Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Пути улучшения непосредственных результатов лечения осложненного рака желудка

На правах рукописи

Пайков Андрей Юрьевич

ПУТИ УЛУЧШЕНИЯ НЕПОСРЕДСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ЛЕЧЕНИЯ ОСЛОЖНЕННОГО РАКА ЖЕЛУДКА

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 НОЯ 2013

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ

УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФ (директор института - д.м.н., профессор О.И.Кит)

Научный руководитель: д.м.н. Солдаткина Наталья Васильевна

Официальные оппоненты: Чхиквадзе Владимир Давидович

д.м.н., профессор ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России,

главный научный сотрудник, заведующий лабораторией торакальной и абдоминальной хирургии

Кательницкий Иван Иванович д.м.н., профессор ГБОУ ВПО «Ростовского государственного медицинского университета» Минздрава России, заведующий кафедрой хирургических болезней №1

Ведущая организация: ФГБУ «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена» Минздрава России

Защита диссертации состоится « 25 » декабря 2013г., в _ часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России.

Автореферат разослан «22> ноября 2013 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

Наблюдаемая в последнее десятилетие позитивная динамика заболеваемости раком желудка скрывает высокую частоту выявления распространенных форм заболевания и при наличии тяжелых осложнений (Чиссов В.И., 2004; Михайлов А.Н. и соавт., 2006; Имянитов E.H., 2009).

Общее тяжелое состояние больного осложненным раком желудка диктует синдромный подход к лечению, однако не всегда является признаком запущенности процесса (Бойко В.В., Лазирский В.А., 2011). Зачастую тяжелое состояние больных является следствием грозных осложнений, истощения функциональных резервов организма из-за нарушения водно-электролитного баланса, диспротенемии, эндотоксикоза и бактериемии, возникающих вследствие распада опухоли, перифокального воспаления, опухолевой иммуносупрессии и присоединившегося воспалительного процесса. На этом фоне оперативное вмешательство сопровождается высокой частотой послеоперационных осложнений (Фомин П.Д. и соавт., 2009; Бойко В.В., Лазирский В.А., 2011), может привести к развитию септического шока, полиорганной недостаточности.

Высокая частота послеоперационных осложнений и летальности больных осложненным раком желудка являются значимыми проблемами, однако только оперативное вмешательство позволяет надеяться на реальное увеличение сроков жизни больных и улучшение ее качества (Чиссов В.И. и соавт., 2004; Сулейманов М.У., 2010). Поэтому надежды онкологов связаны с поиском новых подходов к послеоперационному лечению данной категории больных (Гельфанд Б.Р. и соавт., 2002; Носиров А.Б. и соавт., 2009).

В доступной литературе сведения о разработке и применении комплексной патогенетически направленной терапии в послеоперационном периоде у больных осложненным раком желудка отсутствуют.

Таким образом, поиск новых подходов к комплексной патогенетической терапии больных осложненным раком желудка в послеоперационном периоде, позволяющих снизить число послеоперационных осложнений, предотвратить

развитие moho- или полиорганной недостаточности, адекватно протезировать поврежденную функцию органов и систем, снизить послеоперационную летальность, и тем самым улучшить результаты лечения этой тяжелой группы больных, является актуальной.

Цель исследования. Улучшение непосредственных результатов хирургического лечения больных осложненным раком желудка путем применения в комплексе послеоперационного лечения внутрибрюшинной озоно- и антибактериальной терапии, экстракорпоральных методов терапии и детоксикации.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать и применить комплекс терапии у больных осложненным раком желудка в послеоперационном периоде, включающий внутрибрюшинную антибактериальную и озонотерапию, методы экстракорпоральной иммунофармакотерапии циклофероном и экстракорпоральной детоксикации организма.

2. Изучить непосредственные результаты хирургического лечения больных осложненным раком желудка с применением в послеоперационном периоде разработанного комплекса терапии.

3. Изучить влияние метода экстракорпоральной иммунофармакотерапии циклофероном на иммунологические показатели в послеоперационном периоде у больных осложненным раком желудка.

4. Изучить влияние метода экстракорпоральной детоксикации на показатели эндотоксического синдрома в послеоперационном периоде у больных осложненным раком желудка.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые:

• Разработан и применен в клинических условиях способ внутрибрюшинной антибактериальной и озонотерапии в послеоперационном периоде у больных осложненным раком желудка (заявка на изобретение №2013119026/14(028147), приоритет от 23.04.2013г.).

• Внедрен в клинику метод экстракорпоральной иммунофармакотерапии циклофероном для коррекции иммунных нарушений в послеоперационном периоде у больных осложненным раком желудка.

• Доказана эффективность комплекса терапии, включающего внутрибрюшинную антибактериальную и озонотерапию, методы экстракорпоральной иммунофармакотерапии циклофероном и экстракорпоральной детоксикации организма, в послеоперационном периоде у больных осложненным раком желудка.

• Оценено влияние разработанного комплекса терапии на характер и частоту послеоперационных осложнений. Впервые доказана возможность снижения частоты послеоперационных осложнений при применении разработанного комплекса терапии у больных осложненным раком желудка.

• Показана возможность использования для послеоперационного введения антибактериальных препаратов различных путей - внутривенного, внутрибрюшинного.

• Изучено влияние экстракорпоральной иммунофармакотерапии циклофероном на иммунологические показатели у больных осложненным раком желудка в послеоперационном периоде.

• Изучено влияние методов экстракорпоральной детоксикации на показатели эндотоксического синдрома у больных осложненным раком в послеоперационном периоде.

• Установлено биоадаптивное влияние разработанного комплекса терапии в послеоперационном периоде при осложненном раке желудка. Выявлена возможность ограничения стрессогенного эффекта ургентных осложнений злокачественной опухоли и оперативного вмешательства.

