Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Особенности иммунного статуса и иммунокорригирующая терапия при острых кишечных инфекциях у детей

ДИССЕРТАЦИЯ
Особенности иммунного статуса и иммунокорригирующая терапия при острых кишечных инфекциях у детей - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Особенности иммунного статуса и иммунокорригирующая терапия при острых кишечных инфекциях у детей - тема автореферата по медицине
Майкова, Ирина Дмитриевна Москва 2008 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.10
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Особенности иммунного статуса и иммунокорригирующая терапия при острых кишечных инфекциях у детей

На правах рукописи

МАЙКОВА Ирина Дмитриевна

ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА И ИММУНОКОРРИГИРУЮЩАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЯХ У ДЕТЕЙ

14.00.10 — Инфекционные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

003163497

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образовании Росздрава»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Мазанкова Людмила Николаевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Погорельская Лидия Васильевна

доктор медицинских наук, профессор

Чешик Святослав Георгиевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

«Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава» по адресу, г Москва, ул. Баррикадная, д 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образовании Росздрава» по адресу: г Москва, ул Беломорская, д 19

Автореферат разослан « % »

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор В.Я. Кицак

Защита диссертации состоится « на заседании диссертационног

_2008г. в ¿0 часов

208 071 02 при ГОУ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Острые кишечные инфекции (ОКИ) до настоящего времени продолжают занимать одно из ведущих мест среди инфекционной патологии во всем мире и в нашей стране, уступая по частоте лишь острым респираторным заболеваниям и гриппу

На протяжении нескольких последних лет в России отмечается неуклонный рост заболеваемости ОКИ, которая составила по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора РФ в 2005г 1720 случаев на 100 тыс детского населения, в 2006г - 1768 случаев на 100 тыс. детей. Особенно высока заболеваемость ОКИ детей раннего возраста (до 70%) Среди причин летальности у детей, связанной с инфекционной патологией, ОКИ стойко занимают второе место после острых респираторных инфекций

В отечественной и зарубежной литературе широко представлены работы об этиологической структуре, патогенезе, клинических особенностях отдельных нозологических форм ОКИ, а также исследования по эффективности разных методов терапии (Воротынцева Н В., Мазанкова JI Н., 2001, Белобородов В Б., Алятин Ю.С , 2002, Боковой А.Г. с соавт., 2002, Учайкин В Ф , Новокшонов А А., 2003, Bishop R.F., 1991, Chang E.J, et al, 2002 и др ).

В последние годы значительный интерес как отечественных, так и зарубежных исследователей привлекают проблемы иммунопатогенеза кишечных инфекций (Шендеров Б А, 1998. Тихомирова О В , 2002, Куприна Н П , 2003, Мартынова Г П , 2003, Dahlman-Hoglund AD, 1999, Walker WA, 2000, Blum S, Schifirin EJ, 2002 и др) Установлено значительное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, клеток CD3+, CD4+, CD8+ и дефицит slgA, IgA, лизоцима, ЦИК в крови больных, что указывает на депрессию местного и системного иммунитета при вирусных и бактериальных кишечных инфекциях (Григорович М.С., 1998; Чубенко Г.И, 2000, Пшенисова А.С , Дарджания Р.А, 2003; Тихомирова О В , 2002, 2006, Johansen К. et al, 1998; J Med Virol, 2003) Однако роль цитокинов в патогенезе кишечных инфекций изучена недостаточно За рубежом проведено и опубликовано большое число работ по экспериментальным исследованиям патогенетической роли ИЛ-1, ИФН-у при ротавирусной инфекции и ИЛ-2,4,6,8, ИФН-у при

бактериальных кишечных инфекциях (Bass DM,1998, Angel J et al, 1999, Li Y, 2003, Smha А К, 2005, Jiang ZD et al, 2006) При ОКИ у детей особенности изменения цитокинового статуса (ИЛ-4, 6, 8, 10, 12, 15, 18, ИФН-у, ФНО-а) представлены в единичных публикациях (Azim Т et all, 2003; Yeung С Y, 2004; Stoycheva M V, 2005)

В отечественной литературе в немногочисленных работах освещены вопросы иммунопатогенеза с изучением роли цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-12, ИФН) при диареях у детей (Феклисова ЛВ, 2005, Тихомирова О В , 2006, Гуссоева И Г, 2006) Полученные результаты исследований противоречивы и не позволяют однозначно трактовать иммунологические изменения при ОКИ

Предлагаемые методы иммунотерапии ограничены рамками использования препаратов индукторов интерферона (циклоферона), пероральных иммуноглобулинов (КИП) и других иммуномодуляторов (Феклисова Л В , 2005, Гулакова Н Н , 2006, Симованьян Э Н., 2006, Тарасов С А, 2006, Тихомирова О В , 2006) Не определен алгоритм иммунокоррекции нарушений интерфероногенеза и интерлейкинов в острый период заболевания

Цель исследования.

Совершенствование тактики терапии острых кишечных инфекций с учетом особенностей изменения иммунного статуса у детей

Задачи исследования.

1 Выявить параметры изменения а- и у-интерфероногенеза и интерлейкинов при острых кишечных инфекциях различного генеза

2 Провести сравнительный анализ уровня цитокинов, показателей клеточного и гуморального иммунитета в возрастном аспекте при острых кишечных инфекциях

3 Установить роль интерлейкинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8) и интерферонов в патогенезе острых кишечных инфекций инвазивного и осмотического типа

4 Определить эффективность применения Виферона и пробиотика «Бифиформ Малыш» в зависимости от особенностей изменения иммунного статуса при острых кишечных инфекциях у детей и разработать рекомендации по их использованию в комплексной терапии кишечных инфекций

Научная новизна.

В настоящей работе впервые проведено комплексное исследование цитокинового статуса, клеточного и гуморального иммунитета и дана клиническая оценка изменений системы интерферона (ИФН-а и ИФН-у) и интерлейкинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8) при ОКИ у детей

Впервые установлено, что в острый период ОКИ отмечается активное повышение продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-6 и выраженное снижение концентрации индуцированных ИФН-а и ИФН-у независимо от возраста, типа диареи и тяжести заболевания

Показано, что одним из основных механизмов иммунопатогенеза ротавирусной инфекции и других вирусных диарей является неэффективность клеточно-опосредованного иммунного ответа, маркерами которого могут служить снижение активности фагоцитоза, подавление выработки индуцированного ИФН-у, а также дефицит иммуноглобулина А в сыворотке крови в острый период заболевания Наиболее значимым показателем недостаточности клеточного звена иммунитета с участием макрофагов является низкий уровень индуцированного ИФН-у в крови

Впервые выявлено значительное отставание нормализации иммунологических показателей с сохранением дефицита индуцированных интерферонов от клинического выздоровления детей с кишечной инфекцией, что указывает на необходимость разработки целенаправленной тактики коррекции клеточного звена иммунитета

Практическая значимость.

Проведенные иммунологические исследования позволяют обосновать тактику иммунокорригирующей терапии при ОКИ у детей с применением иммунобиологических препаратов и интерферонотерапии

Доказано, что комбинация Виферона и пробиотика «Бифиформ Малыш» ведет к более эффективной иммунокоррекции интерлейкинов и интерферонов в комплексной терапии ОКИ у детей и способствует профилактике ОРВИ и ОКИ в катамнезе.

Полученные данные об эффективности иммунобиологической коррекции нарушений иммунного статуса при ОКИ разной этиологии, открывают новые возможности в оптимизации терапии и

реабилитации детей как в острый период, так и в период реконвалесценции, что способствует расширению спектра применения пробиотиков в детской практике

Личный вклад соискателя.

Автор лично осуществлял клиническое обследование и контроль за иммунологическим обследованием больных, проводил анализ полученных параметров иммуногенеза, оценку клинической эффективности препаратов и их влияние на параметры иммуногенеза, проводил статистическую обработку полученных результатов Автор обобщил имеющийся международный опыт об иммунологических изменениях при кишечных инфекциях Разработаны и внедрены в клиническую практику методы иммунобиологической коррекции нарушений иммунного статуса при ОКИ разной этиологии

Внедрение в практику.

Рекомендации по диагностике и лечению ОКИ внедрены в практику работы 4-го инфекционного отделения Тушинской ДГБ Департамента здравоохранения города Москвы Основные положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре детских инфекционных болезней с курсом детской дерматовенерологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, в докладах и лекциях для врачей лечебных учреждений

Апробация диссертации.

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на межкафедральной научно-практической конференции кафедр детских инфекционных болезней с курсом детской дерматовенерологии и педиатрии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (06 06.2007), V конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2006), XIV Национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2007), Международном конгрессе «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания Фундаментальные и клинические аспекты» (СПб, 2007)

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований с обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 154 отечественных и 88 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 8 рисунками, 30 таблицами и 3 выписками из историй болезни

Положения, выносимые на защиту.

1 При вирусных и бактериальных ОКИ у детей независимо от возраста и тяжести заболевания отмечается стимуляция выработки провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6) при недостаточной продукции индуцированных альфа- и гамма-ИФН

2 Для ротавирусной инфекции характерны изменения иммунного статуса в виде повышения уровня ИЛ-1(3 и ИЛ-6, снижения фагоцитарной активности лейкоцитов с последующей активацией гуморального иммунитета

3 Существенным отличием активации цитокинов при бактериальных кишечных инфекциях является усиление продукции ИЛ-8.

4. Применение при ОКИ вирусной этиологии у детей лактосодержащего пробиотика «Бифиформ Малыш» активирует клеточный и гуморальный иммунитет, а комбинированная терапия с Вифероном оказывает иммунорегуляторное воздействие на цитокиновый статус

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Работа проводилась в период с мая 2005 года по декабрь 2006 года на базе 4-го инфекционного отделения Тушинской детской городской больницы Департамента здравоохранения города Москвы (главный врач - Смирнов В Ф) Исследования иммунологических параметров проводились в лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерфероногенеза НИИЭМ им. Н Ф Гамалеи (зав лабораторией д б н., проф Малиновская В В ) и в лаборатории Центра

иммунокоррекции НИИ трансплантологии и искусственных органов (зав. сектором проф. Сускова B.C.).

Для решения поставленных задач было обследовано 145 больных с острыми кишечными инфекциями в возрасте от 5мес. до 14 лет, госпитализированных на 1-2-й день заболевания, у которых отсутствовали пищевая аллергия, лактазная недостаточность и в анамнезе на момент исследования отсутствовал факт приема пробиотиков и иммуномодуляторов.

Клинический диагноз всем пациентам устанавливался на основании анамнестических данных, физикального обследования с учетом клинических критериев диагностики типа диареи и топики поражения ЖКТ (Пособие для врачей «Острые кишечные инфекции у детей (диагностика, классификация, лечение)» Учайкин В.Ф., Новокшонов A.A., Мазанкова Л.Н., 2005).

В возрастной структуре превалировали дети старше 3-х лет (60,7%), дети до 1 года поступали в стационар реже (10,3%). Мальчики составили 74 (51,0%), девочки - 71 (49,0%).

Этиологическая структура ОКИ у обследованных детей представлена на рис. 1.

53,8%

в неустановленной этиологии ® ротавирусная инфекция □ норовирусная инфекция □ астровирусная инфекция Ü mixt-вирусная инфекция В сальмонеллез

Рис.! Этиологическая структура ОКИ у обследуемых детей (п=]45)

По типу диареи все дети были распределены следующим образом осмотический тип установлен у 109 больных (75,2%), у 12 (8,3%) - имел место инвазивный тип, а в 13 случаях (8,9%) отмечалась секреторная диарея У 11 (7,6%) детей заболевание протекало без развития диареи

Течение заболевания у 119 детей (82,1%) расценено как среднетяжелое, у 17 детей (11,7%)-как тяжелое, у 9 детей (6,2%) -легкой степени тяжести

При всех типах диареи чаще заболевание протекало в среднетяжелой форме, у 12,8% детей с осмотическим типом диареи, у 15,3% детей с секреторным типом и у 8,3% детей с инвазивным типом диареи - в тяжелой форме Легкая форма заболевания установлена у 7,3% детей с осмотическим типом диареи и у 9,0% детей без диареи

Выраженность лихорадки, наличие респираторного и абдоминального синдромов не зависели от типа диареи Метеоризм часто отмечался у детей с осмотическим типом диареи - 85,3%, инвазивным - 75,0%, секреторным - 69,2%, и только в 27,7% случаев у детей без диареи Заболевание протекало с токсикозом и эксикозом у 79,8% детей с осмотическим типом диареи, у 76,9% детей с секреторным типом диареи, у 83,3% детей с инвазивным типом диареи и только у 54,55% детей без диареи.

