Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Патоморфологические изменения аорты при врожденных заболеваниях сердечно-сосудистой системы у детей первого полугодия жизни

11-5

346

На правах рукописи

Тодоров Сергей Сергеевич

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ АОРТЫ ПРИ ВРОЖДЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ДЕТЕЙ ПЕРВОГО ПОЛУГОДИЯ ЖИЗНИ

14.03.02 - патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Новосибирск — 2011

Работа выполнена в Ростовском государственном медицинском университете Мигодравсоцразвития РФ.

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация:

ФГУ Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н.Мешалкина Мигодравсоцразвития РФ.

Защита диссертации состоится «_»_2011 г.

в_час. на заседании диссертационного совета Д 001.037.01

в НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2).

Автореферат диссертации разослан «_»_2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 001.037.01 доктор биологических наук,

профессор Молодых Ольга Павловна

Дерижанова Ирина Сергеевна

Сидорова Лидия Дмитриевна Лапий Галина Анатольевна

Любарский Михаил Семенович

российская ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

ГОС '^'СТЕЕННАЯ^

Акту^ьность проблемы. Врожденные пороки сердца (ВПС) и сосудов у детей первого полугодия жизни представляют важную проблему в современной медицине. Пристальное внимание к изучению данной группы заболеваний объясняется многими факторами, но, прежде всего - медико-социальной значимостью. Работами многих авторов показано, что частота ВПС и сосудов в последние годы неуклонно растет. Смертность от пороков развития системы кровообращения за последние 10 лет остается практически на прежнем уровне, преимущественно за счет детей первого полугодия жизни, в то время как происходит ее снижение от всех других причин у детей до 14 лет. Высок также уровень инвалидизации больных детей (Ким А.И. и др., 2003; Школьникова М.А. и др., 2003).

Современные возможности кардиологии и кардиохирургии диктуют необходимость определения приоритетов в лечении, что требует комплексного изучения проблемы ВПС на догоспитальном и госпитальном этапах (Подзолков В.П., Шведунова В.Н., 2001; Ким А.И., Бокерия Л.А., Подзолков В.П. и др., 2003).

Такие методы диагностики, как внутрисосуцистая и трехмерная эхо-кардиография, компьютерная и позитронно-эмиссионная томография открывают новые горизонты в выявлении ВПС и магистральных сосудов при снижении частоты использования инвазивных вмешательств. Все эти мероприятия позволяют снизить летальность данного контингента детей, а в ряде случаев - улучшить качественные показатели их жизни.

Приоритетные мониторинговые медицинские программы направлены на раннее выявление ВПС и сосудов во время беременности у плода. Результаты генетического, ультразвукового, иммунологического методов исследований позволяют оценить степень риска рождения детей с врожденной патологией сердечно-сосудистой системы (ССС), уточнить характер заболевания, что крайне важно для решения вопроса о тактике лечения и прогнозе болезни (Парийская Т.В., 1994; Лазарева К.И., 2007).

Наиболее часто оперативные вмешательства у детей раннего возраста проводятся при таких пороках развития аорты, как коарктация инфантильного и взрослого типов (КА), подклапанный стеноз, аневризмы, транспозиция магистральных сосудов (ТС), общий артериальный ствол (ОАС), синдром Марфана (СМ).

Вопросы, касающиеся тонкой структурной организации стенки аорты при врожденных пороках и связанных с ней особенностях регенерации после оперативных вмешательств, причины развития, морфо- и патогенез указанных выше патологических процессов остаются недостаточно изученными.

Согласно современным представлениям, в периоде васкулогенеза аорта, как и другие сосуды, формируется из ангиобластов, которые впоследствии дифференцируются в эндотелиальные клетки (ЭК), гладкие

миоциты (ГМ), клетки крови. Далее, под влиянием VEGF фактора происходит формирование мелких, средних и крупных сосудов. Влияние на дифференцировку сосудов и их орган оптические особенности оказывают скорость кровотока, органоспецифические свойства тканей (Conway Е.М. etal., 2001).

Исследованиями последних лет показано, что контроль состояния сосудистой стенки, в том числе аорты, осуществляется двумя группами генов, которые регулируют поступление сигналов к клеткам сосудов и определяют механическую структуру их цитоскелета, мембран клеток, внеклеточного матрикса (Капелько В.И., 2000).

Литературные сведения о распределении в стенке аорты эластических (ЭВ), коллагеновых (KB) волокон в нормальных условиях скудны и противоречивы. Есть данные, что в проксимальных отделах аорты и легочной артерии преобладают ЭВ (Arteaga-Solis Е. et al., 2000), в дистальных участках отмечается уменьшение содержания ЭВ и KB (Dean Y., 1998; Keshaw К., 2001).

Обсуждаются данные о молекулярно-биологических особенностях эластина, фибриллина 1, 2 типов в норме, их роль в развитии системных дисплазий соединительной ткани (СТ). Однако сведения об их изменениях при врожденных и приобретенных заболеваниях аорты скудны и не систематизированы (Kielty С.М., Sheratt J.M., 2002; Rosenbloom J. et al., 2003).

Болезни стенки аорты, связанные с нарушением синтеза и депонирования протеогликанов, гликозаминогликанов (ГАГ), также остаются малоизученной проблемой, особенно при спонтанных разрывах и расслоениях при синдроме Марфана (СМ) у детей раннего возраста.

Особой проблемой в изучении врожденных и приобретенных заболеваний аорты и ее ветвей является морфо-функциональное состояние клеточных элементов сосудистой стенки — гладких миоцитов (ГМ), фибробластов (ФБ), миофибробластов (МФБ).

В настоящее время по функциональному признаку выделяют два типа ГМ сосудов: а) контрактильные (веретеновидные, дифференцированные); б) синтетические (эпителиоидные, секреторные) (Thyberg J., 2000). Так, например, в бронхах ГМ отличаются по своим морфо-функциональным признакам (Зашихин A.JL, 1994; Зашихин A.J1. и др., 1997).

Работы, посвященные изучению взаимодействия клеточных популяций в развитии В ПА малочисленны, основаны на анализе лишь отдельных экспериментальных работ (Sakata N. et al., 2007; Jones J.A. et al., 2009). Остаются нерешенными вопросы ангиогенеза в стенке аорты при ряде врожденных заболеваний. Отдельной проблемой в патологии являются соединительнотканные дисплазии (СД). До настоящего времени в литературе недостаточно сведений о взаимосвязи между фенотипическими признаками СД и особенностями морфологии и функции сосудов, в том числе аорты.

Таким образом, в литературе накапливаются сведения о взаимоотношениях различных клеточных элементов стенки аорты с компонентами ЭЦМ и роли их в морфогенезе патологических изменений, но эти данные основаны преимущественно на результатах экспериментальных исследований. В патологической анатомии при изучении врожденных пороков аорты клеточно-клеточные и клеточно-матриксные взаимоотношения, как правило, не учитываются. Работы, посвященные этой проблеме, в отечественной литературе отсутствуют.

В связи с вышеизложенным были поставлены цель и задачи.

Цель исследования. Изучить патологическую анатомию ряда заболеваний с врожденными пороками развития аорты и выявить общие закономерности развития патологических процессов.

Задачи исследования:

1. Выяснить частоту, клинические особенности, этиологические факторы, причины смерти при врожденных пороках аорты у детей первого полугодия жизни.