Практическая значимость работы:

• Разработан и применен в клинике новый метод внутрибрюшинной антибактериальной и озонотерапии, применены методы экстракорпоральной иммунофармакотерапии циклофероном и экстракорпоральной детоксикации в послеоперационном периоде у больных осложненным раком желудка.

• На примере больных осложненным раком желудка показаны возможности использования различных путей введения антибактериальных препаратов - внутривенный и внутрибрюшинный.

• Показано, что комплекс терапии, включающий внутрибрюшинную антибактериальную и озонотерапию, методы экстракорпоральной иммунофармакотерапии циклофероном и экстракорпоральной детоксикации организма, позволяет улучшить непосредственные результаты лечения осложненного рака желудка, обладает иммуномодулирующим, дезинтоксикационным, стресс-лимитирующим действием.

• Высокая эффективность разработанного комплекса терапии в послеоперационном периоде при осложненном раке желудка позволяет использовать его в специализированном онкологическом учреждении.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения. Разработанный комплекс терапии в послеоперационном периоде при осложненном раке желудка внедрен в практическую работу клиники ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, используется в работе кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета.

Основное положение, выносимое на защиту:

Разработанный комплекс терапии в послеоперационном периоде, включающий внутрибрюшинную антибактериальную и озонотерапию, методы экстракорпоральной иммунофармакотерапии циклофероном и экстракорпоральной детоксикации организма, является эффективным методом, позволяющим улучшить непосредственные результаты хирургического лечения больных осложненным раком желудка, индивидуализировать тактику лечения, используя различные методы терапии и пути введения антибактериальных препаратов (внутривенный, внутрибрюшинный).

Апробация диссертации состоялась 26 апреля 2013 года на заседании Ученого Совета при ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России.

Результаты исследований доложены на VIII конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», 26 апреля 2013 года, Томск.

Соответствие диссертации паспорту специальности

Содержание диссертационной работы соответствуют паспорту специальности 14.01.12. онкология, а именно 6 пункту области исследования.

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 5 печатных работах, из них 4 в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 4 глав, содержащих результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 193 отечественных и 78 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 5 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Изучение предложенного комплекса терапии в послеоперационном периоде у больных осложненным раком желудка проводилось на базе отделения ургентной онкологии и экстракорпоральных методов лечения ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России и в общей лечебной сети в хирургическом отделении МПС в 2009 - 2012 гг. В исследование включено 60 больных раком желудка T3-4N1-3M0-1 с явлениями перитонита вследствие перфорации опухоли или несостоятельности анастомоза после оперативного вмешательства.

Основную группу составили 30 больных, находившихся на лечении в отделении ургентной онкологии и эктракорпоральных методов лечения ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России, которым выполнялись оперативные

вмешательства при раке желудка, осложненном перфорацией опухоли (24 больных) или несостоятельностью анастомоза (6 больных) после оперативных вмешательств. В послеоперационном периоде больным проводился предложенный комплекс терапии: внутрибрюшинная антибактериальная и озонотерапия, иммунофармакотерапия и экстракорпоральные детоксикационные методы коррекции полиорганных нарушений. На разработанный метод внутрибрюшинной озоно- и антибактериальной терапии получен приоритет от 23.04.2013г по заявке на изобретение №2013119026/14(028147).

Контрольную группу составили 30 больных, находившихся на лечении в общей лечебной сети в хирургическом отделении МПС, которым выполнялись оперативные вмешательства при раке желудка, осложненном перфорацией опухоли (21 больных) или несостоятельностью анастомоза (9 больных) после оперативных вмешательств по поводу рака желудка. В послеоперационном периоде больные этой группы получали стандартную антибактериальную, противовоспалительную и дезинтоксикационную терапию.

Сравнительная характеристика групп больных по возрасту, полу, гистологической структуре, степени распространенности опухоли, локализации опухоли в желудке, сопутствующей патологии, выполненным оперативным вмешательствам не выявила достоверных различий, что позволило провести анализ результатов лечения (табл. 1-4).

Таблица 1

Распределение больных осложненным раком желудка в исследуемых группах по возрасту и полу, абс. ч. (%)

Характеристики Группы больных

Основная (п=30) Контрольная (п=30)

Возраст, лет

40-49 5 (16,7%) 4(13,3%)

50-59 12 (40%) 11 (36,7%)

60-69 9 (30%) 10(33,3%)

70-79 4 (13,3%) 5 (16,7%)

Средний возраст, лет 55,8±6,9 56,7±8,0

Пол

Мужчины 18 (60%) 17(56,7%)

Женщины 12 (40%) 13 (43,3%)

Таблица 2

Распределение больных по гистологическому строению рака желудка и степени распространенности опухолевого процесса, абс. ч. (%)

Характеристики Группы больных

Основная (n=30) | Контрольная (п=30)

Гистологическое строение опухоли

Аденокарцинома Gl 2 (6,6%) 1 (3,3%)

Аденокарцинома G2 11 (36,7%) 12 (40%)

Аденокарцинома G3 9 (30%) 10 (33,4%)

Недифференцированный рак 6 (20%) 4 (13,3%)

Перстневидноклеточный рак 2 (6,7%) 3 (10%)

Степень распространенности опухолевого процесса

T3-4N1-2M0 8 (26,7%) 6 (20%)

T3N2M0 15 (50%) 17(56,7%)

T4N1-3M0-1 7 (23,3%) 7 (23,3%)

Распределение больных осложненным раком желудка

Таблица 3

Локализация опухоли в желудке Группы больных

основная(п=30) контрольная(п=30)

Выходной отдел 12 (40%) 10 (33,4%)

Тело желудка 16(53,3%) 17 (56,7%)

Кардиапьный отдел 2 (6,7%) 3 (9,9%)

