Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Предоперационная модифицированная химиолучевая терапия рака поджелудочной железы

На правах рукописи

Горностаев Алексей Сергеевич

ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ МОДИФИЦИРОВАННАЯ ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ РАКА ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.01.12 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 о г:::;! 2013

005061862

Ростов-на-Дону - 2013

005061862

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ БЮДЖЕТНОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» МЗ РФ (директор института - д.м.н., профессор О.И. Кит)

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

д.м.н., профессор, член-корр. РАМН Касаткин Вадим Федорович

Розенко Людмила Яковлевна

доктор медицинских наук, профессор ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, врач-радиолог, отделение лучевых методов

Грошилин Виталий Сергеевич

доктор медицинских наук, заведующий кафедрой хирургических болезней № 2 ГБОУ ВПО «Ростовский Государственный Медицинский Университет» Минздрава России

ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского» Министерства здравоохранения Российской Федерации

у

Защита диссертации состоится »__2013г. ъе & часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.083.01 при федеральном государственном бюджетном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» МЗ РФ (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России.

Автореферат разослан « р^^ » _2013 г.

Учёный секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций, д.м.н., профессор

В.В. Позднякова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Рак поджелудочной железы одна из сложных проблем современной онкологии. С 2004 по 2009 г. отмечено увеличение числа вновь выявленных больных как мужского на 8,1%, так и женского пола на 13,1% . В России в 2009 г. выявлено 14 723 больных раком поджелудочной железы. Доля рака поджелудочной железы в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями органов пищеварения в России составила 11,4%, что соответствует 4-му ранговому месту после рака желудка, ободочной и прямой кишки (М.И. Давыдов, Е.М. Аксель, 2011).

Хирургический метод лечения занимает центральное место в терапии данного заболевания, однако из-за проблем ранней диагностики этого процесса лишь 15% больных являются потенциально резектабельными, при этом у 86% пациентов, подвергшихся только хирургическому лечению, в дальнейшем развиваются рецидивы. Продолжительность жизни при метастазирующем раке поджелудочной железы не превышает 3-6 мес. (Стенина М.Б., 2004).

Значение лучевой терапии, химиотерапии и химиолучевой терапии в лечении рака поджелудочной железы продолжает исследоваться, хотя целесообразность их использование в виде адъювантной терапии остается спорным (Харченко В.П., Солодкий В.А., Чхиквадзе В.Д. и соавт., 2012). Попытки адъювантного лечения с помощью химиотерапии без сопутствующего облучения ложа удаленной опухоли не дают хороших результатов. Так, крупное американское рандомизированное исследование сообщает об отсутствии значимых различий в выживаемости больных основной и контрольной групп. Сходные данные получены и в японских работах (Важенин А.В., Михайлова С.А., 2006, Togava A., Ito Н., Kimura F. et al. 2003, Burch Р.А., Block M., Schroeder G. et al. 2000, Jessup J.M. 1993). О влиянии адьювантной химиолучевой терапии на выживаемость пациентов раком поджелудочной железы свидетельствуют крупный метаанализ, проведенный в США. Он объединил опыт лечения 607 пациентов. По опубликованным в 2006 г. данным Khanna А. и соавт. не выявлены значимые преимущества радиохимиотерапии

по сравнению с изолированным оперативным вмешательством. Адъювантная терапия у многих пациентов отсрочивается на 6—8 недель из-за затяжного послеоперационного восстановления, что заставляет задуматься о методах предоперационной химиолучевой терапии. Данные большинства опубликованных в последнее время исследований о воздействии неоадьювантной химиолучевой терапии на продолжительность жизни пациентов демонстрируют увеличение выживаемости больных на 4-5 месяцев (Кек Т., 2011).

Учитывая неудовлетворительные результаты хирургического лечения, практическую невозможность ранней диагностики заболевания, в настоящее время единственная надежда на увеличение продолжительности жизни больных может быть связана только с совершенствованием существующих и разработкой новых методов противоопухолевого лечения, чему и будет посвящено наше исследование.