2. Изучить в сравнительном аспекте анатомические и морфометри-ческие характеристики сердца, разных отделов аорты, основного ствола легочной артерии у детей первого полугодия жизни, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями и при врожденных пороках аорты, выделив две возрастные группы - 0 - 31 сут; 32 сут - 6 мес.

3. Изучить в сравнительном аспекте анатомические, морфометричес-кие, гистологические, гистохимические характеристики, особое внимание уделив взаимосвязи клеток и элементов экстрацеллюлярного матрикса разных отделов аорты, основного ствола легочной артерии при:

- коарктации аорты у детей 0-31 сут и 32 сут - 6 месяцев жизни;

- коарктации аорты у детей после проведения реконструктивных операций;

- общем артериальном стволе;

- транспозиции магистральных сосудов;

- синдроме Марфана.

4. Изучить анатомические, морфометрические, гистологические, гистохимические характеристики сосудов при мальформациях у детей первого полугодия жизни.

5. Изучить клинико-морфологические особенности некоторых форм врожденных соединительнотканных дисплазий.

Научная новизна. Впервые показано, что у детей первого полугодия жизни:

1. При коарктации аорты, транспозиции сосудов, общем артериальном стволе, по сравнению с нормальными показателями, отмечается диспропорциональный рост сердца и магистральных сосудов, что объясняется сочетанием диспластических процессов в их стенках и нарушенной ге-модинамической нагрузкой.

2. В основе врожденных пороков развития аорты и мальформаций

мелких сосудов лежат нарушения в их стенках клеточно-матриксных взаимоотношений со снижением эластогенеза, характеризующиеся уменьшением количества ЭВ, их несостоятельностью и склонностью к лизису.

3. В морфогенезе врожденных пороков аорты большое значение имеют изменения клеточных элементов внутреннего и среднего слоев (гладких миоцитов, миофибробластов, фибробластов), касающиеся их количества, соотношения различных типов, выраженности пролиферативных, дегенеративных процессов и фиброза.

4. При коарктации аорты и основном стволе легочной артерии при транспозиции сосудов преобладают пролиферативные реакции со стороны гладких миоцитов, миофибробластов, фибробластов. При синдроме Марфана преобладают дегенеративные изменения гладких миоцитов со снижением секреции ими альфа-актина и накоплением в стенках гликсь заминогликанов.

5. При общем артериальном стволе и артерио-венозных мальфор-мациях важно нарушение ангиогенеза с образованием структур типа кавернозных ангиом со склонностью к пролиферации клеток эндотелия, гладких миоцитов, фибробластов, миофибробластов.

Теоретическая и практическая значимость:

1. Знание причин смерти детей первого полугодия жизни с врожденными пороками сердца и сосудов необходимо для проведения их профилактики и адекватного лечения.

2. Данные о частом сочетании врождённых пороков сердца и сосудов с внутриутробными ДНК-вирусными инфекциями (преимущественно герпетическими) необходимо учитывать в разработке программ диагностического и лечебного мониторинга до и во время беременности.

3. Результаты анатомических и морфометрических исследований в норме и при патологии аорты у детей первого полугодия жизни необходимо использовать при проведении прижизненных лучевых исследований и в патологоанатомической практике.

4. Алгоритм гистологического описания строения магистральных сосудов сердца позволит стандартизировать критерии диагностики врожденных пороков аорты и легочной артерии при проведении вскрытий детей первого полугодия жизни.

5. Данные о динамике патологических изменений в разных отделах аорты, основного ствола легочной артерии при коарктации аорты у детей первого полугодия жизни дают возможность обоснования необходимости проведения оперативных вмешательств в ранние сроки.

6. При разработке методов оперативного и консервативного лечения у детей с артерио-венозными мальформациями головного мозга важно учитывать, что они являются динамическими структурами со склонностью к неоангиогенезу.

7. Материалы диссертации могут быть использованы в практической работе кардиохирургических, кардиологических, патологоанатомических,

судебно-медицинских отделений для определения характера врожденной патологии аорты, их следует включать в курс лекций по эмбриологии, гистологии, нормальной и патологической анатомии, детской кардиологии и кардиохирургии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В развитии коаркгации аорты, транспозиции сосудов, общем артериальном стволе у детей первого полугодия жизни существенным является диспропорциональный рост сердца и магистральных сосудов, который обусловлен диспластическими процессами в их стенках и изменениями гемодинамических условий.

2. В основе врожденных пороков развития аорты и мальформаций сосудов лежат нарушения эластогенеза в виде лизиса и неполноценности эластических волокон.

3. В морфогенезе коаркгации аорты и транспозиции магистральных сосудов преобладают пролиферативные реакции со стороны гладких ми-оцитов, миофибробластов, фибробластов. Для синдрома Марфана значимыми являются дегенеративные изменения гладких миоцитов, накопление гликозаминогл иканов.

4. Нарушение ангиогенеза с формированием структур типа кавернозных ангиом определяет общий патогенетический механизм развития при общем артериальном стволе и мальформациях сосудов.

Внедрение в практику. Материалы диссертации внедрены в патоло-гоанатомических отделениях Ростовского НИИ акушерства и педиатрии «ФГУ НИИАП Росмедтехнологий», клинической больницы РостГМУ, областном патологоанатомическом бюро, включены в курс лекций для студентов на кафедрах гистологии, цитологии и эмбриологии, патологической анатомии РостГМУ.

Публикации. Основные положения диссертации опубликованы в 28 работах, в том числе в 15 статьях в изданиях, рекомендованных ВАК.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на 47 съезде детских патологов в Польше (Варшава, 9-11 октября 2001 г.); Всероссийской научной конференции по патологической анатомии, посвященной памяти профессоров И.К.Есиповой и В.Н.Галанкина (Москва, 1 - 2 февраля 2001 г.); VII Конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (Москва, 18-21 февраля 2003 г.); съезде акушеров-гинекологов ЮФО (Ростов-на-Дону, 24 - 26 октября 2005 г.); И Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 23 - 26 октября, 2005 г.); Всероссийской конференции с международным участием, посвященной памяти профессора О.К.Хмельницкого в связи с 85-летием со дня его рождения и 120-летием кафедры патологической анатомии с курсом цитологии (Санкт-Петербург, 2005 г.); II съезде Российского общества патологоанатомов (Москва, 11-14 апреля, 2006 г.); научных чтениях, посвященных 100-летию Российского общества патологоанатомов и памяти профессора О.К.Хмельницкого (Санкт-Петербург,

9-10 октября 2009 г.); заседаниях Ростовского научного общества патологоанатомов (2005,2006, 2007, 2008, 2009, 2010 гг.).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 237 машинописных страницах, иллюстрирована 82 таблицами и 74 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, 11 глав собственных исследований, общего заключения, выводов и списка литературы. Список литературы содержит 279 источников, из них 81 отечественных и 198 зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проанализированы данные 554 историй болезни и протоколов вскрытий умерших детей первого полугодия жизни на базе патологоанатоми-ческого отделения НИИ акушерства и педиатрии г. Ростова-на-Дону за 2000 - 2009 г. В работе также были использованы материалы прозектур Ростовского филиала ПАЕ РО, ОВГ № 1602 СКВО. Автором было лично проведено 475 вскрытий с морфометрией и математической обработкой полученных данных, гистологическим, гистохимическим, иммуногис-тохимическим исследованием материала. ВПС и сосудов встретились у 246 детей, что составило 44,4% всех вскрытий за 10 лет. Контрольную группу составили 55 детей без врожденной патологии ССС, умерших от других заболеваний.