По топике поражения ЖКТ чаще всего отмечался гастроэнтерит (76,6%), другие варианты встречались реже Заболевание протекало с токсикозом и эксикозом у 80,2% детей с гастроэнтеритом, у 80,0% детей с гастроэнтероколитом, у 75,0% детей с энтероколитом и только у 54,55% детей с гастритом

Сравнительный анализ основных клинических симптомов ОКИ в возрастном аспекте показал, что рвота в острый период отмечалась у всех детей в возрасте до 1 года, у 35(83,3%) детей в возрасте с 1года до Злет, у 52(94,5%) детей - с 3 до 7 лет и у 30(90,9%) детей - с 7 до 14 лет Диарея чаще встречалась у детей в возрасте до 3 лет (100%), у детей 3-7 лет - 82,3%, в возрасте 7-14 лет - 87,8% Абдоминальный синдром наблюдался чаще у детей 7-14 лет (100%), а метеоризм - у детей до 3-х лет (93,3%) По выраженности лихорадки, наличию респираторного синдрома возрастные группы не отличались. У детей всех возрастных групп преобладал осмотический тип диареи с топикой поражения в виде гастроэнтерита, протекающего в среднетяжелой форме

Все дети получали базисную терапию- пероральную регидратацию стандартными растворами, энтеросорбенты и ферменты Дети с тяжелыми формами ОКИ дополнительно получали инфузионную терапию глюкозо-солевыми растворами На догоспитальном этапе 34,2% детей получали жаропонижающие препараты

В основе деления на группы положены принципы терапии больных ОКИ

Дополнительно к базисной терапии 33 пациента (1 группа) получали «Бифиформ Малыш» («Ферросан», Дания) в возрастных дозах до 3-х лет - по 1 таблетке 3 раза в день, старше 3-х лет - по 2 таблетки 3 раза в день, курсом 5 дней

Во 2 группу вошли 34 ребенка, получавшие по возрасту Виферон в виде ежедневного двукратного применения ректальных свечей через 12 часов курсом 5 дней на фоне базисной терапии Виферон 150 ООО ME в свече назначали детям в возрасте до 7 лет, а Виферон 500 ООО ME в свече - детям старше 7 лет

В 3 группе обследуемых - 35 детей дополнительно к базисной терапии получали Виферон в комбинации с пробиотиком «Бифиформ Малыш»

В 4 (контрольную) группу включили 43 ребенка, при лечении которых использовали только базисную терапию ОКИ.

Формирование групп осуществлялось методом случайной выборки, группы сопоставимы по тяжести заболевания, типу диареи и топике поражения ЖКТ (р>0,05)

Иммунологическое обследование проводилось в 1-2 день болезни и в периоде ранней реконвалесценции (5-6 день болезни) Исследовали уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-lp, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИФН-а, ИФН-у) в сыворотке крови и способность к продукции ИКК ИФН-а и ИФН-у m vitro методом ИФА с набором реагентов BIOSOURSE (Бельгия), «Протеиновый контур» (СПб), параметры фагоцитарной активности нейтрофилов крови (фагоцитарное число, фагоцитарный индекс) с использованием убитой взвеси Staph aureus по методу Петрова Р В, содержание иммноглобулинов А, М, G в сыворотке крови по методу Manchmi G et al, концентрацию секреторного иммуноглобулина А в

копрофильтратах методом радиальной иммунодиффузии по Manchmi G etal

Лабораторная диагностика ОКИ осуществлялась в условиях бактериологической лаборатории Тушинской ДГБ (зав бактериологической лабораторией Калинина MB) Проводились общеклинические анализы крови, мочи, биохимический анализ крови Идентификация этиологически значимых вирусов проводилась методами ИФА для выявления ротавирусного антигена в кале с использованием иммуноферментной моноклональной тест-системы «Рота-анализ» (баклаборатория Тушинская ДГБ) и ПЦР на базе ГУ НИИЭМ им Н Ф Гамалеи РАМН (зав лабораторией Маракуша Б И )

У 74 детей проводилось катамнестическое наблюдение в течение 6 месяцев после перенесенной острой кишечной инфекции с целью контроля эффективности иммунокорригирующей терапии

Статистический анализ данных проводился в Лаборатории медицинской информатики ГУ НИИ неврологии РАМН (рук - д м н Реброва О Ю.) с использованием пакета программ STATISTICA 6 1 (StatSoft Inc, США)

Описательная статистика количественных признаков представлена средними и стандартными отклонениями (в формате Me [Ql, Q3]) Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами

Для анализа соответствия распределений количественных признаков нормальному закону применялся критерий Шапиро-Уилка Для сравнения несвязанных групп по количественным и порядковым признакам использовался тест Манна-Уитни Для сравнения связанных групп по количественным и порядковым признакам использовался тест Вилкоксона

Для сравнения несвязанных групп по качественным признакам использовались тест Хи-квадрат и точный критерий Фишера

При проверке гипотез статистически значимыми результаты считались при достигнутом уровне значимости р<0,05.

и

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Сравнительная характеристика основных клинических симптомов и иммунного статуса при острых кишечных инфекциях у детей

Результаты проведенных исследований показали, что длительность заболевания достоверно зависела от тяжести болезни При легкой степени болезни длительность заболевания ОКИ составила 3,55±0,72 дней, что достоверно (р<0,001) меньше, чем при среднетяжелой (5,18±1,3 дней) и тяжелой (6,23±1,09 дней)

Тяжесть течения заболевания ОКИ достоверно коррелировала с длительностью лихорадки, продолжительностью диареи и длительностью рвоты Чем легче протекало заболевание, тем длительность лихорадки была меньше (1,22±0,83, 2,32±1,18, 3,17±1,07 дня, р<0,02) и диарея длилась меньше (2,0±1,0, 3,68±1,62; 4,64±1,27дня, р<0,003 соответственно нарастанию степени тяжести) Длительность рвоты у больных с легким течением ОКИ (1,22±0,66 дня) достоверно (р=0,049) была меньше, чем у больных с тяжелой формой (2,0 5±0,96 дня).

Продолжительность диареи достоверно меньше отмечена в группе детей от 3-х до 14 лет (3,2±1,7 дней), чем у детей в группе до 3 лет (4,2±1,3 дней), р<0,04 Длительность заболевания достоверно короче была у детей с гастритом 3,8±0,б (р<0,03), чем у детей с другими топическими диагнозами (гастроэнтерит-5,2±1,3, энтерит-5,4±1,3; энтероколит- 6,0±2,0, гастроэнтероколит- 5,7±1,1)

Результаты проведенных иммунологических исследований показали, что в острый период ОКИ независимо от типа диареи закономерно снижался уровень сывороточного иммуноглобулина А до 0,71г/л±0,45 при норме 0,93г/л±0,3 у 70,6% детей и цовышался уровень иммуноглобулина М до 1,3г/л ± 0,74 при норме 0,56г/л±0,2 в крови у 94,1% детей, что свидетельствует об активации антителообразования в первые дни заболевания на фоне повышения местного (секреторного) ответа на антигенную стимуляцию в кишечнике При этом уровень иммуноглобулина О (8,55г/л±2,99) в начальный период заболевания у 94,1% больных был в пределах нормы.

У 77,8% детей выявлено снижение фагоцитарного индекса и у 100% детей - снижение в 1,5 раза фагоцитарного числа в первые дни заболевания Так, средний показатель фагоцитарного индекса (%) составил 40[36-50], Ме[С>1, <33] при норме 50-70, фагоцитарного числа (микробных тел) - 3[2,4-3,3], Ме[С>1; рЗ] при норме 4-7

При ротавирусной инфекции дефицит фагоцитоза у 81,6% больных коррелирует со слабой системной продукцией ИФН-а и -у, что обусловлено, вероятно, иммуносупрессивным действием вируса в остром периоде заболевания (Михайлова Е В, Тихомирова О В. с соавт, 2007, БезэеШе^ег и, 1996)

При исследовании цитокинового статуса проведен раздельный анализ продукции интерферонов (ИФН-а и -у в сыворотке, спонтанных и индуцированных) и провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1Р, ФНО-а, Ил-6, ИЛ-8) - медиаторов клеточного иммунитета (табл 1 и 3)

Таблица 1

Характеристика цитокинового статуса в острый период кишечных инфекций у детей, Ме [С>1, С>3]

Иммунологические параметры Результаты Норма

ФНО-а, пкг/мл 32[23,6-35] п=15 30-50

ИЛ-1(3, пкг/мл 324,96[113,8-819,96] п=145 0-50

ИЛ-6, пкг/мл 79,31[45,73-121,65] п=105 0-50

ИЛ-8, пкг/мл 22,72[16,16-52,84] п=105 0-50

В результате работы показано, что в острый период ОКИ наиболее значимые изменения связаны с выраженной стимуляцией синтеза провоспалительного монокина ИЛ-1Р - регулятора ТЬ-1 типа клеточного ответа Выявлена корреляция между кратностью повышения ИЛ-1(5 и выраженностью лихорадки, эксикоза и кратности рвоты Однако достоверного влияния уровня ИЛ-1(5 на тяжесть заболевания в целом не установлено (табл 2).

Таблица 2

Особенности клинической картины ОКИ в зависимости _от уровня ИЛ-1(3 в крови _

Клиническая Нормальный Повышенный уровень

картина уровень ИЛ-1(3

ИЛ-1Р в 2 раза в 4 раза и более

п=43 п=42 п=60

% % %

Лихорадка

- до 38° 65,1% 47,6% 53,3%

- до 39° 18,6% 35,7% 36,7%

- выше 39° 2,3% 7,1% 10,0%

Кратность рвоты

- до 5 раз 76,7% 61,9% 63,3%

- 6-10раз 11,6% 30,9% 30,0% *

- свыше 10 раз - 2,4% 3,3%

Кратность стула

- до 5 раз 72,0% 71,4% 63,3%

- 6-10 раз 18,6% 21,4% 26,6%

- свыше 10 раз - - 3,3%

Тяжесть заболевания

- легкая 9,3% 7,1% 3,3%

- средняя 81,4% 81,0% 83,4%

- тяжелая 9,3% 11,9% 13,3%

Эксикоз

- 1ст 40,4% 54,7% 68,4%

- 2ст 9,3% 21,4% 30,0% *

- 3 ст - - 1,6%

Тип диареи

- осмотический 67,4% 78,5% 78,3%

- секреторный 9,3% 9,5% 8,3%

- инвазивный 13,9% 7,1% 5,0%

*- по данным точного критерия Фишера р<0 05 при сравнении с группой с нормальным уровнем ИЛ-1 (3

Сравнительный анализ основных клинических симптомов ОКИ в зависимости от уровней ИЛ-1(3 и ИЛ-6 в крови выявил, что у 47,8% детей с повышенным уровнем ИЛ-1 [3 и ИЛ-6 в крови отмечалась

лихорадка выше 39,0°, что достоверно чаще, чем у детей с высоким уровнем ИЛ-ip и нормальным уровнем ИЛ-6 (р=0,013) У 69,6% детей с повышенным уровнем ИЛ-ip в сыворотке и нормальным уровнем ИЛ-6 заболевание протекало с лихорадкой до 38,0° (р<0,0001), кратностью рвоты и стула до 5 раз (81,0% и 77,2%) В связи с этим, ИЛ-1(3 и ИЛ-6 можно рассматривать в качестве маркеров синдрома интоксикации при ОКИ в остром периоде заболевания

Повышение ИЛ-ip выявлено у детей всех возрастных групп, однако диапазон различий у детей старше 7 лет был значительно шире (от 123,6пкг/мл до 2073пкг/мл) и зависел от тяжести заболевания при тяжелых формах средний показатель ИЛ-ip был в 8 раз выше нормы (406,97пкг/мл), при легкой форме - в 2-4 раза (201,56пкг/мл)

При инвазивном типе диареи у 88,3% детей выявлено повышение уровня ИЛ-8 в 1,5 раза (77,3пкг/мл), что не отмечено ни в одном случае при вирусных диареях и является характерным для бактериальной инфекции Повышение ИЛ-8 у всех детей сочеталось с ростом ИЛ-1р в 4 раза и более

В острый период ротавирусной инфекции выявлен дефицит ИФН-а и -у индуцированных у 78,8% и 83,6% детей (63,45пкг/мл и 508,2пкг/мл соответственно при норме 100-500пкг/мл и 1000-5000пкг/мл) независимо от возраста (таб 3), что указывает на недостаточность противовирусного иммунитета в ответ на антигенную вирусную нагрузку в острый период заболевания (Тихомирова О.В, 2007)

Таблица 3

Показатели интерфероногенеза в острый период кишечных инфекций

у детей, Ме [(^1; С?3]

Иммунологические параметры Результаты п=145 Норма

ИФН-а сыв, пкг/мл 19,05 [16,6-40,91] 0-50

ИФН-у сыв, пкг/мл 12 [4,52-47,371 0-50

п=41

ИФН-а инд, пкг/мл 63,45 [33,16-216,151 100-500

ИФН-у инд, пкг/мл 508,2 [142,91-930,91 1000-5000

Определены особенности иммунологических изменений в динамике течения ОКИ вирусной этиологии на 5-6 день у 43 детей контрольной группы в возрасте от 5 месяцев до 14 лет

