Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Применение лейкинферона в комплексной терапии атопических заболеваний у детей

РТБ ОЛ

2 О М^ «97

ЯНГУТОВА Маргарита Михайловна

ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕЙКИНФЕРОНА Б КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ АТОПИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ.

( 14.00.09 - педиатрия )

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

Москва 1997

Работа выполнена в Российской Медицинской Академии Последипломного Образования

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Н. А. КОРОВИНА, доктор медицинских наук А. А. ЧЕБУРКИН.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор И. И. БАПАБОЛКИН, доктор медицинских наук, профессор Д. В. СТЕФАНИ.

Ведущее учреждение - Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова.

!ащита диссертации состоится .....1997 г.

в....... ч. на заседании диссертационного совета

К. 074.04.03 при Российской Медицинской Академии Последипломного Образования МЗ РФ (г. Москва, Баррикадная, 2)

2 диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РМАПО. Автореферат разослан '.....*.....................1997 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета О. Б. Окулов.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. По прогнозам ВОЗ, к 2000 год}' аллергические заболевания по распространенности выйдут на первое место, в связи с чем аллергия была названа важнейшей социально-экономической проблемой (Стефани Д.В., 1996; Балаболкин И.И., 1996; Wuthrich В., 1991). Среди всех вопросов, касающихся атопических заболеваний, наиболее сложным и нерешенным является их эффективная терапия, несмотря на то, что в настоящее время появилось множество фармакологических препаратов, влияющих на разные стадии развития аллергического воспаления (Гущин И.С., 1995; Порядин Г.В., 1996; Сергеев Ю.В., 1990; Bogova A.V., 1992). Известно, что основным признаком атопии является гиперпродукция антител в составе IgE на антигены обычного окружения человека. Как показали исследования последних лет, этот аномальный ответ формируется вследствие иммунной девиации, заключающейся в преобладании Тг хелперной функции лимфоцитов. При этом продуцируются многочисленные цитокины - интерлейкины, ннтерфероны и др., спектр которых характерен для больных атопией и отличается от такового у здоровых людей (Гущин И.С., 1995; ; Порядин Г.В., 1996; Prinz, 1993). Поэтому одним из современных направлений профилактики и лечения атопических заболеваний является коррекция данных иммунных нарушений на основе установления роли различных цитокинов в генезе атопии (Намазова Л.С., 1992; Балаболкин И.И., 1994; Ершов Ф.И., 1996; Мецуницын Н.В., 1993; Shurlock, 1990). Показана эффективность лечения препаратами интерферона аллергодерматозов и бронхиальной астмы у взрослых (Керимова А.С.-У., 1991; ; Миминошвили И.Т., 1989; Белостоцкая О.И., 1989). Вместе с тем. характер нарушений продукции интерферонов при различных вариантах атопических заболевании у детей не установлен. Не определены показания к. применению

различных препаратов интерферона при атопии. Наибольшего внимания в последние годы заслуживают препараты цитокинов первой (неспецифической) фазы иммунного ответа, позволяющие, как полагают, осуществлять фармакологическое вмешательство на самых ранних этапах развития аллергической реакции и тем самым предотвращать её дальнейшее развитие (Кузнецов В.П., 1996; Гущин И.С., 1993; Прохоренхов В.И., 1994). Этим требованиям отвечает препарат лейкинферон, что послужило основанием исследования эффективности его применения при атопических заболеваниях у детей.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: Повысить эффективность лечения атопических заболеваний у детей на основе выявления и коррекции изменений системы интерферона с помощью комплексного препарата цитокинов первой фазы иммунного ответа - лейкинферона.

ЗАДАЧИ РАБОТЫ:

1. Установить зависимость тимической активности сыворотки крови у больных атопическими заболеваниями от тяжести патологического процесса.

2. Определить интерфероновый статус у больных с атопическим дерматитом, дермореспираторным синдромом, крапивницей и отёками Квинке в периоде обострения и ремиссии заболевания для обоснования применения лейкинферона в их комплексной терапии.

3. Сопоставить клиническую эффективность применения лейкинферона при атопических заболеваниях с . динамикой показателей интерферонового статуса и тимической активности сыворотки крови.

4. Определить показания для применения лейкинферона при различных атопических заболеваниях у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА-.

Установлено, .что у всех детей с атопией, независимо от её нозологической формы имеется дефицит продукции альфа- и Гамма -интерферонов лейкоцитами крови. Впервые выявлено, что дефицит системы интерферона у детей с атопическими заболеваниями развивается на фоне выраженной и пролонгированной тимической недостаточности, о чём свидетельствует значительное снижение сывороточной тимической активности.

Впервые доказано, что наибольшее снижение продукции альфа- и гамма-интерферонов наблюдается при длительно протекающих, тяжёлых формах атопических заболеваний: дерматите, сочетанном поражении кожи, дыхательной системы и сопровождается максимальным угнетением сывороточной тимической активности крови.

■Установлена связь степени дефицита альфа- и гамма-интерферонов со снижением фагоцитарной активности нейтрофилов у детей с атопией и рецидивирующей вирусно-бактериальной инфекцией кожи, дыхательной системы.

ПРАТтгтесКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ. Обоснована целесообразность включения иммуномодулятора лейкинферона в комплексное лечение детей с атопией. Показана клиническая эффективность назначения лейкинферона у больных с длительно протекающим распространенным дерматитом, сочетанньши атопическими поражениями кожи', желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы.

Установлена эффективность применения лейкинферона у детей . с атопическими заболеваниями, сопровождающимися рецидивирующей инфекцией кожи и дыхательной системы вне зависимости от тяжести и нозологической принадлежности атопии.