Цель исследования: улучшение результатов комплексного лечения больных раком поджелудочной железы за счет использования методики предоперационной модифицированной химиолучевой терапии.

Задачи исследования:

1. Разработать методику неоадьювантной химиолучевой терапии рака поджелудочной железы;

2. Изучить результаты лечения пациентов после применения предложенной методики лечения.

3. Изучить морфологические изменения в первичном опухолевом очаге под воздействием неоадьювантной химиолучевой терапии.

4. Изучить ДНК-цитометрические параметры опухоли поджелудочной железы после применения разработанной методики.

Научная новизна работы

В процессе исследования впервые разработан и применен в клинике метод неоадьювантной химиорадиотерапии больных раком поджелудочной железы с введением радиофарммодификаторов в катетеризированную пупочную вену. В работе доказана принципиальная возможность улучшения результатов лечения больных раком поджелудочной железы при проведении предоперационной химиолучевой терапии. Впервые ДНК-цитометрическим методом показаны изменения в клеточном цикле опухолевых клеток после воздействия модифицированной лучевой терапии.

Практическая значимость работы

Применение результатов полученных в работе позволяет повысить показатели выживаемости пациентов страдающих раком поджелудочной железы, увеличить безрецидивный период у больных данной патологией.

Основное положение, выносимое на защиту

Неоадьювантная химиолучевая терапия по разработанной методике повышает продолжительность жизни больных раком поджелудочной железы, не увеличивая числа послеоперационных осложнений.

Внедрение результатов исследования в практику

Методика предоперационной модифицированной химиолучевой терапии рака поджелудочной железы применяется в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 16 мая 2013 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ (из них 3 в рецензируемых ВАК изданиях). Результаты работы доложены на VII съезде онкологов и радиологов стран СНГ, Астана 5-7 сентября 2012.

Соответствие диссертации паспорту специальности. Основные научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.12 онкология. Результаты работы соответствуют пунктам 5 (совершенствование методов лучевой терапии и радиохирургии) и 6 (внедрение в клиническую практику достижений фармакологии в области создания и использования цитостатиков, гормонов, биологически активных препаратов) области исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 60 отечественных и 93 зарубежных источников. Работа содержит 47 таблиц и 26 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика клинического материала и методов исследования

Материалом для данного научного исследования послужили данные о 40 больных раком поджелудочной железы, находившихся на лечении в Ростовском научно-исследовательском институте с 2010 по 2011г.

Больные были разделены на 2 группы, отличавшиеся методами лечения:

• В основную группу вошли 20 пациентов, которым проводилась предоперационная модифицированная химиолучевая терапия по разработанной нами методике с последующей радикальной операцией

• В контрольную группу вошли 20 больных раком поджелудочной железы, прооперированных по стандартной методике.

Группы были сопоставимы по возрасту и полу. Средний возраст пациентов в основной группе составил 61,3±0,5; в контрольной - 59,8±0,6

года. Распределение пациентов основной и контрольной групп по возрасту и полу представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных основной и контрольной групп по возрасту.

Количество больных

Возраст, Основная группа Контрольная группа

годы мужчины женщины мужчины женщины

абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. %

41-50 1 5 1 5 2 10 2 10

51-60 3 15 3 15 2 10 3 15

61-70 6 30 4 20 4 20 6 30

>70 1 5 1 5 0 0 1 5

Всего 11 55 9 45 8 40 12 60

Послеоперационное патоморфологическое исследование гистологических препаратов диагностировало протоковую аденокарциному различной степени дифференцировки. Чаще всего встречалась умереннодифференцированная опухоль (рис.1).

