Автореферат и диссертация по медицине (14.00.30) на тему:Профилактика клещевого энцефалита у детей и подростков

На правах рукописи

Гусева Галина Дмитриевна

ПРОФИЛАКТИКА КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14 00 30 - эпидемиология 14 00 10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск-2007

003070427

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научные руководители

доктор медицинских наук Стасенко Владимир Леонидович

доктор медицинских наук, профессор Помогаева Альбина Петровна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук Шпынов Станислав Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Дроздов Виктор Николаевич

Ведущая организация

Институт эпидемиологии и микробиологии ГУНЦ МЭ ВСНЦ СО РАМН

Защита состоится «_»_2007 г в_ч на заседании диссертационного совета Д 203 065 03 при Омской государственной медицинской академии (644099, г Омск, ул Ленина, 12)

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Омской государственной медицинской академии (644099, г Омск, ул Ленина

12)

Автореферат разослан «__».

2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Готвальд

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Клещевой энцефалит (КЭ) - одно из самых распространенных природно-очаговых заболеваний на территории России Природные очаги этой вирусной инфекции выявлены в Сибири Неблагоприятная ситуация сложилась в Красноярском крае, Томской, Иркутской областях, где показатели заболеваемости населения КЭ превысили 20 случаев на 100 тыс населения (Н Г Жукова, 2002) Ежегодно в Томске и Томской области регистрируется значительное количество заболевших клещевым энцефалитом (Н В Шубин, 1974, Б И Злобин, 0 3 Горин, 2006, А П Иерусалимский, 2001, Э И Коренберг, 2006) На территории Томской области у подавляющего большинства заболевших КЭ протекает в виде стертой и менингеальной форм (А В Лепехин с соавт, 2000, М О Караваева, 2004) Удельный вес заболевших детей в различных регионах России по данным ряда авторов составляет от 8,5 до 55% (Л В Ханипова, 2002, Т А Дружинина, 2002) Несмотря на достаточно четко очерченную клиническую картину КЭ, у части больных отсутствует острый период заболевания, не формируется или имеет место слабо выраженный иммунный ответ на ранних стадиях инфекции, следствием чего служит формирование прогредиентной формы КЭ (Н И Команденко, 1974) с последующей инвалидизацией со стойкой утратой трудоспособности

В современных условиях единственным надежным способом предотвращения клещевого энцефалита, как и других вирусных заболеваний, является вакцинация (АС Оберт, 1974, ИВ Красильников с соавт, 2002) По результатам исследований Государственного института стандартизации и контроля биологических препаратов им Л Е Тарасевича заболеваемость среди привитых в 15 раз ниже, чем среди не привитых (контрольная группа)

До последнего времени в Сибирском регионе применялась инактивированная культуральная сорбированная вакцина производства НПО «Вирион» (Томск), изготовленная на основе штамма 205 вируса КЭ К применению этой вакцины имеются многочисленные противопоказания и возрастные ограничения, что затрудняет ее использование в целях массовой иммунизации населения, особенно детей (И А Мищенко, 2002, ЛИ Павлова с соавт, 1999, НГ Жукова, 2002) В НПО «Вирион» разработана новая жидкая очищенная концентрированная вакцина «Энцевир» Результаты изучения лабораторных серий препарата позволили установить специфичную безопасность, низкую реактогенность и выраженную имму-ногенность вакцины Энцевир у взрослых (М А Горбунов с соавт, 2002) Однако актуальными и не до конца решенными задачами являются определение противопоказаний к использованию вакцины клещевого энцефалита, разработка схем вакцинации детей с сопутствующей патологией и детей из групп риска по развитию осложнений

Вирус клещевого энцефалита, как и возбудители большинства вирусных инфекций, сам способен вызывать иммунодефицит, поражая иммунокомпетентные клетки Во многих работах по изучению КЭ у взрослых (А Н Шаповал с соавт, 1976, Э А Кветкова с соавт, 1996, ГН Леонова с соавт, 1997, ЮЮ Сурова, 2003 и др) было показано, что в первые дни инфекционного процесса вирус КЭ размножается в лейкоцитах периферической крови, а позже поражаются тимус,

селезенка, лимфатические узлы Это вызывает вторичный иммунодефицит Исследованиями доказано, что иммунизация взрослых отечественными противокле-щевыми вакцинами не приводит к патологическим изменениям в составе периферической крови, не оказывает патологического влияния на иммунную систему и печень (Ю Ю Сурова, 2003)

Однако, в литературе на сегодняшний день отсутствуют сведения о влиянии вакцины клещевого энцефалита (в т ч Энцевир) на систему клеточного иммунитета, выработку у-интерферона у детей В связи с этим определенный интерес вызывает изучение вышеуказанных показателей у детей, влияние вакцинального процесса на показатели заболеваемости, течение сопутствующей патологии

Цель работы: оптимизация подходов к профилактике клещевого энцефалита у детей и подростков

Задачи исследования:

1 Изучить проявления эпидемического процесса клещевого энцефалита в Томской области (уровень, динамику, время, территории, группы риска)

2 Изучить клинические особенности поствакцинального периода при иммунизации детей и подростков вакциной Энцевир

3 Оценить иммуногенные свойства вакцины Энцевир при ее использовании у детей и подростков

4 Изучить показатели клеточного звена иммунитета и у-интерферона у детей и подростков в поствакцинальном периоде при использовании вакцины Энцевир

5 Разработать рекомендации по применению вакцины Энцевир для профилактики клещевого энцефалита у детей и подростков

Научная новизна. Впервые проведены эпидемиологическая, клиническая и иммунологическая оценки эффективности вакцины Энцевир, предназначенной для профилактики клещевого энцефалита у детей с 3-х летнего возраста и подростков Впервые изучены ближайшие и отдаленные последствий применения вакцины у детей с различной сопутствующей патологией Проведена сравнительная оценка состояния клеточного звена иммунитета и содержания ИФН-у у детей с различной сопутствующей патологией до и в течение вакцинального процесса Получены новые данные об особенностях эпидемиологии клещевого энцефалита на территории Томской области в динамике за 60-летний период Практическая ценность.

1 Результаты проведенных исследований послужили основанием для разрешения использования вакцины Энцевир для профилактики клещевого энцефалита у детей с 3-летнего возраста (до 2002 года вакцина применялась у детей с 4 лет)

2 Доказана безопасность и эффективность использования препарата Энцевир у детей с хронической сопутствующей патологией.

3. На основании полученных результатов разработаны рекомендации по применению у детей и подростков (3-18 лет) вакцины Энцевир для профилактики клещевого энцефалита Комитетом МИБП МЗ РФ вакцина Энцевир рекомендована к использованию для проведения вакцинопрофилактики КЭ среди детского населения Регистрационный № сусп д/в/м введен 0 5 мл/1 доза амп 10 шт - Р №000763/01-2001 29 10 01

Положения, выносимые на защиту:

1 Томская область продолжает оставаться территорией с крайне высоким уровнем заболеваемости населения вирусным клещевым энцефалитом при снижении показателей с севера па юг На интенсивность эпидемического процесса КЭ влияют численность популяции клещей, их вирусофорность, количество присасываний, длительность эпидемического сезона и охват населения прививками

2 Вакцина Энцевир (серия 31, г Томск), предназначенная для профилактики клещевого энцефалита, при ее применении у детей и подростков характеризуется малой реактогенностью, высокой иммуногенностью и может быть рекомендована к применению у детей, начиная с 3-х летнего возраста

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации обсуждены на Юбилейном заседании, посвященном 65-летию открытия клещевого энцефалита на Дальнем Востоке (г Владивосток, 2003г), областных научно-практических конференциях эпидемиологов, инфекционистов, терапевтов, иммунологов (г Томск, 2002-2004 г), III конгрессе педиатров-инфекционистов (2003), VI съезде инфекционистов (2003)