Всего 30 (100%) 30(100%)

Таблица 4

Распределение больных осложненным раком желудка _по сопутствующей патологии, абс. ч. (%)_

Сопутствующая Группы больных

патолопи основная (п=30) контрольная (п=30)

Гипертоническая болезнь 12 (40%) 13 (43,3%)

Ишемическая болезнь сердца 15 (50%) 14 (46,7%)

Тромбофлебит глубоких вен нижних конечностей 4 (13,3%) 5 (16,6%)

Инфаркт миокарда в анамнезе 2 (6,7%) 1 (3,3%)

Хронические неспецифические заболевания легких, ДН JI—III ст. 9 (30%) 10 (33,4%)

Предоперационная подготовка больных была стандартной и зависела от вида осложнений и тяжести состояния. Объем оперативного вмешательства

определялся степенью распространенности опухоли желудка, природой возникшего осложнения, тяжестью исходного состояния больного (табл.5).

Таблица 5

Характер оперативных вмешательств у больных осложненным раком желудка

Объем оперативных вмешательств Группы больных

основная(п=30) контрольная (п=30)

При перфорации опухоли желудка

Ушивание перфорации опухоли 13 (54,2%) 13 (61,9%)

Дистальная субтотальная резекция желудка 6 (25%) 6 (28,6%)

Гастрэктомия 5 (20,8%) 2 (9,5%)

Всего 24 (100%) 21 (100%)

При несостоятельности анастомоза

Еюностомия, дополнительное дренирование брюшной полости 6(100%) 9 (100%)

При раке желудка, осложненном перфорацией опухоли, преобладающим видом оперативных вмешательств было ушивание перфорации опухоли (54,2% в основной и 61,9% в контрольной группе). Остальным больным при перфорации опухоли желудка выполнены радикальные и циторедуктивные оперативные вмешательства. Во всех случаях несостоятельности анастомоза после оперативных вмешательств по поводу рака желудка выполнялась еюностомия и дополнительное дренирование брюшной полости.

Больные в послеоперационном периоде получали комплекс стандартной интенсивной терапии. В основной группе комплекс терапии был дополнен методами внутрибрюшинной антибактериальной и озонотерапии, экстракорпоральной иммунофармакотерапии и детоксикации организма.

Метод внутрибрюшинной антибактериальной и озонотерапии при раке желудка, осложненном развитием перитонита вследствие перфорации опухоли или несостоятельности анастомоза, заключался в следующем: при завершении операции устанавливали через контрапертуры в подреберьях два микроирригатора, конец правого фиксировали в области анастомоза или линии швов после ушивания перфоративного отверстия, левого - в верхнем этаже

брюшной полости. Операцию завершали обработкой всей брюшной полости 50 мл озонированного (1000 мкг/л) физиологического раствора, через 10 минут -раствором метронидазола 100 мл. С 1-х по 5-е сутки послеоперационного периода через правый микроирригатор вводили при помощи инфузионного устройства раствор метронидазола 200 мл в виде 24-часовой инфузии; через левый - 1 раз в сутки вводили 50 мл озонированного (1000 мкг/л) физиологического раствора. Внутривенно проводили курс стандартной антибиотикотерапии.

Метод экстракорпоральной иммупофармакотерапии циклофероном у больных основной группы осуществляли путем обработки лейкомассы (3 млн. клеток), полученной при лейкоцитаферезе, 500 мкг/мл циклоферона в течение 120 минут при температуре 37°С с последующим отмыванием и реинфузией. Лейкоцитаферез проводили на сепараторах крови MCS 3 + («Гемонетикс», США). Процедуры проводили в 1, 3 и 5-е сутки послеоперационного периода.

Методики экстракорпоральной детоксикации организма. Процедуры плазмафереза проводили фильтрационным методом в высокообъемном режиме с использованием аппарата ADM/ABM 08, плазмо-фильтров PIS и системы стандартных магистралей «Фрезениус» (Германия). Скорость перфузии 100120 мл/мин. обеспечивала плазмоэксфузию от 30 до 90 мл/мин. Суммарный объем плазмоэкстракции составлял 50-70% объема циркулирующей плазмы. Плазмаферез в комплекс лечения включали в случаях эндотоксикоза II стадии.

Процедуры гемофшыпрацгш выполняли на гемопроцессоре Мульти-фильтрат «Фрезениус» (Германия) с использованием гемофильтров UL-600 в режиме предилюции с общим объемом фильтрации 25-60% объема воды тела. Скорость перфузии - 250-300 мл/мин, доза замещения - 90 мл/кг/час. Гемодиафшьтрацию осуществляли аппаратом «искусственная почка» «Фрезениус» 4008 С с использованием гемодиафильтров и замещением жидкости в режиме «on-line». Гемофильтрациию/гемодиафильтрацию применяли при эндотоксическом синдроме II-III стадии. Для оценки непосредственных результатов применения разработанного

комплекса терапии у больных осложненным раком желудка проводилось общеклиническое обследование, а также дополнительные лабораторные и инструментальные исследования.

Для изучения токсичности различных сред организма, процессов накопления, резорбции, динамики токсичности и направления движения молекул-маркеров эндогенной интоксикации, изучали концентрацию полипептидов средней молекулярной массы (ПСММ) в перитонеальной жидкости, плазме крови, эритроцитах и в моче методом спектрофотометрии при длине волны 254 и 280 нм (Габриэлян Н.И. и соавт., 1985).

Степень выраженности эндотоксикоза оценивали расчетом показателя эндогенной интоксикации (ПЭИ) по формуле: ПЭИ= 100%-Е 1/Е2* 100%, где El - оптическая плотность супернатата после инкубации эритроцитами; Е2 -оптическая плотность рабочего раствора метиленовой сини.