Показано, что включение лейкинферона в комплексную грапию указанных заболеваний позволяет удлинить в 1,5-2,5 раза ериод ремиссии и уменьшить выраженность клинических проявлений ри последующих обострениях, а применение лейкинферона в нгаляшмх у больных с сочетанием атопического дерматита и ¡ронхиальнон астмы сокращает длительность астматического [риступа.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ. Материалы диссертации [сложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры 1едиатрии РМА ПО с участием врачей 4-го отделения детской Тушинской больницы (г.Москва, 1997). Основные положения шссертации доложены на внутрибольничной научно-практической конференции ДТБ №7 (г. Москва, 1996).

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, оформлено одно рационализаторское предложение.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ РЕЗУЛЬТАТОВ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Результаты проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования. Предложенный метод лечения внедрён в практику 4 отделения детской Тушинской больницы №7 г.Москвы.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа изложена на страницах машинописного листа, состоит из

введения, 5 глав, заключения, практических рекомендаций и указателя

литературы, включающего.....работ отечественных и.....- зарубежных

авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Под наблюдением находилось 69 детей в возрасте от 9 месяцев до 15 лет, страдавших

-4-

атопическим дерматитом (АД) - 20 детей, атопичесхим дерматитом в сочетании. с бронхиальной астмой (дерморесгшраторный синдром (ДРС) - 15 Детей, крапивницей и отёками Квинке - 23 ребенка, аллергическим риноконъюнктивитом как проявлением поллиноза - 11 детей. Большинство больных составили дета старшего возраста (57 °Ь). Исследования проводились в 4 отделении Тушинской детской больницы №7 (зав. отд. Кузнецова О А. и в клинико-диагностическом отделении НИИ педиатрии и детской хирургии (зав. отд. Деева Т.Ф.).

Помимо тщательного сбора анамнеза, проводилась оценка

клинической картины заболевания и его течения. Клиническое

i

обследование включало анализы крови, мочи, кала, электроэнцефалографию, эхоэнцефалоскопию, электрокардиографию, фонокардиографию, рентгенологическое и ультразвуковое исследования, пневмотахометрию, гастродуоденоскошпо,

назначавшиеся -л - учётом показаний. Всем детям проводилось аллергологическое обследование, заключавшееся в проведении кожных скарификационных проб, определении уровней общего и специфического IgE с помощью иммуноферментного анализа и использования моноклональных amiilgE антител. Данное исследование проводилось в лаборатории аллергодиагностики под руководством профессора, д.м.н. В.Б. Гервазиевой НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН. Концентрацию сывороточных иммуноглобулинов классов А, М и G определяли с помощью метода радиальной иммунодиффузии по Mancini. Число лимфоцитов CD3+ CD4"\ CDS', CD22+ устанавливали с помощью моноклональных антител. Фагоцитарную активность нейтрофилов крови определяли < использованием убитой взвеси Staph, aureus (Петров Р.В. и совт. 1990). Данное исследование проводилось в лаборатори!

иммунодиагностики НИИ трансплантологии и искусственны?

-S-

5 га нов МЗ МП РФ под руководством профессора, д.м.н. B.C. усковой.

Были проведены специальные исследования по изучению лтерферонрвого статуса и тимической активности сыворотки.

Содержание сывороточной тимической активности (СТА) пределяли по методу J. Bach (1975) и выражали в условных тиницах (!og2N), где N - число разведений сыворотки. Исследование роводилось в лаборатории иммунохимии НИИ ФХМ (зав. чл.-корр. АЕН, д.б.н., Арион ВЛ.).

Интерфероновый статус больных оценивали по способности ейкоцитов крови больных продуцировать in vitro INF-a и INF-y. [ндукцию осуществляли по методу интерфероновой реакции ейкоцитов (ИРЛ) (В.Д. Соловьёв, ТА. Бектимиров, 1981). [сследование интерферонового статуса проводилось в лаборатории нтерферона НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Гамалеи (зав. л.-корр. РАЕН, профессор Кузнецов В.П.).

Статистическую обработку результатов исследования роизводили с использованием критерия Стъюдента. Обработка [атериала осуществлялась на персональном компьютере .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Анализ анамнестических данных показал, что наследственная иягощённость аллергическими заболеваниями (бронхиальная астма, юллиноз, крапивница и др.) имела место у 45 больных детей (65,2%).

Считаем важным отметить, что 47,7% матерей имели

^тягощенный гинекологический анамнез: аднексит, кольпит,

1Ндометрит, эрозии, а у 2/3 матерей отмечались токсикозы 1 и 2

юловин беременности, анемия, нефропатия. Согласно данным

штературы, у детей, рождённых от матерей с отягощенным

1кушерским анамнезом имеет место функциональная незрелость

-6-

интерфероновой системы (В.В. Малиновская, 1996), которая может способствовать развитию как инфекционных заболеваний в раннем возрасте, так и аллергии .'-''Наши исследования- подтверждают эту гипотезу. Так. значительная часть обследованных больных (46%) была подвержена частым респираторно-вирусным заболеваниям и многие дети уже на первом году жизни перенесли выраженную стрептодермию, или иной бактериальный процесс: панариций, гнойный отит, флегмона, парапроктит.

