Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Клинико-иммунологические особенности гриппа и других острых респираторных вирусных заболеваний при лечении вифероном

На правах рукописи

ГАТИЧ РИММА ЗУФАРОВНА

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГРИППА И ДРУГИХ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ВИФЕРОНОМ

14.00.10 - инфекционные болезни 03.00.06. - вирусология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва 2005

Работа выполнена в ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН

Научные руководители:

Доктор медицинских наук,

профессор Колобухина Людмила Васильевна

Доктор биологических наук,

профессор Малиновская Валентина Васильевна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Нестерова Ирина Вадимовна Доктор биологических наук, профессор Галегов Георгий Артемьевич

Ведущее учреждение:

Московский государственный медико-стоматологический университет

Защит состоится «17» октября 2005 года в 12 часов на заседании диссертационного Совета Д.001.020.01 при ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН по адресу: 123098, Москва, ул. Гамалеи, д. 16

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН

Автореферат разослан _»___ 2005 года

Ученый секретарь диссертационного Совета,

доктор медицинских наук Косякова Наталья Павловна

4/о М

Актуальность исследования

Грипп и другие острые респираторные вирусные заболевания (ОРВЗ) принадлежат к числу самой распространенной инфекционной патологии. Медико-социальное значение их определяется высокой заболеваемостью, частотой и тяжестью осложнений, ростом летальности в старших возрастных группах и значительным экономическим ущербом (Онищенко Г.Г., 1998, 2002; Садовникова В.Н., 2001; Селькова Е.П., 2001).

Респираторные вирусы нарушают важнейшие механизмы местной защиты организма, подавляют функциональную активность различных звеньев иммунной системы, что приводит к развитию осложнений, прежде всего со стороны дыхательной системы (бронхит, трахеобронхит, пневмония, бронхиолит) и JIOP-органов (острый тонзиллит, отит, синусит и др.) (Бектемиров Т.А., 1981; Кузнецов В.П., 1986; Ершов Ф.И., 1998).

В связи с этим совершенствование методов лечения ОРВЗ и их осложнений - актуальная проблема медицинской науки.

В последние годы патогенетически обоснованным в комплексном лечении ОРВЗ и их осложнений является применение препаратов иммунной направленности (Караулов A.B., 1999; Хаитов P.M., 2000; Пинегин Б.В., 2003; Нестерова И.В., 2004). К ним относятся препараты интерферона (ИФН) и средства обладающие интерферониндуцирующей активностью (Тугутова И.В., 1991; Меркулова Л.Н., 1994; Ершов Ф.И., 2002; Ленева И.А. и др., 2004; Машкова С.А., 2004).

Широкое применение в медицине получили рекомбинантные препараты ИФН (второго поколения). Одним из них является альфа-2Ь-ИФН - виферон обладающий противовирусным и иммуномодулирующим действием. Препарат содержит рекомбинантный альфа 2Ь - интерферон и антиоксиданты (токоферола ацетат и аскорбиновая кислота) включение которых в состав препарата способствует нормализации соотношения перекисного окисления липидов - антиокислительной активности плазмы (Малиновская В.В., 1989,

1992, 1994). Под воздействием виферона происходит модуляция иммунных реакций: нормализация системы интерферона, Т-клеточного иммунитета, активация фагоцитарной системы (Малиновская В.В., 1993, 1998).

Клинические исследования, проведенные в России по изучению виферона в педиатрической и акушерской практике, показали высокую его терапевтическую эффективность при различных инфекционных заболеваниях (Нестерова И.В., 1992, 1995, 2000, 2004; Чеботарева Т.А., 1998, 2002; Учайкин В.Ф., 1997, 1999; ТарееваТ.Г., 1997, 2000).

Однако в литературе нет данных о целенаправленных клинических исследованиях, касающихся лечения вифероном взрослых больных гриппом и ОРВЗ негриппозной этиологии, как неосложненной формой, так и осложненной бактериальной инфекцией ЛОР - органов, что послужило основанием для проведения настоящей работы.

Цель и задачи исследования / Целью настоящей работы явилось изучение эффективности виферона в комплексном лечении больных неосложненным гриппом, а также ангиной, протекающей на фоне гриппа и других ОРВЗ (парагрипп, аденовирусная инфекция и их сочетаниях).

В соответствии с поставленной целью в задачи исследования входило:

1. Установить терапевтическую эффективность виферона у больных неосложненным гриппом в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании с использованием препарата сравнения - арбидола.

2. Определить терапевтическую эффективность виферона у больных ангиной, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ.

3. Оценить влияние виферона на показатели интерферонового статуса, клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных неосложненным гриппом и у больных ангиной, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ.

Научная новизна работы

Впервые установлена терапевтическая эффективность виферона при лечении взрослых больных неосложненным гриппом.

Впервые показан высокий лечебный эффект при включении виферона в комплексную терапию лакунарной ангины, протекающей на фоне гриппа и других ОРВЗ.

Выявлено иммунокорригирующее влияние виферона на измененные показатели интерфероногенеза и Т- клеточного звена иммунитета при лечении больных гриппом и лакунарной ангиной, осложнившей грипп и другие ОРВЗ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Виферон при раннем его применении оказывает четкий лечебный эффект при гриппе, проявляющийся в сокращении лихорадочного периода, смягчении и укорочении симптомов интоксикации, уменьшении продолжительности катаральных явлений. >

2. Применение виферона в комплексной терапии ангин значительно улучшает эффективность лечения: сокращается период лихорадки, интоксикации, уменьшаются сроки воспалительных изменений в ротоглотке.

3. Установлен иммунокоррегирующий эффект виферона в отношении способности к продукции а- и у- ИФН лейкоцитами крови и повышения количества клеток общих Т-лимфоцитов (СБЗ) и Т-хелперов (С04) у больных неосложненным гриппом и ангиной, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ.

Практическая значимость работы

На основании проведенного исследования внесены дополнения в инструкцию по применению препарата виферон, утвержденные ГИСК им. Л.А.

Тарасевича и Министерстве здравоохранения и социального развития РФ (выписка из протокола №7 от 16.12.2004г).

Разработана схема лечения Вифероном в комплексном лечении больных неосложненным гриппом и лакунарной ангиной, осложнившей грипп и другие ОРВЗ: ректальные суппозитории по 500 ООО ME 2 раза в сутки, через 12 часов. Курс лечения 5 дней. Препарат оказывает положительный эффект при назначении в первые 36 часов болезни.

Апробация работы

Основные результаты исследования представлены на международной конференции, г. Ташкент, Узбекистан, 19-22 февраля 2004 года; на II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии, г. Москва, Россия, 1417 мая 2004 года; на городском научном обществе инфекционистов 9 ноября 2004 года; на II Российской конференции по иммунопатологии и иммунореабилитации, г. Москва, 1-3 февраля 2005 года; на научно -методическом семинаре: «Вирусно-бактериальные инфекции в акушерстве и педиатрии. Профилактика и лечение» Москва. 13-15 апреля 2005; на XII Национальном Конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 18-22 апреля 2005 года.

По материалам диссертации опубликовано 6 работ.

Апробация диссертационной работы состоялась на научной конференции отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, протокол № 4 от 15.06.2005г.

Структура и объём диссертации Работа состоит из введения, обзора литературы, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов. Изложена на 150 страницах машинописного текста, документирована 32 таблицами, 18 рисунками, 5 выписками из историй болезни. Список литературы включает 135 отечественных и 64 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ 1. Общая характеристика больных

Работу проводили в течение 2001 - 2004 гг. в отделе вирусных гепатитов и клинической вирусологии (руководитель - д.м.н., профессор С.Г Чешик) ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (директор - академик РАМН, профессор Д.К. Львов) на базе инфекционной клинической больницы № 1г. Москвы (главный врач - д.м.н., профессор H.A. Малышев). Наблюдали 260 больных с лабораторно подтвержденным диагнозом ОРВЗ, из них 105 больных неосложненным гриппом и 155 больных лакунарной ангиной, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ. Этиология респираторного заболевания подтверждена лабораторными методами: выделением вирусов гриппа из носоглоточных смывов, индикацией в сыворотке крови больных вирусных антигенов и специфических антител к ним методом иммуноферментного анализа.

Возраст больных от 18 до 60 лет, но преобладали лица молодого возраста (больные до 41 года составили 90,8% - 236 человек), что обусловлено целенаправленным подбором с исключением лиц с сопутствующими хроническими заболеваниями (таблица 1).

Таблица 1

Распределение больных по возрасту

Возраст Грипп Ангина Всего

Грипп ОРВЗ

п % п % п % п %

До 20 лет 54 51,5 28 46,7 33 34,7 115 44,2

21-30 33 31,4 15 25,0 43 45,2 91 35,0

31-40 14 13,3 6 10,0 10 10,5 30 11,6

41-50 2 1,9 4 6,7 5 5,3 11 4,2

51-60 2 1,9 5 8,3 3 3,2 10 3,8

старше 60 - - 2 3,3 1 1,1 3 1,2

Итого 105 100,0 60 100,0 95 100,0 260 100,0

Заболевание начиналось остро, с повышения температуры тела до высоких цифр в первые сутки болезни, с выраженными симптомами токсикоза и поражением верхних дыхательных путей, воспалительными изменениями в ротоглотке (при лакунарной ангине).

У всех пациентов заболевание протекало в среднетяжёлой форме.

У больных ангиной при анализе микрофлоры миндалин преобладала кокковая флора: стрептококки выделены у 52,6% больных, сапрофитная стафилококковая флора у 25,8% больных, у 21,6% обнаружена смешанная микрофлора.

Рандомизацию групп проводили по мере поступления больных в стационар. Лечение начинали не позднее 48 часов от проявления первых симптомов болезни. Виферон получали 117 больных (при гриппе - 35 больных, при гриппе, осложненном ангиной - 30, при ОРВЗ и ангине - 52) - опытная группа; арбидол (противовирусный, иммуномодулирующий) - препарат сравнения, разрешенный МЗ и CP РФ к клиническому применению - получали 40 больных неосложненным гриппом - группа сравнения; виферон-плацебо получали 103 больных (при гриппе - 30, при гриппе, осложненном ангиной - 30, при ОРВЗ и ангине - 43) - контрольная группа.

