Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Рекомбинантный интерферон-'альфа' - виферон в иммунореабилитации часто и длительно болеющих детей

На пршшх рукописи

РГБ ОД

4 МАР /(Ш

Ковалева Светлана Валентиновна

РЕКОМВИНАНТНЫЙ ИНТЕРФЕРОН-и- ВИФЕРОП В И М М У Н О Р ЕЛ Ь ИЛ ИТ А ЦП И ЧАСТО И ДЛИТЕЛЬНО КОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ

14.00.36. - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов - - Дону - 2002

Работа выполнена в Учебно-научном Центре Медицинского Центра Управления Делами Президента Российском Федерации, Кубанской Государственной

медицинеком академии

Научным руководитель: докгор медицинских наук,

профессор Нестерова И.13. Научный консультант: доктор биологических наук,

профессор Малиновская В.В.

Официальные оппоненты:

докгор медицинских наук, профессор Зотова В В. докгор медицинских наук, профессор Симбирцев Л.С.

Ведущая организация: Российский государственный медицинский университет

Защита состоится о 2002 г. н'*' часоз на заседании дис-

сертационного совета Д 208.082.02. в Ростовском государственном медицинском университете (344022, г. Ростов-на -Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Ростовского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан $ С^С^/ЦС-

2002 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Т.Н. Ткачева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Острые респираторные заболевания (Ol'i) по-|режнему являются наиболее распространенными в детском возрасте и по дан-|ым ряда авторов составляют от 60 до 90% всех инфекционных заболевании у ;етей. Причины возникновения частых рецидивов ОРЗ мультифакторны. Дефект-iocti. биологическою анамнеза и средовые стрессы, включая экопатогенные, пе-ативно влияют на оптимальное функциональное созревание ряда систем, в том теле иммунной (Альбицкий В.Ю., Баранов A.A., 1986; Слободян Jl. М. и соаит.. 993) Ого приводит к снижению резистентности организма к вирусам, бактериям I их ассоциациям, формированию иммунологической недостаточности (Нестерова И.В., 1992; Таточенко В.В., 1995; Коровина H.A., 1996).

Однако механизмы иммунопатогенетических взаимоотношений при упорно-»ецидивирующей вирусно-бактериальной респираторной инфекции еще остаются (едостаточно раскрытыми. При изучении этой проблемы исследователи уделяют юльшее внимание Т-клеточному и гуморальному иммунитету. В то же время »собенности функционирования системы нейтрофильных гранулоцитов (НГ) ос-аются малоизученными. Между тем, НГ участвуют не только в неспецифиче-:ких реакциях, но и выполняют роль эффекторных и регуляторных клеток, обес-шчивающих полноценную специфическую защиту, как установлено в последнее фемя (Бережная Н.М., 1983, 1984, 1988; Маянский А.Н., 1989; Нестерова И.В. и :оавт„ 1980, 1986, 1995, 1997; Колесникова Н.В., 1999). Кроме того, от состояния 1менно этого звена иммунитета во многом зависят исход, течение и прогноз ряда :аболеваний.

С другой стороны наиболее быстрым ответом в осуществлении противоин-|)екционной защиты является выработка интерферонов, которые в свою очередь »лияют на функциональную активность иммунокомпетентных клеток, участвую-цих в межклеточной кооперации (Ершов Ф.И., 1996; Кетлинский С.А., 1995; Ма-шновская В.В., 1992). Однако интефероновый статус при упорпо-эецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта тре-5ует изучения.

Проблема иммунореабилитации часто и длительно болеющих (ЧДБ) детей ."охраняет свою актуальность на сегодняшний день, что обусловлено резистент-юстыо данной категории больных к традиционной терапии, отсутствием надежных ориентиров при выборе иммунотропных препаратов и проведении иммуно-<оррекции. Ранее описано использование человеческого лейкоцитарного интерферона малыми дозами в программе иммунореабилитации ЧДБ детей с позитивным клинико-иммунологическим эффектом (Нестерова И.В., 1992). Тем не менее, 1анные об использовании рекомбинантных интерферонов в комплексном лечении ЧДБ детей в литературе отсутствуют, хотя информация по их применению в пе-шатрической практике в острый период ОРЗ имеется.

Таким образом, выявление особенностей иммунопатогенеза с расширенной эценкой функционирования системы НГ и системы интерферона ЧДБ детей, изучение структуры дисбаланса в иммунной системе представляется важным и позволит разработать комплексную программу иммунореабилитации детей с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта.

Цель исследовании.

Разработать программу иммунореабилитации для детей с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта, базируясь на изучении особенностей функционирования иммунной системы и состояния системы интерферона. Задачи исследования.

1. Изучить особенности иммунного статуса у детей с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта с расширенной оценкой функционирования системы НГ.

2. Оценить интерфероновый статус у детей из группы часто и длительно болеющих.

3. На основе сопоставительного анализа выявить характер и виды иммунной и интерфероновой недостаточности у часто и длительно болеющих детей.

4. Выявить эффекты рекомбинантного интерферона-а2в - виферона на иммунную систему и интерфероновый статус детей с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта.

5. Разработать лрофамму иммунореабилитации детей с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта с включением виферона.

6. Отобрать на основе изучения иммунного и интерферонового статусов наиболее информативные диагностические и прогностические критерии при упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта, позволяющие контролировать исход и эффективность комплексной программы иммунореабилитации.

Научная новизна работы.

• впервые проведено комплексное изучение иммунного статуса ЧДБ детей с расширенной оценкой состояния системы НГ (рецепторной, фагоцитарной функции, активности микробицидных систем) и интерферонового статуса;

• впервые выявлена зависимость функционального состояния системы НГ и системы интерферона от длительности заболевания и выраженности клинических проявлений;

• разработана новая программа иммунореабилитации детей с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта с включением рекомбинантного интерферона-а2в - виферона;

• впервые определены наиболее информативные прогностические и диагностические критерии для оценки характера течения упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной респираторной инфекции, эффективности и исходов иммунореабилитации ЧДБ детей.

Научно-практическая значимость работы.

1. Получены новые научные представления о состоянии иммунитета у часто и длительно болеющих детей, включая особенности функционирования системы НГ и системы интерферона.

2. Комплексная оценка состояния иммунной системы у ЧДБ детей с расширенным тестированием системы НГ и интерферона позволила создать оитималь

.iП диагностический комплекс при упорно-рецидипирующеП нирусно-1ктериалыюй инфекции респираторного тракта, который также служит надеж-.IM ориентиром эффективности проводимой терапии.

3.Включение виферона в комплексную программу иммунореабилитации де-й с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторно-| тракта, сопровождающейся вторичным ИДС, патогенетически оправдано, вы-жоэффективно, безопасно, что подтверждает целесообразность использования ого препарата в педиатрической практике при данной патологии.

Внедрение результатов в практику.

Программа иммунореабилитации детей с упорно-рецидивирующий вирусно-[ктериальной инфекцией респираторного тракта с включением рекомбинантно-| интерферона а - виферона и разработанные практические рекомендации по ее ¡пользованию внедрены в клиническую практику городской детской больницы ;2 г. Краснодара, медицинского центра иммунореабилитации «Надежда» г. раснодара, детской поликлиники городской больницы № I г. Старого Оскола.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: убанской межрегиональной отраслевой научно-практической конференции ме-щинских работников «Возможности использования иммунодиагностики, имму-)профилактики и иммунотерапии в современной медицине» - «Области приме-:ния виферона» (Краснодар, Россия, 1998); VI Российском национальном кон-iecce "Человек и лекарство" (Москва, Россия, 1999); V конгрессе педиаторов эссии "Здоровый ребенок" (Москва, Россия, 1999); И съезде иммунологов Рос-1И (Сочи, Россия, 1999), заседании Кубанского отделения Российской ассоциа-1И аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) (Краснодар, Россия, >99); научном симпозиуме, проводимом в рамках V111 Российского национально конгресса "Человек и лекарство" (Москва, Россия, 2001).

Апробация диссертации проведена на расширенной межкафедральной науч-з-практической конференции с участием сотрудников кафедры семейной меди-1ны, курса нефрологии и иммунологии, курса клинической и лабораторной ди-ностики Учебно-научного Центра Медицинского Центра Управления Делами резидента РФ, кафедры детских болезней №1 Российского государственного едицинского университета, лаборатории интерфероногенеза и отдела интерфе-энов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 193 страницах и состоит из глав; "Введение", "Обзор 1тературы", "Материалы и методы исследования", 3 глав собственных следований, "Заключения", "Выводов", "Приложения". Библиографический сазатель включает в себя 318 литературных источников (209 - отечественных; )9 - иностранных). Работа иллюстрирована 22 рисунками, 14 таблицами и 4 .тисками из историй болезни и развития ребенка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением за период с 1997 по 2000 год находилось 35 детей упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного

тракта и возрасте от I года до 13 лет (18 девочек и 17 мальчиков). Контрольную группу составили 25 условно-здоровых детей обоего пола (10 девочек и 15 мальчиков) в возрасте от I года до 12 лет (табл. 1).