Ни один из детей не был приложен к груди в первые часы после рождения, а'¡45 детей из 69 были рано (в возрасте до 3 месяцев) переведены на искусственное вскармливание. Лишь 25 больных получали грудное молоко до 6 месяцев и старше. В литературе обсуждается возможность влияния характера вскармливания на функциональное состояние интерфероновой системы. Ранняя отмена , грудного вскармливания рассматривается в качестве,, фактора, способствующего снижению неспецифичеекой резистентности организма, в том числе - системы интерферона (ЙШ. Ери'С£, 195б)

Косвенным. свидетельством недостаточности -системы

интерферона явилось также и то, что у наблюдавшихся детей нередко

отмечались инфекционные заболевания; так дети с ДРС часто болели

бронхитами (70% больных), пневмониями (30% детей); АД у 10%

больных осложнялся фурункулёзом, у 10% - флегмоной, у 40% -

стрептодермией. Дети с риноконъюктивальной формой поллиноза

имели высокую частоту респираторных вирусных инфекционных

заболеваний (4 и более эпизодов ОРЗ в год), все они перенесли по 3-5

детских инфекций. 42% детей имели хронические очаги инфекции

(синусит, аденоидит, хронический тонзиллит, кариес и др.). У 28

больных выявлен дисбактериоз кишечника. В литературе имеются

данные о том, что при вирусных инфекциях возможен ^Е-ответ к

- 7-

нггигенам самого вируса и к продуктам его метаболизма (К.П. !ашкин, 1989; Мимииошвили, 1992). Есть также клинические и «спернментальные результаты влияния вирусов на выработку общего специфического IgE, не связанного с вирусными антигенами. Так, в струю фазу респираторно-синтициальной инфекции у 81,6% бследованных Nagayama I. (1987) детей отмечено увеличение общего специфических IgE к атопическнм (пыльцевым) аллергенам с оследующим снижением в фазу выздоровления. Таким образом, ¡аличие , хронических очагов инфекции, частые респираторно-ирусные заболевания позволяют предположить неадекватность >ункционирования защитных систем организма - иммунной и [нтерфероновой.

У 53.6% детей имела место патология перинатального периода, 1риводящая, как известно, вследствие гипоксии к значительным вменениям в гипоталамогипофизарной системе (Т.Ф. Деева, 1991). Различные отклонения в развитии нервной системы, особенно её зысшего регуляторного звена - гипоталамус, по-видимому послужили причиной формирования в дальнейшем у многих из них (у 34,%) :индрома вегетососудистой дистонии. У 15 детей был выявлен гипертензионно-гидроцефальный синдром, как следствие перенесенной перинатальной энцефалопатии гипоксическн-травматического генеза. .

У 17,4 больных с крапивницей и отёком Квинке, а также с атоническим дерматитом отмечались реактивные изменения со стороны печени, подтверждённые ультразвуковым исследованием и транзиторным повышением активности ACT, AJIT, увеличением уровня билирубина.

При проведении аллергологического обследования у. всех

больных было выявлено значительное повышение уровня общего IgE

(более возрастного среднего геометрического плюс 2 стандартных

-S-

отклонений) и специфического При анализе причинно значимых аллергенов была отмечена следующая закономерность: у детей с АД как правило, выявлялась пищевая сенсибилизация, особенно к молоку, цитрусовым 'и''к бытовым аллергенам (домашняя пыль, клещи домашней пыли). Для детей с ДРС была характерна поливалентная сенсибилизация к пищевым, пыльцевым, бактериальным, эпидермальным, грибковым аллергенам в различных сочетаниях. При крапивнице и отёках Квинке наиболее часто выявлялась пищевая (цитрусовые, клубника, томаты, морковь) и значительно реже бытовая и. пыльцевая сенсибилизация. Следует отметить, что у детей раннего возраста преобладала изолированная пищевая сенсибилизация, а у детей старшего возраста - поливалентная сенсибилизация, то есть с возрастом спектр сенсибилизации больных расширялся. Полученные нами данные совпадают с результатами наблюдений тех клиницистов, которые указывают на то, что в генезе АЗ у детей раннего возраста ведущую роль играет пищевая аллергия, а присоединение респираторного аллергоза происходит на фоне формирование гиперчувствительности к аэроаллергенам (А.А. Чебуркин, 1993; В А Ревякина, 1993).

При определении состояния Т-клеточного звена иммунитет;

выявлены разноплановые изменения Т-клеток с фенотипами С04

(идентифицирующие хеотерно-индуктурную субпопуляцию Т

лимфоцитов) и С08+ (супрессорно-цитотоксическая субпопуляци:

лимфоцитов), а также СБ4+/С08+ (ИРИ - иммуннорегуляторньи

индекс, который отражает баланс между Т-хелперами и Т

супрессорами). У 52% обследованных детей, страдавши:

атоническими заболеваниями выявлено снижение как абсолютного

так и относительного количества С04+ (в среднем понижены на 32

67% от возрастной нормы), у 7% детей число С04+ клеток был

-9-

ювышено, а у 40,7% - в пределах возрастной нормы. Анализ уровня "D8"'' показал, что у 44,4% детей он понижен (на 25 - 70%), у 18,5% (анный показатель повышен (на 23 - 95%), у 37% - в пределах юзрастной нормы. У 59,2% обследованных детей ИРИ снижен (на 10 -t3%j. При этом корреляции уровня CD4r и CD8+ лимфоцитов не 5ыло выявлено.

Установленные различия в количестве CD4'" и CDS'1" шмфоцитов у больных различными атопическими заболеваниями гвидетельствует о том, что гиперпродукция IgE при этих заболеваниях че всегда является следствием недостаточности супрессорного влияния Г-звена иммунитета, а наличие высокой Т-хелперной активности при данных заболеваниях указывает на возможное Т-хелперное влияние на продукцию реагинов. Полученные нами результаты совпадают с таковыми при атопическом дерматите (ВА. Ревякина, 1993). 'Эти результаты согласуются с представлением о том, что синтез IgE находится под влиянием сложного взаимодействия между Т- и В-клетками, обеспечиваемого интерлейкинами и ннтерферонами.