Суппозитории виферона назначали по 500 000МЕ per rectum 2 раза в сутки (через 12 часов) в течение 5 дней. Курсовая доза составляла 5 млн. ME. Виферон - плацебо в группе сравнения назначали по той же схеме с той же кратностью и продолжительностью. Арбидол больные получали по 0,2г 4 раза в сутки в течение 5 дней. Курсовая доза - 4,0г.

Больным ангиной назначали антибактериальную терапию ((3-лактамы) и виферон по 500000 ME 2 раза в сутки в течение 5 дней.

Все больные получали симптоматическую терапию, исключая препараты, обладающие жаропонижающим действием.

2. Лабораторные методы исследования Методом флюоресцирующих антител определяли наличие вирусного антигена в мазках со слизистой оболочки носа с использованием люминесцентного микроскопа и специфических сывороток по общепринятой методике (Зубницкий Ю.Н., 1964, Кетиладзе Е.С., 1979). Исследование проводилось в лаборатории иммунофлюоресценции ИКБ №1 г. Москвы (зав. лаб.- JI.H. Бондарева, главный врач - д.м.н., профессор Н.А. Малышев).

Вирусологические и серологические исследования проводили в лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа (руководитель - д.м.н. А.Н. Слепушкин, совместно с к.м.н. Е.И. Бурцевой) и лаборатории иммунологии (руководитель - д.б.н. С.О. Вязов, совместно с к.б.н. Е.И. Исаевой.) ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН. Изоляцию вирусов гриппа проводили на культуре клеток MDCK (Richardson J.C.W., 1981, Govorkova Е.А., 1999). Титрование изолятов проводили с использованием реакции торможения гемагглютинации (РТГА) со специфическими иммунными сыворотками к эталонным вариантам вирусов гриппа: А/Фуцзянь/411/2002 (H3N2), А/Панама/2007/99(НЗН2) и А/Москва/10/99/(H3N2), А/Новая

Каледония/20/90/(НШ1), В/Сычуань/379/99, В/Гонконг/22/01 по общепринятой методике (Шубладзе А.К., 1954), любезно предоставлеными лабораторией этиологии и эпидемиологии ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН.

Для выявления вирусных антигенов проводилась постановка реакции твёрдофазного ИФА по общепринятой методике (Lowry О.Н., 1951; Ровнова З.И., 1980; Игнатьева Т.В., 1985).

С целью определения влияния испытуемых препаратов на шггерфероновый и иммунный статус организма проводили иммунологические исследования в лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (руководитель лаборатории - д.м.н., профессор В.В. Малиновская), лаборатории иммунологии ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН

(руководитель д.б.н. С.О. Вязов). Работа выполнена совместно с д.м.н., профессором Т.Г. Орловой, к.б.н. Е.И. Исаевой.

Показатели ИФН статуса определяли в пробах цельной гепаринизированной крови. Исследование проводилось до начала лечения, через 48 часов, по окончании лечения. ИФН статус включал определение четырёх показателей: титры циркулирующего (сывороточного) ИФН в крови, титры спонтанно продуцируемого ИФН лейкоцитами крови in vitro, титры а-ИФН, продуцируемого лейкоцитами цельной крови в известном режиме стимуляции вирусом болезни Ньюкасла (ВБН), штамм Канзас, in vitro, титры у-ИФН, продуцируемого лейкоцитами крови в условиях индукции фитогемагглютинином (ФГА «Difco» США) in vitro. Исследование проводилось по методике Григорян С.С., 1988.

Оценку показателей клеточного звена иммунитета проводили в реакции непрямой иммунофлюоресценции с помощью моноклональных антител к дифференцировочным антигенам лимфоцитов CD3, CD4, CD8, CD20, произведённых ООО «Сорбент», Россия (Игнатьева Т.В, Исаева Е.И. 1985). Для оценки гуморального звена иммунитета определяли содержание иммуноглобулинов G и М в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии (Manchini at al.,1965). Для определения фагоцитарной активности нейтрофилов использовали тест восстановления шпросинего тетразолия (Нагоев Б.С., 1981). Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определялись методом преципитации с полиэтиленгликолем (Меньшиков В.В., 1980).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью программы STATISTICA for WINDOWS (Флетчер Р. 1998; Гланц С. 1999; Реброва О.Ю., 2002) с использованием непараметрических критериев (Манна-Уитни, Уилкоксона); сравнение частотных характеристик проводилось с использованием X2 с поправкой Йетса. Различия между параметрами считали статистически достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Терапевтическая эффективность виферона у больных неосложнённым

гриппом Клиническая картина гриппа

Для решения основной задачи исследования - объективной оценки

терапевтической эффективности виферона у больных гриппом и влияния его на иммунологические показатели провели анализ клинической картины и иммунологических показателей (ИФН-статус и Т-клеточный иммунитет) у больных, включенных в исследование.

Наблюдали 105 больных неосложненным гриппом в возрасте от 15 до 60 лет, из них 46 мужчин (43,8%), 59 женщин (56,2%).

У всех больных заболевание начиналось остро, с озноба (98,0%), быстрого повышения температуры тела, которая достигала максимальных значений к концу первых - началу вторых суток и у 74,3% больных отмечалась в пределах 39,1°С-40,0°С. Головная боль (90,4%) появлялась с первых часов болезни, у 43,8% сопровождалась головокружением. Практически все больные отмечали мышечные боли (87,6%) и слабость (100%). У части больных наблюдалась тошнота (20,0%), рвота (7,6%), менингизм (4,7%), кратковременная потеря сознания (12,3%). При осмотре у большинства больных выявляли склерит, цианоз слизистой оболочки ротоглотки и губ (42,8%). Геморрагический синдром в виде носовых кровотечений и геморрагий на слизистых оболочках ротоглотки имел место у 12,3% и 15,2% больных соответственно.

Катаральные симптомы имелись практически у всех больных: умеренные проявления ринита (91,4%), которые выражались чаще заложенностью носа, сухой кашель (88,5%), у 43,8% сопровождался болью по ходу трахеи. У 6 больных (5,7%) трахеит сочетался с ларингитом.

Таким образом, клиническая картина у наблюдаемых больных характеризовалось высокой температурой с первых часов болезни, симптомами

токсикоза, поражением верхних отделов респираторного тракта, что соответствовало классическому описанию этой инфекции (Кетиладзе Е.С., 1965).

Иммунологические показатели у больных гриппом

Анализ результатов исследования интерферонового статуса до начала лечения (таблица 2) позволил выделить две группы больных. У больных первой группы имело место повышение титров сывороточного ИФН у 36,1% (11,64±1,26 ед/мл), у 51,4% больных была выявлена отсутствующая в норме способность лейкоцитов к спонтанной продукции ИФН (16,53±2,17 ед/мл), снижение титров индуцированных а-ИФН у 34,7% (84,55±12,46 ед/мл) и у-ИФН у 30,6% больных (10,12±1,29 ед/мл), что согласуется с данными, полученными другими исследователями при острой вирусной инфекции (Бектемиров Т.А., 1981, Ершов Ф.И., 1989).

Однако, значительная часть наблюдаемых больных гриппом не ответила выработкой эндогенного ИФН с первых суток заболевания: у 63,9% больных ИФН в сыворотках крови не определялся (4 ед/мл), у 48,6% - отсутствовала способность лейкоцитов к спонтанной продукции ИФН (?4 ед/мл), выявлен высокий уровень продукции а- и у-ИФН лейкоцитами крови (65,3% и 69,4% соответственно) в сравнении с нормой.

Таблица 2

Средние значения показателей ИФН-статуса у больных гриппом до начала

лечения

Показатели ИФН-статуса Норма (ед/мл) Средние значения (М±ш) Число больных п %

а-ИФН 320-640 461,39±14,52 47 65,3

84,55±6,46 25 34,7

у-ИФН 32-64 55,33±2,07 50 69,4

10,12±1,29 22 30,6

Сывороточный ИФН <4,0 <4,0 46 63,9

11,64±1,26 26 36,1

Спонтанный ИФН <4,0 4,4±0,4 35 48,6

16,53±2,17 37 51,4

У всех больных до начала лечения в эти же сроки имело место угнетение Т -клеточного звена иммунитета: уровень общих Т-лимфоцитов (CD3) - 45,27±0,72% при норме 60-80% (100,0% больных), Т-хелперов (CD4) -27,88±0,7% при норме 33-50%, (34,7%), Т-супрессоров (CD8) -10,67±0,15% (норма - 16-39%) (94,4%). Нарастание количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) более чем в 2 раза (57,0±1,9%) отмечено у 100,0% больных.

Таким образом, полученные результаты мониторинга ИФН-статуса и иммунного статуса свидетельствуют о патогенетической роли иммунной системы в развитии болезни, что является основанием для включения препарата иммунотропной направленности - виферона в комплексную терапию больных гриппом.

Клинико-иммунологические показатели у больных гриппом при лечении вифероном

Анализ клинической картины заболевания до начала лечения у больных,

получавших виферон, арбидол и плацебо, показал, что по возрасту и частоте основных клинических симптомов сравниваемые группы были сопоставимы.

Критериями эффективности лечения являлись сроки нормализации температуры, обратного развития симптомов токсикоза, исчезновения катаральных симптомов.

Анализ клинической симптоматики в сравниваемых группах больных выявил четкий положительный лечебный эффект виферона. Нормализация температуры у больных при лечении вифероном и арбидолом происходила быстрее, чем в группе плацебо. Так, через 24 часа от начала лечения температура снизилась до нормальной у 48,6% больных в группе, получающей виферон, у 17,5% - арбидол (р>0,05), и у 3,3% - плацебо (р<0,01). На вторые сутки лечения температура нормализовалась соответственно у 82,9%, 60% (р<0,05) и 13,3% (р<0,01). У 23,3% больных в контрольной группе повышенная температура сохранялась до пятого дня (рисунок 1).