В каждом секционном наблюдении проводились клинико-анатоми-ческие сопоставления, определение причин смерти, характера ВПС и сосудов. Патоморфологическое исследование аорты и JIA заключалось в тщательной морфометрии разных отделов в контрольной группе и при врожденных пороках ССС. Учитывались следующие параметры: 1) объем сердца (ОС), (см3); 2) масса сердца (МС), (г); 3) периметры суженного и расширенного участков аорты, восходящего (ПВА), дуги (ПДА), грудного (ПГА) отделов аорты, основного ствола ЛА (ПЛА), (см); 4) периметры клапанных отверстий сердца (трехстворчатого (АВП), двустворчатого (АВЛ), аортального и легочной артерии (см); 5) толщина миокарда правого (ПЖ), левого (ЛЖ) желудочков, предсердий сердца (см); 6) вес детей после рождения (BP), смерти (ВС), (г).

Для гистологического исследования отдельно забирались и маркировались кусочки левого и правого желудочков сердца, предсердий, клапанов аорты и легочной артерии. Отдельно осуществлялся забор материала из наиболее измененных участков аорты (коарктация, аневризма, ОАС и т.д.), стенок восходящей, дуги, грудной, брюшной аорты, основного ствола легочной артерии, сосудов при МФ.

Материал фиксировался в нейтральном растворе формалина и после обычной проводки заливался в парафин. Гистологические срезы окрашивались гематоксилином-эозином, пикрофуксином по ван Гизону, фуксели-

ном по Вейгерту на ЭВ, по Футу, Хочкиссу (РАБ-реакция), толуидиновым синим, альциановым синим при рН 2,5 для выявления МПС.

Выборочно выполнялось иммуногистохимическое исследование (ИГХ) стенки аорты и сосудов головного мозга с моноклональными антителами к альфа-актину ГМ, эластину, коллагену I, П1 типов, УЕвР, РСЫА (реактивы фирмы Иоуосаз^а).

Разработан алгоритм гистологического описания состояния стенки аорты и основного ствола ЛА при врожденных пороках. Степень выраженности гистологических изменений оценивалась с помощью полуколичественного метода (+ слабо выраженный признак, ++ умеренно выраженный признак, +++ резко выраженный признак, - отсутствие признака). При гистологическом описании стенок аорты и ЛА оценивали степень выраженности дистрофии, некроза, гиперплазии, атрофии ЭК, ГМ, ФБ, клеточной воспалительной инфильтрации. При изучении ЭВ и КВ отмечали степень выраженности мукоидного, фибриноидного набухания, фрагментации, лизиса их, состояние внутренней и наружной эластических мембран. Регистрировались также фиброз, ангиоматоз, расслоение и наличие внутристеночных кровоизлияний.

Статистический анализ секционных наблюдений детей из группы контроля и с ВПС и сосудов проводился с помощью программы ^а^йса 5.

Разведочный анализ показал, что во всех подгруппах нормально распределенными были переменные ОС, МС, ВР, ВС, остальные переменные были не всегда распределены по нормальному закону. Поэтому для исследования переменных ОС, МС, ВР, ВС и связей между ними использовались параметрические методы. Для всех остальных переменных - непараметрические. Непараметрические методы использовались и в том случае, если одновременно исследовались все переменные.

Для нормально распределенных переменных использовался критерий Пирсона при корреляционном анализе, а также критерий Стьюдента при сравнении двух независимых групп или однофакторный дисперсионный анализ при сравнении нескольких независимых групп. При использовании непараметрических методов использовались критерии Спирмена, Манна-Уитни и Краскела-Уиллиса соответственно (Боровиков В.П., Боровиков И.П., 1998). При использовании коэффициента ранговой корреляции условно оценивали тесноту связи между признаками, считая значения коэффициента равные 0,3 и менее показателями слабой тесноты связи; значения более 0,4, но менее 0,7 - показателями умеренной тесноты связи, а значения 0,7 и более - показателями высокой тесноты связи.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Нами было проведено сравнительное изучение секционного материала (554 аутопсий) детей первого полугодия жизни за 2000 - 2009 г. Было установлено, что ВПС и сосудов встретились в 246 наблюдениях (44,4%)

Таблица 1. Частота врожденных пороков сердца и сосудов у детей первого полугодия жизни на секционном материале (2000 - 2009 г.)

Абсолютная частота ВПС и Относительная частота ВПС

Годы сосудов среди умерших детей и сосудов среди умерших детей

первого полугодия жизни (п) первого полугодия жизни (%)

2000 19 36,5

2001 18 32,7

2002 31 46,2

2003 20 36,4

2004 21 52,5

2005 47 57,3

2006 25 36,7

2007 23 51,1

2008 22 46,8

2009 20 46,5

вскрытий. Анализ частоты ВПС и сосудов за период 2000 -2009 г. показал, что нет тенденции к снижению числа больных с данной патологией, а в процентном соотношении ко всем умершим детям количество их ежегодно растет (табл. 1). что не противоречит литературным данным (Ким А.И. и др., 2003; Школьникова М.А. и др., 2003).

Все ВПС и сосудов были распределены по следующим нозологическим группам (табл. 2).

Как видно из таблицы 2, среди всех ВПС и сосудов за последние 10 лет первое место по частоте занимают ДМПП, ДМЖП (30,5%), за ними следуют КА (19,1 %), МВПССС (16,3%), что согласуется с литературными данными (Бутрим Е.В., 2007; Ра\уху М.Е. е1 а!., 2008).

У детей первого полугодия жизни врожденные пороки аорты, ЛА, сосудов внутренних органов были представлены обструктивными заболеваниями перешейка аорты при ее коарктации (47 наблюдений) и после оперативного лечения места сужения аорты (3), патологией конотрункуса в виде ТС (24), ОАС (11), МВПССС (40), МФ головного мозга, легких, кишечника (20), расслаивающими аневризмами аорты при СМ (7), раб-домиомой сердца (1).

Все ВПС и сосудов были разделены на группы нозологий в соответствии с возрастом детей до одного месяца (0-31 сут), старше одного месяца жизни (32 сут - 6 мес). Дети старшей возрастной группы (6 мес и более) на нашем материале не встретились. Такое разделение на возрастные группы у детей было обусловлено необходимостью обобщения клинико-морфологических особенностей ВПС и аорты.

Как видно из данных, представленных в таблице 3, летальный исход чаще наблюдался у детей первого месяца жизни (139 наблюдений) по

Таблица 2. Врожденные пороки сердца и сосудов у детей первого полугодия жизни — нозологическая характеристика

Нозологические группы ВПС и сосудов Абс. ч„ п Отн., % к ВПС Отн.,% к общ. кол-ву аутопсий

Коарктация аорты 47 19,1 8,5

Пластика аорты при коарктации 3 1,2 0,5

Транспозиция магистральных сосудов сердца 24 9,8 4,3

Общий артериальный ствол 11 4,5 1,98

Гипоплазия / аневризма аорты 18 7,3 3,2

Синдром Марфана 7 2,8 1,26

Мальформации сосудов 20 8,1 3,6

Рабдомиома сердца 1 0,4 0,18

ДМПП, ДМЖП сердца 75 30,5 13,5

Множественные врожденные пороки ССС 40 16,3 7,2

ВСЕГО: 246 100 44,4

Таблица 3. Характеристика врожденных пороков сердца и сосудов у детей до 31 дней (1 мес), от 32 дней до 6 мес

Возраст детей ДМПП, ДМЖП КА Опер. КА МВПССС ТС ГА ОАС МФ СМ, рабд. Всего

0-31 сут 37 32 0 29 22 0 11 8 0 139

32 сут - 6 мес 38 15 3 11 2 18 0 12 8 107

ВСЕГО: 75 47 3 40 24 18 И 20 8 246

сравнению с детьми в возрасте старше одного месяца (107). ДМГГП и ДМЖП сердца одинаково часто встречались у детей до одного и старше одного месяца жизни (37-38 наблюдений).