Груши! Количество наблюдаемых Во^расч Пол

М Л

Контрольная |рунна: 25 1 - 12 лег 15 10

/ группа II / 5 лет 6 5

II группа Ы 6- 12 лет 9 5

Исследуемая группа: 35 1 - 13 лет 17 18

/ группа 18 / - лет 9 9

II группа 17 6 / J лет а 9

Всею 60 1 - 13 лет 32 28

Формирование групп исследования производилось при обращении пациентов с повышенной респираторной заболеваемостью за медицинской помощью на кафедру клинической иммунологии, аллергологии и лабораторной диагностики Кубанской государственной медицинской академии, в медицинский центр имму-нореабилитации «Надежда» г. Краснодар, а также на базе соматического отделения юродской больницы №2 г. Краснодар. При этом учитывался сезонный характер подъема заболеваемости ОРВИ, а также отсутствие периода клинических проявлений острой респираторной и других инфекций, обострений очагов хронической инфекции в начале исследований.

Клиническое обследование больных включало изучение жалоб, анамнеза заболевания и жизни, выявление клинических диагностических маркеров вторичной иммунной недостаточности с использованием унифицированной диагностической карты, разработанной в институте иммунологии (Петров Р.В и соавт., 1987), адаптированной для детей (Нестерова И.В., 1992). Сбор анамнестических данных с учетом ряда критериев, позволял оценить длительность анамнеза упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта, кратность и выраженность клинических проявлений ОРЗ, продолжительность периода клинического благополучия, выявить предпосылки для развития поломок в иммунной системе.

Диагноз вторичного ИДС ставился в соответствии с разработанной ранее классификацией Нестеровой И.В. (1992), базируясь на предложенных алгоритмах обследования пациентов с вторичными ИДС, сопровождающимися инфекционным синдромом (1999).

Клинические группы больных с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта, сходные по возрастно-половым характеристикам, были сформированы по результатам завершенного комплекса клинико-лабораторных исследований (табл. I):

I группа - дети от 1 года до 5 лет (9 девочек и 9 мальчиков) с длительностью анамнеза заболевания от 6 месяцев до 5 лет и наличием клинических признаков, присущих вирусному инфекционному синдрому.

II фуппа - дети от 6 до 13 лет (9 девочек и 8 мальчиков) со значительной давностью заболевания от 2 до 6 лет и более и преобладанием в клинической картине признаков бактериальной инфекции.

Разработанная нами комплексная программа иммунореабнлитации детей упорно-рецидивирующей вирусно-бактериалыюй инфекцией респираторного эакта проводилась всем пациентам. При этом объем адекватных мероприятий ключал режим ограничения антигенной нагрузки на организм, санацию очагов ронической инфекции, курсы энтеросорбции и терапии ферментами поджелу-очной железы, восстановление микробиоценоза открытых и закрыт!,IX слизи-гых в сочетании с виферонотерапией. Виферон - это человеческий рекомби-антный а2в-ИФ в сочетании с антиоксидантными добавками - а-токо(|)ерода тетата (витамина Е) и аскорбиновой кислоты (витамина С) в терапевтически |)фективных дозах. Применялся виферон в форме мази (баночки по 10,0 г, со-гржащие в 1,0 г мази 40000 МЕ а2в-ИФ) и ректальных суппозиториев: виферон-- содержит 150000 МЕ сс2в-ИФ, виферон-2 - 500000 МЕ а2в-ИФ. Виферон был юбезно предоставлен автором препарата - профессором В.В. Малиновской -1ИИ микробиологии и эпидемиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва).

Программная терапия виферопом предусматривала:

местное интраназальное использование виферон-мази 2-3 раза в день в течение 2 - 2,5 месяцев

ректальное введение свечей в возрастной дозировке (виферон-1 до 7 дет, виферон-2 старше 7 лет) общей продолжительностью 2 - 2,5 месяца: писный курс по 2 свечи с 12-ти часовым интервалом, ежедневно - 10 дней, да->.е по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом 3 раза в неделю через день - 2 гдели, затеи по 2 свечи в сутки с 12-ти часовым интервалом 2 раза в неделю -недели, после того по 1 свече на ночь 2 раза в неделю - 2 недели и далее по 1 вече на ночь 1 раз в неделю - 2 недели.

Клинический контроль осуществлялся до начала иммунореабнлитации, тустя 10 дней, 1,5 и 2,5 месяца и в катамнезе 1 год. При этом учитывались кли-пческие критерии, разработанные ранее Нестеровой И.В. (1992) и дополненные ходе настоящих исследований, включающие количество ОРЗ, особенности терния острых периодов, их длительность, характер температурной реакции, вы-шенность интоксикации, тяжесть и характер осложнений, длительность перио-1 клинического благополучия. Принимая во внимание известные негативные |)фекты высокодозовой интерферонотерапии, проводили одновременно кон-юль периферической крови и общего состояния пациентов с учетом особенно-~ей настроения, состояния психики.

Оценка иммунного и интерферонового статусов ЧДБ детей проводилась до эограммной терапии вифероном, через 10 дней, 1,5 и 2,5 месяца виферонотера-ш. Исследование идентичных иммунологических параметров у условно-юровых детей было однократным.

Полученные данные были подвергнуты адекватной статистической обработ-: с использованием методов вариационной статистики (Урбах В.Ю., 1975). До-/стимые колебания показателя расценивались как М ± 1,55. Достоверность раз-1чий между отдельными средними величинами определяли с помощью I-жтерия Стьюдента.

Иммунологические методы исследования.

В работе использован комплекс методов иммунологического обследования. Тестирование Т- и В - лимфоцитов и их субпопуляций проводилось непрямым иммунофлюоресцентным методом с помощью панели моноклональных антител (Филатов A.B. в модификации Нестеровой И.В. и соавт., 1996). Для определения основных классов иммуноглобулинов (А, М, G) в сыворотке крови использовали метод радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini et al., 1965). Более широко представлены методы, тестирующие состояние системы НГ. Рецепторный аппарат НГ исследовался непрямым иммунофлюоресцентным методом с помощью панели моноклональных антител (ЛТПв, ЛТ95, ЛНК16), тестирующих соответственно экспрессию рецепторов адгезии, апоптоза, цитотоксичности (Филатов A.B. в модификации Нестеровой И.В. и соавт., 1996). Оценка фагоцитарной активности в тесте бактериального фагоцитоза со Staphylococcus aureus штамм 209 с установлением степени завершенности проводилась по Нестеровой И.В. (1988). Активность кислородзависимых микробицидных систем НГ оценивали по спонтанному и стимулированному NBT-тесту (Нестерова И.В., 1980). Титрование ИФ в пробах сыворотки и культуральной жидкости проводили на клетках М-19 в 96-луночных планшетах против 100 ЦПД 50 вируса ЕМС микрометодом (Григорян С.С. и соавт., 1980).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Проведенные исследования выявили некоторые особенности в клиническом статусе ЧДБ детей с позиции разработанных основных клинических маркеров и их взаимосвязи с соответствующими изменениями в иммунной и интерфероновой системах.

Деление пациентов на 2 группы продиктовано как изменениями в периферической крови растущего детского организма вследствие становления кроветворной и иммунной систем, так и результатами комплексного клинико-иммунологического исследования состояния детей с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта, динамикой этих показателей в рамках программной иммунореабилитации.

Клинико-анамнестический анализ состояния детей из младшей возрастной группы показал, что длительность анамнеза упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной респираторной инфекции была от 6 месяцев до 5 лет: у 38,9% - от 6 месяцев до 2 лет, у 50% - от 2 до 4 лет, у 11,1% - от 4 до 5 лет. На первом году жизни ОРЗ зарегистрированы у 12 детей (66,6%), причем в 27,7% случаев это явилось дебютом частых респираторных инфекций. Пик повышенной заболеваемости ОРЗ приходится на возраст от 1 года до 2 лет (44,4% детей), что соответствует клиническим проявлениям, характеризующим третий критический период развития и становления иммунной системы и, вероятно, является одним из факторов риска для возникновения вторичного НДС.

Наибольшая частота повторяемости ОРЗ была от 10 до 17 раз в год (50% детей). Количество детей, имеющих эпизоды ОРЗ от 18 до 24 раз в год и от 7 до 9 раз в год, распределялось примерно в равном процентном соотношении (22,2% и 27,7% соответственно). У значительной части детей (55,5%) длительность периода острых проявлений колебалась от 8 до 15 дней. Продолжительные эпизоды

ч

РЗ, от 16 до 22 дней и более, встречалась у 44,4% пациентов. ЧДБ :тей с короткими эпизодами ОРЗ (от 4 до 7 дней) не было.

Клиническая картина периода острых проявлений ОРЗ характеризовалась итичием острого катарального ринита, острою катарального аденоидита, остро-| катарального тонзиллита и острого катарального фарингита, протекающих юлированно или в комбинациях. ОРЗ сопровождающиеся гипертермией были у ,1% детей. У всех больных в разной степени выраженности выявлены симпто-ы интоксикации в виде слабости, адинамии, снижения аппетита, бледности )жных покровов. Проявления тяжелой интоксикации (тошнота, рвота, головные >ли, головокружение, мышечные боли) были особенно выражены в младшем >зрасте (44,4%).