Рисунок 1

Сроки нормализации температуры у больных гриппом при лечении вифероном и арбидолом

Ивиферон Оарбидол □ плацебо

1 сутки 2 сутки 3 сутки 4 сутки 5 сутки

сроки лечения

Средняя продолжительность лихорадочного периода при лечении вифероном составила 1,54±0,13 дня, арбидолом - 2,13±0,16 дня (р<0,01), в контрольной группе - 3,55±0,21 дня (р<0,001). Средняя продолжительность основных симптомов интоксикации у больных при виферонотерапии была достоверно короче, чем у больных, получавших препарат сравнения - арбидол и суппозитории - плацебо (рис. 2). Как видно на рисунке 2 средняя продолжительность головокружения в опытной группе составила 1,39±0,14 дня, в группе сравнения - 1,58±0,16 (р>0,05), в группе плацебо - 2,88+0,18 дня (р<0,05). Продолжительность головной боли составила: в опытной группе 1,55±0,12 дня, в группе сравнения - 2,06±0,15 (р<0,05) и в контрольной группе 2,78±0,22 (р<0,005) дня. Слабость отмечалась у больных в среднем 2,94±0,27 дня, 3,95±0,38 и 3,23±0,35 (р>0,05) соответственно, значимой разницы не было выявлено ни в одной из групп. Длительность кашля при лечении вифероном

составила 4,03±0,31 дня, арбидолом - 5,68±0,28 (р<0,005), у больных, получавших свечи плацебо - 6,12±0,3 дня (р<0,001); ринит продолжался в среднем 2,61+0,15, 3,46±0,23 (р<0,01) и 4,77±0,29 (р<0,001) дня соответственно.

Продолжительность заболевания в целом при лечении вифероном составила 2,43±0,11 дня, арбидолом - 3,28±0,14 (р<0,05), в контрольной группе 3,89±0,15 дня (р<0,05).

Сравнительный анализ эффективности виферона и арбидола показал, что виферон оказывает больший лечебный эффект при гриппе, чем арбидол, который проявлялся в более быстрой нормализации температуры, сокращении средней продолжительности лихорадочного периода, головной боли, катаральных симптомов и заболевания в целом.

В качестве конечной точки анализа иммунологических показателей использовали данные, полученные после пятидневного курса лечения испытуемыми препаратами.

Как показано в таблице 3, виферон оказывал иммунокорригирующее действие: в опытной группе после виферонотерапии происходило повышение титров а-ИФН и у-ИФН у больных со сниженными показателями до лечения

Рисунок 2

Средняя продолжительность основных симптомов у больных гриппом при лечении вифероном

Виферон Арбидол Плацебо

Ш Лихорадка □ Головокру жение ■ головная боль □ слабость

(р<0,05), в то время как в группах контроля и сравнения достоверного повышения титров^- и ^ИФН не наблюдалось (р>0,05); во всех наблюдаемых группах происходило снижение изначально повышенных титров (З^ИФН, достоверно (р<0,05) повысилось количество общих Т-лимфоцитов (СБЗ), которое в среднем составило 73,63±1,52%, в то время как при лечении арбидолом и в контрольной группе достоверной разницы средних значений СБЗ в динамике лечения не получили.

У больных, получавших виферон и арбидол, имело место достоверное повышение средних значений Т-хелперов (С04), что определяло соотношение С04/С08 в этих группах. В контрольной группе показатели СЭЗ, С04 и иммунорегуляторный индекс (С04ЛИ)8) также повышались, что можно объяснить активизацией иммунных реакций в течение болезни, однако статистически значимой разницы не получено.

Повышение числа Т-лимфоцитов (СОЗ) и Т-хелперов (СБ4), усиление фагоцитарной активности у больных, получавших виферон, сопровождалось уменьшением количества ЦИК по сравнению с контрольной группой. Таким образом, на основании проведенных клинико-иммунологических исследований можно сделать вывод о том, что виферон оказывает выраженное терапевтическое, интерферонкорригирующее и иммуномодулирующее действиепри лечении больных гриппом.

Таблица 3

Показатели интерферонового и иммунного статуса в группе больных неосложненным гриппом

в динамике лечения

Тесты Норма Распределение больных по методу лечения

Ед. измерен ия Виферон Плацебо Арбидол

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

а-ИФН 320-640 ед/мл 436,4±48,7 93,3±21,9 201,5±51,1* 240140,9* 411,4±52,3 88,4126,4 248,6± 117,1* 61,4±30,7 485,5161,9 82,2146,4 222,8160* 126,7151,4

у- ИФН 32-64 ед/мл 53,3±5,0 10,0+1,9 61,3±5,9 46,9+5,5* 64,0±13,4 17,3±4,9 35,6112,3* 3,316,2 54,115,7 12,211,4 36,818,9* 28,418,1*

Сыв. ИФН <4,0 ед/мл 18,5±3,1 4,3±0,7* 9,3±3,4 4,711,7* 18,0137 4,210,4*

Сп. ИФН <4,0 ед/мл 10,7±3,1 3,710,5* 9,6±4,4 4,8+2,2* 14,718,1 4,310,7*

СБЗ 60-80% 48,74±0,99 73,63+1,52* 49,14+1,31 50,85+1,47 41,82+1,1 57,8+1,47*

СБ4 33-50% 38,19±0,71 58,82+1,38* 37,14+1,3 41,07+1,57 31,24+1,1 50,0+1,39*

С08 16-39% 11,41±0,68 13,82+0,7* 12,0+0 10,0+0 10,9+0,33 9,97+0,03

СЭ4/ С08 1,5-2 3,54+0,14 4,59±0,28* 3,09±0,11 4,1110,16* 2,9410,13 5,0110,14*

Ф.Н. 25-26% 38,55±0,82 45,08+0,71* 40,0+0 44,7+0,29* 37,08+0,9 39,85+1,04

ЦИК 15-20 уе 50,30±3,0 36,48±2,9* 64,29+5,5 49,3614,7* 61,612,54 34,7611,8*

* примечание :здесь и далее р<0,05 (достоверность различий в группах до и после лечения)

Терапевтическая эффективность виферона у больных ангиной, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ

Клиническая характеристика наблюдаемых больных

В период эпидемических подъемов гриппа, вызванного вирусами H3N2, H1N1 и В, наблюдали 155 больных ангиной, которая у 85 (54,8%) пациентов осложнила течение гриппа, у 75 (45,2%) - ОРВЗ негриппозной этиологии (парагрипп, аденовирусное заболевание, смешанная вирусная инфекция).

Согласно этиологии респираторного заболевания, больные распределены по группам: грипп и ангина (60 больных- 38,7%), парагрипп и ангина (20 - 12,9%), аденовирусное заболевание и ангина (30 - 19,4%), у 29,0% больных (45 человек) этиология респираторного заболевания была смешанной: грипп и аденовирусное заболевание - у 16,1%, парагрипп и аденовирусное заболевание - у 12,9% (рис. 3.)

Рисунок 3

Этиологическая структура ОРВЗ у больных ангиной

29,00%

38,70%

19,40%

12,90%

■ грипп

■ парагрипп

□ аденовирус

□ смешанное

Учитывая данные литературы (Грушинская И.А.,1983), в которых рассматриваются клинические варианты ангин при ОРВЗ различной этиологии, провели анализ клинической картины при сочетании ангины и ОРВЗ: гриппом, гриппозно - аденовирусным заболеванием, парагриппом, аденовирусным заболеванием, и сочетания последнего с гриппом и парагриппом.

Ангина, как правило, развивалась в 1-2 сутки ОРВЗ. В клинической картине выявлялись симптомы как вирусного, так и бактериального заболевания. Заболевание начиналось остро, с озноба у всех больных (100,0%), температура тела при гриппе и ангине выше 39,0°С была у 64,3%, при сочетании гриппа и аденовирусного заболевания температура выше 39,0°С была - у 84,0% (р>0,05). Симптомы токсикоза были более выражены в группе больных гриппом и ангиной: головная боль, значительная по интенсивности, отмечена у 86,7% больных при сочетании ангины и гриппа и у 100,0% - со смешанным - грипп и аденовирусное заболевание, головокружение - у 30,0% и 52,0% больных (р>0,05), цианоз слизистых - у 43,3% и 68,0%, соответственно 0X0,04).

Таким образом, при ангине, осложнившей грипп, и смешанное - грипп и аденовирусное заболевание, симптомы токсикоза были выраженными и встречались с равной частотой.

При анализе общетоксических симптомов при парагриппе, аденовирусном заболевании и их сочетании, показано, что они были выражены слабее, чем при сочетании ангины с гриппозной инфекцией. Катаральные явления в этой группе больных были, как правило, умеренными и чаще встречались при смешанном парагриппозно-аденовирусном заболевании.

Клиника лакунарной ангины сочетала интоксикационный синдром с болью в горле, гнойными налётами в лакунах миндалин у всех наблюдаемых больных.

Таким образом, при ОРВЗ с присоединением бактериальных осложнений со стороны ЛОР-органов развивается вирусно-бактериальная микст-инфекция, которая клинически характеризуется симптомами вирусного заболевания и лакунарной ангины.

Иммунологическая характеристика больных ангиной С целью объективной оценки иммуномодулирующего действия виферона при вирусно-бактериальной микст-инфекции до начала лечения были исследованы

показатели ИФН-статуса, Т-клеточного и гуморального звеньев иммунитета у 64 больных ангиной, осложнившей как грипп, так и сочетание его с аденовирусным заболеванием. На рисунке 4 представлены данные мониторинга ИФН-статуса. Выявлено, у большинства больных обеих групп имело место более глубокое, чем при неосложненном гриппе угнетение интерфероногенеза: у большего числа больных отсутствовал сывороточный ИФН, снижены титры а-ИФН и у-ИФН.

Рисунок 4

Число больных ангиной с измененными показателями ИФН-статуса до

начала лечения

■ Снияенная проду кция ■ "Нормальньй" уровень пропищи

100-г 806040200-

ОлороточнмйИФН ОДя-ИОН

Ангина и грипп

О юроточмый ИФН

Альф»-ИОН

Ангина, грипп и аденовирусное заболевание

Средние показатели измененных значений ИФН-статуса и клеточного иммунитета у наблюдаемых больных представлены в таблице 4.