Мембранотропное действие эндотоксинов нами определялось по лейкоцитарному индексу интоксикации (ЛИИ) (Кальф-Калиф Л.Я., 1941).

Для изучения характеристики распада клеток у больных раком желудка определяли содержание в сыворотке крови свободных нуклеиновых кислот по методике A.C. Спирина в модификации Э.В Гурского(1968). Учитывая патогенетические механизмы развития системной воспалительной реакции, изучалось сывороточное содержание IL-lß, TNF-a, IL-8, IL-lRa (иммуноферментным методом с использованием тест-систем «Цитокин», Санкт-Петербург) и соотношение IL-lRa/TNF-a.

Количественное содержание субпопуляций лимфоцитов определяли методом проточной цитофлюорометрии («Coulter Epics XL/XL-MCL», «Beckman Coulter», США); концентрацию иммуноглобулинов - методом радиальной иммунодиффузии (G. Mancini и соавт., 1965); циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) - по методу V. Hazkova (1978); функциональную активность гранулоцитов - по реакции восстановления нитросинего тетразолия.

Состояние биологической адаптации больных осложненным раком желудка оценивали путем определения типов общих неспецифических

адаптационных реакций организма и коэффициента соотношения антистрессорных реакций к стрессу (Гаркави J1.X. и соавт., 2002, 2003; Шихлярова А.И., Максимов Г.К., 2006). Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере с использованием пакета статистических прикладных программ Microsoft Statistica 6.0 и применением специальных программ непараметрической статистики, определяющих достоверность различий малых групп данных.

Результаты исследования и их обсуждение

Сравнительный анализ течения послеоперационного периода у больных

осложненным раком желудка с применением предложенного комплекса терапии в послеоперационном периоде и получавших стандартную антибактериальную, противовоспалительную и дезинтоксикационную терапию показал, что применение предложенного комплекса терапии способствовало улучшению непосредственных результатов оперативного лечения по сравнению с группой больных, получавших стандартную терапию (табл.6).

Таблица 6

Структура послеоперационных осложнений у больных осложненным раком желудка, абс. ч. (%)_

Характер послеоперационного осложнения Группы больных

основная группа(п=30) контрольная группа (п=30)

Перитонит 30 (100%) 30 (100%)

Несостоятельность швов 1 (9,1±3,4%)* 3 (37,5±3,6%)

Нагноение раны 5 (16,7±3,8%)* 14 (46,7±5,8%)

Анастомозит 1 (9,1 ±3,4%)* 3 (37,5±4,8%)

Эвентерация 0 (0%)* 4 (13,3±3,7%)

Пневмония 2 (6,7±3,1%)* 6 (20±4,7%)

Тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии 1 (3,3±1,8%) 2 (6,6±3,1%)

Печеночно-почечная недостаточность 10 (33,3±2,2%)* 21 (70±2,4%)

Всего осложнений 50 (166,7%)* 83 (276,7%)

Примечание: один больной имел, как правило, несколько осложнений;

* - достоверно отличается от контрольной группы, р<0,05

Так, общее число послеоперационных осложнений у больных основной группы было в 1,7 раза ниже, чем в контрольной (166,7% и 276,7% соответственно, р<0,05). Применение предложенного комплекса терапии в послеоперационном периоде способствовало снижению частоты осложнений инфекционно-воспалительной природы (эвентераций в 13,3 раза, несостоятельности швов анастомоза в 4,1 раза, анастомозита в 4,1 раза, пневмонии в 3 раза, нагноения послеоперационной раны в 2,8 раза) и частоты развития явлений печеночно-почечной недостаточности в 2,1 раза.

Считаем, что снижение числа инфекционно-воспалительных осложнений у больных основной группы обусловлено применением разработанного способа внутрибрюшинной антибактериальной и озонотерапии. Так, введение метронидазола в брюшную полость, в том числе в область анастомоза, обеспечивало доставку препарата непосредственно в область полезного действия. Применение озонотерапии, обладающей противовоспалительным, иммуномодулирующим, антигипоксическим воздействием, способствующей улучшению микроциркуляции тканей (Васильев И.Т. и соавт., 1992; Конторщикова К.Н., 1995) и потенцирующей действие метронидазола (Шмакова И.П., 2001), также способствовало в нашем исследовании снижению числа инфекционно-воспалительных осложнений у больных основной группы.

Частота и тяжесть послеоперационных осложнений у больных осложненным раком желудка отразилась на послеоперационной летальности больных (табл.7-8). Так, послеоперационная летальность после оперативных вмешательств в основной группе больных была в 2,7 раза ниже, чем в контрольной группе (10% и 26,7% соответственно, р<0,05).

При этом в основной группе больных послеоперационная летальность была в 2,5 раза ниже по сравнению с контрольной как при радикальных, так и при паллиативных оперативных вмешательствах. В контрольной группе больных послеоперационная летальность была обусловлена в основном

развитием печеночно-почечной недостаточности и перитонита, чего не наблюдалось у больных основной группы.

Таблица 7

Зависимость числа летальных исходов у больных осложненным раком желудка от объема оперативного вмешательства, абс. ч. (%)

Объем оперативных вмешательств Группы больных

основная(п=30) контрольная (п=30)

При перфорации опухоли желудка

Ушивание перфорации опухоли 1 4

Дисталъная субтотальная резекция желудка 0 1

Гастрэкгомия 1 1

Всего 2 (8,3±2,2%)* 6 (28,6±4,8%)

При несостоятельности анастомоза

Еюностомия, дополнительное дренирование брюшной полости 1 2

Всего 3 (10±2,8%)* 8 (26,7±3,5%)

Примечание: * - достоверно отличается по сравнению с контролем по частоте летальных исходов (р<0,05)

Таблица 8

Зависимость числа летальных исходов у больных осложненным раком

желудка от послеоперационных осложнений, абс. ч. (%)

Характер послеоперационного осложнения Группы больных

основная группа (п=30) контрольная группа (п=30)

Перитонит 1 (3,3±2,9%) 3 (13,3±2,8%)

Несостоятельность швов 1 1

Тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии 1 0

Печеночно-почечная недостаточность 0 4 (19,0±3,9%)

Всего 3 (10±2,8%)* 8 (26,7±3,5%)

Примечание: * - достоверно отличается по сравнению с контролем по частоте летальных исходов (р<0,05)

Следовательно, примененный нами комплекс терапии у больных

основной группы, способствовал снижению послеоперационной летальности от

перитонита и печеночно-почечной недостаточности.