В период ранней реконвалесценции у всех детей спонтанно повышался уровень иммуноглобулина А с 0,72г/л до 1,09г/л (р<0,05), сохранялся высокий уровень иммуноглобулина М (табл 4) Динамические изменения показателей иммуноглобулинов в крови коррелировали со снижением уровня slg А в копрофильтратах с 0,58мг/мл до 0,42мг/мл, что отражает процессы купирования воспалительной реакции в кишечнике на фоне формирования гуморального иммунитета и антителообразования

Таблица 4

Оценка уровня иммуноглобулинов и показателей активности фагоцитоза в динамике острых кишечных инфекций, М ± ш, Ме [Ql; Q3]

Иммунологический показатель 1-2 день болезни * п=17 5-6 день болезни п=17

А, г/л N=0,9310,3 0,71 ±0,44 1,09,±0,63*

1§ М, г/л N=0,56+0,2 1,3±0,74 1,54±0,66

1% в, г/л N=9,3+2,3 8,55+2,99 9,99±4,24

Фагоцитарный индекс, % N=50-70 40 [36-50] 49,5 [47-52]

Фагоцитарное число, микр тел N=4-7 3 [2,4-3,3] 3,1 [2,5-3,81

* - по данным I- критерия Стьюдента р=0,028

При этом у 72,8% детей контрольной группы в период ранней реконвалесценции кишечной инфекции сохраняются низкие показатели активности фагоцитоза, у 80,5% детей - высокий уровень ИЛ-1р в крови, р=0,02, (табл. 5), что связано с отставанием антигенспецифического иммунного ответа, достигающего своего максимального значения лишь ко 2-3-й неделе реконвалесценции (Бехтерева М К, Тихомирова О В. соавт, 2003г , Малиновская В В , 2006)

Таблица 5

Характеристика цитокинового статуса в динамике течения острых кишечных инфекций у детей контрольной группы, Ме [<31, С>3]

Иммунологический 1-2 день болезни 5-6 день болезни

показатель п=43 п=43

ИЛ-1р, пкг/мл 272,18 357,85*

N=0-50 [90,66-625,28] [128,04-1059,5]

ИЛ-6, пкг/мл 86,90 87,27

N=0-50 [67,57-118,69] [37,34-129,04]

ИЛ-8, пкг/мл 27,7 18,7

N=0-50 [17-39,11 [12,6-21]

* - по данным критерия Вилкоксона для парных сравнений р=0,021

При изучении характера динамики уровня ИФНов при вирусных диареях оказалось, что у всех детей уровни спонтанных и сывороточных а- и у - ИФН сохранялись в пределах нормы, показатели индуцированных ИФН-а и ИФН-у оставались ниже нормы у 75,2% и 80,4% больных (менее 100пкг/мл и 1000пкг/мл соответственно при норме 100-500пкг/мл и 1000-5000пкг/мл соответственно)

Сохранение низкого уровня а- и у-ИФН индуцированных при клиническом выздоровлении может свидетельствовать о низкой функциональной активности интерферонов и длительности процессов иммуносупрессии, что влияет на выбор тактики иммунотерапии с применением препаратов интерферона как в остром периоде, так и в периоде реконвалесценции

Оценка клинико-иммунологической эффективности пробиотиков и интерферонотерапии при острых кишечных инфекциях у детей

Проведена оценка клинико-иммунологической эффективности комбинированного пробиотика «Бифиформ Малыш», содержащего в своем составе лактобациллы ЬСв, которые оказывают выраженный противовирусный и иммунобиологический эффект (1 группа), рекомбинантного а2Ь-интерферона Виферона в свечах, который является противовирусным и иммуномодулирующим препаратом (2 группа) и их комбинации (3 группа) в сравнении с контрольной

группой. Группы были сопоставимы по возрасту, тяжести, особенностям клинической картины заболевания.

Полученные результаты показали, что пробиотик «Бифиформ Малыш» оказывает влияние на сокращение длительности диареи, интоксикации, абдоминального синдрома в целом на 0,4-0,8 дня. Выявлено позитивное влияние пробиотика на показатели клеточного звена иммунитета: достоверно повышался фагоцитарный индекс (р=0,033), фагоцитарное число, уровень 1§А в крови (р=0,006). Уровень иммуноглобулина М сохранялся повышенным, однако достоверно ниже, чем в контроле (р=0,037). При этом не отмечено достоверного влияния на динамику цитокинов (рис.2).

—до лечения ~~ после лечения

Рис.2 Сравнительная оценка иммунологических показателей в динамике ОКИ на фоне лечения препаратом «Бифиформ Малыш»

Виферон в острый период ОКИ оказывал положительное влияние на купирование симптомов интоксикации (р-0,047), сокращение длительности диареи и абдоминального синдрома на 0,40,6 дня. Уровни сывороточных и спонтанных ИФН-а и ИФН-у в обеих группах после лечения были в пределах нормы (0-50пкг/мл), а показатели индуцированных а- и у-ИФН - сниженными (менее 100пкг/мл и менее 1000пкг/мл соответственно). На фоне виферонотерапии в 2 раза повышался уровень а- и у-ИФН индуцированных у 37,5% и 46,1% детей соответственно, что

превышало показатели контрольной группы. Достоверного влияния Виферона на интерфероногенез в острый период ОКИ не выявлено, что связано с низкой а-интерфероноиндуцирующей способностью вирусов в первые дни заболевания (Малиновская В.В., 2006).

При использовании в лечении ОКИ комбинации Виферона с пробиотиком «Бифиформ Малыш» получен достоверный клинико-иммунологический эффект: снижение в крови уровня провоспалительного ИЛ-6 (р=0,025), повышение уровня ИФН-у индуцированного до нормы у 66,7% детей, сокращение продолжительности интоксикации (р=0,001) по сравнению с монотерапией.

Проведенный сравнительный анализ наиболее показательных клинических симптомов в динамике по дням терапии позволил выявить преимущества каждого препарата (рис.3).

На фоне приема препарата «Бифиформ Малыш» у детей в более ранние сроки отмечалась нормализация стула (на 3-й день лечения диарея сохранялась только у 63,6% детей, при виферонотерапии - у 82,4% детей), длительность заболевания составила 5,06±0,96 дня.

Гр1 - Лихорадка □ -Гр1 - Диарея Д- Гр1 - Интоксикация Гр2 - Лихорадка —Ж - Гр2 - Диарея о- Гр2 - Интоксикация

ч _

- - . 'Ж- .

О^ у ^ - _ **** -

-,-,-,— """-^чй-

1 2 3 4 5 1

День терапии

Рис. 3 Сравнительный анализ основных клинических симптомов по дням применения разной иммуномодулирующей терапии

У детей, которые получали Виферон, отмечалась более быстрая нормализация температуры тела и исчезновение симптомов интоксикации: на 2-й день терапии сохранялись лихорадка и симптомы интоксикации у 47,1% и 50,0% детей соответственно, а у

детей 1 группы - у 84.8% и 87,9% детей. Заболевание длилось 5,20±1,49 дня.

На фоне комбинированной терапии на 2-й день от начала лечения только у 45,7% детей сохранялась лихорадка и у 48,6% детей симптомы интоксикации, на 3-й день - диарея у 65,7% детей. Длительность заболевания составила 5,07±1,2 дня.

Полученные результаты позволяют утверждать, что стандартный 5-дневный курс лечения ротавирусной инфекции является недостаточным для достижения иммунологического эффекта по повышению клеточно-опосредованного противовирусного иммунитета и интерфероногенеза, несмотря на достижение клинического выздоровления у больных.

При катамнестическом наблюдении в течение 6 месяцев установлен протективный эффект иммуномодулирующей терапии у 74 детей, перенесших ОКИ (рис. 4).

4 группа 3 группа 2 группа

1 группа_____________________________________________________ ____________

0% 10% 20% 30% 40% 50%

Ш Частота заболеваний ОРВИ В Частота заболеваний ОКИ

Рис. 4 Заболеваемость детей в катамнезе (наблюдение бмес.)

Показано, что дети, получавшие Виферон в возрастных дозах в 2 раза реже болели ОРВИ и ОКИ, при этом ОРВИ у них протекало в основном в легкой (53,2%) и среднетяжелой форме (46,8%).

выводы

1 В современной этиологической структуре ОКИ у детей преобладают вирусные диареи (76,6%), удельный вес ротавирусной инфекции составляет 53,8%

2 У 91,8% детей с ОКИ независимо от типа диареи, тяжести и периода заболевания отмечается недостаточная продукция индуцированного альфа- и гамма - ИФН, а также снижение показателей активности фагоцитоза, что свидетельствует о качественном дефекте острофазного иммунного ответа и дефиците клеточного звена иммунитета

3 Для кишечной инфекции вирусной этиологии характерны выраженные изменения цитокинового статуса в виде стимуляции выработки провоспалительного монокина ИЛ-1Р в 6,2 раза и ИЛ-6 в 1,6 раза, связанных с развитием местной воспалительной реакции в кишечнике и активацией антителообразования Формирование неспецифической защиты с выраженным повышением уровня ИЛ-1(3 в крови происходит независимо от возраста, тяжести заболевания и топики поражения ЖКТ как в острый период, так и в период реконвалесценции заболевания

4 Тяжесть и длительность течения ОКИ коррелирует с изменениями иммунологического статуса у детей в острый период заболевания снижением фагоцитарного индекса, фагоцитарного числа в 1,5-2 раза и иммуноглобулина А в 1,5 раза, активацией гуморального иммунитета М) и повышением уровня ИЛ-1(3 (в 6,2 раза) и ИЛ-6 (в 1,5 раза) Провоспалительные ИЛ-1Р и ИЛ-6 являются маркерами синдрома интоксикации

5 Изменения параметров цитокинового статуса при инвазивных кишечных инфекциях характеризуются активацией провоспалительных интерлейкинов ИЛ-1Р в 5 раз и ИЛ-8 в 1,5 раза, что отражает адекватность иммунного ответа ТЬ 1типа и нейтрофилов на бактериальную антигенную стимуляцию

6 При ротавирусных инфекциях ключевым фактором иммуносупрессии является подавление продукции интерферонов, что сопровождается снижением показателей индуцированного ИФН-а и ИФН-у и является обоснованием к назначению в комплексе лечения препаратов интерферона в острый период заболевания

7 При применении комбинированного пробиотика «Бифиформ Малыш» при ОКИ вирусной этиологии достоверно активируется

исходно сниженный уровень показателей фагоцитоза (р=0,033) и иммуноглобулина А (р=0,006) на фоне положительного клинического эффекта, что свидетельствует об иммунобиологическом действии препарата на клеточный и гуморальный иммунитет Влияние на интерфероногенез не установлено

8 Виферон (интерферон-а2Ь, свечи) обладает

иммунорегуляторным воздействием на цитокины, способствуя снижению показателей провоспалительных цитокинов ИЛ-1 р и ИЛ-6 в 1,2 раза и повышению индуцированного а- и у-ИФН до нормы у 37,5% и 46,1% детей соответственно, что сопровождается сокращением продолжительности интоксикации, р<0,05. Применение Виферона в комбинации с препаратом «Бифиформ Малыш» по сравнению с монотерапией позволяет получить наряду с клиническим эффектом достоверное снижение в крови уровня провоспалительного ИЛ-6 (р=0,025) и повышение уровня индуцированного ИФН-у до нормы у 66,7% детей, что и определяет целесообразность применения комбинированной терапии в острый период вирусных диарей с исходно низким уровнем интерфероногенеза

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Проведение вирусологического обследования, включая ПЦР и ИФА-диагностику при ОКИ у детей должно быть обязательным для ранней этиологической расшифровки диарей и назначения адекватной терапии

2 При ОКИ разной этиологии у детей любого возраста целесообразно назначение препарата «Бифиформ Малыш» в дозе по 1 таблетке 3 раза в день детям в возрасте до 3-х лет и по 2 таблетке 3 раза в день детям старше 3-х лет в сочетании с двукратным применением Виферона 150 ООО ME детям до 7 лет и Виферона 500 ООО ME детям старше 7 лет курсом не менее 10 дней с целью иммунорегуляции в комплексе этиопатогенетической терапии.