Таблица 4

Средние значения измененных показателей интерферонового и иммунного статуса у больных ангиной и гриппом, ангиной и смешанным: гриппом и аденовирусным заболеванием

Тест Норма Группы больных ангиной

Грипп Грипп и аденовирусное заболевание

а-ИФН 320-640 ед/мл 57,5±6,0 103,33±12,51

у-ИФН 32-64 ед/мл 10,0±1,2 13,33±1,76

CD3 60-80 % 47,9±0,7 48,92±1,24

CD4 33-50 % 30,44±0,53 31,5±0,5

CD8 16-39% 10,62±0,16 10,58±0,25

Ф.Н. 25-26 % 38,48±0,54 39,76±0,12

ЦИК 15-20 у.е. 53,2±2,1 51,52±3,39

Из таблицы 4 следует, что у наблюдаемых больных имело место резкое угнетение индуцированной продукции а- и у- ИФН у больных обеих групп, в сравнении с показателями нормы.

Средние показатели клеточного иммунитета (CD3, CD4 и CD8, Ф.Н.) в первые 36 часов от начала заболевания были достоверно меньше нормальных значений, количество циркулирующих иммунных комплексов было значительно выше нормальных значений.

Таким образом, показатели ИФН-статуса и Т-клеточного звена иммунитета у больных ангиной, осложнившей грипп и смешанное - грипп и аденовирусное заболевание до начала лечения свидетельствуют о значительных нарушениях в системе иммунитета в ранние сроки болезни.

Таблица 5

Средние показатели ИФН-статуса до лечения в группе больных ангиной на фоне ОРВЗ негриппозной этиологии

Тест Норма Число больных Средние показатели

п % (М±т)

а-ИФН 320-640 ед/мл 27 43,6 139,26±4,37

9 14,5 30,67±4,37

у-ИФН 32-64 ед/мл 31 50,0 11,35±1,02

Сыв. ИФН <4,0 ед/мл 49 79,0 <4,0±0

CD3 60-80 % 49 100,0 47,89±0,63

CD4 33-50 % 14 28,6 30,29±0,42

CD8 16-39 % 40 81,6 10,28±0,18

Ф.Н 41-45% 35 71,4 38,11±0,63

ЦИК 15-20 у.е. 49 100,0 54,55±2,34

У 62 больных ОРВЗ негриппозной этиологии до начала лечения определяли сывороточный ИФН, способность к продукции а-ИФН и у-ИФН (таблица 5). Установлено угнетение системы интерферона (низкий уровень сывороточного ИФН у 79,0% больных, угнетение продукции а-ИФН и у-ИФН у 58,1% и 50,0% соответственно).

При обследовании 49 больных у 100,0% отметили снижение количества общих Т-лимфоцитов (47,89±0,63%), субпопуляций CD4 у 28,6% (30,29±0,42%) и CD8 у 81,6% (10,28±0,18%), изменение иммунорегуляторного индекса, снижение количества фагоцитирующих нейтрофилов (71,4% - 38,11±0,63%), у 100% повышение циркулирующих иммунных комплексов.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о патогенетической роли иммунной системы в развитии болезни и формировании осложнений, что является основанием для включения препаратов иммунотропной направленности в комплексную терапию больных гриппом и другими ОРВЗ и их осложнений.

Терапевтическая эффективность виферона у больных гриппом, осложненным ангиной

В комплексной терапии, включающей системные антибиотики и антисептики, вифероном лечили 43, плацебо - 42 больных.

По этиологической структуре, возрасту, частоте клинических симптомов, тяжести заболевания и проводимой базисной терапии сравниваемые группы были сопоставимы.

Терапевтическую эффективность оценивали по срокам исчезновения основных клинических симптомов: температуры, симптомов интоксикации (головная боль, слабость, головокружение), а также обратного развития воспалительных изменений в ротоглотке.

При анализе результатов лечения установлена терапевтическая эффективность виферона в комплексном лечении ангины. При анализе длительности основных симптомов показано, что снижение температуры до нормальных цифр через 12-24 часа от начала лечения вифероном и антибактериальными средствами имело место у 30,2% больных, а в группе больных, получавших антибиотики и свечи-плацебо - у 4,7% (р<0,05) (табл. 6).

Таблица 6

Сроки обратного развития основных симптомов у больных гриппом, осложненным ангиной

Метод лечения

Клинические симптомы Виферон Плацебо

(п=43) (п=42)

п % п %

Нормализация 1 тела 1 сутки(12-24час.) 13 30,2* 2 4,7

2 сутки(36-48час.) 24 55,8* 13 31,0

3 сутки(60-72час.) 6 14,0 23 54,8

4 сутки - - 4 9,5

Исчезновение сим-в токсикоза 1 сутки 19 44,2 4 9,5*

2 сутки 18 41,9 9 21,5*

3 сутки 6 13,9 19 45,2*

4 сутки - - 10 23,8

Выраженный лечебный эффект применения виферона в комплексе с антибактериальной терапией подтверждает достоверное снижение средней максимальной температуры в опытной группе на вторые сутки лечения (рисунок 5).

Рисунок 5

Средняя максимальная температура у больных гриппом, осложненным ангиной при лечении вифероном

1сутки

2сутки.

ч сутки

•Виферон'

■Плацебо

сутт ебо

5 сутки

Снижение температуры было сопоставимо с исчезновением основных симптомов интоксикации (головная боль, головокружение и слабость) и воспалительных изменений в ротоглотке. На вторые сутки лечения у 86,1% больных в опытной группе симптомы токсикоза не отмечались, в группе плацебо таких больных было 31,0% (р<0,05), на четвертые сутки токсикоз отмечался у 13,9% больных в опытной группе, в группе плацебо - 45,2% (р<0,05).

Средняя продолжительность лихорадочного периода составила 1,56±0,09 дня в опытной группе и 2,42±0,11 дня в контрольной группе (р<0,001). Головная боль и слабость у больных, получавших виферон, были значимо короче и составили 1,7±0,12 и 2,26±0,14 дня соответственно по сравнению с контрольной группой - 2,5±0,15 и 3,13±0,19 дня соответственно (р<0,01) (рисунок 6).

Рисунок 6

Средняя продолжительность основных симптомов интоксикации у больных гриппом, осложненным ангиной при лечении вифероном

3,5-,

х ч

Лихорадка Головная боль Слабость

Воспалительные изменения в ротоглотке в опытной группе по продолжительности были также короче.Гнойные наложения на миндалинах исчезли у 48,9% больных в опытной группе на вторые сутки лечения, в эти же сроки в группе плацебо таких больных было 19,0% (р<0,05); в среднем продолжительность налетов составила 2,65±0,14 дня и 3,48±0,14 дня соответственно (р<0,01). Средняя продолжительность боли в горле в опытной группе - 2,96±0,18 дня, в группе плацебо - 3,5±0,16 дня (р<0,01),фарингита: 3,75±0,16 и 4,79±0,19 дня соответственно, (р<0,01) (рисунок 7).

Рисунок 7

Средняя продолжительность изменений в ротоглотке у больных гриппом, осложненным ангиной при лечении вифероном

боль в горле наложения на миндалинах фарингит

■ виферон О плацебо

Средняя продолжительность заболевания в целом в группе больных, получавших виферон, была короче, чем в группе плацебо и составила 3,2±0,16 дня и 4,4±0,17 дня (р<0,05), что позволило сократить длительность антибактериальной терапии.

Иммунологические показатели у больных гриппом, осложненным ангиной при лечении вифероном

При исследовании в динамике лечения вифероном показателей ИФН-статуса и иммунного статуса отмечен четкий иммунокорригирующий эффект, который был направлен на нормализацию а- и у - ИФН, общего количества Т-лимфоцитов и Т-хелперов (таблицы 7, 8).

Таблица 7

Показатели ИФН-статуса в группе больных гриппом, осложненным ангиной в динамике лечения

Показатели ИФН-статуса Норма (ед/мл) Виферон Плацебо

До лечения После лечения До лечения После лечения

а-ИФН 320-640 36,0±4,0 125,7+10,9 443,1 ±44,9 292,0±93,5* 235,7±50,2* 268,2±55,9* 26,7±6,7 120,0±11,1 465,5±50,4 93,3±33,7* 157,1±27,7 406,2±64,4

у-ИФН 32-64 10,9±1,5 5 3,3 ±7,3 38,6±4,9* 56,0±7,3 10,9+1,8 77,2±10,9 15,3±3,6 25,2±4,9*

Сыв.-ИФН <4,0 16,5±2,6 4,4±0,4 13,4±1,9 5,8±0,9

Анализ динамики показателей ИФН-статуса в опытной и контрольной группе выявил корригирующее влияние виферона на интерферонообразование: нормализацию показателей сывороточного ИФН, способности продуцировать а-ИФН лейкоцитами крови как у больных с резким угнетением продукции а-ИФН, так и у больных со средним и высоким уровнем продукции до начала лечения. Достоверно увеличилась продукция у-ИФН у больных с изначально низким уровнем и не изменялась у больных с нормальным уровнем у-ИФН.

Анализ средних показателей Т - лимфоцитов и их основных субпопуляций у больных, получавших виферон, показал нормализацию CD3, CD4 и CD8, фагоцитирующих нейтрофилов, в то время как при монотерапии антибиотиками отметили лишь тенденцию к нормализации показателей, уменьшалось количество ЦИК в группе больных, получавших виферон по сравнению с контрольной группой.

Таблица 8

Показатели иммунного статуса в группе больных гриппом, осложненного ангиной в динамике лечения

Норма Ед. измерения Метод лечения

Парам Виферон Плацебо

етры До После До После

лечения лечения лечения лечения

CD3 60-80% 47,6±0,89 59,4±1,5* 48,4±0,87 50,5±1,2

CD20 5-15% 10,08±0,38 10,15±0,44 9,17±0,43 10,08±0,15

CD4 33-50% 30,2±0,5 49,3±2,8* 32,0±0,1 42,3±5,2*

CD8 16-39% 10,08±0,08 11,77±0,48* 11,3±0,26 10,03±0,07

Ф.Н. 41-45% 37,8±0,79 43,2±0,78* 39,8±0,13 43,7±0,5

IgM 0,54-2,2г/л 4,0±0,55 2,0±0* 4,5±0,57* 2,25±0,16*

IgG 8-18г/л 13,75±0,43 12,3±0,41* 15,0±0,65 11,25±0,53*

ЦИК 15-20 у.е. 50,47±2,57 39,7±2,6* 46,67±2,7 44,6±2,8

Таким образом, применение виферона в комплексном лечении взрослых больных гриппом, осложненным ангиной, показало его высокую клинико-иммунологическую эффективность, выражающуюся в сокращении продолжительности основных симптомов и заболевания в целом, а также восстановлении поврежденных звеньев иммунитета, в частности ИФН-статуса и Т-клеточного звена иммунитета.