Основная группа

Контрольная группа

Ш Высокоди фференцировэнная аденокарци нома □ Умереннодиффенцированная аденокарцинама ШНизкодифференцированная аденокарцинома

Рис. 1. Распределение опухолей по гистологическому типу

Все больные основной и контрольной группы находились во IIa и IIb стадии заболевания. Распределение больных по стадиям заболевания согласно 7го издания классификации злокачественных опухолей Международного Противоракового Союза (2011) представлено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных но стадиям заболевания согласно классификации злокачественных опухолей Международного Противоракового Союза (7 издание, 2011).

Стадия там Количество больных

Основная группа Контрольная группа Р

Абс. число % Абс. число %

Стадия IIa T3NoMo 9 45 7 35 0,25

Стадия IIb T2N1MO 8 40 8 40 1,0

T3N1MO 3 15 5 25 0,11

Всего: 20 100 20 100

Больным основной группы до радикальной операции была выполнена катетеризацию пупочной вены по Островерхову (1963) с помощью подключичного катетера. Катетеризация выполнялась под местной анестезией с последующим проведением курса дистанционной гамма-терапии на аппарате РОКУС-М в статическом режиме с прямого и двух боковых полей укрупненными фракциями РОД= ЗГр на опухоль поджелудочной железы и зоны регионарного метастазирования. Терапия проводилась ежедневно по 5 фракций в неделю, СОД = 40 Гр. На фоне лучевой терапии 1 раз в неделю пациентам вводили в катетер пупочной вены цисплатин в дозе 30мг/м2, всего 2 введения (суммарно 98±12 мг за курс). Кроме того, через установленный регионарный доступ 2 раза в неделю вводили 500мг 5-фторурацила, всего 4 введения, суммарно 2000 мг. Оперативное пособие в объеме

панкреатодуоденальной резекции производилось через 48-72 часа с момента последнего облучения.

Больным основной группы проводилась стандартная панкреатодуоденальная резекция с последующей адъювантов химиотерапией гемзаром в дозировке 1000мг/м2 по стандартной схеме.

Морфологическое исследование удаленной опухоли поджелудочной железы включало в себя: макроскопическое описание опухоли и железы (точная локализация, размеры, форма, консистенция, границы опухоли с окружающей тканью железы, вид на разрезе, состояние протоков в виде их расширения или сужения, наличие секрета в просветах протоков, склеротические изменения в окружающей ткани). Микроскопическое изучение проводилось по общепринятой методике. После обычной фиксации операционного материала в 10% нейтральной растворе формалина, заливки в парафин, микротомии и окраски гистологических препаратов гематоксилином-эозином. Степень лечебного патоморфоза оценивали по классификации Лушникова Е.Ф. (1977).

Для анализа ДНК в тканях опухоли поджелудочной железы использовали проточный цитометр СуcleTESTTMPLUS DNA ReagentKit (кат. №340242, BectonDickinson). Исследование проводилось на свежеудалённом операционном материале. Подготовка тканей опухоли для цитометрического анализа осуществлялась с использованием дезагрегирующего устройства BD Medimachine. Чтобы оценить степень анеуплоидии, определяли индекс ДНК (ИДНК). Для диплоидных клеток ИДНК соответствовал 1,0, следовательно, для анеуплоидных клеток он был больше или меньше единицы.

Стекла для флюоресцентной микроскопии исследовали под микроскопом «Axiolmager М2» Zeiss. Микросъемку производили на максимально возможном увеличении (*1000) цветной цифровой камерой AxioCamHRc, а измерения проводили с помощью программного обеспечения AxioVision, rel.4.8.

Для характеристики функции выживания больных раком поджелудочной железы использовали метод таблиц времен жизни и оценку выживания по методу Каплана-Мейера.