Нередко течение ОРЗ осложнялось присоединением бактериальной инфек-1Н. Такими осложнениями были: острый трахеит (66,6%), острый трахеобронхит .2,2%), острый ларингит с отеком подсвязочного пространства (11,1%), острый эонхит (27,7%), обструктивный бронхит (38,8%), пневмония (16,6%). Почти у эловины детей (44,4%) одновременно с рецидивами ОРЗ наблюдались проявле-ля упорно-рецидивирующей бактериальной инфекции со стороны ЛОР - органов юлликулярная и лакунарная ангины, гнойные аденоидиты, гнойные синуиты, юйные средние отиты) - 33,3%, кожи (стрептодермии, фурункулезы) - 27,7%, шфадениты - 16,6%.

Кроме того, у большей части ЧДБ детей в возрасте от I до 5 лет мы наблю-1пи сочетание инфекционного и аллергического синдромов. При этом дермо-зспираторный синдром выявлен в 77,8% случаев, респираторный синдром 5,6%.

Таким образом, в младшей возрастной группе наибольшую выраженность риобрели интоксикационный и гипертермический синдромы, такие осложнения, 1К обструктивный бронхит, острый ларингит с отеком подсвязочного простран-гва, проявления пищевой аллергии. Учитывая пролонгированность заболеваний, :ложненное течение, выраженность клинических проявлений, интоксикацион-эго синдрома, течение ОРЗ во всех случаях можно считать отягощенным.

Клиническая характеристика группы ЧДБ детей в возрасте от 6 до 13 лет ¡кже имела особенности. Давность заболевания у большинства детей была зна-ительна: у 23,5% от 2 до 4 лет, у 35,3% от 4 до 6 лет, у 41,2% более 6 лет. В 9,4% случаях в течении заболевания отмечались «светлые промежутки», когда исло эпизодов ОРЗ и обострений очагов хронической инфекции ЛОР - органов меньшалось. Такие периоды соответствовали 8-10 летнему возрасту.

Частота повторяемости ОРЗ колебалась от 18 до 24 раз в год - у 29,4% боль-ых, от 10 до 17 раз в год - у 52,9%, а от 7 до 9 раз - у 17,6% ЧДБ детей. Продол-ительность острых проявлений составляла в среднем 8-15 дней (у 52,9% де-;й). Большая длительность ОРЗ от 16 до 22 дней и более встречалась в 47,1% нучаев. Регрессии развившихся острых клинических проявлений респираторной нфекнии в короткие сроки (от 4 до 7 дней) не отмечалось.

Достаточно быстро (на 3-5 сутки) обычное течение ОРЗ, характеризующееся зтаральными воспалительными явлениями со стороны верхних дыхательных утей и ЛОР-органов, осложнялось присоединением бактериальной инфекции:

ослрый трахеит (82,3%), острый трахеобронхит (41,1%), острый бронхит (58,8%), обструктивный бронхит (17,6%), пневмония (29,4%). Эти осложнения встречались как изолированно, так и в различных комбинациях. Одновременно или вслед за ОРЗ часто манифестировали другие бактериальные инфекции с поражением ЛОР - органов (88,2%), кожи (23,5%), лимфатических узлов (17,6%). Данные клинические проявления упорно-рецидивирующей бактериальной инфекции в группе детей от 6 до 13 лет отмечены в 100% случаев. Гипертермические реакции и выраженный интоксикационный синдром имели место в 47,1% и 23,5% случаев соответственно. В данной группе детей инфекционный и аллергический синдромы протекали параллельно у 83,3% детей: дермореспираторный синдром - 52,9%, респираторный - 29,4%.

Резюмируя, важно отметить, что более длительный анамнез заболевания, а значит и длительная персистенция микроорганизмов, присутствующие во И фуппе, привели к увеличению кратности и длительности ОРЗ, усугублению тяжести заболевания вследствие развития бактериальных осложнений со стороны дыхательного тракта, ЛОР - органов, кожи, лимфатических узлов, уменьшению или отсутствию периода клинического благополучия.

Выявленные разнообразные формы вторичной иммунной недостаточности были в виде нарушений общего иммунитета и носили как комбинированный, так и изолированный характер (рис. I).

DKH.ni.lir t3KH.ru оки.нг пги.нг нки вш Рис. 1. Структура нарушений иммунитета у ЧДБ детей.

КИ - клеточный иммунитет; ГИ - гуморальный иммунитет; НГ - система ней-трофильных фанулоцитов.

В процентном отношении наиболее часто встречались комбинированные дефекты иммунной системы (96,5%): сочетанные иммунодефициты Т-клеточного звена и гуморального иммунитета - 13,8%; сочетанные дефекты Т-клеточного звена и системы нейтрофильных гранулоцитов (НГ) - 15,5%; сочетанные дефициты В-иммунитета и системы НГ - 6,9%; комбинированная недостаточность Т-клеточного, гуморального иммунитета и системы НГ - 60,3%. Изолированные вторичные ИДС выявлялись гораздо реже (3,5%) и представлены изолированным Т-клеточным дефицитом - 1,75%, изолированной дисфункцией системы НГ -1,75%.

При сравнительном изучении им- мунного статуса у детей с упорно-эецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного 'факта усыновлено, что различным клиническим группам соответствуют определенные шмунные нарушения, обуславливающие особенности клинической картины, тяжесть и степень прогрессировать заболевания.

У больных I группы изменений в содержании общего количества лейкоцитов и лимфоцитов не наблюдалось (р>0,05). Тогда как во II группе отмечалось юстоверное снижение количества лейкоцитов крови (р<0,05) с преобладанием и 1,2 раза по отношению к контролю общей лимфоцитарной фракции (р<0,02).

Дефекты Т-клеточного звена сопряжены с уменьшением абсолютного и от-юсительного числа CD3+- - Т-лимфоцитов у детей младшего и старшего возраста. Наиболее снижено в 1,3-1,5 раза количество СОЗ+-лимфоцитов у 11 группы детей ю сравнению с детьми из I группы, где отмечено угнетение этого показателя в 1,2 раза. Также у 75% детей старшей группы и у 38,4% детей младшей группы зыявлено уменьшение СОЗ+-лимфоцитов ниже 25 зоны контрольных значений.

В I фуппе относительное содержание клеток с хелперно/шщукторной активностью в 1,4 раза, а абсолютное количество в 1,5 раза ниже здорового контро-зя (pl <0,001; р2<0,001), причем у 46,1% их снижение существенно вышло за эамки 28 зоны контроля. У детей II группы абсолютное и относительное количе-:тво Т-хелперов снижено в 1,5 раза (р 1 <0,001, р2<0,001), находясь ниже 26 зоны. Из них в 75% случаев абсолютное содержание С04+-лимфоцитов уменьшено практически в 2 раза.

В 1 группе ЧДБ детей выявлена тенденция к увеличению абсолютного числа Г-лимфоцитов, экспрессирующих CD8+ антиген (р>0,05), при этом их процентное содержание оставалось на уровне контрольных параметров (р>0,05). Во II фуппе очевидна обратная ситуация, когда относительное и абсолютное содержание CD8+ -Т-лимфоцитов уменьшено в 1,3 - 1,2 раза и вышло за нижнюю границу 1,58 контрольной зоны (pl <0,001, р2<0,05).

L

IgG 1 50 Лф % IgM „„ JL Лф абс.

CD19 абс. ^tr CD4 абс

CD 19% CDS %

CD4/CD8 CD8 абс.

Koinpojii. —А—I группа —■—II группа

Рис. 2. Состояние клеточного и гуморального иммунитета ЧДБ детей до лечения (процент от контроля).

Глубокая депрессия иммунорегуляторного индекса С04+/С08+ (ПРИ) присуща пациентам как I группы (1,03 ± 0,1 против 1,56 ± 0,03 в контроле, р<0,001),

так и II группы (0,93 а 0,07 против 1,4 ± 0,03 в контроле, р<0,001). Нередко наблюдалась инверсия ИРИ: в 76,9% случаев у детей от I до 5 лет (0,77 ± 0,06, р<0,001) и в 58,3% случаев у детей от 6 до 13 лет (0,81 ± 0,08, р<0,001). Как правило, это обусловлено повышением количества клеток с супрессор-но/цитотоксической активностью и уменьшением Т-хелперного потенциала.

Достоверное увеличение в 1,4 раза уровня СО 16+-лимфоцитов обнаружено у обследованных детей младшего возраста (р I <0,05, р2<0,001), приблизившееся к верхней границе 1,55 зоны контрольных величин. Более значимый рост СЭ16+-лимфоцитов был у 30,7% ЧДБ детей, превысив 25 контрольную зону (р<0,002). В старшей возрастной группе абсолютное содержание клеток, экспрессирующих С016+ антиген, превышало уровень контрольных величин в 1,3 раза (р<0,05), а в 41,6% случаев этот показатель увеличился и вышел за пределы 25 зоны контроля. Тогда как, относительное содержание С016+-клеток не отличалось от здорового контроля (р>0,05). Сопоставляя данные по количественному содержанию СЭ16+-клеток с клинической картиной, отмечено, что их максимальный прирост выявлен у детей, исследование иммунного статуса которых проводилось вскоре после перенесенного ОРЗ (от 2-3 дней до I недели), и он не зависел от тяжести заболевания и наличия осложнений.