Терапевтическая эффективность виферона при лечении больных ангиной, осложнившей течение ОРВЗ негриппозной этиологии

Наблюдали 70 больных ангиной, протекающей на фоне аденовирусного заболевания, парагриппа и парагриппозно - аденовирусного заболевания, из которых 39 человек составили опытную, а 31 - контрольную группу.

Установлено положительное терапевтическое действие виферона при лечении больных ангиной и ОРВЗ негриппозной этиологии. Температура тела нормализовалась через 12-24 часа от начала лечения у 30,8% больных опытной группы, в контрольной группе - у 9,7% (р<0,03). На вторые сутки лечения температура тела снизилась у 38,4% и 16,1% больных соответственно (р<0,03).

Продолжительность лихорадочного периода в группе больных, получавших виферон, составила 1,79±0,14 дня, в группе плацебо - 2,68±0,16 дня (р<0,001).

Положительный терапевтический эффект виферона проявился и в сроках обратного развития симптомов токсикоза: на вторые сутки лечения симптомы токсикоза исчезли у 60,0% больных в опытной группе, в то время как в группе плацебо таких больных было 16,7% (р<0,04). Средняя продолжительность интоксикации в опытной группе и составила 2,03±0,16 дня, в контрольной группе 2,5±0,16 дня (р<0,03) соответственно.

Рисунок 8

Средняя продолжительность лихорадки и воспалительных изменений у наблюдаемых больных

4. |63 ^ ||||№ 1 ^

Л я

Лихорадка Боль в горле Наложения на Фарингит

миндалинах

ИВиферон ОПлацебо

Показано положительное влияние виферона на обратное развитие воспалительных изменений в ротоглотке. Так, у 35,9% больных в опытной группе на 2 сутки лечения исчезла боль в горле, в эти же сроки в контрольной группе - у 12,9% больных (р<0,03); на вторые сутки лечения вифероном гнойный налет исчез у 38,45% больных, при монотерапии антибиотиками - у 12,9% больных контрольной группы (р<0,04). Средняя продолжительность фарингита была достоверно короче в опытной группе по сравнению с контрольной и составила 3,38±0,16 дня и 4,5±0,22 дня соответственно (р<0,04).

Иммунологические показатели у больных ОРВЗ негриппозной этиологии, осложненных ангиной, при лечении вифероном

Анализ влияния виферона на основные показатели интерферонового и иммунного статуса провели до и после лечения раздельно, исходя из «стартового» уровня: с первоначально низкими, нормальными и высокими значениями ИФН-статуса (табл. 9).

Таблица 9

Показатели ИФН-статуса у больных ОРВЗ негриппозной этиологии, осложненных ангиной, в динамике лечения

Показате ли Норма (ед/мл) Метод лечения

Виферон Плацебо

До лечения После лечения До лечения После лечения

а-ИФН 320-640 548,6±40,1 145,5+6,73 52,0±8,0 265,7167,01* 258,2125,51* 220,0+29,21* 560,0±41,78 112,0119,6 25,33±10,91 336,67161,39* 124,0139,19 66,67136,67

у-ИФН 32-64 128,0±0 42,67±3,7 10,9±1,24 32,010* 40,89±9,11 40,91 ±4,88* 128,0±0 44,0±5,86 12,44±1,82 32,010* 61,33121,23 23,1117,1*

Сыв. ИФН <4,0 4,0±0 18,0±0,1 4,07±0,25 4,0±0* 4,0±0 17,14±4,07 5,8510,97 4,5710,57*

Динамика сниженных показателей а- и у-ИФН, разделенных по степени подавления синтеза, свидетельствовала о достоверном (р<0,05) повышении значений у больных, леченных вифероном: при высоких исходных показателях имела место их нормализация. В группе сравнения в процессе лечения титры а-и у-ИФН также повышались, но статистически достоверная разница получена лишь в отношении у-ИФН и исходно высоких показателей а-ИФН.

Мониторинг клеточного иммунитета, проведенного в динамике, показал, что на 6-й день от начала лечения вифероном имело место статистически достоверное увеличение количества CD3, CD4, фагоцитирующих нейтрофилов (р<0,05), в то время как при монотерапии антибиотиками эти показатели практически не изменились (таблица 10).

Таблица 10

Средние значения (М±ш) показателей иммунного статуса у больных ОРВЗ негриппозной этиологии, осложненных ангиной в динамике лечения

Норма, ед. измерения Метод лечения

Показа Виферон Плацебо

тел и До лечения После лечения До лечения После лечения

CD3 60-80 % 47,16±0,69 60,8±2,04* 51,25±1,19 53,0±2,23

CD4 33-50 % 35,68±0,88 48,4±1,41* 38,92±1,21 43,33±2,05

CD8 16-39 % 9,91 ±0,63 11,09±0,59 9,6±0,16 10,8±0,88

Ф.Н. 25-26 % 37,59±0,96 41,41 ±0,94* 39,33±0,38 42,78±0,67

IgM 0,54-2,2г/л 4,2±0,42 2,4±0,16* 5,2±0,27 2,11±0,08

IgG 8-18 г/л 13,95±0,36 11,62+0,64* 14,8±0,47 12,0±0,58*

ЦИК 15-20 у.е. 50,92±2,35 44,0±2,54* 54,25±3,28 55,67±3,95

Повышение числа Т-лимфоцитов и их субпопуляций, усиление фагоцитарной активности у больных, получавших виферон, сопровождалось уменьшением количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по сравнению с контрольной группой (р<0,05) (таблица 10).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о высоком терапевтическом и иммуномодулирующем эффекте виферона в комплексной терапии ангины, осложнившей течение ОРВЗ негриппозной этиологии, проявляющимся в сокращении лихорадочного периода, токсикоза, продолжительности воспалительных изменений в ротоглотке, нормализации показателей ИФН-статуса и Т- клеточного звена иммунитета, фагоцитоза и элиминации ЦИК.

30

выводы

1. Виферон при раннем его применении обладает выраженным терапевтическим эффектом при гриппе: нормализация температуры в первые 24 часа от начала лечения отмечена у 48,6%, в группе больных, получавших виферон-плацебо - 3,3% (р<0,05); исчезновение симптомов токсикоза в эти же сроки имело место у 54,6% и 14,8% больных соответственно (р<0,05). Продолжительность кашля у больных, получавших виферон, составила 4,03±0,31 дня, виферон-плацебо - 6,12±0,3 дня (р<0,01).

2. Виферон в сочетании с базисной терапией при ОРВЗ, осложненных ангиной, оказывал более выраженный лечебный эффект, чем при монотерапии антибиотиками, что способствовало сокращению продолжительности температуры, интоксикации, сроков очищения небных миндалин от гнойных налетов, статистически достоверному укорочению продолжительности антибактериальной терапии и заболевания в целом.

3. У больных неосложненным гриппом установлено нарушение интерфероногенеза и иммуносупрессия Т-клеточного звена иммунитета в первые 24-36 часов болезни: сывороточный ИФН отсутствовал у 63,9%, снижена способность к продукции лейкоцитами

и ^ИФН у 34,7% и 30,6% больных соответственно; снижение количества CD3 определили у 100,0%, CD4 и CD8 соответственно у 34,7% и 94,4%

4. Вирусно-бактериальная микст-инфекция (ОРВЗ и лакунарная ангина) была сопряжена с усугублением нарушений в системе ИФН, усилением супрессии клеточного иммунного ответа, фагоцитарной недостаточностью и увеличением количества циркулирующих иммунных комплексов.

5. Установлено иммунокорригирующее действие виферона при неосложненном гриппе и других ОРВЗ и сочетании их с лакунарной ангиной: препарат достоверно восстанавливает измененные «стартовые» показатели ИФН-статуса и Т-клеточного иммунитета, снижает уровень циркулирующих иммунных комплексов.

6. Полученные результаты позволяют рекомендовать виферон в комплексном лечении острых респираторных заболеваний и их бактериальных осложнений.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Колобухина JT.B., Гатич Р.З., Меркулова JI.H., Исаева Е.И., Кистенева Л.Б., Деленян Н.В., Кудряшова О.В. Комплексное лечение ОРВИ осложненных ангиной. // Лечащий врач. - Москва, 2003. - №1 - С. 24-26.

2. Гатич Р.З., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Исаева Е.И., Орлова Т.Г., Мешкова E.H. Терапевтическая эффективность Виферона при гриппе, осложненном ангиной.// Сб. тезисов III международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств». - Москва, 15-17 октября 2003. - С. 93-94.

3. Исаева Е.И., Иноземцева А.К., Алинова Т.А., Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Гатич Р.З., Машкова С.А Этиологическая характеристика эпидемической ситуации 2002-2003гг. // Тезисы докладов IV Российского съезда инфекционистов, Москва, 29-31 октября 2003г. - С. 157.

4. Гатич Р.З., Колобухина Л.В. Клинико-иммунологические особенности гриппа при лечении Вифероном. // Тезисы докладов объединенного иммунологического форума, Россия. Екатеринбург. 31 мая - 4 июня 2004г. Russian Journal Immunology. 2004. - Vol. 9. - Con. 1. - P. 158.

5. Гатич P.3., Колобухина Л.В., Исаева Е.И., Бурцева Е.И., Орлова Т.Г., Воронина Ф.В., Малиновская В.В. Эффективность ВИФЕРОНА® при гриппе у взрослых больных. // Русский медицинский журнал. - Москва, 2004.- т. 12. -№14. - С. 898-900.

6. Колобухина Л.В., Гатич Р.З., Исаева Е.И., Меркулова Л.Н, Орлова Т.Г., Сушкова B.C., Деленян Н.В., Кистенева Л.Б., Малышев H.A. Клинико-иммунологические особенности гриппа и других ОРВЗ при лечении Вифероном. // Тезисы докладов XII национального конгресса «Человек и лекарство». - Россия. Москва. -18-22 апреля 2005. С. 413-414.

Благодарности

Выражаю глубокую благодарность моим научным руководителям д.м.н., профессору Колобухиной Людмиле Васильевне и д.б.н., профессору Малиновской Валентине Васильевне за всестороннюю поддержку и помощь при выполнении данной работы.