Внедрение результатов исследований. Материалы проведенных исследований включены в учебный процесс на кафедре детских инфекционных болезней Сибирского государственного медицинского университета При участии кафедры детских инфекционных болезней СибГМУ Росздрава проведены строго контролируемые Государственных клинические испытания (полевые клинические испытания) вакцины Энцевир у детей и подростков Результаты исследования представлены НПО "Микроген" в ГИСК им JIА Тарасевича для разработки научно-технической документации на препарат - вакцину Энцевир, которая отправлена в контролирующие органы Комитетом МИБП МЗ РФ вакцина Энцевир рекомендована к использованию для проведения вакцинопрофилактики КЭ среди детского населения Регистрационный № сусп д/в/м введен 0 5 мл/1 доза амп 10 шт - Р №000763/01-2001 29 10 01

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 3 - в журналах, рекомендованных ВАК для кандидатских диссертаций

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста Состоит из введения, трех глав, содержащих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, приложения Работа иллюстрирована 19 рисунками и 11 таблицами Библиография включает 230 отечественных и 76 источников иностранных авторов

Личный вклад автора в проведенное исследование. Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и интерпретирован лично автором МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Заболеваемость населения КЭ в г Томске и Томской области изучалась по официальным отчетам Управления Роспотребнадзора по Томской области, материалам Департамента здравоохранения Администрации Томской области за период с 1945 по 2005 гг. Анализ заболеваемости проводился с использованием традиционных алгоритмов ретроспективного эпидемиологического анализа с изучением структуры, уровня, многолетней и внутригодовой динамики заболеваемости,

распределения заболеваемости по административным территориям Томской области, возрастным группам населения и др Оценивались факторы риска, влияющие на заболеваемость населения клещевым энцефалитом В работе были использованы описательно-оценочные, аналитические (случай-контроль) и экспериментальные эпидемиологические исследования

Клинические исследования включали изучение анамнеза жизни, исходов предшествующих иммунизации, сопутствующей патологии, состояния здоровья, наблюдение за вакцинируемыми в течение 5 дней после каждого этапа вакцинации - через 1 месяц, б месяцев, 1 год после начала вакцинации (осмотр, термометрия)

Изучение реактогенности и иммуногенности вакцины Энцевир проводилось в условиях контролируемых Государственных клинических испытаний (полевые клинические испытания) в 2002-2003 г г в соответствии с положениями биологической и медицинской этики при испытании новых вакцин (Хельсинская декларация, принятая XVII сессией Всемирной ассамблеи здравоохранения (1964 г) и пересмотренная на XXIX сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения (1975 г), Федеральный Закон от 22 Об 98 N86 ФЗ "О лекарственных средствах"), после получения согласия этического комитета (ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет) и информированного согласия родителей на проведение вакцинации детей и последующее наблюдение

Препарат сравнения - культуральная концентрированная инактивированная сухая вакцина против КЭ производства Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им М П Чумакова (ВКЭ серия № 731)

Оба препарата вводились внутримышечно в область дельтовидной мышцы двукратно с интервалом в 2 месяца в соответствии с Инструкциями по применению вакцин Ревакцинация проводилась через 12 месяцев однократно Серии обеих вакцин, подлежащих сравнительному изучению, были отконтролированы в специализированных лабораториях ГИСК им Л А Тарасевича (2002 г)

Под наблюдением находилось 320 условно здоровых детей и подростков в возрасте от 3 до 18 лет, не болевших клещевым энцефалитом, не привитых ранее против данной инфекции, не имевших в крови защитных антител и противопоказаний, предусмотренных инструкциями по применению данной вакцины Весь наблюдаемый контингент в количестве 320 детей был разделен методом случайно-выборочного распределения на 2 группы

Сравнительная оценка вакцин осуществлялась в условиях контролируемых эпидемиологических испытаний, предусматривающих случайность формирования опытных групп, шифровку препаратов, шифровку сывороток, полученных от привитых лиц, а также постановку иммунологических реакций в независимых лабораториях с последующей дешифровкой материала Реактогенность вакцин оценивали согласно МРТУ-42

Все вакцинированные были разделены на 6 групп в зависимости от возраста и вводимой вакцины Энцевир 1 - 1 возрастная группа (от 3 до б лет 11 месяцев 29 дней - 43 ребенка), ИПВЭ1 - 1 возрастная группа (от 3 до б лет 11 месяцев 29 дней - 27 детей), Энцевир2 -2 возрастная группа (от 7 до 14 лет 11 месяцев 29 дней- 71), ИПВЭ2 - 2 возрастная группа (от 7 до 14 лет 11 месяцев 29 дней- 55

детей), ЭнцевирЗ - 3 возрастная группа (от 15 до 18 лет 11 месяцев, 29 дней - 60 подростков), ИПВЭЗ - 3 возрастная группа (от 15 до 18 лет 11 месяцев 29 дней -64 подростка)

Пробы крови отбирались до начала вакцинации, через 28-30 сут после первой инъекции, через 28-30 сут после второй инъекции, через 28-30 сут, 8 и 12 месяцев после третьей инъекции

Иммунный статус определяли у 60 человек из каждой группы привитых вакциной Энцевир и ИПВЭ до вакцинации и через 30 сут после второй вакцинации Группы формировались по таблице случайных чисел

Определение концентрации гемоглобина, СОЭ, содержания лейкоцитов в периферической крови, подсчет лейкоцитарной формулы проводили стандартными гематологическими методами (Меньшиков В В , 1987)

Субпопуляции лимфоидных клеток периферической крови определяли с помощью моноклональных антител (МАТ, (ООО «Сорбент», г Москва)) в лимфо-цитотоксическом тесте Результаты учитывали в течение 2 ч, вычисляя относительное (%) и абсолютное (г/л) количество погибших клеток Спонтанный лизис клеток составлял 4-5% Субпопуляцию CD-4 лимфоцитов подсчитывали методом иммунофлуоресценции с использованием ФИТЦ-меченных сывороток против иммуноглобулинов мыши (ООО «Сорбент», г. Москва) Для определения уровня у-интерферона (у-ИФН) в супернатантах использовался твердофазный иммуно-ферментный «сэндвичевый» метод (ELISA) Процедура выполнения ИФА проводилась по инструкции, предлагаемой производителем тест-системы (ТОО "Протеиновый контур" (НИИ ОЧБ, Санкт-Петербург)) Оптическую плотность регистрировали на ридере ultra microplate BIO-TEC, ELX-808 (Финляндия) при длине волны 492 нм Концентрация цитокинов вычислялась по калибровочной кривой

Для выявления специфических иммуноглобулинов человека классов M и G против вируса КЭ (ВКЭ) в сыворотках людей в ИФА использовали наборы «Век-тоВКЭ - IgM - стрип» и «ВектоВКЭ - IgG - стрип» (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская обл , пгт Кольцово), согласно инструкциям к ним Обнаружение суммарных антител человека против ВКЭ в сыворотках людей проводилось в РТГА с использованием диагностикума клещевого энцефалита сухого для РТГА, РСК, РРГ, РТНГА (ФГУП НПО «Вирион», г Томск) Обнаружение антигена ВКЭ в сыворотке венозной крови проводилось с использованием РНГА

Иммунологическую активность вакцин изучали по показателю сероконвер-сии (в %) к ВКЭ в сыворотках крови привитых, полученных до и в разные сроки после вакцинации «Положительными» сыворотками в РТГА считали сыворотки с титром 1 20 и выше Показатель сероконверсии вакцин по результатам ИФА был подсчитан дважды - с учетом титра 1 100 и с учетом титра 1 200 и выше (согласно инструкции по применению тест-системы)

Выборочные характеристики представлены в виде среднего арифметического признака и его среднего квадратического отклонения (M±s), с указанием числа наблюдений - объектов исследования Сравнение двух независимых (несвязанных) групп по количественному признаку осуществлялось с использованием t-критерия Стьюдента (Г Ф Лакин, 1980) В случаях, когда распределение отличалось от нормального, использовали непараметрический критерий Манна-Уитни