При этом рассчитывали число и долю умерших на каждом интервале, долю выживших, кумулятивную долю выживших объектов, плотность вероятности смерти, функцию мгновенного риска, медиану ожидаемого времени жизни. Кроме того, рассчитывали медианы выживаемости, величины нижнего и верхнего квартиля (соответственно, 25% и 75% перцентиль). В работе отдельно оценивали общую выживаемость, безрецидивную событийность. Анализ продолжительности жизни больных РПЖ проводили по методу Каплана-Мейера с помощью соответствующего модуля в системе компьютерной математики 81а11з1юа 7.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При оценке осложнений проводимой химиолучевой терапии оказалось, что осложнения встретились у 8 пациентов. Они были представлены тошнотой и рвотой - 6(30%), диареей - 2(10%), нейтропенией II степени - 4(20%), повышением уровня мочевины и креатинина - 3 (15%). При оценке влияния неоадъювантной химиоилучевой терапии на характер, тяжесть и частоту хирургических осложнений статистически достоверных отличий между контрольной и основной группами не отмечено. Наиболее часто наблюдались панкреатит культи поджелудочной железы и нагноение послеоперационной раны (рис. 2).

эОсновная группа

\шКонтрольная группа

Нагноение п/о раны

Несостоятельное

панкреатикоэнтер оанастомоза

Панкреатит культи поджелудочной железы

Гастростаз

Терапевтические осложнения

Рис.2. Послеоперационные осложнения больных основной и контрольной группы

При изучении гистологических препаратов было исследовано 20 наблюдений протоковой аденокарциномы поджелудочной железы после проведенной химиотерапии. Опухоль была представлена трубчатыми структурами, состоящими из полиморфных клеток с гиперхромными ядрами, расположенными в один или два ряда, с наличием митотических фигур. В просветах желез было различное количество белкового секрета. Встречались участки опухоли, представленные мелкими сдавленными железами, признаками апоптоза ядер (рис. 3,4). Эти морфологические признаки указывали умеренную степень дифференцировки рака поджелудочной железы. Опухолевые железы прорастали нервные стволики, сдавливали их, в них наблюдались дистрофические и атрофические изменения.

Рис.3. Замурованные опухолевые протоки в фиброзно-отечной строме. Гематоксилин-

эозин. хЮО

Рис. 4. Патоморфоз ядер, фиброз, миксоматоз стромы. Гематоксилин-эозин. хЮО Со стороны стромы опухоли обращало внимание развитие плотной соединительной ткани, с большим содержанием плотных коллагеновых волокон, нередко с миксоматозом. В отдельных участках стромы опухоли было видно наличие воспалительных клеточных инфильтратов, представленных лимфоцитами, гистиоцитами, что указывало на наличие хронического воспаления. Встречались очаги некроза как клеток опухоли, так и стромы, с окружающей слабовыраженной лейкоцитарной клеточной инфильтрацией (рис.5,6).

Рис. 6. Очаги некроза ткани опухоли, лейкоциты, детрит. Гематоксилин-эозин. хЮО В таблице 3 представлена зависимость степени патоморфоза по классификации Лушникова Е.Ф. (1977) от гистотипа опухоли.

Таблица 3

Зависимость степени лекарственного патоморфоза от гистотипа опухоли.

Степень патоморфоза

Гистотип опухоли I II III IV

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

аденокарцинома 2 10 2 10 2 10 - -

в2 аденокарцинома 1 5 4 20 4 20 - -

вЗ аденокарцинома 4 20 1 5 - - - -

Всего 7 35 7 35 6 30 - -

У всех больных, получавших предоперационную лучевую терапию в клеточной взвеси наблюдали обилие лимфоцитов, лейкоцитов среди клеток опухоли ПЖ, т.е. наличие лимфоцитарно-лейкоцитарной клеточной инфильтрации, в контрольной группе этого явления не наблюдалось (рис.7).

Рис. 7. Клетки аденокарциномы поджелудочной железы и лимфоциты, экспрессирующие

ДСМ. Увеличение хЮОО

Приведенные сравнительные морфологические, флуоресцентные показатели изменений в опухолях поджелудочной железы без проведенной

терапии и после нее показало, что наряду с регрессивными изменениями самой структуры опухолевой ткани, развитие устойчивой клеточной воспалительной инфильтрации в виде преобладания нейтрофилов, лимфоцитов вокруг опухоли, которые, что, как мы полагаем, имеет большое значение в накоплении и перераспределении химических активных веществ, способствующих торможению опухолевого ростового потенциала ("ШРа, ГЬ-1,1Ь-6).

