧСС составила - 79,0±1,37 уд/мин, Ритм правильный синусовый отмечался у 29 больных (97%). Нами проводился анализ частоты встречаемости различных нарушений ритма и проводимости. Синусовая аритмия была выявлена у одного больного. Тахикардия регистрировалась у 3 больных (10%). Миграция водителя ритма была зафиксирована у одного больного. В 100% случаев зарегистрированы суправентрикулярные экстрасистолы, включая парные (47 %), триплеты (17%), бигемению (13%), тригеминию (10%). Пароксизмальная НЖЭ регистрировалась в 17% случаев. Желудочковые экстрасистолы наблюдались в 43% случаев (у 13 больных) в виде куплетов (7%), бигемении (3%), ранних желудочковых экстрасистол типа «R на Т» (3%). Таким образом, ЖЭ III-IV градаций были выявлены у 7 больных (23%). Эпизоды депрессии сегмента «S-T» были зафиксированы у одного больного. Вместе с тем эпизоды тахизависимой депрессии «S-T» отмечались в 10% случаев (у 3 больных). В 20% случаев (6 больных) имела место А - V блокада (I - II ст.). Полная А - V блокада наблюдалась у одного больного.

При анализе сердечного ритма у больных в нашем исследовании на первый план выступают аритмии виде НЖЭ (в 100% случаев) и ЖЭ (в 43% случаев). Такая высокая распространенность экстрасистолии у больных СД 2 типа обусловлена как непосредственным влиянием гликемии, гиперинсулинемии, избытка СЖК и патологических состояний (гиперактивация С АС, РААС), идущими «рука об руку» с СД 2 типа, так и наличием ИБС, АГ.

Для оценки степени тяжести экстрасистолии, определения экстрасистол гемодинамически значимых предложена классификация Myerburg R. I. С целью определения злокачественности

желудочковой экстрасистолии используются градации ЖЭ по Lovvn -Wolf. В нашем исследовании у больных в 23% случаев (у 7 больных) отмечались ЖЭ высоких градаций (ЖЭ типа «R на Т», желудочковая парасистолия, ЖЭ в виде куплетов, бигеминии)).

На фоне лечения в среднем по группе проводился анализ сердечного ритма в динамике. Статистическая оценка различий наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии до и через 24 недели терапии проводилась с помощью непараметрического критерия Вилкоксона. Было выявлено достоверное уменьшение наджелудочковой экстрасистолии (р<0,05). Статистически значимых изменений желудочковой экстрасистолии не отмечалось.

Анализ нажделудочковой и желудочковой активности проводился в каждом конкретном случае. На 1-м этапе оценивались отдельно наджелудочковая и желудочковая активность в отношении гемодинамически значимой динамики. На 2-м этапе проводилась итоговая оценка наджелудочковой и желудочковой активности в комплексе, учитывались гемодинамически значимые изменения. Так положительная динамика отмечалась у 20% больных, отрицательная динамика - у 20% больных, в 60% случаев динамики не отмечалось (табл. 8)

Таблица 8.

Динамика показателей ХМ - ЭКГ у больных СД 2 типа за 24 недели __терапии (п-30).__

Положительная динамика 6 (20%) В виде улучшения НЖА. ЖА 3 (10%)

В виде улучшения НЖА (ЖА- б/ динам.) 3 (10%)

Без динамика 18 (60%)

Отрицательная динамика 6 (20%) В виде ухудшения НЖА (ЖА - б/динам.) 3 (10%)

В виде ухудшения ЖА (НЖА - б/динам.) 2 (7%)

В виде ухудшения НЖА, ЖА 1 (3%)

Резюме: Через 24 недели терапии в среднем по группе отмечалось улучшение диастолической функции ЛЖ на 12%, (р<0,05), уменьшение ММЛЖ на 6%, (р<0,05), снижение КДР (Р<0,05). При этом не наблюдалось изменение геометрии ЛЖ. Также отмечалось достоверное снижение количества наджелудочковых экстрасистол. Статистически значимых изменений желудочковой экстрасистолии не отмечалось. Полученные результаты свидетельствуют о безопасности комбинированной терапии глимепиридом и глитазоном

у больных с небольшим стажем заболеваний: СД 2 типа и ГБ, не имеющих тяжелых сердечно - сосудистых заболеваний (80% больных).

В нашем исследовании для оценки качества жизни (КЖ) больных, получающих комбинированное лечение глимепиридом и роиглитазоном, применялась русская версия опросника ББ-Зб. Наиболее низкие показатели были зафиксированы по шкалам ролевого функционирования (ИР), жизненной активности (УТ) и общего здоровья (ОН). Низкий бал по данным шкалам свидетельствовал о том, что повседневная деятельность значительно ограничена физическим состоянием пациента, что для больного характерны выраженное утомление, снижение жизненной активности и низкая оценка своего состояния здоровья. Тестирование проводилось исходно и через 24 недели на фоне проводимого комплексного лечения.

Через 24 недели лечения была выявлена положительная динамика по всем изучаемым шкалам (р < 0,001). Значительное улучшение показателей отмечалось по шкалам: ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием (ИР - на 54%) и ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием (ИЕна 34%), что говорит об уменьшении роли физических проблем в ограничении жизнедеятельности, улучшении эмоционального состояния, влияющего также на повседневную деятельность

Выводы:

1. Применение комбинированной терапии глимепиридом и росиглитазоном позволяет достичь максимально эффективного гликемического контроля по сравнению с комбинацией глимепиридом и метформином, монотерапией глимепиридом. Снижение НвА1с>1% за 6 месяцев в 60% случаев. В среднем по группе снижение НвА1с на 19 % (р<0,001).