Надежными критериями выявления ранних функциональных и органических изменений в послеоперационном периоде считают биохимические показатели крови, которые отражают состояние органов и систем организма, степень тяжести возникших осложнений. Адекватными показателями интоксикации считаются уровень креатинина крови, показатели активности трансаминаз, а также индексы эндогенной интоксикации.

Результаты исследования биохимических показателей крови больных осложненным раком желудка в послеоперационном периоде показали, что в обеих группах больных наблюдалось увеличение уровня креатинина и мочевины крови. Однако у больных основной группы максимальное увеличение этих показателей составило 2,95 раза для креатинина и 2,3 раза для мочевины, у больных контрольной группы - 4,6 и 2,2 раза соответственно. Кроме того, в основной группе больных наблюдалось более быстрое снижение изученных показателей по сравнению с контрольной группой (р<0,05).

При изучении динамики изменения уровня билирубина, AJIT, ACT крови в послеоперационном периоде у больных осложненным раком желудка мы не выявили значимых изменений показателей.

Для объективизации биоадаптивного статуса организма был проанализирован характер и структура адаптационных реакций в послеоперационном периоде у больных осложненным раком желудка. Выявлено развитие стрессовых реакций у всех больных; наблюдался депрессивный эффект адаптационных систем организма. Коэффициент соотношения антистрессорных и стрессорных реакций характеризовался снижением числовых значений и длительным восстановлением, что свидетельствовало о доминировании стресса (табл.10).

Проведение предложенного комплекса терапии вызывало более благоприятную структуру адаптационных реакций организма. Обращало внимание повышение встречаемости антистрессорных реакций до 35% к 14-м суткам наблюдения. Соотношение адаптационных реакций у больных основной группы восстанавливалось быстрее (табл.10). При идентификации стрессовой

реакции выявлялось уменьшение признаков напряженности реакции (нормализация содержания эозинофилов и моноцитов).

Таблица 10

Коэффициент адаптационных реакций у больных осложненным раком _желудка в послеоперационном периоде _

Группы больных До операции 2 сутки 7 сутки 14 сутки

Основная группа, п=20 0,03±0,01 0,05±0,01 0,29±0,02 0,53±0,19

Контрольная группа, п=20 0,05±0,02 0 0,11±0,01 0,18±0,01

Таким образом, преимущество применения предложенного комплекса терапии мы видим в формировании интегральных состояний организма, которые имеют значение в повышении резистентности организма.

Полученные нами данные свидетельствовали, что осложненный рак желудка сопровождался развитием эндотоксического синдрома, запуском неконтролируемого каскада патологических реакций с формированием системного воспалительного ответа, развитием вторичной иммунной недостаточности, что согласуется с данными литературы (Костюченко А.Л. и соавт., 2000; Сегштка \¥.Н. й а!., 2003). Выявленное нами значительное увеличение концентраций как провоспалительных - 1Ь-1(3 в 7 раз, ТОТ-а в 3,2 раза, 1Ь-8 в 23,4 раза, так и противовоспалительного медиатора - 1Ь-Жа в 12,5 раза (р<0,01), требовало патогенетической коррекции эндотоксикоза.

С целью коррекции иммунных нарушений нами предложен метод экстракорпоральной иммунофармакотерапии циклофероном, применение которого способствовало более раннему и выраженному снижению уровня цитокинемии (табл.11). Так, в основной группе больных отмечалась более прогрессивная динамика снижения уровня 1Ь-8, а также более интенсивная динамика основных триггеров системного воспаления - Т№-а и 1Ь-1р. Снижение их концентрации наблюдали к 5-м суткам исследования (р<0,05), тогда как в контроле уменьшение их значений регистрировали только к 7-м суткам. При этом сывороточное содержание ТЫР-а и 1Ь-1(3 у больных основной

группы было значительно ниже, чем в контрольной группе. Проведение экстракорпоральной иммунофармакотерапии способствовало и улучшению состояния цитокинового баланса (уменьшение соотношения ¡Ь-Ша/ШР-а).

При включении в комплекс терапии экстракорпоральной иммунофармакотерапии (ЭИФТ) наблюдали более раннюю и выраженную динамику снижения токсичности внутренних сред организма (табл.12).

Таблица 11

Динамика показателей сывороточных цитокинов после ЭИФТ

в основной (П[) и контрольной группах (п2) больных

Показатель Группы больных Этап исследования

1 сутки 3 сутки 5 сутки 7 сутки

ЮТ-а, пг/л П!=10 130,1±94,1 130,9±12,0 112,0±9,3& 81,2±16,5*$&

п2=11 133,4±97,9 170,1±41,2 196,2±29,5 160,8±21,0

1Ь-1р, пг/л П!=10 481,8±73,0 424,2±87,5 320,6±30,9*& 106,2±22,7'п

п2=11 385,5±83,1 326,0±47,8 240,4±21,7* 221,0±31,3#

1Ь-8, пг/л п,=10 550,5±85,8 306,6±76,8*& 305,3±54,4*#& 226,3±20,6*"$&

п2=11 554,7±86,7 479,1±66,9 420,5±54,3 340,7±20,9*"$

1Ь-Жа, пг/л П1=10 2755,6±202,6 2517,5±44,б5 2011,2±18,9*#& [пишо.ог**11

п2=11 2783,5±210,0 3241,1±90,6* 3622,7±23,5** 2827,0±64,3М

1Ь-Жа/тар-а, ед. П1=10 20,89±1,19 19,54±3,68 17,25±2,09 12,37±2,23*"$&

п2=11 21,19±2,09 19,67±2,18 19,Ю±2,45 16,92±2,13

Примечание. * - р<0,01-0,05 в сравнении с 1 сутками; # - р<0,01-0,05 - с 3 сутками; $ - р<0,05 - с 5 сутками, & - р<0,01-0,05 - с контрольной группой