КА встречалась у детей в возрасте 0-31 суток жизни (32 наблюдений, 68%), в 17 наблюдениях (53%) - в первые 7-10 суток после рождения. В 15 случаях (32%) КА имелась у детей в возрасте 32 сут - б мес, чаще - на втором месяце жизни (35 -45 суток).

Реконструктивные пластические оперативные вмешательства с наложением анастомозов аорты по типу «конец-в-конец» встретились при КА среди всех ВПС и сосудов в 3 наблюдениях (1,2%). Это объяснялось специальным направлением детей с данной патологией после хирургического лечения в отделения по выхаживанию больных детей на базе НИИ акушерства и педиатрии.

МВПССС, представленные врожденной патологией аорты в сочетании с другими заболеваниями ССС чаще встречались у детей в возрасте до

одного месяца жизни, преимущественно в первые 5-7 дней после рождения (72,5%), реже - у детей старшего возраста (27,5%).

Больные дети с врожденной патологией конотрункуса (ТС, ОАС) умирали в перинатальном периоде (91,7% и 100% соответственно), что было обусловлено прогрессирующей сердечно-сосудистой недостаточностью.

Расслаивающие аневризмы восходящей аорты встретились при СМ в 2,8%, что указывает на важность изучения данной врожденной патологии.

При МФ сосудов головного мозга первые клинические проявления возникали спустя один месяц жизни детей (60%), что было обусловлено прогредиентной клинической динамикой развития ишемического или геморрагического повреждения структур центральной нервной системы.

Во всех возрастных группах, в том числе и группе контроля, чаще умирали дети мужского пола (65%).

Такое разнообразие врожденной сердечно-сосудистой патологии обусловлено специальным подбором больных детей в лечебные педиатрические отделения НИИ акушерства и педиатрии в связи с тяжестью состояния и необходимостью оказания им высококвалифицированной медицинской помощи.

Анализ историй болезни и амбулаторных карт беременных и рожениц выявил, что в анамнезе у 78% из них имелись признаки отягощенной аку-шерско-гинекологической патологии, в том числе-наличие внутриутробных вирусных инфекций как на ранних, так и на поздних сроках развития беременности, дискоординация родовой деятельности. У 20% рожениц в анамнезе имелись самопроизвольные аборты в первом триместре беременности, обусловленные хроническими воспалительными заболеваниями органов малого таза (эндометриты, аднекситы, эндоцервициты, уретриты) вирусно-бакгериальной этиологии.

Изучение собственного материала показало, что в 40,4% секционных наблюдений у детей с ВПС и сосудов, по морфологическим данным, диагностировалась внутриутробная ДНК-вирусная инфекция, которая в 35,7% была подтверждена при жизни с помощью иммунологических методов диагностики. Учитывая, что формирование пороков развития ССС происходит на 3 - 8 неделе внутриутробного развития, можно думать, что именно в этот период имели место врожденные ДНК-вирусные инфекции, выявленные у детей после рождения. Среди них преобладала герпетическая инфекция (HSV, CMV, VEB).

По данным литературы, одной из причин развития ВПС и сосудов являются вирусные инфекции, которые либо вызывают внутриутробное воспаление стенок сосудов и нарушение морфогенеза, либо, внедряясь в клетки, вызывают изменения генов, ответственных за выработку факторов, необходимых для нормального органогенеза. Столь большой процент сочетания врожденных ДНК-вирусных инфекций с пороками развития

аорты и более мелких сосудов свидетельствует о необходимости проведения мониторинга женщин до и во время беременности для их выявления (HSV, CMV, VEB, вирус гепатита В) (Самохин П.А., 1986; Султанов Г.В. и др., 1998).

Причинами смерти больных детей первого полугодия жизни при ВПС и сосудов были дольково-сливные полимикробные пневмонии (60,9%), прогрессирующая сердечная недостаточность (26,4%), кровоизлияния в полушария головного мозга (8,1%), ишемический инфаркт вещества головного мозга (6,5%).

Проведенное нами морфометрическое исследование ССС у детей контрольной группы, без врожденной патологии ССС, умерших от других заболеваний в первом полугодии жизни показало, что развитие сердца и сосудов не происходит синхронно. Первоначально, в первый месяц жизни, пропорционально массе тела ребенка увеличивается масса сердца. В дальнейшем (32 сут — 6 мес) происходит увеличение периметров аорты и JIA.

В то же время, при ряде врожденных пороков магистральных сосудов сердца у детей раннего возраста наблюдались признаки диспропорционального изменения средних величин периметров разных отделов аорты и легочной артерии, наиболее выраженные при КА, ОАС (рис. 1).

Первое место среди пороков развития крупных сосудов занимала КА, которая составляла 19,1% всех ВПС и сосудов, при этом в 68% наблюдений она встречалась у детей в возрасте первого месяца жизни. КА во всех случаях сочеталась с МВПССС, в том числе ДМЖП, ДМПП, первичными кардиомиопатиями, пороками паренхиматозных органов.

При морфометрии сердца и различных отделов аорты при КА отмечено увеличение ОС и MC (на 80%), увеличение массы ЛЖ и ПЖ (на 142,8 - 151,6%), небольшое увеличение ПВА, ПДА (на 16,1 - 18,6%), ПЛА (на 14,6%), прогрессирование сужения перешейка грудной аорты до 41,1 % ее нормальных величин (1,75 см в норме до 0,72 см при КА).

Эти данные свидетельствовали о функциональной перегрузке левых и правых отделов сердца, дилатации восходящего отдела и дуги аорты. Наибольшие гистологические изменения возникали в местах сужений аорты, которые характеризовались новообразованием во внутренней и средней оболочках своеобразной мышечно-фиброзной ткани, богатой клетками (ГМ, ФБ, МФБ).

Кроме того, в местах сужений аорты имелась пролиферация ГМ внутренней и средней оболочек в виде веретеновидных клеточных элементов. Такие ГМ имели вид вытянутых клеток, располагались вдоль эластических мембран, содержали тонкие отростчатые структуры, скудную цитоплазму. Ядра ГМ были гиперхромные, отдельные из которых имели признаки перешнуровки. Так как морфологические признаки ФБ и МФБ являются сходными, мы регистрировали их изменения в одной группе.

Нами было впервые показано, что отличительным признаком КА, как в зонах сужения, так и за ее пределами, было резкое снижение числа

3,5

3,0 2,5 2,0

к

? 1,5

1,0

0,5

0,0

-0,5

ОАС

КА ТС

МВПС

Рис. 1. График средних величин магистральных сосудов сердца при врожденных пороках аорты у детей первого полугодия жизни.