Проведенный цитометрический анализ выявил, что в контрольной группе среднее содержание анеуплоидных клеток в опухоли поджелудочной железы составило 32,5±2,7%; тогда как в основной группе после проведения предоперационного химиолучевого лечения их среднее содержание было в 1,3 раза меньше и составило 24,1±2,2% (р<0,05). При сравнении пролиферативной активности опухолей, оцениваемой по индексу пролиферации (ИП) - сумме клеток, находящихся в синтетической, постсинтетической фазах цикла и в митозе, т.е. 8+02+М, оказалось, что диплоидные опухоли основной группы обладают меньшей пролиферативной активностью по сравнению с опухолями контрольной группы. Учитывая, что в нашем исследовании среди диплоидных опухолей доля клеток в фазе 02+М и в основной, и в контрольной группах была минимально одинаковой и составила 0.1±0,01%, индекс пролиферации определялся только долей клеток в фазе-Б, в основной группе после проведения предоперационной химиолучевой терапии их доля была достоверно ниже, чем в контрольной группе, где такое лечение не проводилось.

При рассмотрении индекса пролиферации диплоидных и анеуплоидных опухолей поджелудочной железы обеих групп выявлено, что минимальный индекс пролиферации отмечался среди диплоидных опухолей поджелудочной железы основной группы после проведения предоперационной химиолучевой терапии и составил 6,7±0,2, при этом он в 1,4 и 3,9 раза был меньше аналогичного показателя диплоидных опухолей контрольной группы и анеуплоидных опухолей основной группы соответственно (р<0,05).

При этом индекс пролиферации диплоидных опухолей контрольной группы составил 9,2±0,2%, что в 3,3 раза меньше индекса пролиферации

анеуплоидных опухолей этой же группы, где его значение было на достаточно высоком уровне, как и в анеуплоидных опухолях основной группы и составило 30,5±1,6% (отличия показателей достоверны по отношению к анеуплоидным опухолям (р<0,05).

Достоверное снижение индекса пролиферации под воздействием предоперационной химиолучевой терапии произошло и в основной группе среди анеуплоидных опухолей. Так, индекс пролиферации анеуплоидных опухолей основной группы составил 26,2±1,4%, что на 14% меньше индекса пролиферации анеуплоидных опухолей контрольной группы, где этот показатель был равен 30,5±1,6%, отличия показателей достоверны по отношению к контрольной группе (р<0,05). Полученные данные отражены в таблице 4.

Таблица 4

Индекс пролиферации диплоидных и анеуплоидных опухолей поджелудочной железы основной и контрольной групп

Группы исследования Индекс пролиферации диплоидных опухолей Индекс пролиферации анеуплоидных опухолей

Основная группа 6,7±0,2* 0 26,2±1,4*

Контрольная группа 9,2±0,2 ° 30,5±1,6

Примечания: * - отличия показателей достоверны по отношению к контрольной группе (р<0,05)

отличия показателей достоверны по отношению к анеуплоидным опухолям(р<0,05).

При оценке выживаемости у больных основной группы медиана дожития составила 19,5 месяца, что превышало таковую среди пациентов контрольной группы — 14 месяцев. Показатели нижнего квартиля в двух группах почти совпадали. То есть, 25% пациентов от общего числа в контрольной группе после операции умирали на 309,2 (10,3 мес.) день, а в основной группе - на 327(10,9 мес.) день. Показатель верхнего 75% квартиля свидетельствовал о

более продолжительном отрезке времени в основной группе - 23,9 месяца, против 15,8 месяца в контрольной (таблица 5).

Таблица 5

Медиана жизни, нижний и верхний квартиль у больных основной и контрольной групп

Показатель Контрольная группа Основная группа

25% нижний квартиль 309,2 дней/10,3 (мес.) 327,0 дней/10,9 (мес.)