Благодарю директора ГУ НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН академика РАМН Львова Дмитрия Константиновича, заведующего отделом вирусных гепатитов и клинической вирусологии д.м.н., профессора, заслуженного врача РФ Чешика Святослава Георгиевича и главного врача ИКБ №1 д.м.н., профессора Малышева Николая Александровича за предоставленную возможность проведения работы.

Выражаю благодарность:

сотрудникам ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН лаборатории этиологии и эпидемиологии гриппа, ее руководителю - профессору д.м.н. А.Н. Слепушкину, к.м.н. Е.И. Бурцевой и сотрудникам лаборатории иммунологии - к.б н. Е.И. Исаевой за помощь в проведении исследований;

сотрудникам лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферона ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, д.м.н., профессору Орловой Т.Г., к.м.н. Ворониной Ф.В., Паршиной О.В., Гусевой Т.С., к.м.н. Деленян Н.В. за помощь в проведении исследований, научные консультации и ценные советы при написании данной работы;

коллективу врачей ИКЬ №1: Кулагиной М.В., Цурукаловой Н Д.. Тлатовой И.С., Бакулиной З.Е., Лукьяновой H.A., Каширину В.И., Чешику Д.С. за помощь в работе и дружескую поддержку;

сотрудникам лабораторий ИКБ №1: Заикину В.Л., Липчанской Т.Я., Бондаревой Л.Н.

сотрудникам отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН Меркуловой Л.Н., Кистеневой Л.Б., Вартанян Р.В. за консультативную помощь и внимание, любезно оказанное моей работе.

р 16 О В 9

РНБ Русский фонд

2006-4 11014

Заказ № 986. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО «Петроруш» Москва, ул. Палиха, 2а. Тел. 250-92-06

Грипп и другие острые респираторные вирусные заболевания в структуре инфекционной патологии занимают ведущее место и составляют до 90,0% [85, 98, 99, 106]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире, ОРВЗ заболевает 25,0% населения [201]. Несмотря на несомненные достижения последних лет в области фармакотерапии гриппа и создания эффективных противовирусных препаратов, лечение гриппа и других острых респираторных заболеваний является актуальной проблемой здравоохранения. Риск смерти от гриппа остается высоким среди пожилых и лиц с сопутствующими заболеваниями. Ежегодные затраты в период эпидемий гриппа в России составляют 12-18 млрд. рублей, а в мире исчисляются десятками млн. долларов.

Основным стратегическим направлением борьбы с гриппом является вакцинация населения, однако, ценность её снижается из-за постоянного антигенного дрейфа вирусов гриппа, в результате которого появляются штаммы, характеризующиеся новыми антигенными свойствами [6, 36, 50, 152, 153, 198]. Поэтому при высоком проценте привитых отмечалось снижение среднегодовых показателей заболеваемости лишь на 10-20% против ожидаемого уровня [41, 86, 198, 152].

Препараты, имеющиеся в настоящее время для лечения ОРВЗ, могут быть разделены на химиопрепараты (этиотропные средства при гриппе), интерфероны и индукторы ИФН, оказывающие комбинированное действие (противовирусное и иммуномодулирующее) патогенетические и симптоматические средства [5, 11,21, 22, 23, 26, 28, 38, 57, 63, 68, 71, 81, 90, 100, 110, 126, 188, 147, 164, 168, 171, 193]. Среди химиопрепаратов для лечения гриппа А более 30 лет используется римантадин [34, 57, 68, 99, 171]. Однако к недостаткам препарата можно отнести узкий спектр его действия и быстрое формирование резистентных штаммов. Алкильный аналог ремантадина -адапромин, эффективен не только при гриппе А, но и В. [53, 168].

С 1994 года начались исследования по разработке нового класса противовирусных препаратов - ингибиторов нейраминидазы — занамивира и озельтамивира. Эти соединения эффективны при лечении гриппозной инфекции, вызываемой вирусами гриппа А и В. Мультицентровые клинические испытания показали их высокую эффективность при раннем применении (первые 36 часов заболевания), проявляющуюся в ослаблении интоксикации, сокращении лихорадки и сроков болезни в целом [26, 147, 164, 185, 193].

В связи с тем, что против целого ряда возбудителей ОРВЗ не получены химиопрепараты, возникла необходимость в создании и использовании высокоэффективных препаратов с широким спектром антивирусного действия. В связи с этим особое значение приобретают средства повышения неспецифической резистентности организма - препараты интерферона и его индукторы, сочетающие в себе свойства ингибиции вирусной продукции и повышения иммунной защиты организма. В последнее десятилетие в инфекционной патологии нашли применение рекомбинантные а2-интерфероны: реаферон, реальдирон, роферон-А, гриппферон [28, 71, 77, 78, 79, 87, 89, 126, 131, 142, 149, 188].

Одним из широко применяемых в практическом здравоохранении препаратов интерферона является виферон, разработанный в ГУ НИИЭМ им Н.Ф. Гамалеи РАМН. Лекарственная форма — ректальные суппозитории, содержащие человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2Ь, антиоксиданты (витамины Е и С). Комплексный состав виферона обусловливает повышение противовирусной активности, усиление его иммуномодулирующего действия, отсутствие побочных эффектов, возникающих при парентеральном введении препаратов интерферона. Установлено также, что при длительном применении виферона не образуются антитела, нейтрализирующие антивирусную активность препарата [74, 111].

Препарат зарегистрирован и разрешен к медицинскому применению Фармакологическим комитетом МЗ РФ (регистрационный номер 96/432/5).

Целый ряд клинических исследований, проведенных в последнее время, свидетельствует об эффективности виферона при острых и хронических гепатитах, герпесе, цитомегаловирусной инфекции, хламидиозе, при гриппе и других ОРВЗ у детей, у больных гломерулонефритом и пиелонефритом (Тареева Е.Г., 1998г.; Родионова О.В., 1998г.; Учайкин В.Ф. 1999г.; Коровина

H.A. 1999г.; Нестерова И.В. 2000г, 2004г.) [74, 75, 82, 83, 111, 120, 121, 128].

Однако работ по изучению эффективности виферона у взрослых при гриппе и других острых респираторных заболеваниях, в том числе и осложненных бактериальной инфекцией в литературе нет.

В связи с вышеизложенным, сочли целесообразным изучить эффективность виферона у взрослых больных гриппом и другими ОРВЗ, протекающих как в неосложненной форме, так и при ангине, осложнившей течение ОРВЗ. Работу проводили в инфекционной клинической больнице №1 г. Москвы.

Настоящая работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГУ НИИ вирусологии им. Д. И. Ивановского РАМН на 2001-2004 гг.

Цель и задачи работы

Целью настоящей работы явилось изучение терапевтической эффективности виферона в комплексном лечении больных неосложненным гриппом, а также ангиной, протекающей на фоне гриппа и других ОРВЗ (парагрипп, аденовирусная инфекция и их сочетании).

В соответствии с поставленной целью в задачи исследования входило:

I. Установить терапевтическую эффективность виферона у больных неосложненным гриппом в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании с использованием препарата сравнения -арбидола.

2. Определить терапевтическую эффективность виферона у больных ангиной, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ.

3. Оценить влияние виферона на основные показатели интерферонового статуса, клеточного и гуморального иммунитета у больных неосложненным гриппом и у больных ангиной, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ.

Научная новизна работы

Впервые установлена терапевтическая эффективность виферона у взрослых больных неосложненным гриппом в рандомизированном исследовании с препаратом сравнения - арбидола.

Впервые показан высокий лечебный эффект при включении виферона в комплексную терапию лакунарной ангины, протекающей на фоне гриппа и других ОРВЗ: сокращается продолжительность основных симптомов болезни и. заболевания в целом.

Выявлено иммунокорригирующее влияние виферона на измененные показатели интерфероногенеза и Т-клеточного звена иммунитета при лечении больных гриппом и лакунарной ангиной, осложнившей грипп и другие ОРВЗ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Виферон при раннем его применении оказывает четкий лечебный эффект при неосложненном гриппе, проявляющийся в сокращении лихорадочного периода, смягчении и укорочении симптомов интоксикации, уменьшении продолжительности катаральных явлений.

2. Применение виферона в комплексной терапии ангины значительно улучшает эффективность лечения: сокращается период лихорадки, продолжительность симптомов интоксикации, уменьшаются сроки воспалительных изменений в ротоглотке и продолжительность заболевания в целом.

3. Установлен иммунокорригирующий эффект виферона в отношении способности к продукции а- и у- ИФН лейкоцитами крови и повышения количества клеток общих Т-лимфоцитов (СЭЗ) и Т-хелперов (СВ4) у больных неосложненным гриппом и ангине, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования внесены дополнения в инструкцию по применению препарата виферон, утвержденные ГИСК им. Л.А. Тарасевича и в Министерстве здравоохранения и социального развития РФ (выписка из протокола №7 от 16.12.2004г).

Разработана схема лечения вифероном в комплексном лечении больных неосложненным гриппом и лакунарной ангиной, осложнившей грипп и другие ОРВЗ: ректальные суппозитории по 500000 МЕ 2 раза в сутки, через 12 часов. Курс лечения 5 дней. Препарат оказывает положительный эффект при назначении в первые 36 часов болезни.

Внедрение полученных результатов

Виферон используются для лечения больных гриппом и ангиной в инфекционной клинической больнице №1 г. Москвы.

Разработано пособие в помощь практическому врачу «Иммуномодулирующий и противовирусный препарат Виферон в лечении детей и взрослых, часто болеющих вирусно-бактериальными инфекциями», Москва, 2005 г.

Апробация работы

Основные результаты исследования представлены на международной конференции, г. Ташкент, Узбекистан, 19-22 февраля, 2004 года; на II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии, г. Москва, Россия, 1417 мая 2004 года; на городском научном обществе инфекционистов 9 ноября 2004 года, на II Российской конференции по иммунопатологии и иммунореабилитации, г. Москва, 1-3 февраля 2005 года; на научно -методическом семинаре: «Вирусно-бактериальные инфекции в акушерстве и педиатрии. Профилактика и лечение» г. Москва, 13-15 апреля 2005 года; на XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 18 -22 апреля 2005г.