эластических волокон, неравномерное увеличение тонких коллагеновых волокон за счет коллагена I типа. В наружных отделах среднего и адвенти-циального слоев аорты имелись новообразованные сосуды капиллярного типа, с нерезко выраженными изменениями вокруг них в виде лимфо-цитарно-гистиоцитарной клеточной инфильтрации. Там же возникали кровоизлияния, происходило расслоение стенки аорты.

Изменения, аналогичные описанным, были выражены не только в зоне сужения, но и в других отделах аорты, хотя и в меньшей степени. В стенке ЛА было отмечено формирование рыхлой СТ, содержащей тонкие КВ в пределах внутренней оболочки, ГМ, ФБ. Количество ЭВ было умеренно снижено.

У детей в группе 32 сут- 6 мес жизни выявляли резкое увеличение ОС (на 174,3%) по сравнению с МС (на 40,6%), значительную гипертрофию и перегрузку левых и правых отделов сердца (на 164,8%), дилатацию ПВА (на 20,3%), ПДА (на 11,2%). Дилатация ПДА при КА у детей данного возраста была выражена не столь значительно, как у детей в возрасте 0 - 31 суток жизни. Это можно объяснить, по-видимому, развитием боль-

шей ригидности стенки аорты в этом отделе в связи с развитием в ней фиброзной ткани. Перешеек (ПГА) был резко сужен до 44,7% нормальных величин (1,90 см в норме до 0,85 см при КА), что свидетельствовало о наличии критического стеноза аорты.

Гистологическое исследование мест сужений аорты и ее проксимальных отделов (более всего в области дуги) показало развитие во внутренней и средней ее оболочках миксоматозной мышечно-фиброзной ткани, которая была представлена пролиферирующими клеточными элементами

— ГМ, ФБ, МФБ, вокруг которых отмечалось развитие рыхлой СТ, содержащей тонкие коллагеновые волокна, ГАГ. Обращало на себя внимание, что количество ЭВ в стенках аорты было резко снижено.

Таким образом, сравнительное исследование изменений аорты и основного ствола легочной артерии при КА у детей 0-31 суток и 32 суток

- 6 месяцев показало, что в динамике развития происходило прогресси-рование стеноза аорты, нарастала гипертрофия правых и левых отделов сердца и дилатация их, расширение восходящей и дуги аорты. Параллельно с этим в зонах сужений аорты возникали дегенеративные изменения в виде кровоизлияний, расслоений стенки. Эти данные позволяют считать оправданным проведение ранних оперативных вмешательств для предупреждения разрывов аорты и сердечной недостаточности.

Мы полагаем, что КА является патологическим процессом, отражающим этапы повреждения клеточно-волокнистых структур и развития во внутренней и средней оболочках аорты миксоматозной мышечно-фиброзной ткани. Резкое уменьшение количества ЭВ, увеличение тонких КВ в стенке аорты как в зоне коарктации, так и за ее пределами, указывает на нарушение синтеза их ГМ, ФБ, МФБ.

Изменение содержания гликопротеидов, ГАГ во внутренней и средней оболочках аорты сопровождается тенденцией к пролиферации веретено-видных ГМ, ФБ, МФБ с последующей коллагенизацией этих слоев. Кроме того, при КА новообразование сосудов капиллярного типа в адвентициаль-ной оболочке аорты (вторичный ангиоматоз) происходит из предсущест-вующих сосудов при участии ЭК, ГМ, адвентициальных ФБ.

В сравнительном аспекте нами было выполнено морфологическое изучение разных отделов аорты и ЛА после оперативного лечения КА у детей первого полугодия жизни.

Морфометрическое изучение ССС показало значительное увеличение ОС (на 149,25%), МС (на 75%) по сравнению с нормальными величинами, что указывало на дилатацию его камер и наличие сердечной недостаточности. Были резко выражены гипертрофия миокарда ПЖ (на 150%), ЛЖ (на 143%) сердца-признаки функциональной перегрузки. Стенотические изменения в аорте были выражены в ее дуге и перешейке, где отмечалось сужение их просветов до 63,7% и 21% соответственно. Периметр основного ствола ЛА был расширен на 8,3%, что свидетельствовало о гипертензии малого круга кровообращения.

При гистологическом исследовании стенки аорты в зоне сужения выявлены зоны разрушения ЭВ, КВ, вокруг которых наблюдалась пролиферация ГМ, ФБ, МФБ. Мьппечно-фиброзная ткань в зоне КА была представлена тонкими КВ, пролиферирующими эпителиоидными ГМ, ФБ, МФБ, отдельными фрагментами ЭВ, новообразованными тонкостенными сосудами. ЭВ в местах коаркгации подвергались распаду, лизису, что приводило к образованию очагов гипо- и анэластоза.

Обращало внимание, что ГМ были представлены двумя клеточными популяциями - веретеновидными и эпителиоидными. Эпителиоидные ГМ имели вид крупных светлых клеток, содержащих обильную эозинофиль-ную цитоплазму, богатую ГАГ. Ядра ГМ были крупные, неправильной формы, содержали мелкие гиперхромные ядрышки. В отдельных клетках такого типа встречались митотические фигуры. Такой тип ГМ был трудноотличим от МФБ. Весьма интересным было обнаружение эпителиоидных ГМ вокруг мелких тонкостенных новообразованных сосудов стенки аорты. Мьппечно-фиброзная ткань в зоне КА содержала тонкие КВ, пролифери-рующие эпителиоидные ГМ, ФБ, МФБ, отдельные фрагменты ЭВ, новообразованные тонкостенные сосуды. ЭВ в местах коаркгации подвергались распаду, лизису с образованием очагов гипо- и анэластоза.

Впервые нами было показано, что в условиях заживления сосудистых анастомозов в краях их происходит резкое увеличение числа клеток за счет пролиферации ГМ, МФБ, ФБ, что ведет к рестенозу за счет прогрессивного разрастания в стенке мышечно-фиброзной ткани, суживающей просвет сосуда.

ТС у детей раннего возраста встретились в 4,3% вскрытий или 9,8% всех ВПС и сосудов. В 19 наблюдениях (79,2%) ТС сочеталась с ВПС, в том числе с ДМГШ, ДМЖП, фиброэластозом эндокарда ЛЖ, а в отдельных случаях - с синдромом гипоплазии левых отделов сердца, КА.

Морфометрическое изучение ССС показало увеличение ОС (на 92,5%), МС (на 82,3%), утолщение миокарда ПЖ (на 180,95%), ЛЖ (на 190,3%) сердца. Все отделы аорты были дилатированы: ПВА (на 19,7%), ПДА (на 29,4%), ПГА (на 29,7%). ПЛА был также расширен на 12,3% по сравнению с группой контроля.

Весьма интересными представлялись гистологические изменения в стенке легочной артерии при ТС. В стенке ЛА, наряду с гипоэластозом, фиброзом, отмечены диспластические изменения ГМ: беспорядочное расположение и нарушение соотношения веретеновидных и эпителиоидных ГМ среднего слоя с преобладанием последних, образование «муаровых» структур с неравномерной инфильтрацией ГАГ.

ОАС у детей первого полугодия жизни составил на секционном материале 1,98% всех вскрытий или 4,5% всех ВПС и сосудов. ОАС в 8 случаях сочетался с гипоплазиями предсердий, гипо- и аплазией левого желудочка, двустворчатым клапаном аорты, ДМПП, ДМЖП, а в одном наблюдении имел место при вело-кардио-фациальном синдроме. Интересно отметить,

что в трех наблюдениях ОАС сочетался с гипертрофической кардиомио-патией, а в одном - с рабдомиомой сердца.