Так, уже к 5-м суткам содержание ПСММ в плазме крови больных основной группы уменьшилось в 1,3 раза (в контрольной группе данная динамика зарегистрирована лишь к 7-м суткам). При этом более значительное снижение к 5-м суткам ПСММ свидетельствовало об интенсивности снижения токсичности внутренних сред организма под влиянием иммунотерапии.

В основной группе больных наблюдали повышение показателей как со стороны спонтанного (в 2,1 раза), так и стимулированного НСТ-тестов нейтрофилов (в 1,5 раза), что характеризовало усиление фагоцитарных реакций, повышение бактерицидной способности нейтрофилов.

В отличие от контроля, в основной группе больных на фоне увеличения общего числа зрелых Т-лимфоцитов, выявили рост исходно низкого числа Т-клеток-хелперов, увеличение концентрации Т-лимфоцитов с киллерными свойствами, уровня В-клеток (р<0,05) (табл.13). Увеличение исходно невысокой концентрации ЦИК (р<0,05) характеризовало улучшение антигенспецифических реакций иммунного ответа.

Таблица 12

Динамика показателей эндотоксического синдрома после ЭИФТ _в основной (П)) и контрольной группах (п2) больных_

Показатель Группы больных Этап исследования

1 сутки 3 сутки 5 сутки 7 сутки

ПСММ пл., е. о. п. П1=16 411,3±9,6 394,5±19,1 310,6+10,1*"& 26б,0±19,3*"$&

П2=14 412,0+11,1 419,5±16,0 378,9+16,4 332,7+12,2*

ПСММ эр., е. о.п. п,=15 3898,9±32,0 3846,7+23,1 2788,9±38,7*"& 2446,5+21,6*ю

п2=14 3881,3±26,8 3854,9±21,3 3161,5±20,6*" 2589,1+24,7*

ПСММ мочи, е. о. п. П!=16 418,3+34,8 475,7+42,4 721,5±48,2**& 448,4±32,0*$&

п2=13 419,6+39,5 461,0+36,1 561,3+40,8*" 531,4±34,9*"$

ПСММ пер. экс., е. о. п. п,=16 179,8±11,0 345,2±10,9* 355,8±11,0*& 317,7±12,5*#$&

П2=14 186,7+14,1 366,2±17,3* 389,1+15,7* 406,3±11,1*

ПЭИ, % п,=16 60,6±2,0 61,1±1,6 56,7+2,1*& 43,6±1,2**$&

П2=14 61,3±1,1 62,2±1,4 59,2±1,4 46,7±1,1*#$

ЛИИ, у. е. п,=14 12,8±2,0 11,5+2,1 9,3±1,0* 7,3±0,6*"&

П2=12 13,5+1,2 12,1±0,8 13,8±0,9 9,1±0,6*"$

ВЭГ, мкМ/л п,=13 3,53+0,51 2,78±0,31 2,19±0,21* 2,05±0,30*#

П2=12 3,67±0,58 2,88±0,33 2,25±0,23*" 2,08±0,28*"

НК, мкг/мл П1=13 146,4±1,6 143,3±1,3 119,8±2,7*"& 83,1±2,0*"$&

п2=11 147,2+1,4 146,7+2,0 129,5+2,3*" 96,1+1,6**5

Примечание. * - р<0,01—0,05 в сравнении с 1 сутками; # - р<0,01-0,05 в сравнении с 3 сутками; $ - р<0,01—0,05 в сравнении с 5 сутками, & - р<0,01-0,05 в сравнении с контрольной группой

Таким образом, применение иммунофармакотерапии в нашем исследовании способствовало улучшению состояния цитокинового баланса,

повышению функциональной активности фагоцитов, а также индукции иммунного ответа по смешанному типу. Следствием этого являлось уменьшение активности воспаления и регресс проявлений эндотоксикоза.

С целью заместительной терапии больным осложненным раком желудка в послеоперационном периоде при развитии явлений острой почечной и полиорганной дисфункции применяли несколько методов экстракорпоральной детоксикации (плазмаферез, гемофильтрацию, гемодиафильтрацию).

Таблица 13

Динамика иммунологических показателей после ЭИФТ

в основной (пр контрольной (п2) группах больных

Показатель Группы больных Этап исследования

1 сутки 7 сутки

Лейкоциты, 109/л п,=16 14,1 ±2,0 8,0±2,2*

П2=14 15,2±1,8 7,9±2,1*

СОЗ+, % П! = 16 47,8±2,1 55,2±1,2*&

П2=14 49,3±2,1 51,4±3,0

С04+, % п,=16 19,3±2,0 24,2±1,0*&

112=14 18,4±3,0 17,8±1,1

С08+, % п,=16 19,7±3,3 26,5±1,1

П2=14 20,5±3,4 24,5±1,1

СШ6+, % П1=16 6,7±1,0 9,5±1,0*

п2=14 6,8±1,3 8,5±1,1

С020+, % п,=16 4,8±2,1 9,7±1,0*&

П2=14 4,9±3,4 6,1±2,2

ЦИК, у. е. П1=16 81,3±6,7 116,9±5,8*&

П2=14 77,7±7,5 86,7±3,2*

Примечание. * - р<0,01-0,05 в сравнении с 1 сутками; & - р<0,01—0,05 в сравнении с контрольной группой

Методы экстракорпоральной детоксикации организма применяли при

сохранении, либо развитии эндотоксического синдрома И—III стадии. В случаях

эндотоксикоза II ст. в комплекс интенсивного лечения включали метод

плазмафереза. У больных III стадии эндотоксикоза в целях детоксикации

проводили продленную вено-венозную гемофильтрацию/гемодиафильтрацию.