При сравнении двух независимых групп по бинарному признаку производился анализ таблиц сопряженности с использованием классического критерия -/2 по Пирсону Для оценки связи между изучаемыми явлениями применялся корреляционный и факторный анализы При проверке статистических гипотез критический уровень значимости принимался равным 0,05

Математический анализ, построение графиков и гистограмм проводили с использованием пакета Statistica 6 0 (StatSoft, Inc)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Для оценки эпизоотического состояния и потенциальной опасности природных очагов КЭ в настоящее время предложены различные показатели Наиболее важными из них справедливо считают численность клещей и степень их зараженности вирусом (Э И Коренберг, 1989, НГ Жукова 1997) За период с 1953 по 2006 гг количество клещей обнаруженных при обследовании территории Томской области увеличилась с 4,5 экз на 1 км в 1961 г до 180 экз на 1 км в 2000 г (рис 1), что связано с прекращением в 80-е годы широкомасштабных противо-клещевых обработок территорий области препаратом ДЦТ Так, если с 1953 по 1989 год численность клещей на 1 км маршрута оставалась стабильной на уровне 22,4 экз (Тпр = 0,3%, р>0,05), то в 1990-2006 г г этот показатель увеличился в 4,5 раза (Тпр = 4,8%, р<0,05)

Экземпляров

—в—Численность клещей —Полиномиальный (Численность клещей)

Рис 1 Динамика численности клещей в Томской области 1953-2005 гг (экз на 1 км маршрута)

Не менее важным параметром, характеризующим биотическую структуру очагов КЭ, является показатель вирусофорности клещей, под которым понимается удельный вес зараженных в популяции особей (МС Верета, 1990 ЭИ Коренберг 1983)

В природном очаге КЭ расположенном на территории Томской области виру-

софорность колебалась в разные годы от 1,2 до 45,5% (рис 2) В интервале с 1950 по 2005 год можно выделить два периода, характеризующиеся разнонаправленной тенденцией динамики вирусофорности клещей В первые 20 лет наблюдения доля клещей, зараженных ВКЭ, существенно возросла (Тпр = 8,8%, р<0,05) В последующем отмечалось столь же выраженное снижение этого показателя - с 45,5 в

1970 до 1,5% в 2005 году (Тсн = -8,5%, р<0,05) %

1 (адоофсрность)

Рис 2 Многолетняя динамика вирусофорности клещей в Томской области, 1950-2005 гг (% от количества исследованных особей)

Между показателями вирусофорности и численностью клещей вьивлена достоверная средней степени выраженности обратная связь (г = -0,39, р<0,05)

За период с 1945 по 2005 г в динамике заболеваемости населения Томской области клещевым энцефалитом выявлено пять периодов (рис 3) В первые 20 лет наблюдения (1944-1963 г г) отмечался выраженный подъем заболеваемости (Тпр = 6,4%, р<0,05) С 1963 по 1979 год, напротив, частота выявления случаев КЭ снизилась в 5,2 раза (Тсн = -8,5%, р<0,05) В следующее 14-летие (1979-1992 г г) заболеваемость вновь существенно выросла и достигла максимального за изучаемый период значения - 73,7 на 100 тыс населения (Тпр= 4,4%, р<0,05) Четвертый период (1992-2001 г г) характеризовался стабильностью показателей (Тпр = 0,3%, р>0,05), однако на заключительном этапе - с 2001 по 2005 год, заболеваемость населения клещевым энцефалитом в Томской области снизилась в 2 раза и составила в 2005 году 35,5 °/оооо (Тсн = -12,8%, р<0,05) В эти же годы аналогичная динамика имела место в Кемеровской области, республике Алтай, ВосточноСибирском районе, на Дальнем Востоке (0 3 Горин, 1996) В целом, за период с 1945 по 2005 г показатель заболеваемости КЭ колебался от 0,9 до 72,5 и превысил в 2001 году в 16,5 раз аналогичный показатель по РФ (4,4 на 100 тыс населения)

Рост заболеваемости сопровождался формированием новых природных очагов КЭ на территории Томской области

Сопоставление динамики заболеваемости клещевым энцефалитом населения в г Томске и в сельских районах области позволило выявить разнонаправленный характер тенденций за изученный период и снижение показателей в направлении с севера на юг Уровень заболеваемости в сельских районах области был ниже и не имел выраженных колебаний в отличие от таковой в г Томске Территориями риска были областной центр, Шегарский, Асиновский и Томский районы

Рис 3 Динамика заболеваемости населения клещевым энцефалитом в Томской области за период с 1944 по 2005 гг (на 100 тыс населения)

Начало сезонного подъема заболеваемости клещевым энцефалитом в Томской области по данным помесячной динамики заболеваемости за период 19962005 гг (в среднемесячных показателях на 100 тыс населения) приходился на апрель и зависел от ряда метеоусловий Заканчивался сезонный подъем в август В остальные месяцы заболеваемость клещевым энцефалитом отсутствовала

Изучение зависимости заболеваемости населения КЭ от длительности эпидемического сезона и численности клещей, числа присасываний показало наличие статистически достоверной средней либо высокой степени выраженности связи между указанными показателями г=0,52 (р<0,05), г=0,56 (р<0,05), г=0,81 (р<0,05) соответственно Между заболеваемость КЭ и вирусофорностыо наблюдается обратная зависимость г—0,48 (р<0,05) Полученные результаты были сопоставимы с результатами, полученными Н Г Жуковой (2002), М О Караваевой (2004)

Заболеваемость КЭ напрямую зависела от охвата населения профилактическими прививками Среди привитых частота заболевания КЭ была в 2-4 раза ниже, чем среди непривитых (р<0,05) Однако численность ежегодно прививаемого населения на территории Томской области не превышала 50-60 тыс , из них дети

составляли менее 10%

Среднемноголетний показатель заболеваемости взрослых за период 19962005 г г составил 48,2±12,3 (на 100 000 населения), у детей - 24,5±6,9 К 2005 г интенсивный показатель среди взрослых снизился с 60,9 до 35,5 (р<0,05), а среди детей - с 36,3 до 15,6 на 100 тыс (р<0,05), что может быть следствием увеличения, начиная с 1996 года, охвата детей вакцинацией против КЭ на 15%

За изучаемый период изменилась возрастная структура заболевших КЭ В динамике доля детей снизилась в 2 раза (с 26,2 до 13,7%) Удельный вес возрастных групп 10-14 лет и 15-18 лет составил 5,8±1,3% и 7,5±1,2% соответственно Доля пациентов в возрасте 20-29 лет увеличилась с 10,6 в 1996 г до 19,5% в 2005 г (р<0,05) и составила за период 17,9±2,1%, в возрасте 50 лет и старше - с 26,0% до 40,0% при среднемноголетнем показателе 31,5±3,6%

Среди заболевших КЭ преобладали пенсионеры (16,9±2,2%) и служащие (16,7±2,7%) В динамике наметилась тенденция к увеличению в 2,3 раза доли работников промышленных предприятий (14,8±3,4%), а также учащихся ВУЗов и техникумов (в 3,2 раза, средний - 5,6±1,3%) Незначительно возросла доля медицинских работников, работников мелких предприятий и представителей бизнеса

Число умерших от КЭ с 1990 по 2004 г г не превышало 3 случаев в год, летальность составила до 0,7%, смертность - 0,31 на 100 тыс населения

В эпидемические сезоны 1996-2005 гг на территории Томской области у заболевших КЭ регистрировались следующие клинические формы стертая и лихорадочная - в 79,1±12,5%, менингеальная (одно- и двухволновая) в 16,3±2,6%, эн-цефалитическая - в 1,2±0,4%, менингоэнцефалитическая - в 1,8±0,4%, полиомие-литическая - в 1,6±0,1% случаев Среди детей в последние 10 лет преобладали лихорадочная (54,0±7,5%), менингеальная формы (37,0±9,4%) Очаговая форма встречалась лишь у 9,0±2,2% пациентов Таким образом, апаралитические формы КЭ выявлялись у 95,4% больных, паралитические—у 4,6%