Уровень С019+-лимфоцитов в I группе существенно не отличался от контрольных величин (р>0,05). Достоверное превышение в 2 раза количества СО 19^-лимфоцитов в 23% случаях не отразилось на активации их функции, а даже, наоборот, отмечалась снижение секреции основных классов иммуноглобулинов. Содержание В-лимфоцитов, экспрессирующих СО 19+ антиген, во 11 группе было снижено в 1,2 раза (р!<0,01; р2<0,05). У 33,3% детей регистрировался минимальный уровень С019+-лимфоцитов, что ниже 25 зоны контрольных величин. В 25% случаев выявлена тенденция к увеличению количества В-лимфоцитов в 1,5 раза при неизменной или сниженной функциональной активности, оцениваемой по продукции ^ А, й, М.

При исследовании гуморального иммунитета, независимо от наличия (II группа) или отсутствия количественного дефекта В-лимфоцитов (I группа), его напряженность отмечалась у младших и старших детей за счет снижения уровня 1цА и ^О в сыворотке крови. Более выраженную дефектность антителообразую-щей функции В-лимфоцитов демонстрируют пациенты II группы. Так, если в I фуппе низкие уровни ^А и ^С, выходящие за пределы 25 - зоны, имели 38,4% и 46,1% больных соответственно, то во II группе процент детей со сниженными титрами ^А и составил 75% по обоим параметрам (табл.2).

Таблица 2. Сравнительная оценка показателей гуморального иммунитета ЧБД.

Группы |£Л (М ± 111) Группы (М ± 111)

1 группа: 38.4% 61.6% Контроль 62.8 ±2.8** 109 ± 5.4 114.5 ± 7.9 1 группа: 46,1% 53.9% Котроль 805,9 ±35.1** 1 109 ± 32.4 1 126.1 ± 36,1

11 группа: 75% 25% Котроль 72.4 ± 3.9** 124,9 ± 6.9 122.7 ± 5.1 11 группа 75% 25% Котроль 797.3 ±39.1** 1 193 ±42.1 1164 ±24.9

• - достоверность показателей.** - р<0.001.

Содержание во II группе исследования практически не

началось от контрольных ¡качений (р 0,05). С другой стороны у детей I /руп-I наблюдалась лишь тенденция к повышению уровня ^М (р>0,05).

Антигенный репертуар цитоплазматической мембраны НГ у ЧДБ детей оце-вался по экспрессии СЭ11в+, СЭ16+, СЭ95^ поверхностных дифференциро-чных антигенов, при этом были уточнены некоторые особенности. В I группе тей количество СЭ1 1в+ и С016+- НГ оказалось значительно ниже контрольных казателей (р! <0,001, р2<0,001). При сопоставлении клинико-1мунологических данных установлено, что клиническая картина, разворачи-ющаяся под преимущественным воздействием вирусной персистенции (более рактерно для I группы детей) тесно взаимосвязана со снижением количества экспрессирующих С011в+ и СЭ16+ антигены.

Результатом типирования рецепторов клеточной адгезии (СЭ11в+) и цито-ксичности (СЭ16+) на мембране НГ детей 5-13 лет явилось выделение 2-х упп значений: 1 группа - в 33,3 % случаев отмечался прирост в 3 раза С011в+-~ (р<0,001) и у 38,5 % больных в 2 раза СЭ16+-НГ (р<0,001); 2 группа - осталь-1е дети, у которых не было достоверных колебаний уровня С011в+-НГ и Э16+-НГ по отношению к контрольным параметрам (р>0,5, р>0,05). Сопостави-льный клинико-иммунологический анализ рецепторной функции НГ в старшей |зрастной фуппе детей позволил установить прямую зависимость тяжести кли-1ческих проявлений ОРЗ и частоты бактериальных осложнений от высоты ювня СЭ11в+-НГ и С016+-НГ: чем тяжелее и чаще бактериальные осложнения, м выше количество НГ, несущих на поверхностной мембране антигены С011 в-+ СШ6+.

Оценка готовности НГ к апоптозу по экспрессии СБ95+ антигена проводить в целом у всех ЧДБ детей, так как мы не обнаружили достоверных изменена количества С095+-НГ в зависимости от возраста. Превышение в процентном абсолютном содержании в 2,5-3 раза С095+-НГ регистрировали у 34,7% детей <0,001). В 65,3% случаев уровень НГ, экспрессирующих рецепторы апоптоза Ю95+), оставался приближенным к контролю (р>0,2). Клиническая характсри-ика группы больных с высокими показателями С095+-НГ имела определенные :обенности: на фоне возникновения ОРВИ всегда и в короткие сроки развивать в разной степени выраженности бактериальные инфекции, как со стороны ¡спираторного тракта (пневмонии), так и внелегочные поражения (фолликуляр-ле и лакунарные ангины, гнойные отиты, гнойные синуиты, фурункулез).

Существенный количественный дефицит активно фагоцитирующих НГ имел есто у пациентов 1 группы - 40,4± 1,07 против 58,3±2,6 в контроле (р<(),001). ругие показатели поглощающей способности НГ - ФЧ и ФИ статистически дос->верно не отличались от здорового контроля (р>0,25). Ухудшение интенсивно-ги и завершенности фагоцитоза оказалось также значительным: ПГ1 достоверно иеньшен (р<0,05), И11 снижен в 1,5 раза (р<0,02), ИППА депрессирован.

Фагоцитарная активность НГ у детей 11 группы страдала за счет депрессии эбственно фагоцитоза бактериальных антигенов, переваривающей способности: :фицит активно фагоцитирующих НГ составил 47,4± 1,99 против 60±2,5 в кон-эоле (р<0,001), ФИ достоверно уменьшен (р<0,02), ПП приобретает тенденцию к

понижению (р>0,05), ИГ] снижен в 1,5 раза (р<0,02), фагоцитарная активность абсолютного количества НГ (ИППА) ниже 25-зоны контроля (р<0,001) (рис. 3).

Ill /и

■■< контроль —А—1 группа —>—И группа

Рис. 3. Состояние фагоцитарной, переваривающей функции НГ, их резервных возможностей у ЧДБ детей до лечения (процент от контроля).

Исследование интралейкоцитарной микробицидной системы НГ в спонтанном NBT - тесте в 1 группе показало тенденцию к снижению %ФПК (р>0,05) при неизменном СЦИ (р>0,5). Во И группе более выраженным было снижение СЦИ-сп. сочеталось с незначительным уменьшением %ФПК (р>0,05). В стимулированном NBT - тесте в обеих группах исследования отмечено достоверное снижение СЦИ (pl<0,001; II рП<0,001) и % ФПК (pl<0,002; рП<0,05). Исходя из этого, в обеих группах мы видим, как снижение активности оксидаз в спонтанном NBT -тесте, так и низкие адаптационные возможности НГ к мобилизации их резервной активности, что находит отражение в уменьшении в 1,5-2 раза коэффициента мобилизации (КМ) (рис.3).

Таким образом, функциональная некомпетентность НГ во многом определяет тяжесть течения и исход заболеваний и создает предпосылки для поддержания вирусо- и бактерионосительства.

Анализ показателей интерферонового статуса у ЧДБ детей позволил выделить 2 группы: 1 гр. (35%) - имела повышенное содержание циркулирующего ИФ в сочетании с подавлением уровня продукции а - и у - ИФ лейкоцитами индуцированными in vitro; 2 гр. (65 %) - характеризовалась глубоким подавлением всех показателей, то есть снижением продукции а - и у - ИФ при неизмененном уровне циркулирующего ИФ. При этом в обеих группах выявлялось достоверное снижение а - ИФ в 2-3 раза, а у - ИФ в 4-5 раз. Полученные данные подтверждают дефектность интерфероногенеза у ЧДБ детей (рис. 4).

Анализ результатов проведения программной иммунореабилитации (ПИР) с включением виферона показал позитивную клиническую эффективность.

При оценке основных клинических маркеров в процессе лечения в 1 группе детей значительно сократилось количество эпизодов ОРЗ с 1,12±0,08 до 0,46±0,03 (р<0,001) в месяц, уменьшилась в 2-3 раза длительность заболеваний с 16,1±0,73 до 6,46±0,55 (р<0,001). Интенсивный базисный курс виферона привел к сокращению длительности заболеваний до 3-7 дней (5,75±1,5) при минимальной клиниче

ой симптоматике. Уменьшение кратности приема препарата коррелировало с значительным увеличением частоты ОРЗ и длительности периода острых про-лений заболевания. Клинически заболевания протекали в более легкой форме, 1енынилась выраженность гипертермических реакций, интоксикационного син-ома. Осложненное течение ОРЗ наблюдалось в 16,7% случаев и не потребовало именения антибактериальной терапии. Л такое частое, особенно в младшем тском возрасте, осложнение, как обструктивный бронхит, отсутствовало.

Изучая результаты ПИР при катамнестическом наблюдении в течение I да, обнаружено, что у детей 1 группы в 5 раз снизилось количество ОРЗ в год с ,4±1,0 до 2,7±0,33 (р<0,001) и варьировало от 2 и до 6 раз в год. Длительность '3 уменьшилась до 3-7 дней и составила в среднем 5,56±0,27 (р<0,001). По-ежнему заболевания характеризовались легким течением и более чем у 2/3 де-й ОРЗ протекали без осложнений. При этом продолжительность достигнутого риода клинического благополучия у младших детей выросла в несколько раз с ,9±1,53 до 127,1±5,0 дней (р<0,001) (табл. 4). Более половины ЧДБ детей из ой группы перешли в категорию эпизодически болеющих детей. |блииа 3. Клиническая эффективность терапии ЧДБ детей.