Такое преобладание ОАС на нашем материале объяснялось целенаправленным выявлением данной врожденной патологии у детей раннего возраста с последующим направлением их на лечение в детские реабилитационные отделения Ростовского НИИ акушерства и педиатрии.

Морфометрическое изучение ССС при ОАС показало значительное увеличение ОС (на 162,3%), МС (на 122,5%), гипертрофию миокарда ЛЖ (на 190,3%), особенно ПЖ(на 209,5%) сердца, дилатацию восходящей (на 31,4%), дуги (на 24,4%), нисходящей (на 14,8%) аорты. Основной ствол ЛА был резко сужен (до 2,3% нормальных размеров), что указывало на его гипоплазию. Эти морфометрические данные подтверждают, что при ОАС возникает и прогрессирует гипертрофия сердца и дилатация его полостей с последующим развитием сердечной недостаточности.

Гистологическое изучение стенки аорты при ОАС показало, что во всех отделах ее (восходящая, дуга, грудная) отмечалось уменьшение количества ЭВ (гипо- и анэластоз), при этом внутренняя эластическая мембрана была сохранной. Отличительными особенностями ОАС было беспорядочное расположение ГМ среднего слоя, среди которых преобладали эпители-оидные клетки. В наружной оболочке отмечено большое количество аневризматически расширенных диспластичных сосудов, лишенных ЭВ, образующих структуры типа кавернозных ангиом. На примере одного наблюдения (сочетание рабдомиомы сердца и ОАС) было показано, что неоангиогенез, распространяющийся на миокард, может быть признаком гамартом сердца.

Таким образом, проведенное сравнительное патологоанатомическое исследование ССС при КА, ОАС, ТС у детей раннего возраста показало, что при данных ВПА, по сравнению с нормальными показателями, имеет место диспропорциональный рост сердца и его магистральных сосудов, что объясняется сочетанием диспластических изменений в их стенках и нарушенной гемодинамической нагрузкой.

Нами впервые было показано, что в морфогенезе ВПА большое значение имеют изменения клеточных элементов внутреннего и среднего слоев (ГМ, МФБ, ФБ), касающиеся их количества, соотношения различных типов, выраженности пролиферативных, дегенеративных процессов и фиброза. Весьма интересными были изменения в стенках аорты при КА и основном стволе легочной артерии при ТС, в которых преобладали пролиферативные реакции со стороны ГМ, МФБ, ФБ. Мы считаем, что при ОАС имеет место нарушение ангиогенеза с образованием струюур типа кавернозных ангиом, что сближает эту врожденную патологию с МФ сосудов.

На нашем материале МФ сосудов встретились в 3,6% всех вскрытий. Сложности ранней прижизненной диагностики МФ, а также нерешенные вопросы об особенностях морфогенеза, возможности прогрессии диктуют

необходимость морфологического изучения данной патологии (Мацко Д.Е., 1991; Мацко Д.Е. и др., 2001). Кроме того, обнаружение диспласти-ческих тонкостенных сосудов в ОАС и МФ привели нас к размышлению об общих закономерностях их развития.

Нами было показано, что среди МФ чаще всего встретились АВМ (75%). Они локализовались преимущественно в полушариях головного мозга и мозжечке. Компоненты АВМ были представлены артериальным, венозным, капиллярным участками. Изучение собственного материала привело нас к мысли о том, что АВМ являются динамической структурой со склонностью к неоангиогенезу с участием ЭК, ГМ, ФБ, МФБ. Об этом свидетельствовало наличие в стенках неправильно сформированных артерий беспорядочно расположенных гиперхромных ГМ и эндотелиальных клеток с перешнурованными ядрами, нередко распространяющихся за пределы сосудистой стенки в окружающей ткани, с экспрессией VEGF в мембранах клеток. Эти признаки сближают АВМ с сосудистыми новообразованиями и могут быть причиной рецидивов заболевания после неполных оперативных вмешательств.

Синдром Марфана (СМ) встретился на секционном материале в 2,8% всех ВПС и сосудов. Быстрое развитие расслоения и разрывов стенок восходящей аорты, трудности прижизненной верификации диагноза способствовали наступлению смерти в течение первых 2-х суток после поступления больных в стационар.

Характерным морфологическим признаком СМ на аутопсии было наличие аневризматического выпячивания боковой стенки восходящей аорты и ее разрыв. Резко выраженная гипертрофия миокарда левого желудочка сердца указывала на длительность течения заболевания в связи с усилением функциональной нагрузки.

При СМ снижение активности альфа-актина в ГМ и эластина в зонах разрывов стенок аорты сочетались с накоплением в ЭЦМ ГАГ и формированием кист. Мы обратили внимание на то, что общее количество клеток в местах разрывов аневризм аорты при СМ было резко сниженным за счет некроза. Среди клеток преобладали эпителиоидные ГМ, представленные крупными светлыми элементами со светлой, богатой ГАГ цитоплазмой, которые имели тонкие отростчатые структуры, мелкие гиперхромные ядра. В средней оболочке аорты эпителиоидные ГМ располагались вокруг очагов избыточного накопления ГАГ, при этом количество ЭВ и KB было резко сниженным.

В пограничных с разрывами участках аневризм аорты происходило увеличение числа преимущественно веретеновидных ГМ с повышением активности в них альфа-актина. Мы полагаем, что дегенеративные изменения ГМ со снижением секреции ими альфа-акгина и накоплением в стенках ГАГ характерны для синдрома Марфана.

На нашем материале также встретились формы поражения ССС, которые могут быть отнесены к группе недифференцированных СД. Нами

Таблица 4. Сравнительная гистологическая характеристика врожденных пороков аорты и сосудов у детей раннего возраста

Шкала оценки Порок развития Аорта/сосуды МФ Легочная артерия

внутренняя оболочка средняя оболочка наружная оболочка

ЭВ КВ ГАГ клетки ЭВ КВ ГАГ клетки ЭВ КВ воспаление сосуды

«+» «++» «+++» КА ++ ++ ++ +++ + +++ + + +

ОАС - ++ + ++ ++ + ++ - ++ - +++

ТС + + + ++ фиброз ++

СМ + ++ + - + +++ +/- +

МФ + + +++ - + + +++ ++ +++

установлено, что они отличались по происхождению, морфогенезу. По этиологии СД были вирус-ассоциированные (HSV, CMV), хромосомные, неустановленной природы. Среди СД, обусловленных внутриутробными вирусами, чаще других встречались ДМПП, ДМЖП, фиброэластоз эндокарда. Гистологическое исследование сосудов микроциркуляторного русла выявляло наличие продуктивного микроваскулита, что способствовало нарушению кровообращения в головном мозге, сердце, магистральных сосудах. СД, обусловленные хромосомными заболеваниями, сопровождались ДМПП, ДМЖП, аномалиями клапанного аппарата сердца, сочетались с пороками других органов и систем (например, кистозная дисплазия почек). СД неустановленной этиологии были представлены гипертрофической кардиомиопатией и субаортальным стенозом.

На основании сравнительного комплексного клинико-морфологичес-кого изучения разных отделов аорты и легочной артерии были выделены основные гистологические критерии ВПА у детей раннего возраста (табл. 4).