В ходе изучения эффективности вакцины Энцевир у иммунизированных против КЭ детей и подростков регистрировались местные и общие реакции Частота и проявления их представлены в табл 1 Местные и общие реакции регистрировались как на введение вакцины Энцевир, так и ИПВЭ Установлена большая частота увеличения регионарных лимфоузлов в группе иммунизированных ИПВЭ1 (р<0,05) Гиперемия и боль в месте введения вакцин исчезали спустя 2-4 суток (допустимо инструкцией по применению препарата)

Статистически значимых различий в частоте выявления реакций в группах вакцинированных Энцевир2 и ИПВЭ2 не установлено Чаще местные реакции легкой степени выявлялись у привитых спустя 24 часа от момента введения вакцины со снижением частоты их встречаемости к 3 суткам (12,7±3,9% против 2,8±1,9%, р<0,05) Они проявлялись болезненностью, гиперемией и увеличением регионарных лимфатических узлов Наибольшее число местных реакций наблюдалось в группе подростков вне зависимости от вида вакцины Гиперемия выявлялась чаще у подростков, получивших Энцевир (15,0±4,6% против 3,1±2,2%, р<0,05) Из общих реакций преобладала головная боль (р<0,05), имел место подъем температуры тела до 37-37,5 °С, редко выше 38,5°С

Частота и проявления поствакцинальных реакций у детей и подростков (M±s)

Симптомы Инактивирсванная концентрированная жидкая вак-MHFia ЭНЦЕВИР Инактнвированная концентрированная сухая вакцина ИПВЭ

1 введение 2 введение I введение 2 введение

3-6 лет 7-14 лет 15-18 лег 3-6 лет 7-Н лет 15-18 лет 3-6 лет 7-14 лет 15-18 лет 3-6 лет 7-14 лет 15-18 лет

п=43 п=7! п=60 : п=39 п=71 n=60 п-27 п=55 д=64 п-27 гг=55 п«64

Болезненность 2,3 ±2,3 12,7 ±3,9 13,3 ±4,4 - - 11,7 ±4,1 3,7 ±3.6 7,3 ±3,5 14,1 ±4,3 - 42 ±2,7 4,7 ±2,6

Гиперемия без инфильтрата или инфильтрат диаметром до 2,5 см 2.3 ±23 5,6 ±2,7 15,0 ±4,6 2,6 ±2,5 1,4 ±1,4 3,3 ±2,3 3,7 ±3,6 1,8 ±1,8 3,1 ±2,2 - 3.1

"Увеличение лимфатических учло» 2,3 ±2,3 2,8 ±1,9 1,7 ±1,7 - - - 11,1 ±6,0 - - 7,4 ±5,0 - -

Повышение температурь! от 37,0 до 37,5°С - - - - - - 1,8 ±1.8 1,6 ±1,6 - - -

11овышение температуры от 37,6 до 38,5°С - - - - - - 3,7 ±3,6 1,8 ±1,8 - 3,7 ±3,6 - -

Повышение температуры выше 38,5°С 2,3 ±2,3 - - - - - - - - - - -

Недомогание 4,6 ±3,2 7,0 ±3,0 - - - 1,7 ±1,7 3,7 ±3,6 1,8 ±1,8 1,6 ±1,6 - - -

Головная боль - 2.8 ±1.9 5,0 =2.8 - _ 1,7 ±1,7 3,7 ±3,6 3,6 ±2,5 9,4 ±3,6 - - 1,6 ±1,6

Боль в суставах - - - - - - _ - - - -

Тошнота - 4Д ■±•2,4 - - - 3,7 ±3,6 3,6 ±2,5 3,1 ±2,2 - - 1,6 ±1,6

Примечания" -) - отсутствие реакции;

Общие реакции на введение вакцин купировались в течение 48-72 часов, местные - сохранялись до 5 суток Повторное введение препаратов сопровождалось уменьшением частоты местных и общих реакций, степени их выраженности

Таким образом, после первого введения вакцины количество местных реакций чаще регистрировалось после введения препарата Энцевир После второго введения вакцин Энцевир и ИПВЭ количество местных реакций не различалось, подтверждена хорошая переносимость вакцин Обе вакцины зарекомендовали себя как умеренно реактогенные препараты У вакцинированных не было зарегистрировано необычных реакций (осложнений) на их введение, а местные реакции на введение вакцин были стереотипны

Местные и общие реакции, обусловленные токсическим действием препарата, больше выражены на первое введение, в то время как аллергические свойства вакцин проявляются при последующих введениях Достоверных различий между изученными препаратами по указанным показателям не установлено

Одним из показателей реактогенности препарата являются гематологические изменения, происходящие в организме человека после его введения, в том числе и при введении вакцинных препаратов (табл 2)

До вакцинации выявлялся относительный лимфоцитоз в группах Энцевир 1 и ИПВЭ1, физиологический для детей в возрасте от 1 года до 5 лет

Различия гематологических показателей между группами Энцевир1-ИПВЭ1 через месяц после второй вакцинации характеризовались снижением содержания палочкоядерных гранулоцитов у детей, получивших Энцевир (р<0,05) Это, возможно, обусловлено большим воспалительным воздействием препарата Однако изменение данного показателя не превысило допустимой нормы, его следует расценивать как физиологическую защитную реакцию на введение вакцины

В группе детей Энцевир2, ИПВЭ2 фоновые показатели периферической крови были в пределах возрастной нормы Через месяц после второй вакцинации существенно увеличилось только количество палочкоядерных нейтрофилов (р<0,05) и лимфоцитов (р<0,05) В группе детей ИПВЭ2 показатели периферической крови до вакцинации также были в пределах появились базофилы - 0,45±0,51%, уменьшилось содержание сегментоядерных гранулоцитов (р<0,05)

Сравнивая гематологические показатели у детей, получивших разные вакцины, обнаружили существенное увеличение количества эозинофильных гранулоцитов в группе вакцинированных ИПВЭ (2,9±1,9% против 0,9±1,1%, р<0,05) Различий по другим показателям не выявлено

Существенных различий гематологических показателей между и в внутри каждой возрастной группы ЭнцевирЗ и ИПВЭЗ до начала вакцинации и в ее ходе не выявлено В целом, во всех возрастных группах вакцинированных наблюдалось увеличение количества лимфоцитов

Таким образом, обе вакцины вызывали - увеличение количества палочкоядерных и сегментоядерных гранулоцитов, что могло быть следствием воспалительного процесса обусловленного введением вакцины

Динамика иммунологических показателей привитых Энцевир и ИПВЭ представлена в табл 2

Динамика гематологических и иммунологических показателей периферической крови у вакцинируемых f M±s)

Показатель Инактивированная концентрированная жидкая вакцина ЭНЦЕВИР Инактивированная концентрированная сухая вакцина ИПБЭ

Ло вакцинации Через 1 мсс после второй вакцинации Ло вакцинации Через 3 после нторой вакцинации

З-б лет 7-14 лет [5-18 лет З-б лет 7-14 лет 15-18 лет 3-6 лет 7-14 лет 15-18 лег 3-6 лет 7-14 лет 15-18 лет

п=20 п=20 п=20 п=20 п=20 №=20 п=20 îl=20 11=20 п=20 п=20 п=20

-'Чсйхо.ппы [Г.|[ 5,12 = 1,25 4,47 ±0,39 6,54 ±1,59 4,98 -1,04 4,33 ±0,42 5,59 ±1,36 5,86 -1,36 5,59 -1,9 5,67 -1,51 5,6 ±1,57 4,67 + 1,12 5,45 ±1,13