2. На фоне комбинированной терапии глимепиридом и росиглитазоном отмечалось выраженное снижение инсулинорезистентности (снижение индекса НОМА - III на 45% (р<0,001)), что статистически отличалось от групп сравнения.

3. Снижение инсулинорезистентности на фоне терапии глимепиридом и росиглтазоном оказывало положительное воздействие на атерогенные изменения липидного профиля крови (снижение ХС ЛПОНП на 26% (р<0,05), ТГ - на 57% (р<0,01), уровня САД на 11% (р<0,001)), что достоверно различалось с группами сравнения.

4 . Использование глимепирида, как в сочетании с бигуанидами или с глитазонами, так и в качестве монотерапии не увеличивает риск развития гипогликемии, не влияет на массу тела, что свидетельствует о безопасности проводимой сахароснижающей терапии.

5. Улучшение гликемического контроля, снижение ИР, уровня АД на фоне терапии глимепиридом и росиглитазоном у 80% больных (не имеющих тяжелых сердечно - сосудистых заболеваний, без признаков ХСН) привело к улучшению диастолической функции ЛЖ на 12% (р<0,05), регрессу гипертрофии ЛЖ (уменьшение ММЛЖ на 6%, р<0,05). У 20% больных с умеренной ГЛЖ, длительностью ГБ>7 лет прием росиглитазона привел к увеличению ОЦК и как следствие - переход концентрической ГЛЖ в концентрическую ГЛЖ.

6. Монотерапия глимепиридом в равной степени, как и комбинация глимепирида с бигуанидами или с глитазонам, способствует сохранению функционального резерва Ь - клеток поджелудочной железы (изменение ФАБ в 3 группах -р >0,05).

7. На фоне комбинированного лечения глимепиридом в сочетании с глитазонами в среднем по группе была выявлена положительная динамика по всем изучаемым шкалам (р < 0,001). Значительное улучшение показателей отмечалась по шкалам ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием и ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием.

Практические рекомендации:

1. Результаты проведенного исследования доказывают необходимость применения лекарственных препаратов, влияющих на обмен СЖК, уменьшающих ИР (глитазоны) в сочетании с глимепиридом - препаратом сульфонилмочевины нового поколения с целью достижения успешного гликемического, метаболического контроля, нормализации уровня АД, улучшения качества жизни больных.

2. С учетом безопасности, установленного положительного влияния на миокард, комбинированная терапия глимепиридом и росиглитазоном может быть рекомендована больным с СД 2 типа на начальном этапе заболевания, не имеющих тяжелых сердечно -сосудистых заболеваний (без признаков ХСН).

Список опубликованных работ по теме диссертации :

1. Аметов А. С., Гончаренко О.Н. Состояние миокарда в условиях выраженной инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа. // Четвёртый Всероссийский Диабетологический Конгресс: тезисы докладов -Москва,2008.- С. 133.

2. Аметов А. С., Гончаренко О. Н., Кандалинцева О. А. Возможности комбинированной терапии росиглитазоном и глимепиридом у больных сахарным диабетом 2 типа и сопутствующей ишемической болезнью сердца,артериальной гипертонией. // VI Московский городской съезд эндокринологов «Эндокринология столицы»: материалы докладов. Москва, 2008,- С.143.

3. Аметов А. С., Гончаренко О. Н. Эффективность и безопасность комбинированной терапии росиглитазоном в сочетании с глимепиридом у больных сахарным диабетом 2 типа, имеющих ишемическую болезнь сердца и гипертоническую болезнь. // Балтийский форум современной эндокринологии. Балтийский журнал современной эндокринологи, № 1. Материалы научных докладов. Санкт-Петербург, 2008.- С. 17.

4. Аметов А. С., Гончаренко О. Н., Кандалинцева О. А. Использование непрерывного мониторирования глюкозы в лечении больных сахарным диабетом 2 типа. // Балтийский форум современной эндокринологии. Балтийский журнал современной эндокринологи, № 1.Тезисы докладов. Санкт -Петербург, 2008,- С. 25.

5. Аметов А. С., Гончаренко О. Н., Кандалинцева О. А. Оптимизация лечения больных сахарным диабетом 2 типа: суммарный эффект сахароснижающей терапии и лечения кардиоваскулярной патологии. // XVI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса: тезисы докладов. Москва, 2009.- С. 329.

6. Аметов А. С., Гончаренко О. II., Бусаров С. Л. Сердце под прицелом». Сахарным диабет и кардиоваскулярная патология (вопрсы терапии). // Вестник последипломного медицинского образования. 2008, №3-4 - С.21-27.

7. Аметов А. С., Кондратьева Л. В., Исакова М. Р.,Гончаренко О. II. Вариабельность гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа при разных вариантах сахароснижающей терапии. И Клиническая фармакология и терапия 2011,20 (2) - С. 79-82.

8. Аметов А. С., Гончаренко О. Н., Исакова М. Р. Эффективность ранней комбинированной терапии секретагогами и сенситайзерами инсулина в достижении гликемического контроля при сахарном диабете 2 типа. // Клиническая фармакология. 2011,20 (2).- С. 82-85.

о

Сдано в печать 10.02.2012 Печать 2,0 печ. лист

Бумага 80г/кв. м. Формат 147x210 мм

Заказ № 2012/07. Тираж 100 экз.

Отпечатано: РМАПО, 123995, Баррикадная ул., д.2/1, г. Москва тел.: (499) 255-9008