Анализ данных литературы и установленные нами изменения состояния клеточного, иммунитета у детей с атопическими заболеваниями дали основание полагать, что одной из причин повышения продукции IgE-антител является недостаточность тимусзависимого звена иммунной системы, что послужило основанием более детального его исследования. Одним из информативных методов оценки Т-системы иммунитета является определение сывороточной тимической активности (СТА), характеризующей функциональное состояние тимуса. В доступной нам литературе мы не встретили сведений об изучении СТА у детей, страдающих атопическим дерматитом, дермато-респираторным синдромом, крапивницей, поллинозом. Имеются лишь сведения о снижении СТА при

-40-

обструктивном бронхите и бронхиальной астме у детей раннего возраста (Петрук Н.И., 1992).

Исследование сывороточной тимнческой активности (СТА) выявило, что у всех 69 детей с различными формами атопии до начала лечения отмечалось значительное (в 2-3 раза), статистически достоверное (Р<0,05) снижение СТА, которое не зависело от формы атопии. В норме уровень СТА у детей в возрасте 9 месяцев - 3 года равен 6,25 ±0,17 (условных единиц), в возрасте 4-14 лет СТА равна 5,5 ± 1,7. При сравнительном анализе наиболее выраженное снижение уровня СТА отмечалось у детей с АД, ДРС и риноконъюктивальной формой поллиноза (1.97 ± 0,26; 2,12 ± 0,35; 2,08 ± 0,33 соответственно) у которых заболевание имело хроническое, рецидивирующее течение с частыми длительными обострениями. У детей с крапивницей i отёками Квинке СТА имела значение несколько выше: 3,37 ± 0,75 Этот -результат можно объяснить тем, что данное заболеванш характеризовалось острым началом и в основном былс диагностировано впервые.

При определении интерферонового статуса детей, страдавши; различными формами атопии, мы получили у всех детей статистическ! достоверное снижение способности лейкоцитов продуцировать ка] интерферон альфа (INF-cc), так и интерферон гамма (INF-?) Сравнительный анализ INF у детей с различными формам! атопических заболеваний показал, что у детей с АД INF-et в средне; составил 250.67 ± 20.74 ед./мл., у детей с ДРС 266,66 + 28,1 i ед./мл.;; детей с крапивницей и отёком Квинке 262,22 ± 32,66 ед./мл.; у детей риноконъкжтивальной формой поллиноза 390 ± 63,13 ед./мл. (норм 320-640 едУмл.). Таким образом, у всех детей с атопическим заболеваниями отмечалось достоверное снижение продукции INF-c

-а-

з исключением детей, страдавших риноконъюктивальной формой оллиноза, у которых продукция INF-a соответствовала нормальной, [энный результат вероятнее всего объясняется тем, что во-первых, иноконъюнктивнт является наиболее легкой формод атонического аболевания, а во-вторых - имеет лишь сезонное обострение, а данное сследование проводилось в период стойкой ремиссии.

У всех детей, независимо от нозологической формы атопии, родукция INF •'( была снижена. Наиболее низкие показатели [родукции INF-у отмечены у детей с АД (21,69 ±2,19 ед./мл.). Уровень родукции INF-y у детей с ДРС составил 25,81 ± 2,75 ед./мл.; с острой :рапивницей и отёками Квинке - 28,06 ± 2,5 ед./мл.; с шноконъюктивальной формой поллнноза - 28,0 ± 4 ед./мл.. Данный ¡езультат может подтверждает концепцию о том, что дефицит INF-y пособствует гаперпродукцин IgE и является одним из [атогенетнческнх звеньев атопин.

У 9 детей (45%) из 20, страдающих АД, мы отмечали >сложнение АД вторичным инфицированием, что могло быть ¡бусловлено дефицитом системы интерферона и функционального остояння фагоцитов (Суворова К.Н., 1993). Учитывая выше сложенное мы исследовали интерфероновый статус и фагоцитарную эункцию у детей, страдающих АД, осложнённым вторичной, ¡нфекцией. Продукция INF-a у детей с АД, осложнённым бактериальной инфекцией соответствовала 222 ± 25 ед/мл.; у детей с КД, не осложнённым бактериальной инфекцией - 280 ± 74 едЛга.; у 1етей с атопическими заболеваниями в сочетании с частыми гнойными шфекциями - 220 ± 31,5 ед./мл.. Полученные результаты юдгверждают, что снижение неспецифических факторов защиты ;пособствуют снижению противовирусной и противобактериальной

-/2-

защиты организма, что ещё более способствует адлергизашш организма.

Продукция ШР-у у всех детей, независимо от наличия вирусно-бактериальной инфекции, была достоверно сшгжена. Так, у детей с АД без присоединения бактериальной инфекции продукция ЮТ-у соответствовала 22 ± 8,5 ед./мл.: у больных с АД, осложнённым бактериальной инфекцией - 19,5 ± 4 ед./мл.; у детей с атопическими заболеваниями, сочетающимися с частыми гнойными инфекциями - 22 +7,1 ед./мп.

Учитывая, что у детей, страдающих атопическими заболеваниями нередко отмечается дисбаланс иммунорегуляторных клеток, нами проведен анализ показателей фагоцитарной активности нейтрофилов. При этом установлено, что сниженная продукция ШР-а и ШР-у сочеталась с достоверным уменьшением фагоцитарного числа: при достоверно сниженном уровне продукции ШР-а фагоцитарное число было снижено на 36-57,9 % ( Р < 0,05). При достоверно сниженной продукции ШР-у фагоцитарное число также было снижено на 36-57,9 % (Р = 0,02).