Эозинофшьные граиу-ЛОЦИ1Ъ1 [%J 1,6 ±2.06 3,6 ¿2,01 4,2 ±3,76 2,0 ¿1,76 0,9 ±1,1* 1,8 ^1,48 1,3 ±1,25 2,5 ±1.51 5,0 ±5,7 1,! ±1,45 2.9 =1,91* 2.8 ±3,04

Базофильиые гранулоии-ты [%\ 0,4 ±0,7 0 0 0,1 ±0,32 0,4 ±0,52 0,2 ±0,42 0 0 0,1 =0,32 0,3 ±0,48 0,5 ±0.53 0,5 =0,53

Лалочкоялерные ней-трофилы [%j 2,3 ±1,41 0,9 ±1,29 1,5 ±\Z1 1,2 ±1,48' 2,5 ±1,58 1,8 ±1,55 ±1,64 1,1 ьО.74 1,8 ±2,2 3,1 ±15* 2,6 ±1.5 2.3 ±1,82

Се1"меитоядерныс нейгро-филы\%] 20,5 ±7,08* 49,6 ±12,65 50,3 -12,11 16,8 =5,85* 41,7 ±7,57 52,1 27,5 =6,11* 44,0 =9,16 55,9 ±7,5 ¡8,4 ±7,35 35.6 -13,66 46,5 ±12,1

Лимфоциты [%] 61,8 -48,6* 35,9 ±13,65 32,1 ±8,67 67,45 =7,65* 46,5 ±8,38 33,8 ±9.99 58,7 ±7,97 44,4 ±7,6 25,8 ±7.56 66,4 ±7,57 49.5 ±11,36 38,8 ±14

Моноциты [%] 10,6 ±2,41 9,5 ±3,89 И,К ±6,18 11,4 ±2,95 8,1 ±4,18 10,1 ±3,21 9,9 =2,72 8,0 j-4.39 11,5 -5.4 10,7 ±3,09 8.9 =2,84 9,4 =3,31

CD4|%] 20,1 ±7,49 21,3 ±7.56 35,4 ±18,49 31,2 ±18,18 29,0 ±16,31 22,1 ±10,69 17,8 ±11,83 23,9 ±8,71 20,7 ±11,43 19,8 ±11,37 27,6 ±13,74 25,6 ±9,34

CD8[%J 35,4 ±10,5 33,4 il 3,06 45,1 ±5.84 49,3 ±18,14* 54,7 ±11,97 45,1 ±13,36 33,6 ±13,84 37,8 ±7,44 34,7 ±7,6 29,9 ±12,52 48,0 ±12,72 46,2 ±11.5

CD16[%] 16,9 ±9,56 20.5 ±7,98 24,7 ±4,45 22,6 ±8,83 30,5 ±8,86 26,8 ±12,67* 14,7 ±9,67 21,4 ±6,99 18,9 ±8,33 21,3 ±10,14 30,6 ±6,27 15,3 ' ±8,14

CD25[%] 17,2 ±6,23 16,2 ±8,68 18,5 ±5,21 26,6 ±12,65* 21,1 : 19,9 ±6,89 ±5,65* 16,4 ±8,15 15,2 ±6,26 15,2 ±4,26 15,7 ±5,54 17,1 ±9,65 28,1 ±6,84

CD72|%) ¡2,3 j 15,5 ±8,88 | ±8,71 31,8 ±20,74 28,1 ±14.56 29,4 ±18,61 23,0 =15,12 17,5 ±2,55 10,3 ±6,6 18,5 ±2,63 24,1 ±17,41 2)2 ±15,35 19,8 ±5,14

Примечания: * -различия показателей между группами Энцевир и И! 1ВЭ( р<0,05)

В группе детей Энцевир1 до вакцинации процентное соотношение субпопуляци-онного состава лимфоцитов полностью соответствовало таковому в группе детей ИПВЭ1 Такое же соотношение установлено и для групп Энцевир2, ИПВЭ2, за исключением пониженного содержания СЭ72+ (р<0,05) Не установлено до вакцинации различий между показателями в группах Энцевир 3, ИПВЭЗ (р>0,05)

Существенное снижение выявлено лишь для клеток с фенотипом С04+ на фоне увеличения процентного содержания лимфоцитов с фенотипом СЭ8+ Это свидетельствует о наличии у детей и подростков дисбаланса в клеточном звене иммунитета еще до момента вакцинации Через месяц после проведения второй иммунизации у детей 1 возрастной группы существенных изменений в содержании субпопуляций лимфоцитов не произошло Сохранялось снижение уровня С08+, СБ25+ в группе ИПВЭ против Энцевир (р<0,05) Во 2 возрастной группе через 1 месяц после второй вакцинации также произошло незначительное увеличение содержания всех субпопуляций лимфоцитов (Р>0,05)

Через 1 месяц после второй вакцинации в 3 возрастной группе наблюдался дисбаланс процентного содержания субпопуляций лимфоцитов, однако количество С1)16+, С025+ увеличилось больше в группе ЭнцевирЗ, чем ИПВЭЗ (р>0,05) выявленные изменения свидетельствовали о различном по времени влиянии вакцин на звенья иммуногенеза Увеличение С04+ лимфоцитов составляет основу длительного поствакцинального иммунитета, так как они относятся к клеткам иммунологической памяти У вакцинированных против КЭ детей наблюдалась тенденция к увеличению С04 I лимфоцитов при сниженном их количестве до проведения иммунизации Обращает на себя внимание статистически достоверное увеличение СЭ8+ и СБ25+ (р<0,05) через 1 месяц после второй вакцинации в группе Энцевир 1 по сравнению с той же возрастной группой вакцинированной ИПВЭ В старшей возрастной группе клетки с данными фенотипами преобладали в группе привитых ИПВЭЗ (р<0,05)

Основным источником ИФН-у в организме являются С04 н лимфоциты, поэтому помимо регистрации количества субпопуляций лимфоцитов, у привитых определялся уровень ИФН-у в супернатантах, учитывая фоновый низкий уровень лимфоцитов с фенотипом С04+

Несмотря на фоновое низкое содержание С04+ у детей 1 и 2 возрастных групп, уровень продукции как базалыюго (24,5±0,7 и 30,5-Ь0,4 пгх2,5х106/мл), так и стимулированного (29,5±2,1 и 50,41-2,0 пгх2,5х10б/мл) ИФН-у до проведения вакцинации был выше возрастных норм - (содержание ИФН-у у детей до 14 лет ниже чем у взрослых на 10%) Через месяц после второй вакцинации, его уровень статистически значимо не менялся, но был достоверно выше у детей группы Энцевир2 (64,52±1,1 пгх2,5х105/мл) Возможно, повышенный уровень ИФН-у в крови обусловлен выработкой его другими иммунокомпетентными клетками, содержание которых было в пределах возрастных норм или выше их

Специфический иммунитет оценивали через 1 месяц после второй вакцинации (табл 3) Протективный тигр антител к ВКЭ после второй вакцинации наблюдался у 84,2±5,9% привитых Энцевир1 и у 96,3±3,6% ИПВЭ1 Среди привитых Энцевир2 четырехкратный прирост титров антител наблюдался у 97,0±2,1 против 92,5±3,6% группы ИПВЭ2 Высокие титры чаще регистрировались в группах привитых Энцевир2, в сравнении с ИПВЭ2 (р<0,05) В группе ЭнцевирЗ четырехкратный прирост антител установлен у 92,2±3,3% против 89,2±3,8% привитых ИПВЭЗ

Динамика титров антител у вакцинированных Энцевир и ИПВЭ (ИФА) (М±а)

Уровни титрон антител Инактивиро ванная кон центрированная жидкая вакцина ЭНЦЕВИР Инактивнрованиая концентрированная сухая вакцина ИПВЭ

Че 0П"О у."-. 1 мес после зой вакцшедции Чере:! 1 мес нос; ес второй вакцин ацни

3-6 лет 7-14 лет 15-! 8 лет 3-6 лет 7-14 лет 15-18 лет

1/100-1/200 Лбе 3 1 4 1 2 4

% 7,9 ±4,4 1.5 ±1.5 6.2 ±3.0 3.7 ±3.6 3,7 6,2 ±2.5 ±3,0

1/4001/1600 Ч' -- 1 .. Абс 6 20 22 4 27 24

% 15.8 ±5,9 29,8 ±5,6 34.4 ¿5,9 14,8 ±6,8 50,0* ±6,8 36,9 ±6,0

1/32001/12800 Лбе 29 45 37 20 25 37

% 76,3 ±6.9 67,2* £5,7 57,8 ±6,2 74,1 ±8,4 46,3 ±6.8 56,9 ±6,1

1/25600 и более Абс - 1 . 1 2 - -

% - 1,5 ±1,5 1,6 ±1,6 7,4* ±5.0 ■у ¿к

Всего 38 67 64 27 54 65

Примечания: * - различия показателей между группами Энцевир и ИПВЭ {р<0,05)

У вакцинированных Энцевир и ИПВЭ статистически значимых различий по частоте сер око ивсрсий не стмечено. У 88,7-82,7% привитых во всех возрастных группах как вакциной Энцевир, так и препаратом сравнения регистрировались высокие титры антител (от 1/80 до 1/5120).