3 Комбинированное применение препаратов «Бифиформ Малыш» и Виферон целесообразно рекомендовать для профилактики ОРВИ и ОКИ детям любого возраста курсом 10 дней и на этапе катамнестического наблюдения реконвалесцентов ОКИ

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Л Н Мазанкова, Т А Чеботарева, Л А Павлова, И Д Майкова Иммунобиологическое действие пробиотиков при кишечных инфекциях у детей // Consilium medicum -2005 -С 15-19

2 Л Н Мазанкова, А А Новокшонов, И Д Майкова Микробиоциноз кишечника и иммунитет //Детские инфекции -2007 -№1 -Т 6-С 9-12

3 Л Н Мазанкова, Т А Чеботарева, И Д Майкова Пробиотики и иммунитет (концепция иммунобиологической терапии) // Consilium medicum -2007 -С 16-19

4 Л Н Мазанкова, Т А Чеботарева, И Д Майкова Влияние комбинированного пробиотика «Бифиформ Малыш» на показатели фагоцитоза при острых кишечных инфекциях у детей // Материалы Международного конгресса «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания Фундаментальные и клинические аспекты» -СПб -2007 -С А50

5 ЛН Мазанкова,ТА Чеботарева,ИД Майкова,ЕН Мешкова Влияние комбинированной терапии Вифероном и «Бифиформом Малыш» ОКИ вирусной этиологии у детей на качество реабилитационного периода // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» -М -2007 -С 562

6 ИД Майкова, Л Н Мазанкова, Т А Чеботарева Эффективность иммунобиологических препаратов при острых кишечных инфекциях у детей // Материалы VI конгресса детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» -СПб -2007 -С 99

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИКК - иммунокомпетентные клетки

ИЛ (1,6,8,12) - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН- интерферон

МЕ - международная единица

ОКИ - острые кишечные инфекции

ОРВИ - острые респираторные вирусные инфекции

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ФИО - фактор некроза опухолей

ФН ЖКТ - функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта

ЦИК - циркулирующий иммунный комплекс СВ - клетка иммунной системы 1§ А, М, С - иммуноглобулины

А секреторный иммуноглобулин А

Подписано в печать 18 12 2007 г Печать трафаретная

Заказ № 1056 Тираж 100 экз.

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (495) 975-78-56, (499) 788-78-56 www autoreferatm

 
 

Оглавление диссертации Майкова, Ирина Дмитриевна :: 2008 :: Москва

Список сокращений

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Структура и функции иммунной системы в норме.

1.2. Особенности иммунной системы кишечника.

1.3. Состояние иммунного статуса при острых кишечных инфекциях у детей.

1.4. Влияние интерферонов и пробиотиков на параметры иммунного статуса при кишечных инфекциях у детей.

Глава 2. Материалы и методы обследования.

2.1. Общая клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Характеристика иммунного статуса в острый период острых кишечных инфекций у детей.

3.1.1. Особенности иммунного статуса при острых кишечных инфекциях у детей в возрастном аспекте.

3.1.2. Изменения иммунного статуса при острых кишечных инфекциях в зависимости от типа диареи и топики поражения кишечника.

3.1.3. Оценка иммунного статуса у детей в зависимости от тяжести течения кишечной инфекции.

3.2. Характер изменения цитокинового статуса в динамике течения кишечной инфекции у детей.

Глава 4. Сравнительная оценка клинико-иммунологической эффективности пробиотиков и интерферонотерапии при острых кишечных инфекциях у детей

4.1. Иммунобиологическое действие пробиотиков при осмотических диареях.

4.2. Эффективность интерферонотерапии в острый период кишечных инфекций у детей.

4.3. Интерферонотерапия в сочетании с пробиотиками в лечении острых кишечных инфекций у детей.

4.4. Протективный эффект иммуномодулирующей терапии при кишечных инфекциях у детей.

 
 

Введение диссертации по теме "Инфекционные болезни", Майкова, Ирина Дмитриевна, автореферат

Актуальность темы

Острые кишечные инфекции (ОКИ) до настоящего времени продолжают занимать одно из ведущих мест среди инфекционной патологии во всем мире и в нашей стране, уступая по частоте лишь острым респираторным заболеваниям и гриппу.

По данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется более 4-х миллиардов случаев острых кишечных инфекций, при этом заболеваемость среди детей превышает таковую у взрослых и составляет 60-65% всех случаев ОКИ. На протяжении нескольких последних лет в России отмечается неуклонный рост заболеваемости ОКИ, которая составила по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора РФ в 2005г. 1720 случаев на 100 тыс. детского населения, в 2006г. - 1768 случаев на 100 тыс. детей. Особенно высока заболеваемость ОКИ детей раннего возраста (до 70%). Среди причин летальности, связанной с инфекционной патологией у детей, ОКИ стойко занимают второе место после острых респираторных инфекций.

В отечественной и зарубежной литературе широко представлены работы об этиологической структуре, патогенезе, клинических особенностях отдельных нозологических форм ОКИ, а также исследования по эффективности разных методов терапии (Воротынцева Н.В., Мазанкова Л.Н., 2001; Белобородов В.Б., Алятин Ю.С., 2002; Боковой А.Г. с соавт., 2002; Учайкин В.Ф., Новокшонов А.А. , 2003; Bishop R.F., 1991; Chang E.J, et al, 2002 и др.).

В различных публикациях показано, что ОКИ у детей на современном этапе характеризуются полиэтиологичностью, преобладанием ОКИ вирусной этиологии (до 50-80%), отсутствием сезонности и возрастной избирательности заболеваемости, изменчивостью клинической картины, наличием нестойкого, кратковременного видоспецифического иммунитета, что предполагает к развитию рецидивов инфекционного процесса, а также к реинфекции, чаще нозокомиального генеза (Феклисова JT.B., 2000; Мазанкова JI.H., 2003; Тихомирова О.В., 2003; Учайкин В.Ф., Мазанкова JT.H., Новокшонов А.А., 2003; Angel J., 1999; Ciarlet Mand Estes M.K., 2001; Modarres Sh. Et al, 2004 и др.). При этом иммунологические аспекты при ОКИ у детей изучены недостаточно.

Многочисленными исследованиями установлено, что в остром периоде ОКИ у детей имеют место изменения иммунологических параметров. Однако в работах разных авторов представлены разноречивые данные о характере иммунных сдвигов и их влиянии на течение ОКИ. Так, при ОКИ бактериальной этиологии регистрируется снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, уровня Ig М в сыворотке крови (Цека Ю.С., 1993; Климовицкая Е.Г., 2002; Мартынова Г.П., 2003), при эшерихиозной инфекции у детей снижается число CD3, CD4 при повышении CD8 (Пшенисова А.С., Дарджания Р.А., 2003). В то же время при кишечных инфекциях, вызванных условнопатогенными микроорганизмами, выявлено снижение иммунорегуляторных клеток и высокое содержание Ig М при снижении уровня IgG (Чащина С.Е., 1988). У больных с ротавирусной инфекцией наряду с дефицитом CD3, CD4 отмечается снижение уровня IgA и фагоцитарного показателя в крови (Карасенко О.Л., 1992; Тихомирова О.В., 2002; Куприна Н.П., 2003). Показано, что при ОКИ различной этиологии у детей наступает депрессия местного иммунитета, снижение slg А (Вовк Т.Г., 1989; Дубовцев А.И., 1990; Григорович М.С., 1998).

Развитие здоровой кишечной микрофлоры является ключевым фактором адекватной стимуляции, тренировки и созревания иммунной системы кишечника. Известно, что кишечная микрофлора, в частности бифидобактерии, выполняет такие важные иммунные функции, как синтез факторов иммунной защиты (лизоцим, пропердин, комплемент, slg А), активация фагоцитоза, стимуляция системы интерферонов и других цитокинов (Шендеров Б.А., 1998; Dahlman-Hoglund AD, 1999; Walker WA, 2000; Blum S, Schiffrin EJ, 2002), что может определять иммунобиологический эффект при применении пробиотиков.

Нарушения местного и системного иммунитета при ОКИ у детей и большая роль нормальной микрофлоры в сохранении и коррекции иммунных параметров определяют актуальность поиска дополнительных путей совершенствования лечебной тактики при этих заболеваниях и послужили основанием для использования иммунных препаратов и пробиотиков.

Препараты интерферона (реаферон, реальдирон, велферон, лейкинферон и др.) наряду с положительным влиянием на динамику клинических проявлений, демонстрируют их противовирусный и иммуномодулирующий эффекты (Галегов Г.А., 1992; Козлова С.Н., 2000; Barbera С, 1994; Shindo М, 1999). Однако способы их применения (инъекционный, ингаляционный) и частота побочных реакций ограничивают использование названных препаратов у детей, особенно раннего возраста.

Одним из широко применяемых в последние годы интерфероновых препаратов является Виферон, разработанный в НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (Малиновская В.В. с соавт., 1997-2000гг.) и содержащий в своем составе человеческий рекомбинантный а2Ь-ИФН и мембраностабилизирующие компоненты. Опыт его успешного использования при ряде вирусных, бактериальных и др. заболеваний -грипп, ОРВИ, острые и хронические гепатиты, герпес, ЦМВ-инфекция, дифтерия, хламидиоз и др. (Коровина Н.А., 1998; Нестерова И.В., 2000; Учайкин В.Ф. с соавт., 1998; Cardamacis Е. et al, 1998; Krown S.E. et al,

1999; Look M.P., 1999; Bresci G et ai, 2000 и др.) и удобство лекарственной формы (свечи) позволили считать целесообразным применение Виферона у детей. До настоящего времени отсутствует научное обоснование применения интерферонов при ОКИ и не определены показания к иммунокорригирующей терапии, так как нет данных об особенностях состояния системы интерферона и интерлейкинов в динамике при осмотических и инвазивных типах ОКИ у детей разного возраста. Уточнение этих вопросов и необходимость оптимизации иммунотерапии в зависимости от особенностей изменения цитокинового статуса при ОКИ у детей (Виферон, «Бифиформ-Малыш») должны способствовать более глубокому пониманию иммунопатогенеза заболевания и улучшению результатов их лечения.

Цель исследования

Совершенствование тактики терапии острых кишечных инфекций с учетом особенностей изменения иммунного статуса у детей.

Задачи исследования

1. Выявить параметры изменения альфа и гамма-интерфероногенеза и интерлейкинов при острых кишечных инфекциях разной этиологии.

2. Провести сравнительный анализ уровня цитокинов, показателей клеточного и гуморального иммунитета в возрастном аспекте при острых кишечных инфекциях.

3. Установить роль интерлейкинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8) и интерферонов в патогенезе острых кишечных инфекций инвазивного и осмотического типа.

4. Определить эффективность применения Виферона и пробиотика «Бифиформ-Малыш» в зависимости от особенностей изменения иммунного статуса при острых кишечных инфекциях у детей и разработать рекомендации по их использованию в комплексной терапии кишечных инфекций.

Научная новизна работы

В настоящей работе впервые проведено комплексное исследование цитокинового статуса, клеточного и гуморального иммунитета и дана клиническая оценка изменений системы интерферона (ИФН-а и ИФН-у) и интерлейкинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8) при ОКИ у детей.

Впервые установлено, что в острый период ОКИ отмечается активное повышение продукции провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-6 и выраженное снижение концентрации индуцированных ИФН-а и ИФН-у независимо от возраста, типа диареи и тяжести заболевания

Показано, что одним из основных механизмов иммунопатогенеза ротавирусной инфекции и других вирусных диарей является неэффективность клеточно-опосредованного иммунного ответа, маркерами которого могут служить снижение активности фагоцитоза, подавление выработки индуцированного ИФН-у, а также дефицит иммуноглобулина А в сыворотке крови в острый период заболевания. Наиболее значимым показателем недостаточности клеточного звена иммунитета с участием макрофагов является низкий уровень индуцированного ИФН-у в крови.

Впервые выявлено значительное отставание нормализации иммунологических показателей с сохранением дефицита индуцированных интерферонов от клинического выздоровления детей с кишечной инфекцией, что указывает на необходимость разработки целенаправленной тактики коррекции клеточного звена иммунитета.

Практическая значимость.

Проведенные иммунологические исследования позволяют обосновать тактику иммунокорригирующей терапии при ОКИ у детей с применением иммунобиологических препаратов и интерферонотерапии.

Доказано, что комбинация Виферона и пробиотика «Бифиформ Малыш» ведет к более эффективной иммунокоррекции интерлейкинов и интерферонов в комплексной терапии ОКИ у детей и способствует профилактике ОРВИ и ОКИ в катамнезе.

Полученные данные об эффективности иммунобиологической коррекции нарушений иммунного статуса при ОКИ разной этиологии, открывают новые возможности в оптимизации терапии и реабилитации детей как в острый период, так и в период реконвалесценции, что способствует расширению спектра применения пробиотиков в детской практике.

Внедрение результатов работы в практику

Рекомендации по диагностике и лечению ОКИ внедрены в практику работы инфекционных отделений Тушинской ДГБ Департамента здравоохранения города Москвы (главный врач Смирнов В.Ф.). Основные положения диссертации используются в педагогическом процессе на кафедре детских инфекционных болезней с курсом детской дерматовенерологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, в докладах и лекциях для врачей лечебных учреждений.