1 ipynna II группа

Критерии до лече- через через до лече- через через

ния 2.5 мес. 1 год ния 2.5 мес. 1 год

лечения после лечения лечения после лечения

'ол-во ОРЗ в гол 13,4 ± 1,0 - 2.7 ± 0,33» 16,4 + 1,1 - 4.4 + 0,41»

^ол-во ОРЗ за 1 мес. 1,12 + 0,46 + 0,21 ± 1,44 + 0,27 ± 0,51 +

0,73 0.03» 0,02» 0,09 0,02» 0,06

[лительность ОРЗ (в 16.1 + 6,46 + 5,56 ± 18,1 + 6,9 ± 8,2 ±

нях) 0,73 0.55» 0.27» 0,69 0,66» 0,31»

[ыраженность интокси- 2.44 + 0,78 + 0,38 + 2,06 + 0,64 ± 0,41±

ацни (в у е.) 0,06 0.13' 0.06» 0.14 0,14» 0,14

Характер температурной 38.8 + 37,6 + 37,4 + 37,9 + 37.3 ± 37,3 ±

ривой (°С) 0,01 0,02» 0,01» 0,03 0,01» 0,02»

1аличие и тяжесть ос- 2.38 + 0.33 + 0.56 ± 2,82 ± 0,59 ± 1.29 ±

ожнений (в у е.) 0.13 0.13 0.13 0,07 0,14» 0.14»

[литсльиость ремиссии 16.9 + 68.8 + 127,1 ± 14.8 ± 73.1 ± 95,2 +

1 днях) 1,53 1.86* 5.0» 1.6 1.6» 3,9»

эффективность профи- 1.2 ± 0.88 ±

актических курсов (в 0,13 0,13

плах)

эффективность терапии 3,78 ± 3,72 ± 3,35 + 3.21 ±

мфероном (в баллах) 0,13» 0.06» 0,13» 0.13*

енка тяжести клинических проявлений: 0 условных едитш (усл.ел ) - отсутствие клинических шпаков: 1 усл.ел - минимальные признаки. 2 усл.ед. - признаки средней выраженности: 3 уел ед -шпаки значительной степени выраженности.

■енка клинической эффективности: 0 баллов - отсутствие эффекта: I балл - минимальная клинпче-1Я эффективность. 2 балла - удовлетворительная клиническая эффективное п.: 3 »¡шла - хорошим шическнй >ффект: 4 балла - отличный клинический эффект. - достоверность различия р<0.001 между показателями одноименных групп до лечения против результатов после .течения и в кагамнезе I год

1(1

Выявленные позитивные клинические эффекты были достаточно стойкими во все периоды наблюдения, особенно в младшей возрастной группе, и сопровождались реставрацией поврежденных звеньев иммунитета.

В 1 группе детей базисный 10 дневный курс приема виферона приводил к увеличению общего числа лейкоцитов (р<0,01) за счет лимфоцитарного пула клеток с их последующим снижением до возрастной нормы к окончанию терапии (р>0,05). Произошло восстановление до контрольных значений СОЗ+- лимфоцитов к окончанию терапии (с 41,8±1,4 до 49,0±1,5; р<0,02), С04+-лимфоцитов (с 20,2+1,09 до 30,8±1,3; р<0,001), снижение количества лимфоцитов, экспресси-рующих СЭ8+ (р<0,02). Эти изменения благоприятно отразились на ИРИ, который возрос с 1,03+0,1 до 1,5+0,05 (р<0,002) и приблизился к контрольным значениям (р>0,25). Количество лимфоцитов, несущих СО 16+ антиген, постепенно убывая, достигает контрольных величин к окончанию виферонотерапии (р>0,25). Содержание С019+-лимфоцитов превышало контроль через 10 дней лечения, сохраняясь в дальнейшем в рамках контрольных значений. Уровень 1§А и возрос и достоверно не отличался от контроля (р 1 >0,25; р2>0,05). Изначальная тенденция к повышению ^М нивелировалась в ходе виферонотерапии, что косвенно подтверждает снижение внутренней и/или внешней антигенной нагрузки на организм ребенка. Можно отметить, что максимум эффектов со стороны абсолютных показателей Т- и В-клеточного звена иммунитета приходится к концу базисного курса приема виферона, тогда как относительное содержание клеточных лимфоидных популяций и субпопуляций, уровень продукции основных классов иммуноглобулинов восстанавливаются постепенно к окончанию виферонотерапии (рис. 4).

Лф абс

. Лф

Лф абс

а) б)

Рис. 4. Динамика показателей клеточного иммунитета на фоне программной иммунореабилитации ЧДБ детей: а) 1 группы; б) II группы (процент от контроля).

В старшей возрастной группе отмечено восстановление или тенденция к ней количества лейкоцитов и доли лимфоцитов среди них. Влияние виферона на Т-клеточный иммунитет выражалось в следующем: увеличении количества СОЗ+-клеток с 37,3+1,56 до 51,3+2,27 (р<0,001), повышении С04+-лимфоцитов в

раза с 19,7*1,29 ло 26,1 ± 1,27 (р<0,01), которые достигли 1,55 зоны контроля истечении 2,5 месяце» лечения; изначально сниженное абсолютное и относи-ibiioe количество С08 + -лимфоцитов выросло до контрольных значений ■0,5); увеличился ПРИ с 0,93 ± 0,07 до 1,32 ± 0,08 (р<0,01) и сравнялся с кон-элем (р>0,25). Содержание лимфоцитов, экспрессирующих CD19+, восстано-юсь до 1,55 зоны контрольных параметров к концу курса. Одновременно с 1м к окончанию терапии уровень IgA имел тенденцию к повышению до нижней шины 1,55 зоны контроля, а титр IgG достоверно возрос (р<0,02), но еше осга-1ся ниже 1,58 контрольной зоны (р<0,01). Существенных отклонений уровня А не происходило. Таким образом, репаративные процессы со стороны клеточ-го и гуморального иммунитета у данной группы детей протекают более мед-шо, чем у ЧДБ детей младшего возраста, и по некоторым показателям не достают контрольных значений. При этом у пациентов максимальные позитивные ияния виферона с элементами активации по ряду параметров наблюдались че-} 10 дней - 1,5 месяца от начала виферонотерапии, а дальнейшее снижение атностн приема препарата в некоторой степени нивелировало достигнутые эф-кты (рис. 4)

Установлено, что программная реабилитация вифероном у детей I группы особствовала достоверному увеличению, количества нейтрофилов, экспресси-ющих CDI1b+, CDI6+, превышая контроль к исходу 2,5 месяцев (р 1 <0,002; <0,01). В старшей возрастной группе отмечена модулирующая активность ви-рона относительно рецепторного аппарата НГ, выражающаяся в снижении рае повышенного количества CD1 1в+-НГ (р<0,001), С016+-НГ (р<0,001); с дру-й стороны - рост количества НГ, экспрессируюших CDI 1в+ (р<0,05) и CD16+ -0,001), неизменных изначально. При этом относительное содержание CD11в+-" и CD16+-HT оставалось выше контрольных в конце лечения, а их абсолютные ачения достигли контроля. Под влиянием виферона в 34,7% случаях регистри-вапось достоверное снижение в 2-3 раза числа НГ, несущих CD95+ антиген, и значительном их повышении до лечения (р<0,001). У других 65,3% детей с измененным исходным уровнем CD95+-HT виферон способствовал его увели-нию (р<0,01). Тем не менее по истечении программной реабилитации в обеих уппах количество CD95+-HT оставалось достоверно выше контрольных пара-пров (р<0,05).

Полученный стимулирующий эффект виферона на рецепторную функцию Г (CD11в+, CDI6+, CD95+) является, возможно, признаком их позитивной ак-аашш. В то же время более выраженный прирост (в 3-5 раз) количества Э11в+-, CDI6+-, CD95+-HT, отмеченный до лечения, свидетельствует о нега-вной активации НГ и является прогностически неблагоприятным критерием жести упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респиратор-iro тракта.

Фагоцитарная активность НГ на фоне иммунокоррскции вифероном значи-льно повышалась в группах исследования. Так, в I группе детей процент актив> фагоцитирующих НГ восстановился ло уровня здоровых детей уже к 1,5 меся-iM терапии, оставаясь затем на этом уровне (с 40,4±1,07 до 51,7í3,3; ;0,01).Отмечена стимуляция захвата нейтрофилами БАГ к концу лечения: ФИ

имел тенденцию к повышению (3,35±0,48 против 2,22±0,26; р>0,05) и достоверное увеличение ФЧ (6,0±0,67 против 4,49±0,32; р<0,05), превышая контрольные значения. Выявлена нормализация переваривания поглощаемых фагоцитами бактерий к окончанию терапии: ПП вырос с 62,6±1,2 до 64,5±2,09 (р>0,05), войдя е 1,56 зону контроля; увеличился ИП с 1,39±0,13 до 1,88±0,28 (р>0,25) и ИППЛ с 58,8±5,3 до 80,1±3,6 (р<0,01), приблизившись к контрольным значениям (р>0,25).