Методы заместительной почечной терапии были применены 10 больным. В связи с тем, что нарушение выделительной функции почек приводит к усугублению эндотоксикоза, мы полагаем, что ее необходимо проводить как можно раньше с целью замещения (протезирования) утраченной функции почек и моделирования выделительной функции (Хорошилов С.Е., 2007). Заместительная почечная терапия начиналась нами при условии сохранения олигурии или анурии в течение суток вне зависимости от показателей азотистых шлаков крови. Критерием завершения диализной терапии мы считали полное восстановление выделительной функции почек.

На следующие сутки после гемофильтрации/гемодиафильтрации у больных обнаружили улучшение показателей лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови. При этом у больных с высоким уровнем лейкоцитов (6 больных) наблюдали его снижение до 12,1±2,3х109 (исходно - 20,6±3,5х109; р<0,01), а в случаях лейкопении (1 больной) наблюдали повышение уровня лейкоцитов до 7,0±0,7х109 (исходно - 5,0±0,8х109; р<0,05). Одновременно с этим отмечали и увеличение общего количества лимфоцитов до 13,2±0,7% (исходно - 7,0±0,8%; р<0,01).

После завершения гемодиафильтрации наблюдалось снижение уровня провоспалительных медиаторов: концентрация 1Ь-1р уменьшилась в 1,4 раза, Т№-а - в 1,5 раза, 1Ь-8 - в 1,3 раза. Считаем, что это было связано с их активной элиминацией путем конвекции и адсорбции на мембране гемодиафильтра. Существенных изменений содержания 1Ь-1Яа не выявили. На 2 сутки после проведения диализного лечения значения этих показателей сохранялись на достигнутых величинах и были существенно ниже исходных (р<0,05) (табл.14).

Через 3^1 часа после начала гемофильтрации/гемодиафильтрации отмечали стабилизацию уровня ВЭГ и свободных нуклеиновых кислот в сыворотке крови (р<0,05), что косвенно свидетельствовало о стабилизации проницаемости клеточных мембран, снижении клеточной деструкции.

Повышение концентрации ПСММ в перитонеальном экссудате на 91,95, характеризовало снижение проницаемости гематоперитонеального барьера.

После завершения процедуры отмечали уменьшение всех показателей эндотоксического синдрома. Концентрация ПСММ в плазме крови снизилась в на 56,0%, в эритроцитах - на 40,5%, в перитонеальном экссудате - на 26,3%, уровень показателя эндогенной интоксикации и ЛИИ соответственно на 29,2 и 36,0%, содержание свободных НК - на 20,4% (р<0,05). Уровень мочевины крови уменьшился с 22,56±3,65 до 12,87±2,68 ммоль/л, креатинина крови - с 0,625±0,058 до 0,427±0,046 ммоль/л (р<0,05).

Таблица 14

Динамика показателей эндотоксического синдрома при проведении

гемофильтрации/гемодиафильтрации у больных осложненным раком желудка в послеоперационном периоде(п=10)

Показатель Этап исследования

исходно через 3—4 часа через 12 часов через 24 часа

ПСММ у.е. 481,2±9,0 459,4+8,0* 210,7±11,0** 233,7±11,2*"

ПСММ у.е. 3846,5+22,1 3898,5±32,5 2284,8±34,1*" 2122,6±22,8*в

ПСММ у.е. 179,8+11,3 345,1±11,1* 354,9±21,0* 253,4±20,1*"

ПЭИ, % 63,2+1,2 55,4±1,3* 43,8±2,1*" 43,0±3,2*"

ЛИИ, у. е. 12,9±0,9 11,9+0,7 8,1±1,0*" 7,8+2,0*"

ВЭГ, мкМ/л 2,91±0,30 2,35+0,31* 2,19±0,2*" 2,21+0,21*"

НК, мкг/мл 146,7±2,0 131,7+2,1 * 115,8+3,1*" 117,3+3,4*"

Примечание:* - р<0,01-0,05 в сравнении с результатами до гемофильтрации/гемодиафильтрации; # - р<0,01-0,05 в сравнении с результатами через 3-4 часа

Приведенные данные демонстрировали эффективность заместительной почечной терапии у больных осложненными формами рака желудка при развитии обратимой острой почечной и полиорганной недостаточности. Проведение гемофильтрации/гемодиафильтрации этим больным способствовало выраженному уменьшению активности воспаления, азотемии, эндотоксемии, регрессу генерализованной воспалительной реакции.

Полученные данные обосновывают применение этих дорогостоящих методов лечения в онкологической практике.

Таким образом, в исследовании апробирован в клинике и изучен клинико-лабораторно принципиально новый подход к тактике лечения больных с ургентными осложнениями рака желудка - выполнение срочных и экстренных хирургических вмешательств с патогенетически направленной терапией в послеоперационном периоде. Исследованы внутрибрюшинная антибактериальная и озонотерапия, экстракорпоральная иммунофармако-терапия циклофероном, экстакорпоральные методы детоксикации. Предложен новый путь введения антибактериальных препаратов и озонированного физиологического раствора - внутрибрюшинный. Выявлены важнейшие преимущества методов экстракорпоральной иммунофармакотерапии циклофероном и экстракорпоральной детоксикации организма - патогенетическая направленность коррекции иммунных нарушений и заместительная терапия при развитии явлений острой почечной и полиорганной дисфункции. При этом важным преимуществом данных методов является не только высокая эффективность терапевтического воздействия, но и комплексное адаптивное влияние на организм больных с привлечением гомеостатических процессов.