По материалам диссертации опубликовано 6 работ.

Апробация диссертационной работы состоялась на научной конференции отдела вирусных гепатитов и клинической вирусологии ГУ НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН, протокол № 4 от 15.06.2005г.

Структура и объём диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, трёх глав собственных исследований, заключения, выводов. Изложена на 153 страницах, документирована 31 таблицей, 19 рисунками, 5 выписками из историй болезни. Список литературы включает 137 отечественных и 65 иностранных источников.

132 ВЫВОДЫ

1. Виферон при раннем его применении обладает выраженным терапевтическим эффектом при гриппе: нормализация температуры в первые 24 часа от начала лечения отмечена у 48,6%, в группе больных, получавших виферон-плацебо - 3,3% (р<0,05); исчезновение симптомов токсикоза в эти же сроки имело место у 54,6% и 14,8% больных соответственно (р<0,05). Продолжительность кашля у больных, получавших виферон, составила 4,03±0,31 дня, виферон-плацебо — 6,12±0,3 дня (р<0,01).

2. Виферон в сочетании с базисной терапией при ОРВЗ, осложненных ангиной, оказывал более выраженный лечебный эффект, чем при монотерапии антибиотиками, что способствовало сокращению продолжительности температуры, интоксикации, сроков очищения небных миндалин от гнойных налетов, статистически достоверному укорочению продолжительности антибактериальной терапии и заболевания в целом.

3. У больных неосложненным гриппом установлено нарушение интерфероногенеза и иммуносупрессия Т-клеточного звена иммунитета в первые 24-36 часов болезни: сывороточный ИФН отсутствовал у 63,9%, снижена способность к продукции лейкоцитами а- и у-ИФН у 34,7% и 30,6% больных соответственно; снижение количества CD3 определили у 100,0%, CD4 и CD8 соответственно у 34,7% и 94,4%

4. Вирусно-бактериальная микст-инфекция (ОРВЗ и лакунарная ангина) была сопряжена с усугублением нарушений в системе ИФН, усилением супрессии клеточного иммунного ответа, фагоцитарной недостаточностью и увеличением количества циркулирующих иммунных комплексов.

5. Установлено иммунокорригирующее действие виферона при неосложненном гриппе и других ОРВЗ и сочетании их с лакунарной ангиной: препарат достоверно восстанавливает измененные «стартовые» показатели ИФН-статуса и Т-клеточного иммунитета, снижает уровень циркулирующих иммунных комплексов.

6. Полученные результаты позволяют рекомендовать виферон в комплексном лечении острых респираторных заболеваний и их бактериальных осложнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Грипп и другие ОРВЗ принадлежат к числу самых распространенных заболеваний. Одной из актуальных проблем современной медицинской науки является совершенствование методов лечения ОРВЗ и их осложнений.

Респираторные вирусы нарушают важнейшие механизмы местной защиты (мукоцилиарный клиренс, барьер секреторных антител), подавляют функциональную активность различных звеньев иммунной системы, прежде всего ее макрофагально-моноцитарного звена, что приводит к развитию вирусно-бактериальных микст - инфекций (бронхит, трахеобронхит, пневмония, бронхиолит, острый тонзиллит и др.), зачастую значительно утяжеляющих течение и прогноз заболевания. Исход развившегося воспалительного процесса, как известно, заключается в распознавании элиминации из организма чужеродных антигенов гуморальными и клеточными факторами иммунитета [19, 24, 59, 61, 104].

Система интерферона является первым рубежом, осуществляющим распознавание, уничтожение чужеродной информации при развитии инфекционного заболевания. Результаты многочисленных экспериментальных работ показали, что система неспецифической защиты обладает универсальным механизмом уничтожения чужеродных РНК и ДНК, показана иммунорегуляторная функция ИФН в сохранении гомеостаза [24, 43, 46, 55, 75, 84, 104]. Противовирусное действие ИФН заключается в подавлении трансляции вирусных белков и нарушении репликации вирусов[24, 104].

В последние 10-15 лет для лечения ОРВЗ активно используют препараты интерферона и средства, обладающие ИФН-индуцирующей активностью. Широкое применение в медицине получили рекомбинантные препараты ИФН (второго поколения), полученные генно-инженерным путем. Одним из них является альфа-2Ь-ИФН — виферон обладающий противовирусным и иммуномодулирующим действием (Малиновская В.В., 1992). Виферон представляет собой генно-инженерный рекомбинантный альфа 2Ь - интерферон в сочетании с антиоксидантами (токоферол ацетат и аскорбиновая кислота), выпускается в ректальных суппозиториях. Включение в состав препарата веществ, обладающих антиоксидантной активностью, позволило уменьшить нежелательные эффекты продуктов перекисного окисления липидов: при усилении антиоксидантной активности происходит изменение скорости окислительных реакций, приводящей к нормальной функции клетки (Владимиров Ю.А, 1972). Под воздействием виферона происходит модуляция иммунных реакций: нормализация системы интерферона, Т- клеточного иммунитета, активация фагоцитарной системы (Малиновская В.В., 1998).

Клинические исследования, проведенные в России, по изучению рекомбинантного альфа-2Ь интерферона (виферона) в педиатрической и акушерской практике высокую терапевтическую эффективность при различных инфекционных заболеваний. [73, 74, 82, 83, 111, 120, 121, 128].

Данных о лечении взрослых больных гриппом и ОРВЗ (неосложненной формой и осложненной бактериальной инфекцией JIOP - органов) к началу нашей работы в литературе не было. В связи с этим в задачи исследования входила оценка терапевтической эффективности виферона у больных гриппом неосложненным, и лакунарной ангине, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ, а также изучение влияния препарата на показатели ИФН-статуса и Т-клеточного и гуморального иммунитета.

Для решения поставленных задач в течение 2001-2004 г.г. наблюдали 260 больных в возрасте от 18 до 60 лет, из них 105 больных неосложненным гриппом и 85 - ангиной и гриппом, 75 - ангиной и ОРВЗ негриппозной этиологии.

Исследование рандомизированное, двойное слепое плацебо контролируемое с использованием препарата сравнения арбидола, применяемого в практической медицине для профилактики и лечения гриппа и ОРВЗ.

Согласно критериям включения в исследовании приняли участие больные первых 24-36 часов болезни, с выраженными симптомами заболевания, температурой тела >38,0°С без сопутствующих хронических заболеваний. В связи с целенаправленным отбором преобладали лица до 40 лет (90,8%).

Этиология респираторного заболевания подтверждена лабораторными методами: выделением вирусов гриппа из носоглоточных смывов , индикацией в сыворотке крови больных вирусных антигенов и специфических антител к ним методом иммуноферментного анализа.

Показатели ИФН-статуса и Т-клеточного иммунитета определяли до лечения (первые 24-36 часов болезни) и на 6-ой день, т.е. после 5-ти дневного курса лечения вифероном.

У всех наблюдаемых больных заболевание характеризовалось острым началом, интоксикацией, симптомами поражения респираторного тракта, воспалительными изменениями в ротоглотке (при лакунарной ангине).

Неосложненный грипп у всех больных протекал в средне — тяжелой форме. Начало заболевания острое, с повышения температуры в пределах 38°С-39°С у 39,0%, 39,1°С и выше — у 40,0%. Наиболее частыми симптомами являлись головная боль (90,4%), ломота (87,6%), боль в глазных яблоках (85,7%). Цианоз губ и слизистых оболочек отметили у 25,7%, у единичных больных - кратковременную потерю сознания (0,95%), явления менингизма (4,8%), тошноту и рвоту (7,6%). Геморрагический синдром проявлялся носовым кровотечением (12,4%) и геморрагиями на слизистых оболочках у 4,8% больных. Катаральные явления были практически у всех больных: сухой кашель (88,5%) сопровождался у 43,8%) (46 больных) явлениями трахеита, который у 5,7% больного сочетался с ларингитом. Ринит или заложенность носа отметили у 91,4%.

В период эпидемических подъемов гриппа, вызванного вирусами №N2, НШ1 и В, наблюдали 155 больных ангиной, из которых у 85 осложнила течение гриппа, у 75 больных — ОРВЗ негриппозной этиологии (парагрипп, аденовирусное заболевание, смешанная вирусная инфекция).

Учитывая данные литературы (Грушинская И.А.,1983), в которых рассматривается клиническая характеристика ангин при ОРВЗ различной этиологии, провели анализ клинической картины при сочетании ангины и гриппа, ангины и гриппозно-аденовирусного заболевания, ангины и парагриппа, ангины и аденовирусного заболевания, а также ангины и смешанного вирусного заболевания (парагрипп и аденовирусное заболевание) [17].

Заболевание у всех протекало в средне — тяжелой форме. Ангина, как правило, развивалась остро, в 1-2 сутки ОРВЗ. В клинической картине смешанного вирусно — бактериального заболевания: ангины и гриппа, ангины и гриппозно-аденовирусного заболевания четко выявлялись симптомы как вирусного, так и бактериального заболевания. Заболевание начиналось остро, с озноба у всех больных (100,0%), температура при гриппе и ангине выше 39,1 °С была у 64,3%, при сочетании гриппа и аденовирусного заболевания - у 84,0%. В то время как при неосложненном гриппе температура в данных пределах была лишь у 40,0% больных. Симптомы токсикоза были значительно выражены у этой группы больных: головная боль, значительная по интенсивности, отмечена у 86,7% больных при сочетании ангины и гриппа и у 100,0% - со смешанным гриппозно-аденовирусным заболеванием, головокружение — у 30,0% и 52,0% больных (р>0,05), цианоз слизистых - у 43,3% и 68,0%, соответственно (р<0,04).

Таким образом, при ангине, осложнившей грипп, и смешанном гриппозно-аденовирусном заболевании симптомы токсикоза были более выраженными.

При анализе общетоксических симптомов при парагриппе, аденовирусном заболевании и их сочетании, показано, что они были выражены слабее, сем при сочетании ангины с гриппозной инфекцией. Однако, температура выше 39,1°С была у 65,0% при парагриппе, у 53,4% -аденовирусном заболевании, при смешанном парагриппозно-аденовирусной инфекции у большинства (75,0%) температура была в пределах 38,1°С - 39,0°С.