Апробация диссертации

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на межкафедральной научно-практической конференции кафедр детских инфекционных болезней с курсом детской дерматовенерологии и педиатрии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (2007), V конгрессе педиатров-инфекционистов России (Москва, 2006), XIV Национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2007), Международном конгрессе «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Фундаментальные и клинические аспекты» (СПб., 2007).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объема и методов исследования, двух глав результатов собственных исследований с обсуждением, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 154 отечественных и 88 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 8 рисунками, 30 таблицами и 3 выписками из историй болезни.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Особенности иммунного статуса и иммунокорригирующая терапия при острых кишечных инфекциях у детей"

выводы

1. В современной этиологической структуре ОКИ у детей преобладают вирусные диареи (76,6%), удельный вес ротавирусной инфекции составляет 53,8%.

2. У 91,8% детей с ОКИ независимо от типа диареи, тяжести и периода заболевания отмечается недостаточная продукция индуцированного альфа- и гамма - ИФН, а также снижение активности показателей фагоцитоза, что свидетельствует о качественном дефекте острофазного иммунного ответа и дефиците клеточного звена иммунитета.

3. Для кишечной инфекции вирусной этиологии характерны выраженные изменения цитокинового статуса в виде стимуляции выработки провоспалительного монокина ИЛ-1 (3 в 6,2 раза и ИЛ-6 в 1,6 раза, связанных с развитием местной воспалительной реакции в кишечнике и активацией антителообразования. Формирование неспецифической защиты с выраженным повышением уровня ИЛ-ip в крови происходит независимо от возраста, тяжести заболевания и топики поражения ЖЕСТ как в острый период, так и в период реконвалесценции заболевания.

4. Тяжесть и длительность течения ОКИ коррелирует с изменениями иммунологического статуса у детей в острый период заболевания: снижением фагоцитарного индекса, фагоцитарного числа в 1,5-2 раза и иммуноглобулина А в 1,5 раза, активацией гуморального иммунитета (Ig М) и повышением уровня ИЛ-ip (в 6,2 раза) и ИЛ-6 (в 1,5 раза). Провоспалительные ИЛ-ip и ИЛ-6 являются маркерами синдрома интоксикации.

5. Изменения параметров цитокинового статуса при инвазивных кишечных инфекциях характеризуются активацией провоспалительных интерлейкинов: ИЛ-ip в 5 раз и ИЛ-8 в 1,5 раза, что отражает адекватность иммунного ответа Th 1типа и нейтрофилов на бактериальную антигенную стимуляцию.

6. При ротавирусных инфекциях ключевым фактором иммуносупрессии является подавление продукции интерферонов, что сопровождается снижением показателей индуцированного ИФН-а и ИФН-у и является обоснованием к назначению в комплексе лечения препаратов интерферона в острый период заболевания.

7. При применении комбинированного пробиотика «Бифиформ Малыш» при ОКИ вирусной этиологии достоверно активируется исходно сниженный уровень показателей фагоцитоза (р=0,033) ииммуноглобулина А (р=0,006) на фоне положительного клинического эффекта, что свидетельствует об иммунобиологическом действии препарата на клеточный и гуморальный иммунитет. Влияние на интерфероногенез не установлено.

8. Виферон (интерферон-а2Ь, свечи) обладает иммунорегуляторным воздействием на цитокины, способствуя снижению показателей провоспалительных ИЛ-1(3 и ИЛ-6 в 1,2 раза и повышению индуцированного а- и у-ИФН до нормы у 37,5% и 46,1% соответственно, что сопровождается сокращением продолжительности интоксикации, р<0,05. Применение Виферона в комбинации с препаратом «Бифиформ Малыш» по сравнению с монотерапией позволяет получить наряду с клиническим эффектом достоверное снижение в крови уровня провоспалительного ИЛ-6 (р=0,025) и повышение уровня индуцированного ИФН-у до нормы у 66,7%) детей, что и определяет целесообразность применения комбинированной терапии в острый период вирусных диарей с исходно низким уровнем интерфероногенеза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

1. Проведение вирусологического обследования, включая ПЦР и ИФА-диагностику при ОКИ у детей должно быть обязательным для ранней этиологической расшифровки диарей и назначения адекватной терапии.

2. При ОКИ разной этиологии у детей любого возраста целесообразно назначение препарата «Бифиформ Малыш» в дозе по 1 таблетке 3 раза в день детям в возрасте до 3-х лет и по 2 таблетке 3 раза в день детям старше 3-х лет в сочетании с двукратным применением Виферона 150 ООО ME детям до 7 лет и Виферона 500 ООО ME детям старше 7 лет курсом не менее 10 дней с целью иммунорегуляции в комплексе этиопатогенетической терапии

3. Комбинированное применение препаратов «Бифиформ Малыш» и Виферон целесообразно рекомендовать для профилактики ОРВИ и ОКИ детям любого возраста курсом 10 дней и на этапе катамнестического наблюдения реконвалесцентов ОКИ

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Майкова, Ирина Дмитриевна

1. Агафонова С.А. Влияние пробиотиков и биотерапевтических препаратов на иммунную систему организма-хозяина. Обзор// Педиатрия.-2002.-№5.-С.92-100.

2. Алимбарова JI.M., Соха Л.Г., Балева Л.С. Оценка иммунного и ИФН-статуса детей, инфицированных вирусом простого герпеса, проживающих на территориях с повышенным радиационным фоном.// Вопросы вирусологии. -1997. 42. - №1. - С.36-40.

3. Анализ эффективности противорецидивной терапии псевдотуберкулеза у детей / Тимченко В.Н., Стебунова Т.К., Бабаченко И.В., и др. // Тезисы докладов V Российского конгресса детских инфекционистов. М., 2006. -С.170.

4. Антипова И.И., Тареева Т.Т., Кузьменко Л.Э. и др. Применение интерферонкорригирующего и иммуномодулирующего препарата виферон у новорожденных высокого инфекционного риска. // Тезисы докладов «Ч. и Л.» М., 2000. - С.344.

5. Аспель Ю.В., Богоявленский Г.В., Коваленко А.Л. Изменение иммунного статуса и вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных при лечении индуктором циклофероном.// Современные проблемы аллергологии и иммунофармакологии. М. - 1998. - №5. - с.263.

6. Белобородова Н.В., Осипов Г.А. Гомеостаз малых молекул микробного происхождения и его роль во взаимоотношениях микроорганизмов с хозяином// Вестник РАМН.-1999.-Т.16.-№17.-С.25-31.

7. Белоусова Е.А. Реальные и потенциальные возможности лечения рефрактерных форм воспалительных заболеваний кишечника//Русскиймедицинский„журнал. Приложение «Болезни- органов- пищеварения». —

8. Т.7. -№2. -2005. -С.88-95.

9. Бейсембаев Е.А., Бугембаева М.Д., Валивач М.Н. и др. Этапность иммунореабилитации часто и длительноболеющих инфекционными заболеваниями. // International Journal on Immunorehabilitation. 2000. -v.2. - №1. - С.13-26.

10. Бехтерева М.К., Тихомирова О.В., Железникова Г.Ф. Иммуномодулирующая терапия у детей с иерсинеозной инфекцией // Детские инфекции. 2003. - №2. - С.40-43.

11. Блохина Н.П., Малышев Н.А. Интерферонотерапия гепатита С: настоящее и будущее. // Тезисы докладов V Российского съезда врачей-инфекционистов. М., 1998. - с.36-37.

12. Боковой А.Г. Нарушения ИФН-статуса у детей с острыми респираторными инфекциями и его коррекция Бифидумбактерин-форте//Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.-2001 .-№2.-С.65-67.

13. Боковой А.Г., Иваненко М.А., Ковалев И.В. Нозокомиальная ротавирусная инфекция у детей.// Детские инфекции.-2002.-№1.-С.28-31.

14. Бондаренко A.JI. Интерферонотерапия больных хроническим гепатитом В: этиотропное и патогенетическое лечение. // Тезисы докладов V Российского съезда врачей-инфекционистов. М., 1998. - С.42.

15. Букина А.А. Эффективность Виферона в комплексном лечении инфекционных болезней у детей. // Российский Вестник перинатологии и педиатрии.-2000.-Т.45.-№2.-С.49-54.

16. Ваганов Н.Н., Баранов А.А. Научные и практические проблемы медицинской помощи детям. // Доклад VI Конгресс педиатров России «Неотложные состояния у детей». М., 6-9 февраля 2000.-С.145.

17. Валихова С.С., Бочаров Е.Ф. Амиксин в комплексном лечении клещевого энцефалита. // Тезисы докладов «Ч. и Л.». М., 2000. - С.207.

18. Верескова Н.Е., Тиликина Л.Г., Зайцева Н.С и др. Специфические препараты и виферон в комплексной терапии внутриутробных инфекций у новорожденных и грудных детей. // Педиатрия. 1997. - №2. - с.112.

19. Виферон: Руководство для врачей / В.В. Малиновская, Н.В.Деленян, Р.Ю. Ариненко и др. М.: РАМН ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, 2006. -87с.

20. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины: Биологические и противоопухолевые свойства. К.: Наукова думка, 1998. -317с.

21. Выявление норовирусов у детей разного возраста с острой кишечной инфекцией / Луковникова Л.Б., Епифанова Н.В., Федорова О.Ф., Новикова Н.А.// Тезисы VII Российского съезда инфекционистов.-Ремедиум Приволжье.,2006. -С.127.

22. Гаджиева М.Г. Применение индукторов ИФН циклоферона и амиксина в комплексном лечении больных неспецифическим язвенным колитом: Автореф. дисс.канд. мед. наук.-М., 2001.-29с.

23. Галактионов В.М. Иммунология.- М.: Изд-во МГУ, 1998. -479с.

24. Григорович М.С. Клинико-иммунологическая характеристика ротавирусной инфекции у детей: Дисс. .канд. мед. наук. -М.,1998.-148с.

25. Демихов В.Г., Камушкина О.Н., Исакова О.В. Использование циклоферона и ИРС-19 для профилактики вирусно-бактериальных инфекций у часто болеющих детей. // Тезисы докладов «Ч. и Л.». М., 2000. - С.210.

26. Деньгин В.В. Делении Н.В. Виферон: применение при инфекционно-воспалительных заболеваниях // Фарматека. 2005. - №12. -С.53-57.

27. Диканская Н.В. Особенности интерферонового статуса и интерферонотерапия больных острыми вирусными гепатитами В и С: Автореф. дисс. . к.м.н. М.,1998.-29с.

28. Дубовцев А.И. Местные и системные нарушения иммунитета при острых кишечных инфекциях у детей 1-го года жизни: Автореф. дисс. канд. .мед. наук.-Челябинск, 1990.-22с.

29. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. -М.: Медицина, 1996. -с240.

30. Жаботина JI.A. Клинико-иммуннологические особенности и лечение ОКИ у детей 1-го года жизни. Автореф. Дисс. . канд.мед.наук.-Луганск, 1992.-31с.

31. Зайцева О.В. Препараты интерферона в повседневной практике врача // Медицинская кафедра. 2002. - №3. - С.50-55.

32. Запруднов A.M., Мазанкова Л.Н. Микробная флора кишечника и пробиотики.// Приложение к журналу «Педиатрия».-М.-1999.-48с.

33. Ильичев А.А. Экспериментальная оценка биобезопасности генно-инженерных бактерий на модели штамм Bacillus subtilis, продуцирующего ИФН.//Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.-2001 .-№2.-С. 16-20.

34. Иммунорегуляция воспалительных заболеваний кишечника моно- и микст- ротавирусной этиологии у детей / Гордец А.В., Жидков Е.М.,

35. Седулина О.Ф. и др. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции 10-12 октября 2006г. СПб, 2006. - С. 16.

36. Исаков В.А., Аспель Ю.В., Богоявленский Г.В. и др. Опыт применения циклоферона в терапии ВИЧ-инфекции и СПИДа // Актуальные вопросы ВИЧ-инфекции. СПб. - 1997. - с.77.

37. Использование препаратов интерферона альфа-2а у больных острым вирусным гепатитом В / Амбалов Ю.М., Хоменко И.Ю., Романова Е.Б. и др.// Тезисы докладов «Человек и лекарство». М., 2000. - С. 10-11.

38. Калицивирусная инфекция у детей: клинико-иммуннологические и терапевтические особенности / О.В.Тихомирова, И.В.Раздьяконова, М.К.Бехтерева, Г.Ф.Железникова // Тезисы докладов V Российского конгресса детских инфекционистов. М., 2006. - С.171.

39. Карасенко О.Л. Клинико-иммуннологические особенности ротавирусного гастороэнтерита у детей раннего возраста: Автореф. Дисс. .канд. мед. наук.-Хабаровск,1992.-29с.