Медиана жизни 419,9/14 (мес.) 586,3 дня/19,5 (мес.)

75% верхний квартиль 475,2/15,8 (мес.) 715,5 дней/23,9 (мес.)

Сравнительный анализ продолжительности жизни больных по Каплану-Мейеру показал, что у больных контрольной группы кумулятивная выживаемость с течением времени снижалась с большим градиентом по сравнению с динамикой выживаемости пациентов основной группы.

1.0 0.8

с 2 г

M о.в

3 0,2 Е

з

о

0,0

•0,2 _

О 100 200 300 400 500 600 700 800 900 _

Time

Рис.8. Выживаемость больных по Каплану-Мейеру (Cumulative Proportion Surviving) в основной (О) и контрольной (К) группах. Complete - летальный исход, Censored -цензурированный случай. Survival Time - время жизни (в flHsx).Survival Function-функция

выживания.

Cumulative Proportion Surviving (Kaplan-Meier) « Complete r Censored

Так, если на 500 день после операции в контрольной группе выживаемость по Каплану-Мейеру составила 21%, то в основной группе через 500 дней этот показатель был равен 60%. На 600 день после операции в контрольной группе выживаемость составила 7% в контрольной группе и 47% в основной. Следовательно, в основной группе использование предоперационной модифицированной химиолучевой терапии благоприятно сказывалось на выживаемости пациентов РПЖ (рис.8).

Оценка безрецидивной событийности показала, что в контрольной группе безрецидивная событийность снижалась и к 200 дню после операции составляла 51%, к 300 дню - 35%. В основной группе через 200 дней после операции безрецидивная событийность составляла 72%, к 300 дню - 62% и к 400 дню — 26%. Основное различие между группами было сформировано к 300 дню после операции (рис. 9).

Безрецидивная событийность (Kaplan-Meier) • Complete т- Censored

Time

Рис.9. Безрецидивная событийность по Каплану-Мейеру (Cumulative Proportion Surviving) в основной (О) и контрольной (К) группах. Complete - рецидив заболевания, Censored -цензурированный случай. Time - время жизни (в днях).

Влияние модифицированной химиолучевой терапии на выживаемость больных РПЖ оценивали по регрессионной модели Кокса. ß-стандартизированный коэффициент регрессии составил 2,39, у2 - 4,03, статистика Вальда - 3,81, р=0,004. Для оценки воздействия терапии на рецидивную событийность также использовали регрессионную модель Кокса. ß-стандартизированный коэффициент регрессии составил 3,13, у2 - 4,68, статистика Вальда - 4,26, р=0,001. Высокие значения критериев и доверительная вероятность свидетельствовали о статистически значимом влиянии модифицированной химиолучевой терапии на выживаемость больных РПЖ и прогрессирование основного заболевания, что аргументирует целесообразность проведения этого мероприятия.

ВЫВОДЫ

1. Разработанная методика отличается удовлетворительной переносимостью и малой токсичностью (нейтропения II степени у 20% больных; диспептический синдром у 30% больных), не влияя негативно на течение послеоперационного периода при одинаковом числе послеоперационных осложнений - 45% в основной и 40% в контрольной группе (р>0.05).

2. Разработанная оригинальная методика предоперационной химиолучевой терапии обеспечивает достоверное улучшение общей выживаемости на 40%, 47% в основной группе, против 7% в контрольной (р=0,001) и улучшение показателей безрецидивной событийности на 27% к десятимесячному сроку послеоперационных наблюдений (62% в основной против 35% в контрольной группе, р=0,004).

3. У пациентов с умеренно дифференцированной аденокарциномой в результате проведенного лечения в 20% наблюдений отмечена III степень лечебного патоморфоза.