У 58% детей, страдавших различными формами атопии с достоверно сниженной продукцией ШР-а и ШР-у было выявлено достоверное повышение уровня 1°М (на 84-361%), что можно объяснить следующим образом: при снижении активности неспецифических факторов защиты(продукции интерферонов, фагоцитоза) активизируется следующее, специфическое звено защиты организма, то есть - иммунная система, что проявляется повышенной продукцией 1°М (А.Ф. Киселёва, 1994; Д.В. Стефани, 1996). Закономерных изменений уровня 1§А и нами не установлено.

-а-

Сравнительный анализ продукции INF-a, INF-y и тяжести болсвания у больных с атопическим дерматитом показал, что чем ительнее протекал дерматит, тем выражение было снижение юдукции INF-a и INF-y. Так, при АД без синдрома лихеннфнкацин юдукция INF-a составила 274,28 ± 78,07 ед./мл.; а при АД с ндромом лихенификации - 210+ 14,6 ед./мл.. Продукция INF-y -22± 28 ед./'мл. и 20,44 ± 4,8 ед./мл. соответственно.

ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕЙКИНФЕРОНА ПРИ АТОПИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.

Все основные звенья последовательной цепи событий,

вставляющих механизм аллергического ответа в большей 1ши :ньшей степени подвержены фармакологическому контролю и ¡ля юте я объектом воздействия разных групп противоаллергических (едств. Исключение составляет начальное, ключевое звено запуска шсргической реакции (P.M. Хаитов, 1995; Р.В. Петров. 1993). армакологическое вмешательство на этом этапе имеет особое эеимущество перед другими способами терапии, гак как позволяет тормозить все последующие события, заключающиеся в похимической активации клеток, образовании и секреции ими едиаторов аллергии. Современные представления о роли чтерферонов в период иммунологической (начальной) стадии азвития заболевания, а также выявленные нами значительные и гойкие изменения в состоянии системы интерферона у больных топическими заболеваниями послужили основанием для применения нтерферонотерапии. В качестве препарата интерферонов выбран ейкинферон, являющийся лекарственной формой комплекса итокинов первой (неспецифической) фазы иммунного ответа, родуцируемых лейкоцитами крови здоровых доноров. Данный

-М-

препарат ..обладает выраженной противовирусной и иммуномоцулирующей активностью (В. П. Кузнецов, 1996).

31 ребёнку проводилось комплексное лечение в зависимости от нозологической характеристики атопического заболевания (базисная терапия), 23 детям на фоне базисной терапии проводилось леченш лейкинфероном. 15 детей с поллинозом получили курс специфической иммунотерапии пыльцевыми аллергенами. Базисная терапия включалг строгую элиминационную диету с исключением пищевых продуктов. * которым выявлялась сенсибилизация, антигистаминные, седативны« средства в сочетании с местным, лечением. Местно при наличш вторичного инфицирования кожи назначались 5% эритромициновая 1 линкомициновая пасты, фукорцин, дерматологические компрессы с I 2% раствором танина. Вне выраженного обострения очап инфильтрации и лихенификации обрабатывались 2% папавериновой 3-5% нафталановой, солкосериловой мазями. При наличии у ребенке бронхиальной астмы терапия заключалась в назначении в присгупньи период эуфиллина (7-10 мГ/кГ/сут), [3-адреномиметиков в ингаляциях ингаляций интала. Для улучшения дренажной функции бронхо! использовали тройные ингаляции: физиологический раствор эуфиллин, мукосальвин, вибромассаж, отхаркивающие микстуры Лечение при острой крапивнице-и отеках Квинке проводилось I зависимости от тяжести заболевания: назначали строгун элиминационную диету, обильное щелочное питьё, сорбенты антигистаминные препараты (перорально или парентерально). Пс показаниям назначали ппококортикостероиды, инфузиониую терапии ( физраствор, реополиппокин), гепаринотерапию, препарать улучшающие реологические свойства крови, эссенциале, ферменты.

Больные с реактивными изменениями поджелудочной железь

получали ферменты (фестал, мезим-форте и др.). При наличш

- <£■-

[утричерепной гнпертензии совместно с невропатологом юводилась депщратационная терапия (триампуром, диакарбом). ри наличии показаний применяли транквилизирующие и ггидепрессивные препараты (сонапакс, алнприптилин и др.). Особое шмание уделялось санации очагов хронической инфекции (кариеса. 1еноидита. синусита, хронического тонзиллита, дисбактериоза илечника и др.)

В группе больных АД терапия лейкинфероном. в сочетании с

гиеной проведена 10 детям в возрасте от 4 до 14 лет. Группу

>авнения составили 10 больных АД, получавших аналогичную

:рапию без лейкинферона.

Непрерывный курс лечения лейкинфероном составил по 1 свече

раз в день в течение 3 дней, затем - по одной свече в день через день

после чего проводилась поддерживающая терапия - по 1 свече 2

аза в неделю в течение 1 месяца. Также использовалась липосомная

азевая форма лейкинферона, которая наносилась 3 раза в день на

сражённые участки кожи.