Таким образом, проведенное патологоанатомическое исследование показало, что в основе врожденных пороков развития аорты и МФ мелких сосудов лежат нарушения в их стенках клеточно-матриксных взаимоотношений.

Общим признаком всех изученных заболеваний является нарушение эластогенеза, характеризующееся уменьшением количества, неполноценностью ЭВ вплоть до полного исчезновения, склонностью их к лизису. Параллельно с этим наблюдались изменения со стороны клеточных элементов внутреннего и среднего слоев (ГМ, МФБ, ФБ), касающиеся их количества, соотношения различных типов (веретеновидных, контрак-тильных. эпителиоидных, секреторных), выраженности дегенеративных процессов и фиброза.

С учетом полученных данных мы разделили все морфологические изменения стенок аорты и JIA при врожденных пороках на следующие группы: 1) с увеличением количества клеток (ГМ, МФБ, ФБ), фиброзом (при КА, ТС); 2) с уменьшением содержания клеток, атрофией их, очагами некроза ГМ, повышением содержания ГАГ (при СМ); 3) с преобладанием нарушений ангиогенеза при участии ЭК, ГМ, МФБ, ФБ (при ОАС, АВМ).

Наиболее полно нами были прослежены морфологические изменения стенок аорты, основного ствола легочной артерии при КА в течение 0—31 сут, 32 сут — 6 мес и после оперативных вмешательств.

Изучение литературы по данному вопросу показало, что морфологические изменения в аорте и JIA при КА, ТС у детей раннего возраста не исследованы.

Впервые нами было показано, что при КА во внутренней и средней оболочках аорты наблюдалась гиперплазия и пролиферация ГМ, МФБ, ФБ, формировалась богатая клетками мышечно-фиброзная ткань с умеренным содержанием ГАГ, стенозирующая просвет. Важно отметить, что описанные изменения имелись не только в зоне сужения, но и в пограничных участках.

Особого внимания заслуживали разные типы гладких миоцитов. При КА среди ГМ преобладали веретеновидные клеточные элементы, которые, как известно, обладают контрактильными свойствами. Сходные патомор-фологические изменения наблюдались при ТС, преимущественно в стенке основного ствола JIA.

В условиях репаративной регенерации после оперативных вмешательств в аорте при КА наблюдались как веретеновидные, так и эпители-оидные ГМ, содержащие в цитоплазме ГАГ. Эти клетки обладают секреторной активностью с выделением металлопротеиназ, с последующим формированием фиброзной ткани. Мы полагаем, что риск развития ре-стенозов при КА зависел от распространенности и степени выраженности пролиферативных процессов.

Анализ литературы, посвященной морфологической характеристике изменений мест разрывов аорты и вне их при СМ, показал, что сведения крайне скудны, касаются описания единичных, экспериментальных исследований (Dingemans К.Р. et al., 2006).

Впервые нами было показано, что в местах разрывов аневризм аорты при СМ отмечалось уменьшение числа клеток, избыточное накопление в межуточном веществе ГАГ с формированием кист. Среди клеток среднего слоя аорты преобладали эпителиоидные ГМ, содержащие в цитоплазме ГАГ, активность альфа-акгина в них была снижена, что указывало на повышение синтетической активности клеток. В пограничных с разрывами участках аневризм аорты имелось увеличение числа веретеновидных контрактильных ГМ. Таким образом, в местах разрывов стенок аорты при СМ преобладают дегенеративные изменения и увеличение числа эпителиодных гладких миоцитов.

Впервые нами изучены морфологические особенности ОАС. К ним мы относили: беспорядочное расположение ГМ, преобладание эпителиоидных клеточных элементов, неоангиогенез в наружном и среднем слоях с формированием аневризматически расширенных диспластичных сосудов, лишенных ЭВ, образующих структуры типа кавернозных ангиом. Анализируя морфологические изменения АВМ, мы обратили внимание на общие закономерности ангиогенеза при ОАС и МФ сосудов.

Обобщение полученных морфологических данных позволило высказать положение о том, что в основе врожденных пороков развития аорты и мальформаций мелких сосудов лежат нарушения в их стенках клеточно-межклеточных взаимоотношений со снижением эластогенеза, характеризующиеся уменьшением количества ЭВ, их несостоятельностью и склонностью к лизису.

Мы попытались провести сопоставления между найденными нами изменениями клеточно-ЭЦМ взаимоотношений в стенках сосудов и возможными генетическими нарушениями при них, описанными в литературе. Оказалось, что за синтез эластина ответственен лишь один ген - ELN, который расположен на 7 хромосоме (Metcalfe К. et al., 2000). За снижение содержания ЭВ в стенках сосудов также отвечают гены, регулирующие распад ЭВ-эластазы, ММР.

В экспериментах на трансгенных мышах получены интересные данные, в которых показано, что повреждение гена эластина приводит к стенозу аорты и других артерий в результате чрезмерного количества ГМ в их стенках или интимальной гиперплазии. Следовательно, эластин является аутокринным фактором, регулирующим рост и развитие артерий, и может менять фенотипический вариант ГМ (Li D.Y. et al., 1998; Metcalfe К. et al., 2000).

В 2003 году доказана роль гена Fbn-1 в развитии СМ. Ген Fbn-1 кодирует гликопротеин фибриллин-1, входящий в состав микрофибрилл ЭВ. Кроме того, в экспериментах на трансгенных мышах было показано, что фибриллин-1 непрямым путем связан с TGF-p, секвестрируя его и удерживая в состоянии, неспособном осуществлять свою биологическую активность. Это приводит к нарастанию концентрации TGF-0 в сосудах, что усиливает освобождение протеаз и эластаз с последующим повреждением и разрушением ЭВ. В свою очередь, возникает дефицит тропоэластина, эластина, который вызывает усиление пролиферации эпителиоидных ГМ, секреции протеолитических ферментов (ММР), способствует накоплению ГАГ, а затем — повреждению и расслоению стенки аорты. Эти изменения нарушают репаративные процессы в стенке аорты и являются причиной образования аневризм аорты (Segura A.M. et al., 1998; Zacchigna L. et al., 2006; Nataatmadja M. et al., 2006).

Вероятно, мутации гена Fbn-1 и связанного с ним фибриллина-1, TGF-P определяют те морфологические изменения в стенках аневризм аорты при

СМ, которые мы наблюдали при изучении секционного материала. Важно подчеркнуть, что появление эпителиоидных ГМ в стенках аневризм аорты при СМ обусловлено модуляцией их из клеток контрактильного типа. По данным литературы, «переключение» между разными типами ГМ зависит от пластичности гена RhoA, который активирует Rho-киназу и ген специфической транскрипции (SRF). В то же время Rho-киназа подавляет активность миозин-фосфатазы, снижает возможность полимеризации актин-миозиновых комплексов (Halayko A.J., Solway J., 2001). Появление и увеличение количества эпителиоидных ГМ также регулируется при участии TGF-P, осуществляющего ихтрансдифференцировку (Arciniegas Е. etal., 2003).

Таким образом, вероятно, при СМ имеет место участие ряда генов в развитии повреждений стенки аорты и формирования аневризмы. Среди них: структурные гены (Fbn-1), определяющие прочность ЭВ, гены-«пе-реключатели» (RhoA, SRF), определяющие функциональное состояние ГМ (контрактильные, секреторные), гены, влияющие на трансдифферен-цировку ГМ (TGF-P).