180 IW1 140 120 !(Ю «О MI

- NiKTfxi:». ■iqxri l.f* м

-шлчаи < 10;и

■чере! 2.Ü

- М*П{>1».

't^fi 1.5 MV

-Л)-Via»« ~4epei2.5 \tx

•iqiei 10.41

а) б)

Рис 5. Влияние виферона на фагоцитарную и переваривающую функцию нейтро-фильных гранулоцитов ЧДБ детей: а) I группы; б) II группы (процент от контроля).

В старшей группе детей %ФАН нормализовался несколько позднее, чем в 1 группе, к окончанию лечения (с 47,4 ± 1,99 до 61,9 ± 1,63; р<0,001). Также наблюдалось усиление процессов поглощения БАГ, выражающееся в увеличении выше контроля ФИ с 2,24±0,12 до 4,2±0,38 (р<0,001) и ФЧ с 5,16±0,24 до 7,3±0,3 (р<0,001). Одновременно отмечена некоторая активация процессов переваривания повышенного числа поглощаемых НГ бактерий: ИП достоверно увеличился с 1,4±0,08 до 2,67±0,14 в конце курса (р<0,001), превысив контрольные значения (р<0,01). В то же время ПП практически не изменился и вырос незначительно с 64,4± 1,81 до 67,1 ±1,21 в конце лечения (р>0,1); увеличение ИППА к окончанию терапии достигло 1,55 контрольной зоны - с 80,8±9,2 до 103,1 (р>0,05).

Изучение состояния активности оксидазных систем НГ при проведении ви-феронотерапии выявило ряд позитивных эффектов. В 1 группе интенсивность спонтанной NBT-реакции, выраженная СЦИ, имела тенденцию к повышению с 0,33±0,06 до 0,41 ±0,07 (р>0,25), достоверно не отличаясь от контроля (р>0,1), при этом %ФПК достоверно увеличивался с 4,27±0,91 до 10,8±1,3 (р<0,002), превышая контроль (р<0,05). Во И группе в NBT-cri. мы регистрировали достоверное увеличение СЦИ с 0,26±0,02 до 0,48±0,05 (р<0,002) и достоверный прирост %ФПК с 6,09±1,47 до 11,2±1,7 (р<0,05), не выходящее за пределы контроля (pl>0,1; р2>0,05).

В стимулированном NBT-тесте в I группе оксидазы восстановили свою активность (р>0,05): СЦИ-ст. увеличился в 2-2,5 раза и находился на уровне контроля 0,77±0,08 против 0,35±0,05 (р<0.001), %ФПК возрос в 3 раза с 4,36 ± 0,99 до 22,1 ± 2,2 и превысил к окончанию терапии контрольные параметры (р<0,05). Во II группе отмечалась стимуляция активности кислородзависимых мнкроби

f

гшык систем в ответ на дополнительную антигенную нагрузку in vitro, что выкалось r увеличении СЦИ-ст. (0.96 * 0,06) и %ФПК (23,2 i 2,21) по сравнению ачалом лечения (р I <0,001; р2<0,001) и контролем (pl<0,01; р2<0,05).

Параллельно в обеих группах восстанавливались резервные возможности III' юбилизации оксидазных систем, о чем свидетельствует увеличение КМ в 1,5-2 ia.

Таким образом, программная терапия вифероном оказывает модулирующее тимулирующее влияние на функционирование системы ИГ, что, вероятно, неводимо для элиминации, как различных микроорганизмов, так и излишне аг-:сивных НГ.

Включение виферона в комплекс терапии упорно-рецидивирующей вирус-бактериальной респираторной инфекции оказывало отчетливый положитель-й эффект на показатели системы интерферона. Так, в 1 группе детей с повы-нным количеством циркулирующего ИФ (35%) выявлено его постепенное 1жение с 26,6±2,2 до 8,0±1,67 МЕ/мл в конце лечения (р<0,001), достигающее прольных значений 8,4±2,1 (р>0,05), что, вероятно, явилось результатом угнетя репродукции микроорганизмов. Во 2 группе больных (65%) с изначально именным титром циркулирующего ИФ подъемы и снижения его уровня были шачительными и оставались в пределах здорового контроля в течение всего зиода наблюдения (р>0,05). Регистрируемая на протяжении курса лечения энтанная продукция ИФ in vitro характеризовалась низкими титрами (4 - 32 i/мл).

л к

KiHfrpMi. ,m к-чони» sqvi И' .ш hcjvi 1 > чоцм 2 л

с. 6. Динамика продукции интерферонов на фоне профаммной терапии вифе-пом: А - циркулирующего ИФ; Б - гамма-ИФ; В - альфа - ИФ.

- I группа; □ - 2 группа.

Изучение динамики способности лейкоцитов к продукции а - и у - ИФ у де-1, получивших виферон, показало существенное повышение ее в фуппах ис-гдования. Особенно эффективно и в более ранние сроки восстанавливался уро-

пень а - ИФ в обеих группах ЧДБ лете», увеличиваясь к 1,5 месяцам в 2-3 pasa и достигая контрольных параметров (р>0,05), сохраняясь в дальнейшем до окончания лечения на относительно высоком уровне в пределах контрольных значений (58,6±5,1 МЕ/мл; р 1 >0,05, р2>0,05): I гр. - 48,0±4,4 МЕ/мл в конце терапии против 17,6±3,3 МЕ/мл до лечения (р<0,001); 2 гр. - 36,6±3,9 МЕ/мл в конце терапии против 54,6±2,6 МЕ/мл до лечения (р<0,01).

Уровень у-ИФ нарастал в динамике в 1 группе с 4,0±0,13 МЕ/мл до 26,0±5,4 в конце лечения (р<0,01), приближаясь к контролю (р>0,05). Во 2-й группе, с более глубоким угнетением всех показателей, уровень продукции у-ИФ нормализовался к 1,5 месяцам (с 7,2±0,99 МЕ/мл вырос до 35,2±4,6 МЕ/мл (р<0,00!) про-тив32,0±3,6 МЕ/мл в контроле, р>0,05), а затем при уменьшении кратности приема препарата способность Т-клеток синтезировать у-ИФ вновь угасала до 17,6±1,99 МЕ/мл.

Важно заметить, если до лечения вифероном низкие титры у-ИФ (2-4 МЕ/мл) отмечались у 65,2% больных, а в сочетании с низким уровнем а-ИФ (4 -16 МЕ/мл) в 47,8% случаях, то по окончании курса виферонотерапии лишь у 17,4% детей не отмечалось изменений в способности к продукции иммунного ИФ при повышении ее по отношению к а-ИФ. То есть у 1/5 детей при четком клиническом эффекте и восстановлении или тенденции к реставрации других звеньев иммунитета не наблюдалось коррекции уровня у-ИФ.

Проведение терапии вифероном при упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта способствует выработке собственного эндогенного интерферона, что подтверждается данными исследованиями.

Выводы

1. У часто болеющих детей старшего и младшего возраста, страдающих упорно-рецидивирующей вирусно-бактериапьной инфекцией респираторного тракта, имеют место выраженные полиморфные изменения в иммунной системе в виде комбинированных (96,5%) и изолированных (3,5%) дефектов Т-клеточного, гуморального иммунитета и системы НГ, а также нарушений синтеза а - и у -ИФ.

2. Установлены особенности клеточного и гуморального иммунитета у часто болеющих детей старшего и младшего возраста, характеризующиеся уменьшением общего количества Т-лимфоцитов, субпопуляционным клеточным дисбалансом в сторону снижения СЭ4-лнмфоцитов и увеличения или уменьшения С08-клеток, депрессией иммунорегуляторного индекса, снижением преимущественно уровня lgA и lgG; количественный дефицит В-лимфоцитов присутствовал только у детей старшей возрастной группы. Выраженность и глубина верифицируемых дефектов Т- и В- звеньев иммунитета усугубляется пропорционально увеличению длительности анамнеза заболевания. Кроме того, на этом фоне отмечено повышение содержания NK-клеток.

3. Выявлены нарушения в системе НГ при упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта у детей, носящие полиморфный характер: различные колебания уровня CDI I в+ и CD16+ - НГ, увеличе

ше количества CD95» - ill'; депрессия фагоцитарной активности ИГ нслслст-ие диссоциации процессов поглощения и переваривания, сопряженные с ис-ошеннем резервных ресурсов микробшшднмх систем III". Остановлена дефектность системы интерферона у ЧД!> детей, проявляющаяся нижением содержания а- и у-ИФ, что служит предпосылкой для поддержа-1ия персистенции вирусной инфекции.