Результаты проводимой терапии считались "хорошими", если

тмечалось исчезновение или уменьшение зуда, уменьшение

нфильтрации и экссудации, исчезновение проявлений вторичной

нфекции. "Хороший" эффект от лечения получен у 7 детей,

олучавших интерферонотерапию, у 2 - удовлетворительный, у 1 - без

ффекта. Из детей группы сравнения "хороший" эффект был у 4,

•довлетворительный - у 4, без эффекта - у 1. Сравнительный анализ

зшамики клинических симптомов заболевания позволил установить,

гго на фоне лечения лейкинфероном зуд исчезал у детей 1 -й группы на

5-е сутки, минимальная его продолжительность составляла 9,1 дня,

гаксимальная - 20,7 дня, в то время как у детей 2 группы зуд

охранялся 16,1 дня (минимальная его продолжительность составила -

-1В-

8.9 дня, а максимальная - 23,3 дня). Следующий клинический симптом характеризующий остроту процесса - мокнутье у детей 1-й группы i среднем наблюдался 5,7 дня, тогда как у детей 2-й группы мокнуть« сохранялось в течении 8,4 дня. У детей 1-й группы минимальная i максимальная продолжительность мокнутья составила 2.," и 10,7 дне! соответственно, а у детей 2-й группы - 3.8 и 13,0 соответственно Инфильтрация и гиперемия у детей 1-й группы сохранялись в средне? в течение 12,8 дня, а у детей 2-й группы - 13,4 дня/Индивидуальна продолжительность была в пределах от 7,4 до 18,2 дня у детей 1-группы и от 6,6 до 20,0 дня у детей 2-й группы (Р>0,05).

При использовании лейкинфероновой мази зуд, экссудаци: инфильтрация, заживление трещин и расчёсов происходило в 1,5 -раза быстрее, чем у детей, которым применяли стандартные маз1 солкосериловую, клотримйзоловую, папавериновую.

При исследовании Продукции INF-a лейкоцитами крови i лечения у детей, получавших лейкинферон (1 группа больных) больных, которым проводилась только базисная терапия (2 групп; выявлено, что у детей 1-й группы продукция INF-a в среднем бьи снижена на 57%, а 2-й - на 40%. После лечения у детей 1-й групп продукция INF-a лейкоцитами крови увеличилась на 38%, тогда как детей 2-й группы -увеличилась лишь на 4%. Продукция INF-y у дет 1-й группы была снижена на 57,5% и после лечения возросла на 38,5' У детей 2-й группы до лечения продукция INF-y лейкоцитами кро] была снижена на 47% и после него оставалась на прежнем уров (Р<0,05).

У 9 ,из 20 детей с АД отмечалась пиодермия. Пятеро из н получали лечение лейкинфероном (1 группа), а четверо - толь базисную терапию (2 группа). У детей 1-й группы симпто.»

-/7-

.ктериального инфицирования кожи сохранялись в среднем 9,7 дня, у тей 2-й группы - 11,8 дня, что на 22% продолжительнее, чем у детей и группы.

Анализ результатов катамнестического наблюдения сроком до 5 лет показал, что ремиссия заболевания у детей, получавших гйкинферон, была более длительной, чем у больных, получавших шько базисную терапию (3,52 ± 0,74 и 1,4 ± 0,44 месяца ^ответственно (Р<0,05). Среди больных с рецидивирующей иодермией, получавших лейкинферон, лишь у 1 ребенка при ггамнестическом наблюдении в течении 6 месяцев был эпизод иодермии, тогда как у всех детей, получавших базисную терапию без еикинферона впоследствии пиодермия развилась при первом же бострении дерматита.

Таким образом, применение лейкинферона в комплексной ерапии атопического дерматита, не влияя существенно на днтелъность острого периода заболевания, способствовало длинению периода ремиссии. Следует отметить, что максимальная ерапевтическая активность лейкинферона проявилась у больных, традавших рецидивирующей пиодермией.

6 детей с ДРС получали лейкинферон в свечах и ингаляциях как исполнение к традиционной терапии (1-я группа), 4 проводилась •олько базисная терапия (2-я группа), а 5 - СИТ (3-я группа). В гечении детей с ДРС использовался ЛФ в свечах и ингаляциях. Использованы свечи лейкинферона активностью по 50 тысяч МЕ. Препарат вводили после акта дефекации по 1 свече в день, через день №3), затем по свече в день два раза в неделю (в течении 3-4 недель).

Ингаляционный способ введения ЛФ имеет преимущества, т.к. создаёт возможность более массивного орошения слизистых оболочек цыхательных путей. Курс введения ЛФ составил в среднем 5-6

-/8-

ингаляций. До начала ингаляций ЛФ сначала проводили ингаляции с физраствором, эуфиллином и мукосальвином для улучшения дренажной функция и лишь после санации бронхиального дерева - с ЛФ, используя ультразвуковой ингалятор. На одну ингаляцию использовали 10 ООО МЕ лейкинферона на физрастворе. Оценивали общее состояние детей, наличие и характер одышки, кашля, пневмотахометрические показатели (жизненную емкость легких, объём вдоха, объём выдоха).

У детей 1 группы положительная динамика клинических симптомов наблюдалась на 3,4 ± 0, 29 сутки, тогда как в групш больных, получавших только традиционную терапию,, эффект отмечался на 5,8 ± 0,27 день (Р>0,05). Положительная клиническа? динамика коррелировала с увеличением продукции лейкоцитам! крови как INF-a, так и INF-y. Так, у детей 1-й группы продукция INF а до лечения была снижена на 50% и на 52% - у детей 2-й группы После лечения у детей 1-й группы продукция INF-a возросла на 24% тогда как у детей 2-й группы лишь на 10%. Продукция же INF-y ; детей 1-й группы была снижена на 58,4%, а у детей 2-й группы на 56% После проведенной терапии продукция лейкоцитами крови INF-y ; детей 1-й группы возросла на 50%, а у детей 2-й группы - только н 17%. '

При катамнестнческом наблюдении отмечено, что у дете! получавших комплексную терапию с ленкинфероном приступ! бронхиальной астмы отмечались достоверно реже, чем у дете получавших традиционную терапию (Р<0,05). Развившиеся приступ: бронхиальной астмы протекали в более легкой степени. Необходим отметить, что дети после лечения ЛФ стали в 2-3 раза (Р<0,05) рея

-г!9-

1еть респираторно-вирусными инфекциями, которые как правило, гда сопровождались развитием бронхиальной обструкции.