Определение уровня специфических антител в ИФА подтвердило полученные нами данные о высокой иммуногенности вакцин для профилактики КЭ у детей и подростков.Так, прирост уровня антител от 1/400 до 1/12800 и выше установлен у 93,8% подростков (15-18 лет) как при иммунизации вакциной Энцевир, гак и препаратом сравнения. Аналогичные результаты, свидетельствующие о выраженной иммунологической эффективности инактивированной жидкой вакцины против КЭ Энцевир, получены при вакцинации детей от 7 до 14 лет и самой младшей возрастной группы от 3-х до 6 лет. Они статистически значимо не отличались от показателей полученных при использовании вакцины ИПВЭ.

Через год после второй вакцинации в группе Энцевир! ^С в титре 1/400-1/1600 обнаруживались несколько чаще, чем в группе привитых ИПВЭ. В группе детей, привитых ИПВЭ, титр антител 1/25600 регистрировался у 2 детей, тогда как в [руппе Энцевир подобный титр не выявлен ни у одного ребенка. Иммуноглобулины класса М через год после второй вакцинации не были обнаружены ни у одного обследованного.

Таким образом, обе вакцины имели хорошую им му но ген и ость. Они стимулировали выработку против ВКЭ у вакцинированных. С учетом прироста антител от 0 до 1:100, частота сероконверсий у обеих вакцин не различалась. Титр 1:100, по определе-

нию производителя коммерческой тест-системы, является сомнительным Особый интерес представляла оценка иммунологической эффективности вакцин с учетом достоверно положительного ответа в ИФА, т е при выработке антител в титре 1/200 и выше Показатели иммунологической эффективности вакцин были высоки У всех вакцинированных титр антител регистрировался на уровне 1/100-1/200 и выше, за исключением двух детей, у которых полностью отсутствовали

В работе представлен анализ последствий применения вакцин Энцевир и ИПВЭ у условно здоровых детей и подростков Большая часть иммунизированных к моменту вакцинации имела ту или иную хроническую патологию вне стадии обострения

У 45,0% детей 1 и 2 возрастных групп хроническая патология отсутствовала У оставшихся 55,0% детей регистрировались атопический дерматит - у 15,0%, заболевания органов дыхания - у 25,0%, заболевания органов пищеварения — у 10,0% У одного ребенка из 1 возрастной группы уже после проведения полного курса вакцинации был выявлен респираторный аллергоз Иная ситуация отмечена в 3 возрастной группе Все дети имели хронические заболевания атопия и патология центральной нервной системы - у 20,0%, заболевания органов ЖКТ — у 35,0%, заболевания органов дыхания у 15,0% и у 5,0% вакцинированных - документированная хроническая ЭВБ-инфекция В структуре заболеваний органов желудочно-кишечного тракта основное место у всех наблюдавшихся привитых занимали хронические гастриты, гастродуодениты, чаще в сочетании с перенесенной паразитарной инвазией Заболевания органов дыхания проявлялись хроническим ринитом, синуситом, бронхитом Атопическая настроенность большинства детей выражалась в виде сенной лихорадки и дерматита >

Патология центральной нервной системы чаще проявлялась остаточными симптомами перинатальной энцефалопатии у детей из 1 возрастной группы (11 детей) и сотрясением головного мозга у детей 3 возрастной группы (8 подростков) У одной девочки из группы Энцевир 1 после проведения полного курса вакцинации был установлен диагноз абсансной формы эпилепсии Как выяснилось позднее, мама девочки до начала вакцинации отмечала периодические «замирания» девочки, на что не указала при опросе врача до проведения первой прививки Однако первая и вторая вакцинации у данного ребенка прошли без каких-либо прививочных реакций и осложнений

До проведения вакцинации заболеваемость детей ОРЗ в I и 2 возрастных группах составляла 4,3±1,4 случая в год, а спустя год после второй вакцинации 4,0±1,6 случаев (р=0,53) В группах ЭнцевирЗ и ИПВЭЗ через год после проведения второй вакцинации заболеваемость респираторными инфекциями снизилась с 2,35±1,35 до 1,45±1,09 случаев в год (р<0,05)

При сравнении гематологических и иммунологических показателей до и после вакцинации между группами детей с различной хронической патологией выявлено, что в 1 возрастной группе содержание 0025-"- было ниже (р<0,05) у детей с атопическим дерматитом по сравнению с детьми, имевшими заболевания желудочно-кишечного тракта, органов дыхания и центральной нервной системы Аналогичные изменения регистрировались и во 2 возрастной группе (31,0±1,0 против 52,3±4,0, р<0,05). У детей с патологией ЖКТ по сравнению с теми, кто имел хроническую патологию органов дыхания, определялось меньшее содержание С08+ Статистически значимых различий с группой детей и подростков, привитых ИПВЭ, найдено не было

Во 2 возрастной группе наблюдались следующие изменения содержание моноцитов в периферической крови было выше у детей с симптомами атопии (10,7±1,2), со-

держание лимфоцитов после вакцинации было ниже, чем у детей с хронической инфекционной патологией (40,7±3,51 против 55,0±4,97, р<0,05) Через год после второй прививки заболеваемость у детей с симптомами атопии была существенно ниже, чем у детей с хронической инфекционной патологией Это можно объяснить активацией системы интерфероногенеза, изменением функциональной активности иммунокомпетент-ных клеток после проведения вакцинации В группе детей с патологией ЦНС выявлялось большее количество моноцитов до проведения вакцинации, чем у лиц с хронической инфекционной патологией и заболеваниями органов дыхания У вакцинированных с хронической ВЭБ-инфекцией регистрировался фоновый относительный лимфо-цитоз по сравнению с детьми, имевшими заболевания органов дыхания (49,7±5,6 и 34,3±8,2, р<0,05)

В 3 возрастной группе, независимо от фоновой хронической патологии, различия в гематологических и иммунологических показателях отсутствовали Исключение -большее содержание CD8+ у подростков, имевших хроническую ВЭБ-инфекцию, по сравнению с подростками с патологией ЦНС

Общий анализ заболеваемости привитых без учета возраста показал снижение ее уровня через I год после вакцинации против клещевого энцефалита

ВЫВОДЫ

1 Томская область относится к территориям с крайне высоким уровнем заболеваемости населения КЭ с выраженной тенденцией к снижению показателей за последние 7 лет Территориями риска являются г Томск, Шегарский, Асиновский и Томский районы, на долю которых приходится более 85% всех присасываний клещей регистрируемых ежегодно в области На заболеваемость КЭ влияют численность популяции клещей, их вирусофорность, число присасываний, длительность эпидемического сезона и охват населения прививками (г=0,52 (р<0,05), г=0,56 (р<0,05), г=0,81 (р<0,05) соответственно)