40. Кафарская Л.И. Особенности становления микрофлоры у детей раннего возраста // Детские инфекции. -2006. №1. -С.6-12.

41. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммуноглогия для врача. СПб.: Гиппократ, 1998. -156с.

42. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуностимуляторы. СПб.: Гиппократ, 1992. - 272с.

43. Климовицкая Е.Г. Клинико-бактериологическая и иммунологическая эффективность пробиотиков Бифидумбактерин форте и Бифиформа прилечении острых кишечных инфекций у детей раннего возраста: Автоф. дис. .канд. мед. наук.-Иваново,2002.-24с.

44. Клинико-микробиологическая эффективность пробиотика «Бифиформ» в лечении водянистых диарей у детей / Феклисова JI.B., Мескина Е.Р., Бочкарева С.П., Волохович Т.Т. // Тезисы докладов V Российского конгресса детских инфекционистов. М., 2006. - С. 176.

45. Ковалев О.Б. Лечение хронических вирусных гепатитов у детей Вифеоном.// Педиатрия.-2001 ,-№2.-С.61 -65.

46. Ковалева С.В. Рекомбинантный интерферон-альфа Виферон в иммунореабилитации часто и длительно болеющих детей: Автореф. дис. .канд. мед. наук.- Кубан. гос. мед. акад.,2002. -28с.

47. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. М.: «Филинъ», 1997. - 514с.

48. Козлова С.Н., Савельева Е.В., Михайлова И.В. Эффективность применения препаратов интерферона и индукторов интерферона у детей в лечении цитомегаловирусной инфекции. // Тезисы докладов «Ч. и Л.». -М., 2000.-С.214.

49. Кокова Л.Н., Нестерова И.В., Ковалева С.В. Виферон в программной иммунореабилитации лиц с персистирующей вирусно-бактериальной инфекцией респираторного тракта.// Inter J Immunorehab. 1998.-№ 8. -C.31.

50. Кокарева С.П., Земскова A.M., Куприна Н.А. Опыт применения Виферона в комплексной терапии серозных менингитов энтеровирусной этиологии // Педиатрия.-2002.-№5.-С.68-71.

51. Кондрашин Ю.И., Денисов А.К., Мигранова О.М. О практике применения нового отечественного иммунотропного препарата «Кипферон, суппозитории» при вирусно-бактериальных инфекциях // РМЖ. 2006. - Т.14. -№ 19 (271). - С.1361-1363.

52. Корвякова Е.Р. Применение «ударных» доз Бифидимбактерин-форте для лечения больных ОКИ.// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -2000. -№6. -С.58-61.

53. Коровина Н.А., Репина Е.А. Виферон при заболеваниях почек у детей. // Росс, вестник перинатологии и педиатрии. 1998. - Т. 43. - №3. - С.30-33.

54. Коровина Н.А. Течение реактивного панкреатита у детей с заболеванием почек при лечении вифероном.// Детская гастроэнтерология и проблемы педиатрии вчера, сегодня, завтра.-1999. -№ 1 . -С.63-64.

55. Коровина Н.А., Захарова И.Н. Коррекция дисбиоза кишечника у детей // РМЖ.-2005. -Т. 13. -№27.-С.1863-1867.

56. Корочкина О.В. Пути совершенствования реаферонотерапии при гепатите В. // Клинич. медицина. М. - 1996. - Т.74.- №4. - С.22-23.

57. Коршунов В.М., Володин Н.И., Ефимов Б.А. Микробиология ЖКТ. Коррекция микрофлоры при дисбактериозах кишечника. -М.,1999. -80с.

58. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. и др. Лейкинферон -иммунобиологические свойства и перспективные направления использования // Тезисы докладов «Ч. и Л.». М., 2000. - С.215.

59. Кузьменко Л.Э., Антипова И.И., Аксенов А.Н. и др. Опыт применения препарата виферон в комплексном лечении новорожденных, родившихся у матерей с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. // Тезисы докладов «Ч. и Л.». М., 2000. - С.348.

60. Куприна Н.П. и др. Ротавирусная инфекция у детей раннего возраста/ Материалы Второго конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. М., 2003. -С. 101

61. Легостаев А.В., Паряева Ю.В. Использование виферона в комплексной терапии внутриутробных герпетических инфекций.

62. Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине: Материалы научно-практич. конф. ГОКБ, 12 марта 1999. -Новосибирск, 1999. С. 196-198.

63. Лобзин Ю.В., Львов Н.И. Лечение лейкинфероном и человеческим лейкоцитарным интерфероном гриппа и ОРВИ. // Тезисы докладов «Ч. и Л.».-М., 2000. -С.216.

64. Лобзин Ю.В. Индукторы ИФН в терапии острых респираторных заболеваний, проблема и перспектива. Обзор.// Воен-мед. журнал. -2001 .-Т.322. -№11.-С.41-50.

65. Лучшеев В.И., Созданова Л.И. Применение галавита у больных острой кишечной инфекцией на кафедре инфекционных болезней, тропической медицины и эпидемиологии РГМУ// Бюл. эксперим. биол. и мед. 1999. — Т. 127. - приложение №2. - С. 16-17.

66. Лыкова Е.А. Микробиологические и иммунобиологические нарушения и обоснование применения пробиотиков при инфекционной патологии у детей: Автореф. дис. .докт.мед. наук. -М., 2000. 44с.

67. Лыкова Е.А. Антибактериальная резистентность штаммов, входящих в состав препаратов пробиотиков.// Журнал микробиология, эпидемиология и иммунобиология. -2000. -№2. -С.63-66.

68. Мазанкова Л.Н., Боровик Т.Э., Рославцева Е.А. Осмотическая диарея у детей и принципы патогенетического лечения // Вопросы современной педиатрии. 2003. -Т.2. - №4. - С. 47-53.

69. Мазанкова Л.Н., Шевелева С.А., Лыкова Е.А. Клиническое применение пробиотиков: систематизация препаратов и тактика назначения в детском возрасте. Методическое пособие для врачей. -М.,2005. -37с.

70. Мазанкова Л.Н. Иммунобиологическое действие пробиотиков при кишечных инфекциях у детей // Consilium medicum. -2005.- Экстра выпуск.- С. 15-19.

71. Мазанкова J1.H., Рыбалко Г.А. Профилактика ротавирусной инфекции у детей // Тезисы докладов V Российского конгресса детских инфекционистов. М., 2006. - С.99.

72. Макарова З.С., Доскин В.А., Малиновская В.В. Эффективность применения мази виферон при реабилитации часто болеющих детей. // Лечащий врач. 2006. - №1. - С.86-87.

73. Маккавеева Л.Ф. Нарушения микробиоценоза толстой кишки, иммунного и ИФН-статуса у детей с бактериальными осложнениями ОРВИ и результаты их коррекции большими дозами Бифидумбактерина-форте.// Антибиотики и химиотерапия.-2000.-Т.45.-№10.-С.22-27.

74. Малашенкова И.К, Тазулаханова, Дидковский Н.А. Интерфероны и индукторы их синтеза.// Тер. Архив.-1998. №11. - С.35-39.1

75. Малиновская В.В. Возрастные особенности системы интерферона: Автореф. дис. . док. биолог, наук М,1985. - 345с.

76. Малиновская В.В. Новый отечественный комплексный препарат Виферон и его применение в перинатологии и педиатрии при инфекционной патологии. // Росс, вестн. перинатологии и педиатрии. -1999. -Т.44.-№3.-С.36-43.

77. Малиновская В.В., Кладова О.В., Орлова Т.Г. Показатели интерфероногенеза у часто болеющих детей. // Тезисы докладов VII Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». М., 2000. - С.216-217.

78. Малиновская В.В. Применение Виферона при гриппе и других острых респираторных и вирусных инфекций у детей // Детский доктор.-2000.-№5.-С. 16-18.

79. Малиновская В.В. Новый комплексный препарат виферон и его применение в иммунореабилитации в педиатрической и акушерской практике. // Intern J Immunorehab 1998. -№.10. - С. 76-85.

80. Малиновская В.В., Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В О применении виферона для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний в педиатрической практике./ Информационное письмо МЗ РФ-М.,1999. 14с.

81. Маркелова Е.В., Смирнов Г.А., Силич Е.В. и др. Применение лейкинферона для лечения инфекционных больных и синдрома полиорганной недостаточности. // Тезисы докладов «Ч. и Л.». М., 2000. - С.217.

82. Мартынова Г.П. Клинико-иммунологические нарушения при кишечных инфекциях у детей и методы их коррекции: Дисс. . д-ра мед.наук. — Красноярск, 2003. 425 с.

83. Мартынова Н.Н., Еровиченков А.А., Умбетова К.Т. Комплексное изучение уровней цитокинов и нарушений КЩС у больных острыми кишечными инфекциями // Тезисы VII Российского съезда инфекционистов.- Ремедиум Приволжье.,2006.-С.234.

84. Махмудов О.С. Применение иммунокорригирующих препаратов у новорожденных детей, больных сальмонеллезом.//Сб. научных трудов «Вопросы терапии инфекционных болезней у детей». -М.,1990.-С93-96.

85. Маянский А.Н. Микробиология для врачей (очерки патогенетической микробиологии). Нижний Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 1999. - 400с.

86. Маянская И.В., Шабунина Е.И., Толкачева Н.И., Ашкини В.И., Потехин П.П., Жукова Е.А., Галова Е.А., Федулова Э.Н., Горник С.М.

87. Цитокиновое звено иммунитета при заболеваниях желудочно-кишечного тракта у детей // Ремедиум Приволжье. апрель 2006. -раздел X. Общие вопросы гастроэнтерологии. - С. 200-201.

88. Мескина Е.Р., Ушакова А.Ю., Щербакова Э.Г. Показатели микробиоценоза кишечника у больных вирусными диареями, получавших бифилиз-суппозитории // Тезисы VII Российского съезда инфекционистов.- Ремедиум Приволжье, октябрь 2006. -С.257.

89. Меркулова Л.Н., Крылов В.Ф., Колобухина Л.В. и др. Влияние реаферона на клинико-иммунологические показатели у больных гриппом. // Российский медицинский журнал. -1997. №2. - С.49-51.

90. Михайлова Е.В., Тихомирова О.В., Шульдяков. Ротавирусная инфекция у детей. Многоцентровое контрольно-сравнительное исследование.-СПб., 2007.-44с.

91. Мошетова Л.К., Чернакова Г.М. Влияние комбинации мази «Зовиракса» и амиксина на течение поверхностных форм герпетических кератитов // Тезисы докладов «Ч. и Л.». М., 2000. - С.218.

92. Нагузе С.Н. Клинико-иммунологическая характеристика и иммунокоррекция Вифероном (рИФН-а2в) вторичных ИДС при хроническом гастродуодените у детей: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Кубан. Гос. Мед. академия, 2000. - 28 с.

93. Нагоев Б.С., Князев Р.П., Лютлв Р.В. Галавит в терапии острых кишечных инфекций // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1999. - Т. 127. -приложение №2. - С. 18-21.

94. Нестерова И.В. Дифференцированные подходы к низко-, средне- и высокодозовой терапии рекомбинантным интерфероном а-Вифероном при вторичных ИДС с вирусным инфекционным синдромом // Тезисы докладов «Ч. и JI.». -М., 2000. С. 218.

95. Нестерова И.В. Иммуномодулирующая терапия при вирусных инфекциях // Справочник по иммунотерапии / Под ред. СПб.,2002. -С.250-286

96. Нестерова И.В. Виферон в программной иммунореабилитации часто и длительно болеющих детей // Кремл. Медицина.-2002.-№2.-С.65-69.

97. Никитин И.Г. ,Кузнецов C.JL, Мордвинова JI.H. Интерферонотерапия хронического гепатита С и клеточно-опосредованный иммунитет.// Клиническая медицина. 1999. - 77. - №6. - С.33-37.

98. Опыт использования комплексного иммуноглобулинового препарата для лечения бактериальных кишечных инфекций / Гулакова Н.Н., Роева О.В., Акимова JI.A., Аруев А.Б. // Тезисы докладов V Российского конгресса детских инфекционистов. — М., 2006. -С.55.

99. Опыт профилактики острых кишечных вирусных инфекций в организованных коллективах / Малышев В.В., Семена А.В., Лашко К.В., Петухов B.C. // Тезисы VII Российского съезда инфекционистов.-Ремедиум Приволжье, октябрь 2006. -С.43.

100. Оптимизация методов лечения вирусно-бактериальных инфекций у детей при использовании кипферон суппозиториев / Феклисова Л.В., Мескина Е.Р., Галкина Л.А., Целипанова Е.Е. и др. // Тезисы VII

101. Российского съезда инфекционистов.- Ремедиум Приволжье, октябрь 2006. -С.266.