Таким образом, у детей, страдавших сочетанпым поражением ки и дыхательной системы атопического генеза, на фоне включения комплексную' терапию лейкинферона отмечалась тенденция к :ращению длительности приступного периода заболевания. Лечение ¡кинфероном позволило сократить частоту возникновения эстрений бронхиальной астмы и ОРВИ у детей с змореспираторным атопическим синдромом.

' 7 детей с острой крапивницей и отеками Квинке получали в полнение к базисному лечению лейкинферон по'схеме: по I свече в в течение 3 дней, затем - в той же дозе через день № 5 и далее - по свече 2 раза в неделю ещё 3 недели. Анализ показал, что • ительность острого периода крапивницы и отеков Квинке щественно не зависела от включения ЛФ в комплекс терапии, ггамнестическое наблюдение в течение 6-20 месяцев позволило гановить, что у детей, получавших ЛФ, значительно снизилась стота ОРВИ, и всего у I ребёнка была повторная крапивница, ¡отекавшая в более лёгкой форме, чем предыдущие обострения. В уппе детей не получавших терапию с ЛФ, снижения частоты ОРВИ : отмечалось, а повторно крапивница была диагностирована у 3 тей.

У детей, получавших лейкинферон, до лечения продукция ШР-а >ша снижена на 37,5%, а у больных не получавших лейкинферон - на 5,4%. После проведенной терапии продукция ШР-а у детей -1-й >уппы возросла на 33,3%, а детей 2-й группы - 8,4%. Продукция ШР-у детей'1-й группы до лечения была сшгжена на 50%,'у детей 2-й эуппы - на 41.7%. После лечения продукция ШР-у у детей 1-й группы эзросла на 41,6%, а у детей 2-й группы - на 2,7%. ' „

Таким образом, проводимая терапия лейкинфероном не влияла на продолжительность острого периода заболевания. Применение лейкинферона способствовало снижению заболеваемости ОРВИ Важно отметить, что у детей, получавших лейкинферо^лишь у одногс за наблюдаемый период развились крапивница и отёк Квинке, не протекавшие в более лёгкой форме, чем предыдущие обострения.

При определении СТА у больных, получавших как базисно! лечение, так и с применением лейкинферона, отмечалос1 незначительное повышение уровня СТА, которое не зависело о' характера проводимой терапии. У 6 детей с АД в период стойко] ремиссии было отмечено повышение значений СТА, но они такж оставались ниже возрастной нормы (2,24 ±0,17 усл. ед.). Отсутстви существенных изменений СТА у больных, получавших печени лейкинфероном может свидетельствовать о глубоких нарушения контроля тимусом фржции Т-лимфоцитов.Вместес тем, исследовани динамики числа Т - лимфоцитов различных субпопуляций выявнле что у детей с изначально сниженным уровнем CD8+ и CD4 лимфоцитов включение лейкинферона в комплекс терапии, независим от нозологической принадлежности атопического заболевание способствовало его увеличению (на 12-46% и 9-37% соответственно Применение лейкинферона не оказывало влияния на уровень CD4+ CD8+ лимфоцитов при их изначально нормальных показателях, Torj как при повышении количества лимфоцитов данных субпопуляций л лечения, после курса лейкинферона наблюдалась тенденция к i снижению ( на 8-26% и 8-30% соответственно). Таким образо: применение лейкинферона у всех больных способствовал: нормализации иммунорегуляторного индекса (до лечения М+ш 1,43±0,21 и после лечения лейкинфероном 1,92±0,34). Полученнь данные могут указывать на то, что лейкинферон являет

-¿У-

иуномодулируюшим препаратом при атопическом дерматите, •пическом дермореспираторном синдроме и атопических шивнице и отеках Квинке.

Терапия лейкинфероном не оказала достов^эно значимого ¡яния на уровень сывороточных иммуноглобулинов классов А. М. л Е.

У больных. получавших лечение лейкинфероном при ределении показателей фагоцитарной активности нейтрофилов явлено достоверное повышение фагоцитарного числа по сравнению гго значениями до лечения (М+т ; 3,06 ± 0,51 и 5,26 ± 0,31 ответственно, Р<0,05), в то время как базисная терапия существенно влияла на этот показатель (>/1+111; 3,11± 0,68 и 4,03 ± 0,23 ответственно).

В качестве поискового исследования 15 больным с поллинозом - с сочетанным поражением кожи и дыхательной системы и 11 - с ноконъюктивальной формой ) проведена специфическая [мунотерапия (СИТ) смесью причинно - значимых пыльцевых лергенов. СИТ можно рассматривать как иммунокоррегнрующее чение с использованием естественных иммуностимуляторов -чебных доз специфических аллергенов. Предполагалось установить ляние СИТ на продукцию интерферонов лейкоцитами и СТА крови, »скольку в литературе имеются указания на положительное рапевтическое действие СИТ, опосредованное через выработку ггокинов иммунокомпетентными клетками (О.И. Белостоцкая, 1996). :е дети перенесли СИТ без осложнений. Клиническая эффективность ИТ у всех 15 больных была расценена нами как хорошая ( 9 детей) и ювлетворительная (6 больных). Исследование уровня продукции ггерферонов до лечения у больных с ,сочетанным поражением кожи и >1хательной системы (5 детей) составило: продукция ЮТ-а в среднем