2 Среди заболевших КЭ большую часть составляли взрослые, заболеваемость которых в 2 раза превышала показатели детского населения, с увеличением в динамике доли лиц в возрасте 20-29 лет, 50 лет и старше Удельный вес возрастных групп 10-14 лет и 15-18 лет составил 5,8±1,3% и 7,5±1,2% соответственно В клиническом течении КЭ преобладали лихорадочная и стертая формы Летальность при КЭ не превышала 0,7%, смертность-0,31 на 100 тыс населения

3 Вакцина Энцевир (г Томск) умеренно реактогенна и высоко иммуногена Общие реакции регистрировались у 9,4±3,6%, местные реакции - у 14,1±4,3% привитых Сероконверсия наблюдалась у 92,2% привитых

4 Отечественная вакцина Энцевир безопасна для прививаемых не вызывает обострения хронической патологии у иммунизированных, патологических изменений в составе периферической крови, положительно действует на клеточное звено иммунитета (увеличение содержания CD4+ лимфоцитов) и не оказывает существенного влияния на выработку ИФН-у

5 Вакцина Энцевир может быть рекомендована к применению для профилактики КЭ у детей с 3-х летнего возраста в дозе 0,5 мл с внутримышечным введением Вакцинация включает две прививки с интервалом в 2 месяца и последующей однократной ревакцинацией через 12 месяцев

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Новая жидкая концентрированная очищенная вакцина Энцевир рекомендуется для использования в эндемичных очагах клещевого энцефалита у детей с 3 летнего возраста

2 Вакцина Энцевир (г Томск) и культуральная концентрированная инактиви-рованная сухая вакцина против КЭ производства ИПВЭ им М П Чумакова (г Москва) могут быть взаимозаменяемыми препаратами, вследствие их однонаправленного воздействия

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1 Гусева Г.Д Особенности эпидемиологии клещевого энцефалита и лайм-боррелиоза у детей г Томска // Сборник научных трудов по итогам I межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых - педиатров «Здоровье детей -наше будущее» -Томск, 2001 -С 84-85

2 Гусева Г Д Эпидемиология клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза за последние 10 лет вреди детей г Томска // Сборник научных трудов по итогам 11 межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых - педиатров «Здоровье детей - наше будущее» -Томск, 2002 - С 128-130

3 Гусева Г Д, Потарская Е В Ставицкая И В , Ковширина Ю В Сравнительная характеристика прививочных реакций у детей на клещевые вакцины // Сборник научных трудов по итогам III межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых - педиатров «Здоровье детей - наше будущее» - Томск, 2003 - С 128130

4 Помогаева А П , Гусева Г М , Потарская Е В , Ковширина Ю В Отдаленные результаты применения вакцины «Энцевир» у детей // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные заболевания у детей - проблемы, поиски, решения» - С-Петербург, 2004 - С 119-120

5 Помогаева А П , Караваева М О , Обидина О В , Гусева Г Д , Топовская Е Н , Сокерина О А Эпидемиологическая характеристика клещевого энцефалита у детей на территории Томской области и эффективность его профилактики // Бюллетень Сибирской медицины - 2004 - Т 3 - №3 - С 59-62

6 Павлова Л И , Ставицкая И В , Горбунов М А , Шкуратова О В , Помогаева А П , Стронин О В , Воробьева М С, Расщепкина М Н , Гусева Г Д , Ковширина Ю В , Потарская Е В Характеристика отечественных концентрированных инактивированных противоклещевых вакцин против клещевого энцефалита при иммунизации детей и подростков //Биопрепараты -2003 -№1 -С24-27

7 А П Помогаева, Г Д Гусева, Ю В Ковширина, Е М Климанова, Е В Потарская, И В Ставицкая, OB Шкуратова, М А Горбунов, ЛИ Павлова, М С Воробьева, М Н Расщепкина Вакцина «Энцевир» в профилактике клещевого энцефалита у детей // II конгресс детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)» Материалы конгресса - Москва, 2003 -С 163

8 Гусева Г Д , Помогаева А П Ближайшие и отдаленные последствия применения вакцины клещевого энцефалита «Энцевир» у детей и подростков в 30-километровой зоне СХК // XI Всероссийская научно-техническая конференция «Энергетика экология, надежность, безопасность» Тезисы докладов - Томск, 2005 - С 473-475

9 Гусева Г Д Клинико-эпидемиологические аспекты профилактики клещевого энцефалита у детей // Конференция с международным участием «Здоровье и образование в 21 веке» Тезисы докладов - Москва, 2005 -С 130

10 Гусева Г Д , Помогаева А П Динамика иммунологических показателей и заболеваемости ОРЗ у детей и подростков, привитых отечественными противоклещевы-ми вакцинами // Вопросы современной педиатрии - 2006 - Т 5 - №4 - С 29-33

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

■ АГ - антиген

■ АТ - антитело

■ ВКЭ - вирус клещевого энцефалита

■ ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

■ ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

■ ИП - интенсивный показатель

■ ИПВЭ - институт полиомиелита и вирусных энцефалитов

■ ИФА — иммуноферментный анализ

■ ИФН-у - интерферон гамма

■ КЭ - клещевой энцефалит

■ МАТ- моноклональные антитела

■ МЕ — международная единица

■ МНС класса 1 — главный комплекс гистосовместимости 1 класса

■ МРТУ — медицинский регламент и технологический устав

■ НА - нейраминидаза

■ ПЦР - полимеразная цепная реакция

■ РНГА - реакция непрямой гемагглютинации

■ РНИР — реакция непрямого иммунного розеткообразования

■ РНК - рибонуклеиновая кислота

■ РГТГА — реакция пассивной гемагглютинации

■ РТГА — реакция торможения гемагглютинации

■ СОЭ - скорость оседания эритроцитов

■ Тшр- Т-супрессор

■ ФИТЦ - флюоросцеинизотиоцианат

■ ЭБВ - Эпштейн-Барр вирус

Подписано в печать 16 марта 2007 года Уел печлистов 1,25 Печать на ризографе

Отпечатано в лаборатории оперативной полиграфии СибГМУ 634050, г Томск, Московский тракт 2, тел 53-04-08 Заказ № 121 Тираж 100 экземпларов

Актуальность проблемы. Клещевой энцефалит (КЭ) - одно из самых распространенных природно-очаговых заболеваний на территории России,

На протяжении последних 15-20 лет показатели заболеваемости КЭ на большей части территории Сибири имеют устойчивую тенденцию к увеличению и намного превышают таковые в среднем по России. Наиболее неблагоприятная ситуация по КЭ сложилась в Сибири - Красноярский край, Томская, Иркутская области (более 20 случаев на 100 тыс. населения) [65]. Ежегодно в Томске и Томской области регистрируется значительное количество заболевших клещевым энцефалитом [70,71,72,73,231]. У подавляющего большинства больных на территории Томской области КЭ протекает в виде стертой и менингеальной форм [65,82]. Несмотря на достаточно четко очерченную клиническую картину КЭ, у части больных отсутствует острый период заболевания, не формируется или имеет место слабо выраженный иммунный ответ на ранних стадиях инфекции, следствием чего служит формирование прогредиентной формы КЭ [98].

В современных условиях единственным надежным способом предотвращения клещевого энцефалита, как и других вирусных заболеваний, является вакцинация [103,104,118,186,187]. По результатам исследований Государственного института стандартизации и контроля биологических препаратов им. Л.Е. Тарасовича заболеваемость среди привитых в 15 раз ниже, чем среди не привитых (контрольная группа).

До последнего времени в Сибирском регионе применялась инактивированная культуральная сорбированная вакцина производства НПО "Вирион" (Томск), изготовленная на основе штамма 205 вируса КЭ. К применению этой вакцины имеются многочисленные противопоказания. Это ограничивает её использование в целях массовой иммунизации населения [65].