102. Оспельникова Т.П., Григорян С.С., Евсеев А. А. и др. Эффективность циклоферона в лечении вирусассоциированных воспалительных гинекологических заболеваний // Вопросы вирусологии. 1999. -Т.44.-№3.- С. 130-133.

103. Полевщиков А.В. Иммунная система: молекулы, клетки и основные кооперативные взаимодействия // Справочник по иммунотерапии / Под. ред. Симбирцева А.С. СПб., 2002. - С.8-22

104. Попов В.Ф., Гапонюк П.А., Варданян Н.В. Гриппферон новое средство для профилактики и лечения гриппа. // Тезисы докладов «Ч. и Л.».-М., 2000.-С.218.

105. Применение препарата Бифиформ «Малыш» в комплексной терапии кишечных инфекций у детей раннего возраста / Дубова Л.В., Александрова O.K., Кузнецова Н.А. и др. // Тезисы VI1 Российского съезда инфекционистов.- Ремедиум Приволжье, октябрь 2006. -С. 183.

106. Пшенисова А.С., Дарджавия Р.А. Характеристика иммунного статуса при эшерихиозной инфекции у детей // Материалы Второго конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. М., 2003. С. 161-162

107. Пуговкин А.И., Ковзель Е.Ф., Архипов Г.С. и др. Эффективность применения Зовиракса и Виферона-2 в лечении ЦМВ // Современныепроблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. М., 1998. - С.490.

108. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных.-М.: Медиа Сфера, 2002.-312с.

109. Ремезов А.П., Рахманова А.Г., Неверов В.А. и др. ИФН-статус у больных простым герпесом и хламидийной урогенитальной инфекцией // Акт. вопросы ВИЧ-инфекции: Сб. материалов. 1997. - С. 122-123.

110. Родионова О.В. Прогностические критерии и патогенетические основы терапевтической тактики дифтерии у детей: Автореф. дис. . докт. мед. наук СПб., 1998. -42с.

111. Романцов М.Г. Интерфероногены: перспективы клинического применения.-Спб., 1998. -200с.

112. Ротавирусная инфекция у детей / Хохлова З.А., Матвеева И.В., Кравцова З.Я., Кошкина И.А. // Тезисы VI1 Российского съезда инфекционистов.- Ремедиум Приволжье, октябрь 2006. -С. 193.

113. Руш К., Руш Ф. Микробиологическая терапия. М.: Арнебия, 2003. -364с.

114. Савенкова М.С., Скирда Т. А., Афанасьева А. А. Лечение респираторного хламидиоза у детей. // Тезисы докладов «Ч. и Л.». М., 2000. -С.221.

115. Сагалова О.И. Клинико-иммуннологические особенности ротавирусной инфекции у взрослых: Дис. . канд. мед. наук.-Челябинск, 2002. -167с.

116. Сагалова О.И., Смирнова В.Т., Подерачева С.А. Спорадические случаи норовирусной инфекции у взрослых // Тезисы VI1 Российского съезда инфекционистов.-Ремедиум Приволжье,октябрь 2006.-С.180.

117. Селькова Е.П., Онищенко Г.Г. Использование отечественного препарата амиксина в профилактике ОРВИ. // Тезисы докладов «Ч. и Л.».-М., 2000. -С.221-222.

118. Симованьян Э.Н., Колодяжная Н.М. Клинико-биохимическое обоснование использования анаферона детского при лечении ротавирусного гастроэнтерита у детей // Тезисы докладов V Российского конгресса детских инфекционистов. М., 2006. - С. 158.

119. Солдатова И.Г., Дегтярева М.В., Ашиткова Н.В. Применение интерферона альфа-2Ь в комплексной терапии неонатальных бактериальных инфекций // Вопросы практической педиатрии. 2006. -Т.1. - №1. - С.39-41.

120. Старостина Н.М., Ширинский B.C. Применение ридостина у больных вторичным иммунодефицитом при рецидивирующей герпетической инфекции.// Бюл. Сибирского отделения Рос.АМН.1997. -№4. -С.12-15.

121. Степанова И.В. Эффективность применения Зовиракса и Виферона-2 в лечении цитомегаловирусной инфекции // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии.1998.-С.490.

122. Стефании Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста; руководство для врачей. -М.: «Медицина», 1996.-420с.

123. Стихина Т.М., Санникова Н.Е., Бородулина Т.В. Местный иммунитет при хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта у детей / Сборник материалов научно-практической конференции педиатров России 18-19 сентября 2006 г. Москва, 2006. - С.117.

124. Суровенко Т.Н., Мирошниченко В.А., Смольникова А.А. и др. Лейкинферон в оздоровлении часто и длительно болеющих детей // Тезисы докладов «Ч. и Л.». М., 2000. - С.223.

125. Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Будыкина Т.С. Особенности иммунокорригирующей терапии при смешанной урогенитальной инфекции (УГИ) и аутоиммунных процессах (АИП) у беременных. // Тезисы докладов «Ч. и Л.». М., 2000. - С.320-321.

126. Тареева Т.Г. Опыт применения Виферона у новорожденных высокого инфекционного риска / Поволжская научно-практическая конференция. Современные методы диагностики и лечения в акушерстве и гинекологии, 1999. -С.31-32.

127. Терапия моно- и сочетанных инфекционно-воспалительных заболеваний кишечника у детей / Гордец А.В., Седулина О.Ф., Юрусова Е.Н. и др. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции 10-12 октября 2006г. СПб, 2006. - С. 17.

128. Тимина В.П. Этиотропная терапия основных инфекционных болезней у детей. // Докл. на VIII съезде педиатров России. М. 24-26 февраля 1998 г.

129. Тимченко В.Н., Горячева Л.Г., Романцев М.Г. Новый иммуннокорректор — циклоферон для педиатрической практики. // Учебное пособие. Спб.: НТФФ «Полисан», 2000. -64с.

130. Тихомирова О.В. и др. Вирусные диареи у детей: особенности клинического течения и тактика терапии // Детские инфекции. -2003. -№3. -С.7-10.

131. Тихоненкова Л.П. Применение препарата Виферон при рецидивирующем респираторном папилломатозе у детей.// Вест. Оториноларингологии.-2001.-№5. С.47-49.

132. Урсова Н.И., Римарчук Г.В., Савицкая К.И. Проблема нарушения микробиоценоза у детей и их коррекция // Практикующий врач.-2001.-№19(l).-C.33-35.

133. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Малиновская В.В. Лечение хронических вирусных гепатитов у детей вифероном // Педиатрия. -2001. №2. - С.61-65.

134. Учайкин В.Ф., Гаспарян М.О., Новокшенов А.А. Пробиотики в комплексной терапии кишечных инфекций у детей // Биопрепараты.-2001.-№1.-С.2-4.

135. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Ковалев О.Б. Терапия хронического гепатита В и С у детей вифероном в комбинации с альгиремом // Детские инфекции. 2003. - №4. - С. 13-18.

136. Учайкин В.Ф., Мазанкова Л.Н., Новокшенов А.А., Соколова Н.В. Острые кишечные инфекции у детей (диагностика, классификация, лечение) // Пособие для врачей. М. -2003. -34с.

137. Феклисова Л.В., Шебекова В.М., Целипанова Е.Е. и др. Изучение лечебной и профилактической эффективности гриппферона у детей. // Тезисы докладов «Ч. и Л.». М., 2000. - С.224.

138. Халдин А.А., Малиновская В.В. Виферон в терапии простого герпеса. // Тезисы докладов «Ч. и Л.». -М., 2000. С.224-225.

139. Хавкин А.И. Микрофлора пищеварительного тракта.-М., 2006.-416с.

140. Цитокиновая регуляция иммунного ответа в остром периоде псевдотуберкулеза у детей / Кашуба Э.А., Дроздова Т.Г., Бертрам Л.И., Огошкова Н.В. и др. // Тезисы VII Российского съезда инфекционистов.- Ремедиум Приволжье, октябрь 2006. -С.88.

141. Чащина С.Е., Карпова Н.В., Калугина Т.В., Малявина Т.Е., Ахметова Л.И. Микрофлора кишечника и иммунологические показатели в крови у детей, перенесших острый инфекционный энтероколит.// Журнал микр., эпид. и иммунологии. -1997. №1. - С.87-88.

142. Чеботарева Т.А. Интерферованный статус и эффекивнсть виферона у детей при гриппе и других ОРВИ: Дис. . канд. мед. наук. М., 2000. -123с.

143. Чеботарева Т.А. Комбинированный метод профилактики гриппа и ОРВИ у детей // Детские инфекции.-2004.- №2.-С.34-37.

144. Чеботарева Т.А., Тимина В.П., Малиновская В.В. Применение виферона при гриппе и других ОРВИ у детей // Детский доктор. 2000. -№5. - С.16-18.

145. Чубенко Г.И. Микробиологические, иммунологические и аллергологические аспекты кишечных инфекций у детей и пути их коррекции: Дис. . док. мед. наук.- Владивосток, 2000.-392с.

146. Шаханина И.Л., Болотовская Т.П., Осипова Л.А. Инфекционная патология в России: эпидемиологическая и экономическая значимость. // Эпидемиол. и инф. б-ни. 1996. - №1. - С. 15-20.

147. Шендеров Б.С. Нормальная микрофлора и ее роль в поддержании здоровья человека.//Рос. журн.гастроэнер., гепал., колонопр.-1998.-№1.-С.61-65.

148. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. // Т.1 .-Микрофлора человека и животных и ее функции. -М.:ГРАНТЬ, 1998. -288с.

149. Шостакович-Корецкая JI.P. Циклоферон в педиатрической практике.-Днепропетровск, 2000. -44с.

150. Эффективность использования циклоферона в лечении ротавирусной диареи у детей /А.В.Гордеец, О.Ф.Седулина, С.Н.Бениова, Е.Н.Юрусова, А.С.Бутюкова //Эпидемиология диагностика, клиника и профилактика инфекционных заболеваний. 2004. -№4(5). - С.21-23.

151. Abaeva Z.R., Suskova V.S., Tareeva T.G., Aksenov A.N., Malinovskaya V.V. Interferon immunocorrection in newborns from mothers with cytomegalovirus and herpes infections. The official Journal of the European Cytocine Society 1998, 9, 3, 430.

152. Akara S., Kishimoto// Immunol. Rev. 1992.V.127.P25-49.

153. Allen S., Okoko В., Martinez E. Probiotics for treating infectious diarrhoea. Cochrane Database Syst Rev.-2004; (2); CD003048.

154. Azim T, Zaki MH, Podder G, Sultana N, Salam MA, Rahman SM, Sefat-e-Khuda, Sack DA. Rotavirus-specific subclass antibody and cytokine responses in Bangladeshi children with rotavirus diarrhea. // J Med Virol. 2003 Feb; 69(2): 286-95

155. Angel J., France M.A., Greenberg H.B. Lack of a role for type I and type II interferons in the resolution of rotavirus-indused diarea, and infection in mice. // J Interferon Cytokine Res - 1999 - Vol.19, No.6 - p.655-659

156. Assenmaccher M., Scheffold A., Schmitz J., Segura Checa J. A., Miltenyi S., Readruch A. Spesific expression of interferon - gamma on interferon - gamma producing T cells from mouse and man. // Eur - J -Immunol.- 1996.- Jan.- V.26.-N.1.- P. 263- 267.

157. Bass D.M. Interferon gamma and interleukin-1, but not interferon alfa, inhibit rotavirus entry, into human intertinal cell lines. // Gastroenterology — 1997-Vol.113,No.l -p.81-89

158. Begemann F., Jablonowsci H. Enchancing the response to interferon-alpha. // J. Clin. Virol. 1999. Jun. - 13 (1-2). - P. 1-7.

159. Benqmark S. Colonic food: pre and probiotics// Am J Gastroenterol, 2000; 95 (1 Suppl): P 5-7 (review)

160. Bentley M., Taylor K., Grigg A. et al. Long-term interferon-alpha 2a does not induce auatained hematologic remission in younger patients with essential thrombocythemia. //Leuk-Lymphoma. 1999. - 36 (1-2). - P. 123128.

161. Bernet M.F., Brassart D., Neeser J.R., Seroin A.L. // Appl. Envirol. Microbiol. 1993 - Vol.59 - p.4121-4128

162. Bernet M.F., Brassart D., Neeser J.R., Seroin A.L. // Qut. 1994 -Vol.35-p.483-489

163. Bishop R.F. Natural history of human rotavirus infection. // Arch, Viral. Suppl. 1991 - Vol.12-p.l 19-128

164. Blum S, Schiffrin EJ. Intestinal microflora and homeostasis of the mucosal immunt response: Implications for probiotic bateria? In: Probiotics and prebiotics: where are we going? GW Tannock (ed.). Caister Academic press 2002; 10:311-29.

165. Bresci G., Parisi G., Bertoni M. et al. Interferon plus Ribavirin in chronic hepatitis С non-responders to recombinant alpha-interferon. // J. Viral. Hepat. -2000.-7(1).-P.75-78.