-М-

400 ± 90 ед./мл., a INF-y 27 ±. 2,6 ед./мл. и у 11 детей риноконъюктивальной формой поллиноза продукция INF-a - 390 : 63,13 ед./мл. и INF-y 28,0 ± 4.0 ед./мл.. После СИТ проведённой CIT изменения показателей продукции интерферонов носил разнонаправленный характер и не позволили выявить чётко закономерности. Так,например^ 5 детей при исследовании INF - a середине основного курса лечения отмечалось снижение уровн продукции INF-a, а по окончании - рост его продукции, у 4 детей изначально нормальными показателями продукции интерферонов концу лечения отмечалось снижение способности лейкоците продуцировать интерфероны, а у остальных повышалась. Вместе тем, значительно возрастало число CD8+ лимфоцитов (в среднем был снижено на 27 - 70%) после окончания курса терапии, íjiiaio CD' лимфоцитов увеличилось на 57 -77%. СТА при этом возрастал значительнее, чем при лечении лейкинфероном, но также не достигал возрастных нормативных значений: до лечения 2,21 ± 0,36 усл. ед., после лечения 4,1 ± 0,7 усл. ед.. Полученные данные позволяв предположить, что клиническая эффективность СИТ не опосредова* влиянием на продукцию INF-a и INF- у лейкоцитами кров Возможно, воздействие СИТ на систему цитокинов приводит, главны образом, к снижению продукции интерлейкина - 4, а не интерферон; гамма. (О.И. Белостошсая, 1996)

-Л3-

ВЫВОДЫ. ■ ■ - ;

1. У детей с атоническими заболеваниями наблюдается Г/кенная способность лейкоцитов крови к продукции INF-a и INF-y. иоольшее снижение продукции INF-a и INF-y отмечается у больных алительным течением атопического дерматита и атопического :мореспнраторного синдрома, а также - у детей с сопутствующими шдивирующей пиодермией и частыми вирусно - бактериальными Секциями дыхательной системы.

2. У детей с атопическими заболеваниями, независимо от их ¡ологической принадлежности, отмечалось в 2-3 раза по сравнению озрастной нормой снижение сывороточной тпмической активности, > сопровождалось изменением иммунорегуляторного индекса, )ажающего нарушение соотношения CD4V CDS+лимфоцитов.

3. Выраженный дефицит продукции INF-a и INFy у детей с ггыми вирусно-бактериальными инфекциями и пиодермией 1ровождался снижением фагоцитарной активности нейтрофилов на ■57,9%.

4. Применение лейкинферона в комплексной терапии у больных >пией способствует увеличению продолжительности ремиссии и гжению частоты вирусно-бактериальных заболеваний в 1,5 - 2,5 га, что сопровождается увеличением продукции INF-a и INF-y, вышением фагоцитарной активности нейтрофилов.

5. Применение лейкинферона в комплексной терапии юических заболеанин не приводит к восстановлению нкциональной активности тимуса, что свидетельствует о раженной и стойкой тимическои недостаточности при атопии. есте с тем, на фоне лечения лепкинфероном отмечается тенденция к рмализашш соотношения числа CD4+h CD8+лимфоцитов.

-Л*-

6. Показаниями для назначения лейкинферона являю: длительно протекающий атонический дерматит, в том числе -сочетании с бронхиальной астмой, рецидивирующей пиодермие11 частыми вирусно-бакгериальными заболеваниями на фоне снижен показателей фагоцитарной активности нейтрофилов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Детям, страдающим тяжёлым атопическим дерматитом выраженной инфильтрацией и лихенификацией кожи, показа назначение лейкинферона в свечах (независимо от перис заболевания) в дозе 50 ООО МЕ 1 раз в день в течение 8-Ю Д1 ежедневно с последующей поддерживающей терапией 2 раза в неде в той же дозе в течение 1 месяца. Этим больным целесообра: проведение местного лечения лейкинфероновои мазью.

2.. .Больным . атопическим дерматитом в сочетании бронхиальной астмой помимо ректального назначения лейкинфер( в свечах показано включение в комплексную терапию ингаля1 лейкинферона в дозе 10 ООО МЕ (на одну ингаляцию) по I ингаляци день в течении 5 дней. Ингаляции могут проводиться сразу же по купирования острого приступа бронхиальной обструкции.

3. Детям, страдающим атопией и рецидивирующими вирус бактериальными заболеваниями кожи и дыхательной систе показано применение лейкинферона в свечах вне зависимости нозологической принадлежности атопии, степени тяжести длительности заболевания.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Ннтерфероновый статус детей, страдающих ргодерматозами. - Самара, 1994 /соавт. Д. Л. Беляев, Г.И. рнова/.

2. Применение препаратов интерферона в комплексной терапии :ргодерматозов у детей. - Материалы 1 научной сессии Российской щинской академии последипломного образования. М., 1995, с.97 вт. Арион В.Я., Смирнова Г.И./.

3. Иммунокоррекция лейкинфероном при атопических злеваниях у детей. - Материалы Всероссийской научно-ктической конференции. М., 1996, с.67. /соавт. НА. Коровина, Г.И. тонова, В.П. Кузнецов, Д.Л. Беляев, A.A. Бабаянц/.

4. Влияние экопатогенных факторов на развитие атопических олеваний у детей. - Тезисы 1 региональной конференции »хранение биологического разнообразия в байкальском регионе: |блемы, подходы, практика, т.2, Улан-Удэ, 1996, с.163. /соавт. А.Н. kinypa, Ч.Ц. Шойнжурова/.

5. Применение препарата "Смекта" в комплексной терапии ергодерматозов. - Российский национальный конгресс "Человек и арство", Москва, 1996. /соавт. Г.И. Смирнова, И.Н. Захарова, Л. Колобашкина).

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ.

1. Способ лечения аллергодерматозов у детей. Удостоверение № 95. Москва, 1995. Соавт. НА. Коровина. Г.И. Смирнова.