ВЫВОДЫ

1. Применение разработанного комплекса терапии у больных осложненным раком желудка в послеоперационном периоде привело к снижению общего числа послеоперационных осложнений до 85,4% по сравнению с контрольной группой - 190,3% (р<0,05) за счет уменьшения числа инфекционно-воспалительных осложнений (эвентераций в 13,3 раза, несостоятельности швов анастомоза в 4,1 раза, анастомозита в 4,1 раза, пневмонии в 3 раза, нагноения послеоперационной раны в 2,8 раза), частоты развития явлений печеночно-почечной недостаточности в 5,5 раза, биоадаптивного влияния на организм.

2. Применение разработанного комплекса терапии у больных осложненным раком желудка в послеоперационном периоде привело к снижению летальности до 10% по сравнению с контрольной группой - 26,7% (р<0,05) за счет снижения летальности больных от печеночно-почечной недостаточности на 19% и перитонита на 10%.

3. Проведение экстракорпоральной иммунофармакотерапии у больных осложненным раком желудка в послеоперационном периоде, в отличие от контрольной группы, способствовало развитию иммуномодулирующего эффекта: снижение индекса соотношения 1Ь-1Яа/ТЫР-а с 20,9±2,62 до 12,37±2,23 ед. (р<0,05), увеличение уровня СЭ4+ с 17,9±3,2 до 34,2±1,0% (р<0,05), концентрации Т-лимфоцитов с киллерными свойствами с 6,7±1,0 до 9,5±1,0% (р<0,01), уровня В-клеток с 4,8±2,1 до 9,7±1,0% (р<0,01), концентрации ЦИК с 81,3±6,7 до 116,9±5,8 у.е. (р<0,05).

4. Использование методов экстракорпоральной детоксикации у больных осложненным раком желудка в послеоперационном периоде способствовало уменьшению показателей эндотоксического синдрома: снижение концентрации полипептидов средней молекулярной массы в плазме крови на 56,0%, в эритроцитах - на 40%, в перитонеальном экссудате - на 26%, снижение уровня показателя эндогенной интоксикации и лейкоцитарного индекса интоксикации соответственно на 29 и 36%, содержание свободных нуклеиновых кислот - на 20% (р<0,05), снижение уровня мочевины крови с 22,56+3,65 до 12,87±2,68 ммоль/л, креатинина крови - с 0,625+0,058 до 0,427±0,046 ммоль/л (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ургентная хирургическая помощь больным осложненным раком желудка должна оказываться в высокотехнологичном онкологическом учреждении, имеющем возможности проведения экстракорпоральной фармакотерапии и экстракорпоральной детоксикации.

2. Для улучшения результатов лечения больных осложненным раком желудка, требующих ургентного оперативного вмешательства, в комплексе послеоперационной терапии необходимо применять: внутрибрюшинную антибактериальную и озонотерапию, экстракорпоральную иммунофармакотерапию, экстракорпоральную детоксикацию.

3. Выбор метода терапии в послеоперационном периоде у больных осложненным раком желудка следует проводить с учетом возникших осложнений: а) при перитоните необходимо проводить внутрибрюшинную антибактериальную и озонотерапию; экстракорпоральную иммунофармакотерапию циклофероном; в) при острой почечной и полиорганной дисфункции необходимо применять методы экстракорпоральной детоксикации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кит О.И. Экстракорпоральная противовоспалительная фармакотерапия циклофероном у больных осложненными формами рака желудка/ О. И. Кит, Н.В. Солдаткина , Н.Д. Ушакова , А.Ю. Пайков , А.Ю. Максимов // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 2; URL: mvw.science-education.ni/l 03-6285

2. Кит О.И. Возможности улучшения результатов лечения больных осложненным раком желудка/ О.И. Кит , Н.Д. Ушакова , Н.В. Солдаткина , А.Ю. Максимов , А.Ю. Пайков // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2012. - JV»3. - С.5-9.

3. Кит О.И. Эндотокснкоз и его коррекция у больных осложненным течением рака желудка / О.И. Кит , Н.Д. Ушакова , А.Ю. Максимов , А.Ю. Пайков // Медицинская наука и образование Урала. -2012. - Т.13. - №2.- С.32-34.

4. Кит О.И. Заместительная почечная терапия в комплексном послеоперативном интенсивном лечении осложненных форм рака желудка»/ О.И. Кит, Н.Д. Ушакова , А.Ю. Пайков , А.Ю. Максимов //Сибирское медицинское обозрение. - 2012. - Т.77.- №5. - С.53-56.

5. Пайков А.Ю. Внутрибрюшинная терапия в хирургическом лечении осложненного рака желудка/ А.Ю. Пайков, Н.В. Солдаткина, A.B. Дашков // Материалы VIII конференции молодых ученых-онкологов, посвященной памяти академика РАМН Н.В. Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии», 26 апреля 2013 года, Томск. Сибирский онкологический журнал. - 2013. - Приложение №1. - С.69-70.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AJIT - аланинаминотрансфераза ACT - аспартатаминотрансфераза ВЭГ - внеэритроцитарный гемоглобин ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации НК - нуклеиновые кислоты

НСТ-тест - тест восстановления нитросинего тетразолия ПСММ - полипептиды средней молекулярной массы ПЭИ - показатель эндогенной интоксикации ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы ЭИФТ - экстракорпоральная иммунофармакотерапия

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. Заказ № 3231. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88