166. Cataldi A., Caracino A., Di- Baldassarre A., Robuffo I., Miscia S. Interferon beta mediated intracellular signaling traffic in human lymphocytes. // Cell Signal.- 1995 Aug.- V.7.-N.6.-P.627-633.

167. Cardamacis E., Relacis K., Kotoulas I. G. et al. Treatment of recurrent genital herpes with interferon-alpha 2a. // Gynecol. Obstet. Invest. 1998. -46(1). -P.54-57.

168. Chang E.J.et al. Rotavirus infection in children // Pediatric Infect. Dis. J.-2002.-Vol.21 (2).-P.97-102.

169. Ciarlet Mand Estes M.K. Rotaviruses and calicivirus infections of the gastrointestinal tract. // Curr. Opin. Gastroenterol.-2001.-Vol.l7.-P.10-16.

170. Coffm S.E., Offit P.A. Induction of mucosal B-cell memory by intramuscular inoculation of mice with rotavirus. // J Viral - 1998 - Vol.72, No.4 - p.3474-3483

171. Colomina J., Raga J., Cil M.T., Buesa J. V. Virus-specific serum and fecal antibodies response in children with acute rotavirus gastroenteritis. // Enferm. Infect. Microbial. Clin. 1998 - Vol.16, No.2 -p.55-60

172. Darroch C.J., Christmas S.E., Barnes R.M. // Immunology 1994 -Vol.81 -p.247-252

173. De Simone C., Vesely R., Bianchi-Salvador В., Jirillo E. // int. J Cein. Immunother. 1993 - Vol.9 -p.23-28

174. Desjeux JF, Briend A, Butzner JD. Oral rehydration solution in the 2000: pathophysiology, efficacy and effectiveness. // Baillere's Clin Gastroenterol 1997; 11: 509-27.

175. Devreux G. The immune system: an overview. In: Nutrition and Immune Function. CABI Publishing. Calder PC, Field CJ, Gill HS, (eds.) 2002: 1-20.

176. Dubois S., Hershon L., Garmant L. et al. Toxity profile of interferon-alpha 2b in children: A prospective evaluation. // J. Pediatr. 1999. - 135(6). -P.782-785.

177. Edmonson L.M., Ebbert J.O., Evans J.M. Report of a rotavirus outbreak an ad nursing home population. // J. Am. Med. Dir. Assoc.-2000.-Vol.l.-P.175-179.

178. Fanaro S., Chierici R., Guerrini P., Vigi V. Intestinal microflora in early infancy: composition and development.// Acta Paediatr.-2003.-Vol.91.-P.48-55.

179. Forster J., Schweizer M., Schumaher R.F., et al. Mxa protein in infants and children with respiratory tract infection. // Acta- Paediatr.- 1996.-Feb.-V.85.-N2.-P. 163-167.

180. Heine WE Protein source and microflora, In Yfnson LA, Yolken RH, eds Probiotics, other nutritional factors, and Intestinal Microflora. Philadelphia: Ntstle Nutrition Services/Lippincott-Raven 1999: 175-88.

181. Heyman M, Desjeux JF. Antigen handling by intestinal epithelial cells. In: Kaiserlian D, editor. Antigen presentation by intestinal epithelial cells. London: Landes, 1996: 1-19.

182. Hofmann P., Sprenger H., et al. Susceptibility of mononuclear phagocytes to influenza A virus infection and possible role in the antiviral response. // J- Leukos- Biol.-1997.-Apr.-V.61.-N.4.-P.408-414.

183. Huanq Y, Shao XM, Neu J/ Immunonutrients and neonates. Eur J Pediatr 2003; 162: 122-128/

184. Jiang B, Snipes-Magaldi L, Dennehy P, Keyserling H, Holman RC, Bresee J, Gentsch J, Glass RI. Cytokines as mediators for or effectors against rotavirus disease in children. // Clin Diagn Lab Immunol. 2003 Nov; 10(6): 995-1001

185. Jiang ZD, DuPont HL, Garey K, Price M, Graham G, Okhuysen P, Dao-Tran T, LaRocco M. A common polymorphism in the interleukin 8 gene promoter is associated with Clostridium difficile diarrhea. // Am J Gastroenterol. 2006 May; 101(5): 1112-6.

186. Johansen К., Hinkula, Espinoza F. Humoral and cell-mediated immune responses in human to te NSPH enteroxin of rotavirus. // J Med. Viral 1999- Vol.59. No.3- p. 369-377

187. Johansson M.L., Molin Q. // Appl. Environ. Microbiol. 1993 - Vol.59p.15-20

188. Kaila M., Isolaurie, Sappie//Pr diatr. Res. 1992-Vol.32-p. 141-644

189. Kapikian A.Z., Hoshino Y., Chanock R.M. Rotaviruses. In: Fields BN, Knipe DM, Howley PM eta!., ed. Virology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 2001.-P.1787-833.

190. Kimchi A. Cytokine triggered molecular pathways that control cell cycle arrest. // J. Cell. Biochem. 1992 Sep. - 50 (1). - P. 1-9.

191. Kitasawa H., Tomioka Y., Matsumura K. // FEMS Microbiol. Letter. -1994-Vol.20-p.315-322

192. Li Y, Reichenstein 1С, Ullrich R, Danner T, von Specht BU, Hahn HP. Effect of in situ expression of human interleukin-6 on antibody responses against Salmonella typhimurium antigens. // FEMS Immunol Med Microbiol. 2003 Jul 15; 37(1-2): 135-45.

193. Linhares A.C., Bresee J.S. Rotavirus vaccines and vaccination in Latin America.// Rev Panam SaludPubiica.- 2000.-8.-P.305-331.

194. Look M.P., Gerard A., Rao G.S. et al. Interferon/antioxidant combination therapy for chronic hepatitis С a controlled pilot trial. //Antiviral. Res. - 1999. - 43 (2). - P.l 13-122.

195. Malik A.H., Lee W.M. Chronic hepatitis В virus infection: treatment strategies for the next millennium. // Ann. Intern. Med. 2000 Dec. - 135 (6).- P.782-785.

196. Malin M., Suomalainen H., Saxelin M., Isolauri E. // Ann. Nutr. Metab.- 1996 -Vol.40 -p.137-145

197. Malinovskaya V.V. Interferon a2b antivirus action modulation with the help of antioxidant action preparations. // International Conference on Interferons Biology and Clinical Applications. 1998. -P.77.

198. Mc Alindon M.E., Mahida Y.R. Cytokines and the gut. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997.- v.9-No.ll - p. 1045-50.

199. Mizuno Y, Takada H, Nomura A, Jin CH, Hattori H, Ihara K, Aoki T, Eguchi К, Нага T. Thl and Thl-inducing cytokines in Salmonella infection. // Clip Exp Immunol. 2003 Jan; 131(1): 111-7.

200. Modarres Sh., Zarnani A.H., Jadali F. Role of rotaviruses in children with acute diarrhea in Tehran, Iran. // J. Clin. Virol.-2004.-Vol.-29.-P.189-193.

201. Molyneaux P.J. Human immunity to rotavirus // J Mad. Microbiol. 1998- Vol.43, No.6-p.397-404

202. Montaner L.J., Gordon S. Th2-mediated HIV1 virostatic state: macrophage-arecific regulation in vitro. // Res. Immunol. 1999 Oct-Dec. -145 (8-9).-P.583-587.

203. Moser C.A., Cookinham S., Coffin S.E. Relative importance of rotavirus specific effector and memory В cells in protection against challenge. // J Viral. 1998 - Vol.72, No.2 - p. 1108-1114

204. Norton I.M., Brown H.W., Le Page R.W. // FEMS Microbiol. Lett -1994-Vol.20-p.249-456

205. Offit P.A. Host factors associated with protection against rotavirus disease: the skies are clearing. // J Infect. Dis. 1996 - Vol.174, Suppl 1. -p.59-64

206. Opravil M., Hirschel В., Bucher H.C. A randomized trial of interferon-alpha 2a and zidovudine versus bleomycin and zidovudine for AIDS-related Kaposi's sarcoma. Swiss HIV Cohort Study. // Int. STD-AIDS. 1999 Jun. -10(6).-P.369-375.

207. Pazdiora P., Svecova M. Serologic overnew of rotavirus antibodies in children under 2 years of age. // Epidemial. Microbiol. Immunol. 1997 -Vol.46, No.l - p.34-35

208. Perdigon G., Alvarez S., Rachid M. // J Dairy Sci 1996 - Vol.78 -p.597-1606

209. Richard L., Guerrant et al. Practice Guidelines for the Management of Infectious Diarrhea// Clinical Infectious Diseases.-2001.-Vol.-32.-P.331-351.

210. Roman M., Calhoun W.J., Hinton K.L., et al. Respiratory syncytial virus infection in infants is associated with predominant Th-2-like response. // Am-J-Respir-Crit-Care-Med.-1997-Jul.-V. 156.-N. 1 -P. 190-195.

211. Saito H., Ebinuma H., Saton I. et al. Immunological and virological predictors of outcome during interferon-alpha therapy of chronic hepatitis C. // J. Viral. Hepat. 2000 Jan. - 7 (1). - P.64-74.

212. Sanchez-San Martin S., Lopes Т., Arias C.f. Characterization of rotavirus cell entry. //J. Virol.-2004.-Vol.78.-P.2310-2318.

213. Scarpiqnato C., Di Mario F. Recent Advances in qastrointestinal pharmacoloqy and therapeutics. S. Karger AG: Switzerland, 2006. - 322 p.

214. Sellin J.N., De Soignie R. // Gastroenteroly.-1998.-Vol.l 14.-Suppl.4.-P.737-747.

215. Sinha AK, Bagchi AK. Cytokine release induced by killed bacteria associated with anti-IFN-gamma antibody in Shigella infection. // Cytokine. 2005 Jul 21; 31(2): 87-93

216. Shindo M. Arai K., Okuno T. Long-term follow-up of hepatitis G virus/GB virus С replication in liver after during and after interferon therapy in patient coinfected with hepatitis С and G viruses. // J. Gastroenterol. 1999 Dec. - 34 (6). - P.680-687.

217. Stoycheva MV, Murdjeva MA. Cytokines in Salmonella infections. // Folia Med (Plovdiv). 2004; 46(4): 5-10.

218. Stoycheva MV, Murdjeva MA. Serum levels of interferon-gamma, interleukin-12, tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-10, and bacterial clearance in patients with gastroenteric Salmonella infection. // Scand J Infect Dis. 2005; 37(1): 11-4

219. Thielman N.M., Guerrant R.L., Clinical practice. Acute infectious diarrhea. //N. Engl. J. Med.-2004.-Vol.350.-P.38-47.

220. Ting-Rong Hsu, Shu-Jen Chen, Tzee-Chung Wu, Ruey-Lung Chung, Ren-Bin Tang. Tumor necrosis factor-a and interleukin-10 in viral and bacterial gastroenteritis in children. // J Chin Med Assoc. Jun 2005, Vol.68, No 6.

221. Van Cott J.L., Franco M.A., Greenberg H.P. Protective immunity to rotavirus shedding in the absence of interleukin-6: Th-1 cells and immunoglobulin A develop normally. // J Virol. 2000- Vol.74, No. 11-p.5250-5256

222. Wang J., Friedman E.A.// Gastroenteroly. -1998. -Vol.114. Suppl.5 -P.940-946£

223. Walker WA. Role of nutrients and bacterial colonization in the development of intestinal host defense. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000, 30 Suppl 2, S2-S7.

224. Walker J., Mitchell D. // Astrovirus infection in children. // Curr. Opin. Infect. Dis. 2003. - Vol. 16. -№3. - P.247-253.

225. Wenner C.A., Guller M. L., Macatonia S. E., O' Garra A., Murphy K.M. Roles of IFN -gamma and IFN alpha in IL-12-induced T helper cell-1 development. //J - Immunol.-1996.-Feb.l5.-V.156.-N.4.-P.1442-1447.

226. Wilhelmi I., Roman E., Sanchez-Fauquier A. Viruses causing gastroenteritis // Clin. Microbiol. Infect.-2003.-Vol.9.-P.247-262

227. Yeung CY, Lee HC, Lin SP, Fang SB, Jiang CB, Huang FY, Chuang CK. Serum cytokines in differentiating between viral and bacterial enterocolitis. // Ann Trop Paediatr. 2004 Dec; 24(4): 337-43

228. Uchaikin V.F. et al. Treatment of children with chronic hepatitis В and С by recombinant interfern-alpha-2 in rectal suppositoria. // Acta Virologica. -1998. -P 55-57.

229. Zhou Y., Li L., Okitsu S. Distribution of human rotavirus especially G9 strains, in Japan from 1996 to 2000. // Microbiol. Immunol. -2003. -Vol.4. -P.591-599.