Катаральные явления в этой группе больных были умеренными и чаще встречались при смешанном парагриппозно - аденовирусном заболевании. Экссудативного характера поражения слизистой, конъюнктивита, генерализованной лимфоаденопатии мы не наблюдали, что, по-видимому, свидетельствует об обострении латентной аденовирусной инфекции на фоне парагриппа и осложнения бактериальной инфекцией. Результаты, полученные нами при анализе клинической картины ангины, протекающей на фоне ОРВЗ, согласуются с данными И.А. Грушинской с соавторами [18]. Авторы провели анализ клинической картины острого поражения небных миндалин при ОРВЗ с лабораторно подтвержденным респираторным заболеванием, без клинических проявлений. Большую часть наблюдаемых в этой группе больных составили лица с обострением хронического тонзиллита индуцированного острой респираторной вирусной инфекцией. Клиника лакунарной ангины сочетала интоксикационный синдром с болью в горле, гнойными налётами в лакунах миндалин.

Учитывая важную роль системы иммунитета при инфекционных заболеваниях, оказывающей влияние на течение, развитие осложнений и исход заболевания, провели определение показателей ИФН-статуса (сывороточный ИФН, способность лейкоцитов продуцировать а- и у-ИФН), ИЛ-10 и ИЛ-2. Исследования проводили у наблюдаемых больных в первые 24-36 часов болезни (до лечения) и после 5-ти дневного курса вифероном - на 6-7 день болезни. При мониторинге ИФН-статуса у 72 больных неосложненным гриппом примерно у половины больных была выявлена супрессия интерфероногенеза: у 63,9% в сыворотке ИФН не определялся, способность лейкоцитов к продукции а- и у-ИФН снижена у 34,7% и 30,6% больных соответственно.

Оценку системы иммунитета проводили по тестам 1-го уровня: общее количество Т-лимфоцитов и двух основных субпопуляций, количество фагоцитирующих нейтрофилов, гуморальный иммунитет - по субклассам иммуноглобулинов М и G (IgM, IgG), а также оценивали сроки элиминации циркулирующих иммунных комплексов. Полученные данные свидетельствуют о Т-клеточной супрессии (уменьшение числа общих Т-лимфоцитов, CD-4, CD-8) и повышение ЦИК при гриппе у всех обследованных больных, что согласуется с данными других исследователей [24, 79, 104]. Недостаточности в гуморальном иммунитете у данных больных не выявили.

При исследовании показателей ИЛ-ip и ИЛ-2 до начала лечения у 81 больного неосложненным гриппом выявлено, что у 32,1% больных ИЛ-ip в сыворотке крови не определялся, у 53,1% уровень его был повышен, а у 14,8% больных имела место гиперпродукция ИЛ-ip. Провоспалительные цитокины, к которым относится ИЛ-ip, участвуют в ранней фазе иммунного ответа при вирусной инфекции, инициируют лихорадочную реакцию [46, 101]. Однако, в ряде работ подчеркивается, что нарушение цитокинового баланса в сторону гиперпродукции ИЛ-ip, сопровождается избыточными симптомами воспаления, приводящими резкому нарушению гемодинамики [101, 137]. Гиперпродукция ИЛ-ip, наблюдаемая при бактериальной инфекции индуцируется грамм отрицательными микроорганизмами (Е. Coli, Klebsiella рп., Neisseria mening. и др.) и ведет к развитию септического состояния [119, 125, 129].

У больных с осложненным ангиной течением гриппа и других ОРВЗ выявили более выраженное угнетение системы интерферона (отсутствие сывороточного ИФН у 89,1%, угнетение продукции а- и у-ИФН - у 34,8% и 43,5%) гиперпродукция ИЛ-ip у 51,6%. Подобные изменения описаны и другими авторами [8].

Таким образом, полученные данные на основании мониторинга ИФН - и иммунного статуса в наших исследованиях свидетельствуют о патогенетической роли иммунной системы в развитии болезни и формировании осложнений, что является основанием для включения препаратов иммунотропной направленности в комплексную терапию больных гриппом и другими респираторными заболеваниями и их осложнениях.

С целью оценки терапевтической эффективности виферона наблюдали 260 больных, из них неосложненным гриппом - 105, и 155 больных ангиной, осложнившей течение гриппа и других ОРВЗ.

Группы больных по возрасту, частоте основных клинических симптомов, характеру воспалительных изменений в ротоглотке были сопоставимы.

При неосложненном гриппе виферон получали - 35, свечи-плацебо - 30, арбидол - 40. В комплексной терапии ангины виферон получали - 82, только антибактериальную терапию - 73 больных.

Симптоматическая терапия включала назальные капли, микстуру от кашля, при гипертермии - парацетамол однократно. Жаропонижающие и анальгинсодержащие препараты больные не получали. Больным ангиной в качестве базисной терапии назначали системные антибиотики: пенициллин по 1 млн. ЕД 4 раза в сутки или его полусинтетические производные (ампициллин, ампиокс по 500000 ЕД 4 раза в сутки). Курс лечения от 5 до 7 дней.

Виферон назначали по 500000 МЕ два раза в сутки (через 12 часов) в течение 5 дней (курсовая доза составила 5 млн. МЕ) больным неосложненным гриппом и при осложнении ангиной в той же дозе суточной и курсовой.

Основными критериями эффективности препарата являлись сроки нормализации температуры, исчезновения симптомов интоксикации, воспалительных изменений в ротоглотке, гнойных налетов на миндалинах и динамику иммунологических показателей.

Анализ результатов лечения вифероном при неосложненном гриппе показал, что в группе больных, получавших испытуемый препарат, сокращался период лихорадки, быстрее исчезали симптомы токсикоза, чем в контрольной группе. Так, через 48 часов от начала лечения вифероном нормализация температуры произошла у 83,9% больных, в группе арбидола -60,0%, в группе плацебо - 13,3% (р<0,05). Средняя продолжительность головной боли при лечении вифероном составила 1,55±0,12 дня, в группе плацебо, - 2,78±0,22 дня (р<0,02), при лечении арбидолом - 2,06±0,15 дня, длительность головокружения соответственно составила 1,39±0,14 дня, 2,18±0,33 дня и 1,58±0,16 дня (р<0,04).

Получены данные о положительном влиянии виферона на продолжительность кашля и ринита, которая составила в среднем 4,0±0,29 и 2,62±0,15 дня, что было достоверно короче, чем в группе плацебо и при лечении арбидолом (р<0,01).

Таким образом, анализ применения виферона в лечении больных неосложненным гриппом показал выраженное его терапевтическое действие.

Применение виферона в комплексной терапии вирусно-бактериальной микст-инфекции (лакунарная ангина и ОРВЗ) было также высокоэффективным. Нормализацию температуры через 24 часа от начала лечения вифероном отметили у 30,2% больных, при лечении только антибиотиками - у 4,7%. На вторые сутки лихорадка прекратилась в целом у 86,0% больных, в контрольной группе - у 35,7%. Та же тенденция отмечена в отношении симптомов интоксикации. Средняя продолжительность гнойных наложений на миндалинах при лечении вифероном составила 2,65±0,14 дня, в контрольной группе - 3,48±0,14 дня (р<0,01), средняя продолжительность заболевания в целом при лечении вифероном была достоверно короче, чем при монотерапии антибиотиками - 3,2±0,16 дня и 4,4±0,17 дня (р<0,05), что позволило сократить длительность антибактериальной терапии до пяти дней.

Таким образом, нами впервые установлена терапевтическая эффективность виферона при заболевании ЛОР-органов — бактериальном воспалении небных миндалин у взрослых.

Учитывая значительные изменения «стартовых» показателей интерфероногенеза и Т- клеточного звена иммунитета как при неосложненном гриппе, так и вирусно-бактериальной микст- инфекции провели анализ динамики вышеуказанных показателей на фоне лечения вифероном. Показана модулирующее действие виферона на продуцируемые лейкоцитами а- и у-ИФН: восстанавливались сниженные значения и снижались изначально высокие показатели. У больных, получавших арбидол отмечено исчезновение сывороточного ИФН после курса лечения, но влияния на способность продукции лейкоцитами а- и у-ИФН не отметили.

Виферон оказывал иммунокорригирующее действие: повысилось количество общих Т-лимфоцитов (СИЗ), которое в среднем составило 73,63±1,52%, в то время как при лечении арбидолом и в контрольной группе достоверной разницы средних значений СБЗ в динамике лечения не получили. У больных, получавших виферон и арбидол, имело место достоверное повышение средних значений Т-хелперов (СБ4), что определяло соотношение СЭ4/СВ8 в этих группах. В контрольной группе показатели СОЗ, СБ4 и иммунорегуляторный индекс (СВ4/СБ8) также повышались, что можно объяснить активизацией иммунных реакций в течение болезни, однако статистически значимой разницы не получено.

Повышение числа Т-лимфоцитов (СБЗ) и Т-хелперов (СБ4), усиление фагоцитарной активности у больных, получавших виферон, сопровождалось уменьшением количества ЦИК по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, на основании проведенных клинико-иммунологических исследований можно сделать вывод о том, что виферон оказывает выраженное терапевтическое, интерферонкорригирующее и иммуномодулирующее действие при лечении больных гриппом.

При сравнительном анализе показателей сывороточного ИФН и продукции лейкоцитами а- и у-ИФН у больных ангиной при лечении вифероном отмечено повышение способности клеток крови к синтезу а- и у-ИФН у лиц с исходно сниженными показателями, у больных с высокими значениями а -ИФН снизились и соответствовали нормальным значениям.

При оценке Т-системы иммунитета выявлено статистически значимое увеличение количества СБ-З (60,8 ±2,04%), СБ4 (48,4 ±1,41%), тенденцию к повышению СЭ8. Достоверно повышались фагоцитирующие нейтрофилы, отражающие интенсивность поглощения микробов фагоцитами и являющиеся одним из оценочных тестов фагоцитоза (от 37,59 ±0,96% до 41,41 ±0,94% (р<0,05). Вышеуказанные изменения в иммунном статусе сопровождались уменьшением количества циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, на основании проведенных клинико-иммунологических исследованиях можно заключить, что виферон оказывает выраженное терапевтическое и иммуномодулирующее влияние при лечении больных неосложненным гриппом и ОРВЗ, осложненных бактериальной инфекцией — лакунарной ангиной.