В Р1ПО "Вирион" проведены работы по усовершенствованию культуральной вакцины против клещевого энцефалита. Поэтому была разработана новая жидкая очищенная концентрированная вакцина Энцевир. Результаты изучения лабораторных серий препарата позволили установить специфичную безопасность, низкую реактогенность и выраженную иммуногенность вакцины Энцевир [50]. Однако актуальными и не до конца решенными задачами являются определение противопоказаний к использованию вакцины клещевого энцефалита, разработка схем вакцинации детей с сопутствующей патологией и детей из групп риска по развитию осложнений.

Вирус клещевого энцефалита, как и возбудители большинства вирусных инфекций, сам способен вызывать иммунодефицит, поражая иммунокомпетентные клетки. Во многих работах [87,88,114,116,228] было показано, что в первые дни инфекционного процесса вирус КЭ размножается в лейкоцитах периферической крови, а позже поражаются тимус, селезенка, лимфатические узлы. Это вызывает вторичный иммунодефицит.

Однако в литературе на сегодняшний день отсутствуют сведения о влиянии вакцины клещевого энцефалита (в т.ч. Энцевир) на систему клеточного иммунитета, выработку у-интерферона у детей. В связи с этим определенный интерес вызывает изучение вышеуказанных показателей у детей, влияние вакцинального процесса на показатели заболеваемости, течение сопутствующей патологии.

Все вышеперечисленное послужило основанием для проведения данной работы.

Целыо настоящего исследования являлась оптимизация подходов к профилактике вирусного клещевого энцефалита у детей и подростков.

Задачи исследования:

1. Изучить проявления эпидемического процесса клещевого энцефалита в Томской области (определить уровень, динамику, время, территории, группы риска).

2. Изучить клинические особенности поствакцинального периода при иммунизации детей и подростков вакциной Энцевир.

З.Оценить иммуногениые свойства вакцины Энцевир при ее использовании у детей и подростков.

4. Изучить показатели клеточного звена иммунитета и у-интерферона у детей и подростков в поствакцинальном периоде при использовании вакцины Энцевир.

5. Разработать рекомендации по применению вакцины Энцевир для профилактики клещевого энцефалита у детей и подростков

Научная новизна:

Впервые проведены клиническая и иммунологическая оценки эффективности вакцины Энцевир при профилактике вирусного клещевого энцефалита у детей и подростков, изучены ближайших и отдаленных последствий применения вакцины у детей с различной сопутствующей патологией. Получены новые данные об особенностях эпидемиологии вирусного клещевого энцефалита на территории Томской области. Изучены показатели клеточного звена иммунитета, у-интерферона (ИФН-у) на фоне вакцинального процесса. Проведена сравнительная оценка состояния клеточного звена иммунитета и содержания ИФН-у у детей с различной сопутствующей патологией до и в течение вакцинального процесса. Определена иммуногенность препарата Энцевир.

Практическая значимость работы:

1. Результаты проведенных исследований послужили основанием для разрешения использования вакцины Энцевир для профилактики клещевого энцефалита у детей с 3-летнего возраста (до 2002 года вакцина применялась у детей с 4 лет).

2. Доказана безопасность и эффективность использования препарата Энцевир у детей с хронической сопутствующей патологией.

3. На основании полученных результатов разработаны рекомендации по применению у детей и подростков (3-18 лет) вакцины Энцевир для профилактики клещевого энцефалита. Комитетом МИБП МЗ РФ вакцина

Энцевир рекомендована к использованию для проведения вакцинопрофилактики КЭ среди детского населения. Регистрационный №: сусп. д/в/м введен. 0.5 мл/1 доза: амп. 10 шт. - Р №000763/01-2001 29.10.01.

Основные положеппя, выносимые на защиту:

1. Томская область продолжает оставаться территорией с крайне высоким уровнем заболеваемости населения вирусным клещевым энцефалитом при снижении показателей с севера на юг. На интенсивность эпидемического процесса КЭ влияют численность популяции клещей, их вирусофорность, количество присасываний, длительность эпидемического сезона и охват населения прививками.

2. Вакцина Энцевир (серия 31, г.Томск), предназначенная для профилактики клещевого энцефалита, при ее применении у детей и подростков характеризуется малой реактогенностыо, высокой иммуногенностью и может быть рекомендована к применению у детей, начиная с 3-х летнего возраста.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на Юбилейном заседании, посвященном 65-летию открытия клещевого энцефалита на Дальнем Востоке (г. Владивосток, 2003 г.); областных научно-практических конференциях эпидемиологов, инфекционистов, терапевтов, иммунологов (г. Томск, 20022004 гг.), III конгрессе педиатров-инфекционистов (2003 г.), съезде инфекционистов VI (2003 г.).

Сведения о внедрении

Материалы проведенных исследований включены в учебный процесс на кафедре детских инфекционных болезней Сибирского государственного медицинского университета. При участии кафедры детских инфекционных болезней СибГМУ Росздрава проведены строго контролируемые Государственных клинические испытания (полевые клинические испытания) вакцины Энцевир у детей и подростков. Результаты исследования представлены НПО "Микроген" в ГИСК им. J1.A. Тарасевича для разработки научно-технической документации на препарат — вакцину Энцевир, которая отправлена в контролирующие органы. Комитетом МИБП МЗ РФ вакцина Энцевир рекомендована к использованию для проведения вакцинопрофилактики КЭ среди детского населения. Регистрационный №: сусп. д/в/м введен. 0.5 мл/1 доза: амп. 10 шт. - Р №000763/01-2001 29.10.01.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 3 статьи в изданиях рекомендованных ВАК для кандидатских диссертаций.

ВЫВОДЫ

1. Томская область относится к территориям с крайне высоким уровнем заболеваемости населения КЭ с выраженной тенденцией к снижению показателей за последние 7 лет. Территориями риска являются г.Томск, Шегарский, Асиновскпй и Томский районы, на долю которых приходится более 85% всех присасываний клещей регистрируемых ежегодно в области. На заболеваемость КЭ влияют численность популяции клещей, их вирусофорность, число присасываний, длительность эпидемического сезона и охват населения прививками (г=0,52 (р<0,05), г=0,56 (р<0,05), г=0,81 (р<0,05) соответственно).

2. Среди заболевших КЭ большую часть составляли взрослые, заболеваемость которых в 2 раза превышала показатели детского населения, с увеличением в динамике доли лиц в возрасте 20-29 лет, 50 лет и старше. Удельный вес возрастных групп 10-14 лет и 15-18 лет составил 5,8±1,3% и 7,5±1,2% соответственно. В клиническом течении КЭ преобладали лихорадочная и стертая формы. Летальность при КЭ не превышала 0,7%, смертность - 0,31 на 100 тыс. населения.

3. Вакцина Энцевир (г. Томск) умеренно реактогенна и высоко иммуногена. Общие реакции регистрировались у 9,4±3,6%, местные реакции -у 14,1±4,3% привитых. Сероконверсия наблюдалась у 92,2% привитых.

4. Отечественная вакцина Энцевир безопасна для прививаемых: не вызывает обострения хронической патологии у иммунизированных, патологических изменений в составе периферической крови, положительно действует на клеточное звено иммунитета (увеличение содержания CD4+ лимфоцитов) и не оказывает существенного влияния на выработку ИФН-у.

5. Вакцина Энцевир может быть рекомендована к применению для профилактики КЭ у детей с 3-х летнего возраста в дозе 0,5 мл. с внутримышечным введением. Вакцинация включает две прививки с интервалом в 2 месяца и последующей однократной ревакцинацией через 12 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Новая жидкая концентрированная очищенная вакцина Энцевир рекомендуется для использования в эндемичных очагах клещевого энцефалита у детей с 3 летнего возраста.

2. Вакцина Энцевир (г. Томск) и культуральная концентрированная инактивированная сухая вакцина против КЭ производства ИПВЭ им. М. П. Чумакова (г. Москва) могут быть взаимозаменяемыми препаратами, вследствие их однонаправленного воздействия.