4. Выявлено значимое снижение индекса пролиферации, как в диплоидных, так и в анеуплоидных опухолях в основной группе по сравнению

с контрольной, для диплоидных опухолей 6,7% в основной и 9,2% в контрольной; для анеуплоидных - 26,2% в основной, против 30,5% в контрольной (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для лечения больных раком поджелудочной железы Ila-IIb стадии рекомендуется следующая схема предоперационной модифицированной химиолучевой терапии: после катетеризации пупочной вены из мини-доступа под местной анестезией пациентам проводится курс ДГТ в статическом режиме укрупненными фракциями РОД = 3 Гр на опухоль поджелудочной железы и зоны регионарного метастазирования с прямого и двух боковых полей. Терапия проводится ежедневно по 5 фракций в неделю до СОД =40 Гр. На фоне лучевой терапии 1 раз в неделю пациентам вводится цисплатин в катетер пупочной вены в дозе 30мг/м2 (всего 2 введения), а также 5-фторурацил, 4 введения по 500 мг.

2. Оперативное пособие в объеме панкреатодуоденальной резекции рекомендуется производить через 48-72 часа с момента последнего облучения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тарнопольская О.В. Непомнящая Е.М., Горностаев A.C. Флуоресценция доксорубицина в клеточной взвеси аденокарциномы поджелудочной железы у больных после предоперационной лучевой терапии.// Материалы VI Пленума президиума Российского общества патологоанатомов, Нижний Новгород, 15-17 мая 2012 г. Ремедиум Приволжье, Спецвыпуск.-201,- С. 27-28.

2. Кит О.И., Касаткин В.Ф., Максимов А.Ю., Джабаров Ф.Р., Горностаев A.C. Применение методики предоперационной химиолучевой терапии в лечении рака поджелудочной железы.// Материалы VII съезда онкологов и радиологов стран СНГ 5-7 сентября 2012, Астана, Республика Казахстан. -№344.-С. 151.

3. Тарнопольская О.В., Касаткин В.Ф., Непомнящая Е.М, Горностаев A.C. Флуоресценция клеток аденокарциномы поджелудочной железы и инфильтрирующих ее лимфоцитов у больных после предоперационной лучевой терапии.// Материалы VII съезда онкологов и радиологов стран СНГ 5-7 сентября 2012 г. Астана Республика Казахстан. -№344,- С. 164.

4. Тарнопольская О.В. Непомнящая Е.М, Горностаев A.C. Мембранный потенциал клеток аденокарциномы поджелудочной железы и накопление ими цитостатика доксорубицина.// Тезисы симпозиума «Проблемы медицинской биофизики»; Факультет фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, 14-15 сентября 2012 г. -М.: МАКС Пресс - 2012.- С.117-118.

5. Кит О.И., Касаткин В.Ф., Максимов А.Ю., Джабаров Ф.Р., Горностаев A.C. Критерии эффективности методики предоперационной химиолучевой терапии в лечении рака поджелудочной железы.// Врач-аспирант. - № 1.1 (56).- 2013. - С. 109-116.

6. Касаткин В.Ф., Джабаров Ф.Р., Максимов А.Ю., Горностаев A.C. Возможности неоадьювантной химиолучевой терапии рака поджелудочной железы.// Врач-аспирант. - № 2.3 (57).- 2013.- С. 379-383.

7. Кит О.И., Касаткин В.Ф., Максимов А.Ю., Джабаров Ф.Р., Горностаев A.C. Наш опыт неоадьювантной химиолучевой терапии рака поджелудочной железы.// Современные проблемы науки и образования. №3 (47), 2013, URL: littp.V/wwvv.science-educa tion.ru/109-3209. (дата обращения: 22.05.2013)

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1Ь-1 - интерлейкин 1

1Ь-6 - интерлейкин 6

тара - фактор некроза опухолей альфа

ДГТ - дистанционная гамма терапия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ДСМ - 4-(п-диметиламиностирил)-Ы-метилпиридиния

ИП - индекс пролиферации

РОД - разовая очаговая доза

РПЖ - рак поджелудочной железы

СОД - суммарная очаговая доза

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. Заказ № 3035. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88