Сравнительный клинико-нммунологический анализ позволяет предположить. 1то выявленные дефекты к системах иммунитета и интерферона способствую! lacTofi повторяемости эпизодов ОРВИ, возникновению бактериальных ос-южнений различной локализации и обуславливают тяжесть течения болезни. Сопоставительный клшгико-нммунологический анализ позволил уточнит!, гаиболее значимые и информативные диагностические и прогностические фитерии: низкий уровень а - ИФ (<16 МЕ/ мл); низкие показатели у-ИФ (<4 ИЕ/мл); увеличение в 2 - 5 раз экспрессии CD11в+, CDI6+, CD95 + маркеров га мембране НГ; различные комбинации нарушений собственно фагоцитоза, ;го завершенности и резервных возможностей НГ; гипоиммуноглобулинемия <ласса G (<800 мг%) и класса А (<70 мг%). Тяжесть заболеваний и неблаго-гриятный прогноз у ЧДБ детей прямо пропорциональны наличию этих признаков и (или) их сочетаний.

Разработанная профамма иммунореабилитации ЧДБ детей с включением ггролонгированной терапии вифероном демонстрирует высокую клиническую эффективность: уменьшалась в 2-5 раз частота ОРЗ в гол, сокращалась в 2-1 раза длительность острого периода заболеваний, уменьшалась выраженность клинических проявлений и частота осложнений, увеличивалась длительность периода клинического благополучия в 4-7 раз.

Данные полученные в результате мониторирования иммунного статуса продемонстрировали преобладание активационных процессов в иммунной системе в основном к 10 дню терапии вифероном, реже через 1,5 месяца; выраженные позитивные эффектьг со стороны иммунной и интерфероновой систем на фоне программной терапии в виде полной или частичной реставрации Г-клеточного иммунитета, гуморального иммунитета, системы НГ и продукции а- и у - ИФ наблюдались по истечении 2,5 месяцев лечения. Динамическое клинико-иммунологическое наблюдение убедительно демонстрирует необходимость пролонгированной терапии вифероном поскольку выход в устойчивую клинико-иммунологическую ремиссию наблюдается лини, при проведении курсового лечения длительностью до 2,5 месяцев. Пациенты, имевшие позитивные клинические эффекты при неполном восстановлении иммунной системы и иктерферонового статуса после проведения терапии вифероном, возможно, нуждаются в повторных курсах виферона и дополнительной иммуномодулирующей терапии.

актичсскисрекомендации

Проводить комплексную оценку состояния иммунной системы у ЧДБ детей с расширенным тестированием системы НГ и интерферона перед проведением

иммунореабилитационных мероприятий для уточнения характера и вида иммунных нарушений, их глубины и выраженности.

2. Для определения тяжести упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта и контроля за эффективностью иммукореа-бплнгации применять следующие клинические маркеры: количество ОРЗ в год, количество ОРЗ в месяц, продолжительность ОРЗ, выраженность интоксикации, характер температурной реакции, наличие и тяжесть осложнений, длительность клинической ремиссии.

3. Использовать созданный оптимальный иммунодиагностический комплекс при упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта у детей для оценки тяжести заболевания и эффективности лечения.

4. Включать программную терапию вифероном в иммунореабилитацию ЧДБ детей. При определении длительности виферонотерапии подход должен быть индивидуальным и дифференцированным с учетом тяжести клинических проявлений, сочетанности вирусных и бактериальных поражений и тяжести вторичного ИДС.

5. При назначении программы иммунореабилитации детям с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта проводить мониторирование иммунного и интерферонового статусов периодичностью I раз в 1-1,5-2 месяца до достижения клинико-иммунологическо? ремиссии.

6. Врачам практического здравоохранения рекомендовано проводить ЧДБ детял/ программу лечения вифероном, ориентируясь на клинико-диагностическт комплекс и без исследования иммунного и интерферонового статусов. В слу чае недостаточной клинической эффективности необходима консультаци) иммунолога с предварительным исследованием иммунного и интерфероново го статусов для решения вопроса о продлении курса и увеличении дозы вифе pona и, возможно, проведении дополнительной иммуномодулирующей тера гши другими иммунотропными препаратами.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Виферон в программной иммунореабилитации лиц с персистирующей вирус-но-бактериалыюй инфекцией респираторного тракта (Нестерова И.В., Кокова Л.Н.).- // International J. Immunorehabilitation.-1998.- N 8,- P. 31.

2. Viferon in the programm immunorehabilitation of persons with persisting virobacte rial infection of respiratory tract (Nesterova I.V., Kokova L.N.).- // International J. Immunorehabilitation.-1998.- N 9.- P. 11.

3. Влияние виферона на интерфероновый статус часто и длительно болеющих детей (ЧДБ) (Нестерова И.В., Кокова Л.Н.).- // Russian J. of Immunology (Материалы II Съезда иммунологов России).- Сочи,1999.- Vol.4.-Supp.I.- Р. 257.

4. Клинико-иммунологическая эффективность применения виферона у детей с персистирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта (Нестерова И.В., Кокова Л.Н.).- //Материалы V конгресса педиатров России.-Москва, февраль 1999.-С. 336.

11рограмма лечения иифероном часто и длительно болеющих детей (Нестерова И.В., Кокова Л.II.).- / Тезисы докладов VI Российскою национального конгресса «Человек и лекаре то».- Москва, апрель 1999 - С. 3 17-3 18. Особенности функционирования системы нейтрофильных гранулошпои часто и длительно болеющих (ЧД1>) детой (Нестерова И.В.).- //Аллергология и иммунология (Материалы IV съезда иммунологов и аллергологов СНГ).- Москва, сентябрь 2001 .-т. 2, №2.-С. 160.

Влияние виферона на апоптоз нейтрофильных гранулошпов часто и длительно болеющих детей (Нестерова И В.).- Материалы IV конгресса Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКП).-Москва, май 2001.-т. 2.-С. 376.

'■писано в печать р м а I 60x90 1/1(1 II.л. 1,0.

1С чата по с готового оригинала макета в типографии 'тары и Ос ко л.

аз № 908 9. Тираж 10 0 экземпляром.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) по-прежнему являются наиболее распространенными в детском возрасте и по данным ряда авторов составляют от 60 до 90% всех инфекционных заболеваний у детей. Причины возникновения частых рецидивов ОРЗ мультифакторны. Дефектность биологического анамнеза и средовые стрессы, включая экопатогенные, негативно влияют на оптимальное функциональное созревание ряда систем, в том числе иммунной (Альбицкий В.Ю., Баранов А.А., 1986; Слободян JI. М. и соавт., 1993) Это приводит к снижению резистентности организма к вирусам, бактериям и их ассоциациям, формированию иммунологической недостаточности (Нестерова И.В., 1992; Таточенко В.В., 1995; Коровина Н.А., 1996).

Однако механизмы иммунопатогенетических взаимоотношений при упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной респираторной инфекции еще остаются недостаточно раскрытыми. При изучении этой проблемы исследователи уделяют большее внимание Т-клеточному и гуморальному иммунитету. В то же время особенности функционирования системы нейтрофильных гранулоцитов (НГ) остаются малоизученными. Между тем, НГ участвуют не только в неспецифических реакциях, но и выполняют роль эффекторных и регуляторных клеток, обеспечивающих полноценную специфическую защиту, как установлено в последнее время (Бережная Н.М., 1983, 1984, 1988; Маянский А.Н., 1989; Нестерова И.В. и соавт., 1980, 1986, 1995, 1997; Колесникова Н.В., 1999). Кроме того, от состояния именно этого звена иммунитета во многом зависят исход, течение и прогноз ряда заболеваний.

С другой стороны наиболее быстрым ответом в осуществлении противоинфекционной защиты является выработка интерферонов, которые в свою очередь влияют на функциональную активность иммунокомпетентных клеток, участвующих в межклеточной кооперации (Ершов Ф.И., 1996; Кетлинский С.А., 1995; Малиновская В.В., 1992). Однако интефероновый статус при упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта требует изучения.

Проблема иммунореабилитации часто и длительно болеющих (ЧДБ) детей сохраняет свою актуальность на сегодняшний день, что обусловлено резистентностью данной категории больных к традиционной терапии, отсутствием надежных ориентиров при выборе иммунотропных препаратов и проведении иммунокоррекции. Ранее описано использование человеческого лейкоцитарного интерферона малыми дозами в программе иммунореабилитации ЧДБ детей с позитивным клинико-иммунологическим эффектом (Нестерова И.В., 1992). Тем не менее, данные об использовании рекомбинантных интерферонов в комплексном лечении ЧДБ детей в литературе отсутствуют, хотя информация по их применению в педиатрической практике в острый период ОРЗ имеется.

Таким образом, выявление особенностей иммунопатогенеза с расширенной оценкой функционирования системы НГ и системы интерферона ЧДБ детей, изучение структуры дисбаланса в иммунной системе представляется важным и позволит разработать комплексную программу иммунореабилитации детей с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработать программу иммунореабилитации для детей с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта, базируясь на изучении особенностей функционирования иммунной системы и состояния системы интерферона.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности иммунного статуса у детей с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта с расширенной оценкой функционирования системы НГ.

2. Оценить интерфероновый статус у детей из группы часто и длительно болеющих.

3. На основе сопоставительного анализа выявить характер и виды иммунной и интерфероновой недостаточности у часто и длительно болеющих детей.

4. Выявить эффекты рекомбинантного интерферона-а2в - виферона на иммунную систему и интерфероновый статус детей с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта.

5. Разработать программу иммунореабилитации детей с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта с включением виферона.

6. Отобрать на основе изучения иммунного и интерферонового статусов наиболее информативные диагностические и прогностические критерии при упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта, позволяющие контролировать исход и эффективность комплексной программы иммунореабилитации.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

• впервые проведено комплексное изучение иммунного статуса ЧДБ детей с расширенной оценкой состояния системы НГ (рецепторной, фагоцитарной функции, активности микробицидных систем) и интерферонового статуса;

• впервые выявлена зависимость функционального состояния системы НГ и системы интерферона от длительности заболевания и выраженности клинических проявлений;

• разработана новая программа иммунореабилитации детей с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией ^респираторного тракта с включением рекомбинантного интерферона-а2в - виферона;

• впервые определены наиболее информативные прогностические и диагностические критерии для оценки характера течения упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной респираторной инфекции, эффективности и исходов иммунореабилитации ЧДБ детей.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

1. Получены новые научные представления о состоянии иммунитета у часто и длительно болеющих детей, включая особенности функционирования системы НГ и системы интерферона.

2. Комплексная оценка состояния иммунной системы у ЧДБ детей с расширенным тестированием системы НГ и интерферона позволила создать оптимальный диагностический комплекс при упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта, который также служит надежным ориентиром эффективности проводимой терапии.

3. Включение виферона в комплексную программу иммунореабилитации детей с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта, сопровождающейся вторичным ИДС, патогенетически оправдано, высокоэффективно, безопасно, что подтверждает целесообразность использования этого препарата в педиатрической практике при данной патологии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. У детей с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта наблюдаются разной степени выраженности дефекты иммунной системы, которые носят преимущественно комбинированный характер и представлены в различных сочетаниях.

2. Глубина иммунных повреждений при упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта усугубляется по мере увеличения длительности заболевания.

3. Особенности функционирования системы НГ и системы интерферона при упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта подтверждают значимость этих систем в иммунопатогенезе данного заболевания и во многом определяют тяжесть течения и прогрессирование патологического процесса.

4. Наиболее информативными диагностическими и прогностическими критериями при упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта, позволяющими также контролировать эффективность иммунореабилитации, являются показатели, характеризующие функциональные потенции НГ (фагоцитарная и переваривающая способность, активность микробицидных оксидазных систем, резервные возможности) и уровень интерферонопродукции.

5. Предлагаемая новая технология по лечению ЧДБ детей с включением программной терапии вифероном обладает высоким клинико-иммунологическим эффектом.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ

Программа иммунореабилитации детей с упорно-рецидивирующий вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта с включением рекомбинантного интерферона а - виферона и разработанные практические рекомендации по ее использованию внедрены в клиническую практику городской детской больницы №2 г. Краснодара, медицинского центра иммунореабилитации «Надежда» г. Краснодара, детской поликлиники городской больницы № 1 г. Старого Оскола.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: Кубанской межрегиональной отраслевой научно-практической конференции медицинских работников «Возможности использования иммунодиагностики, иммунопрофилактики и иммунотерапии в современной медицине» - «Области применения виферона» (Краснодар, Россия, 1998); VI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, Россия, 1999); V конгрессе педиаторов России "Здоровый ребенок" (Москва, Россия, 1999); II съезде иммунологов России (Сочи, Россия, 1999), заседании Кубанского отделения Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) (Краснодар, Россия, 1999); научном симпозиуме, проводимом в рамках VIII Российского национального конгресса "Человек и лекарство" (Москва, Россия, 2001).

Апробация диссертации проведена на расширенной межкафедральной научно-практической конференции с участием сотрудников кафедры семейной медицины, курса нефрологии и иммунологии, курса клинической и лабораторной диагностики Учебно-научного Центра Медицинского Центра Управления Делами Президента РФ, кафедры детских болезней №1 Российского государственного медицинского университета, лаборатории интерфероногенеза и отдела интерферонов НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

ВЫВОДЫ

У часто болеющих детей старшего и младшего возраста, страдающих упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта, имеют место выраженные полиморфные изменения в иммунной системе в виде комбинированных (96,5%) и изолированных (3,5%) дефектов Т-клеточного, гуморального иммунитета и системы НГ, а также нарушений синтеза а - и у-ИФ. Установлены особенности клеточного и гуморального иммунитета у часто болеющих детей старшего и младшего возраста, характеризующиеся уменьшением общего количества Т-лимфоцитов, субпопуляционным клеточным дисбалансом в сторону снижения CD4-лимфоцитов и увеличения или уменьшения С08-клеток, депрессией иммунорегуляторного индекса, снижением преимущественно уровня IgA и IgG; количественный дефицит В-лимфоцитов присутствовал только у детей старшей возрастной группы. Выраженность и глубина верифицируемых дефектов Т- и В- звеньев иммунитета усугубляется пропорционально увеличению длительности анамнеза заболевания. Кроме того, на этом фоне отмечено повышение содержания NK-клеток. Выявлены нарушения в системе НГ при упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта у детей, носящие полиморфный характер: различные колебания уровня CD11в+ и CD16+-HT, увеличение количества CD95+-HT; депрессия фагоцитарной активности НГ вследствие диссоциации процессов поглощения и переваривания, сопряженные с истощением резервных ресурсов микробицидных систем НГ.

Установлена дефектность системы интерферона у ЧДБ детей, проявляющаяся снижением содержания а- и у-ИФ, что служит предпосылкой для поддержания персистенции вирусной инфекции. Сравнительный клинико-иммунологический анализ позволяет предположить, что выявленные дефекты в системах иммунитета и интерферона способствуют частой повторяемости эпизодов ОРВИ, возникновению бактериальных осложнений различной локализации и обуславливают тяжесть течения болезни.

Сопоставительный клинико-иммунологический анализ позволил уточнить наиболее значимые и информативные диагностические и прогностические критерии: низкий уровень а-ИФ (<16 МЕ/ мл); низкие показатели у-ИФ (<4 МЕ/мл); увеличение в 2 - 5 раз экспрессии CD11в+, CD16+, CD95+ маркеров на мембране НГ; различные комбинации нарушений собственно фагоцитоза, его завершенности и резервных возможностей НГ; гипоиммуноглобулинемия класса G (<800 мг%) и класса А (<70 мг%). Тяжесть заболеваний и неблагоприятный прогноз у ЧДБ детей прямо пропорциональны наличию этих признаков и (или) их сочетаний.

Разработанная программа иммунореабилитации ЧДБ детей с включением пролонгированной терапии вифероном демонстрирует высокую клиническую эффективность: уменьшалась в 2-5 раз частота ОРЗ в год, сокращалась в 2-4 раза длительность острого периода заболеваний, уменьшалась выраженность клинических проявлений и частота осложнений, увеличивалась длительность периода клинического благополучия в 4-7 раз.

Данные полученные в результате мониторирования иммунного статуса продемонстрировали преобладание активационных процессов в иммунной системе в основном к 10 дню терапии вифероном, реже через 1,5 месяца; выраженные позитивные эффекты со стороны иммунной и интерфероновой систем на фоне программной терапии в виде полной или частичной реставрации Т-клеточного иммунитета, гуморального иммунитета, системы НГ и продукции а- и у-ИФ наблюдались по истечении 2,5 месяцев лечения.

Динамическое клинико-иммунологическое наблюдение убедительно демонстрирует необходимость пролонгированной терапии вифероном поскольку выход в устойчивую клинико-иммунологическую ремиссию наблюдается лишь при проведении курсового лечения длительностью до 2,5 месяцев. Пациенты, имевшие позитивные клинические эффекты при неполном восстановлении иммунной системы и интерферонового статуч \ после проведения терапии вифероном, возможно, нуждаются в повторных курсах виферона и дополнительной иммуномодулирующей терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проводить комплексную оценку состояния иммунной системы у ЧДБ детей с расширенным тестированием системы НГ и интерферона перед проведением иммунореабилитационных мероприятий для уточнения характера и вида иммунных нарушений, их глубины и выраженности.

2. Для определения тяжести упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта и контроля за эффективностью иммунореабилитации применять следующие клинические маркеры: количество ОРЗ в год, количество ОРЗ в месяц, продолжительность ОРЗ, выраженность интоксикации, характер температурной реакции, наличие и тяжесть осложнений, длительность клинической ремиссии.

3. Использовать созданный оптимальный имму но диагностический комплекс при упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекции респираторного тракта у детей для оценки тяжести заболевания и эффективности лечения.

4. Включать программную терапию вифероном в иммунореабилитацию ЧДБ детей. При определении длительности виферонотерапии подход должен быть индивидуальным и дифференцированным с учетом тяжести клинических проявлений, сочетанности вирусных и бактериальных поражений и тяжести вторичного ИДС.

5. При назначении программы иммунореабилитации детям с упорно-рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта проводить мониторирование иммунного и интерферонового статусов периодичностью 1 раз в 1-1,5-2 месяца до достижения клинико-иммунологической ремиссии.

6. Врачам практического здравоохранения рекомендовано проводить ЧДБ детям программу лечения вифероном, ориентируясь на клинико-диагностический комплекс и без исследования иммунного и интерферонового статусов. В случае недостаточной клинической эффективности необходима консультация иммунолога с предварительным исследованием иммунного и интерферонового статусов для решения вопроса о продлении курса и увеличении дозы виферона и, возможно, проведении дополнительной иммуномодулирующей терапии другими иммунотропными препаратами.