Третья группа ВПА и сосудов характеризовалась нарушениями ангиогенеза. Мы считаем, что неоангиогенез при ВПА имеет разную природу. При КА новообразование сосудов мелкого калибра в стенке аорты происходит в связи с воспалительными процессами, вероятно, под действием интерлейкинов и других цитокинов. При ОАС, АВМ имел место опухолеподобный рост аневризматически расширенных, лишенных ЭВ сосудов. Можно полагать, что ведущую роль в опухолеподобном развитии мелких сосудов играют генетические нарушения. В 2006 году был описан синдром Loeys-Dietz, имеющий сходство с СМ, характеризующийся образованием множественных аневризм различных сосудов. Он обусловлен мутацией в генах, кодирующих рецепторы 1 или 2 TGF-P (Loeys B.L. et al, 2006).

Проведенное патоморфологическое исследование аорты и JIA при врожденных пороках ССС у детей первого полугодия жизни показало, что в основе их лежат нарушения клеточно-ЭЦМ взаимоотношений, которые требуют своей цитогенетической расшифровки. В первую очередь, следует изучать изменения генов эластина (ELN), TGF-p и его рецепторов, Fbn, Rho-A, VEGF. Схематически известные сведения о генетических нарушениях при ВПА и мелких сосудов представлены на рисунке 2.

Таким образом, перспективным является генетический скрининг всех детей и матерей с ВПА и сосудов, в первую очередь - для изучения следующих генов: ELN, TGF-fi и его рецепторов, Fbn-1.

Мы считаем, что изучение врожденной патологии аорты у детей раннего возраста позволит объяснить возникновение и развитие таких приобретенных заболеваний аорты и ее ветвей, как атеросклероз, гипоплазия, аневризма, лечение которых, возможно, будет дополнено применением таргетной терапии.

Рис. 2. Схема взаимосвязи между морфологическими признаками в стенках сосудов при пороках развития и возможными генетическими нарушениями.

ВЫВОДЫ

1. Врожденные пороки сердца и сосудов у детей первого полугодия жизни по секционным данным Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии за последние десять лет встретились в 44,4% всех наблюдений. В 40,4% секционных наблюдений в качестве этиологических факторов были диагностированы внутриутробные ДНК-вирусные инфекции (HSV, CMV,VEB).

2. Установлено, что у детей без врожденной патологии сердечно-сосудистой системы, умерших от других заболеваний, отмечался пропорци-

ональный рост сердца и магистральных сосудов в зависимости от массы ребенка. При коарктации аорты, общем артериальном стволе, транспозиции сосудов имел место диспропорциональный рост сердца и крупных сосудов, что объясняется сочетанием диспластических изменений гладких миоцитов, миофибробластов, фибробластов в стенке аорты и измененной гемодинамической нагрузкой.

3. Общим признаком врожденных пороков аорты и мальформаций сосудов является нарушение эластогенеза, характеризующееся лизисом эластических волокон и их неполноценностью.

4. При коарктации аорты во внутреннем и среднем слоях аорты происходила гиперплазия гладких миоцитов, миофибробластов, фибробластов с формированием богатой клетками мышечно-фиброзной ткани, стенозирующей просвет. В летальных случаях риск развития рестенозов зависел от распространенности и степени выраженности пролифератив-ных процессов клеточных элементов аорты.

5. При коарктации аорты у детей в течение первого полугодия жизни происходила дилатация восходящего отдела аорты с компенсаторной гипертрофией сердца, в стенке аорты развивались кровоизлияния с расслоением волокнистых структур. Эти данные позволяют считать оправданным проведение ранних оперативных вмешательств для предотвращения необратимых деструктивных изменений.

6. Отличительными особенностями общего артериального ствола являлись: беспорядочное расположение гладких миоцитов среднего слоя, среди которых преобладали эпителиоидные клетки, наличие в наружной оболочке большого количества новообразованных аневризматически расширенных диспластичных сосудов, образующих структуры типа кавернозных ангиом.

7. При транспозиции сосудов наиболее значимые патоморфологичес-кие изменения выявлены в основном стволе легочной артерии. В стенке ее отмечены диспластические изменения гладких миоцитов с нарушением соотношения веретеновидных и эпителиоидных элементов, фиброз, неравномерная инфильтрация гликозаминогликанами.

8. При синдроме Марфана снижение активности альфа-акгина в гладких миоцитах и эластина в зонах разрывов аорты сочеталось с накоплением в межуточном веществе гликозаминогликанов и формированием кист, некрозом гладких миоцитов, среди которых преобладали эпителиоидные клеточные элементы. В пограничных с разрывами участках аневризм аорты происходило увеличение числа преимущественно контрактильных гладких миоцитов с повышением активности в них альфа-актина.

9. Артерио-венозные мальформации являлись динамической структурой со склонностью к неоангиогенезу с участием эндотелиальных клеток, гладких миоцитов, фибробластов, миофибробластов.

10. Данные об особенностях взаимоотношений клеток и ЭЦМ соединительной ткани при врожденных пороках аорты у детей раннего

возраста необходимы для дальнейшего исследования их на цитогенети-ческом уровне, что позволит уточнить гены-регуляторы, ответственные за формирование пороков развития, оптимизировать раннюю диагностику и тактику лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Знание причин смерти у детей первого полугодия жизни с врожденными пороками аорты, сосудов необходимо использовать в практической работе для профилактики осложнений.

2. В программы диагностического мониторинга женщин до и во время беременности необходимо включить исследования для выявления у них ДНК-вирусных инфекций (НУБ, СМУ, УЕВ, гепатита В и др.).

3. Полученные в динамике морфометрические сведения у детей 0-31 суток и 32 суток - 6 месяцев жизни об изменениях в аорте при врожденных пороках необходимо учитывать, оценивая нарушения, выявляемые во время ультразвуковых, ангиографических и других лучевых методов исследования.

4. Алгоритм гистологического описания аорты и сосудов при врожденных пороках у детей раннего возраста необходимо использовать в работе врачей-патологоанатомов, судебно-медицинских экспертов.

5. При врожденных пороках аорты у детей необходимо проведение прижизненных генетических исследований, касающихся, в первую очередь, генов эластина (ЕЬЫ), ТОР-Р и его рецепторов, РЬп-1.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АА - аневризма аорты

АВЛ - периметр левого атрио-вентрикулярного отверстия

АВМ - артерио-венозная мальформация

БА - брюшная аорта

ВА - восходящая аорта

ВО - внутренняя оболочка аорты

ВПА - врожденные пороки аорты

ВПР - врожденный порок развития

ВР вес ребенка после рождения

ВС - вес ребенка после смерти

ВЭМ - внутренняя эластическая мембрана

ГА - гипоплазия аорты

ГАГ - гликозаминогликаны

гм - гладкие миоциты

ГРА - грудная аорта

ДА - дуга аорты

дмжп - дефект межжелудочковой перегородки

дмпп — дефект межпредсердной перегородки

КА — коарктация аорты

кв — коллагеновые волокна

КЛА - клапан аорты

КМН — кистозный медиальный некроз

ЛА - легочная артерия

ЛЖ — левый желудочек сердца

ЛХ — ложные хорды

мвпссс множественные врожденные пороки сердечно-сосудистой системы

ММР - металлопротеиназа

МПС — мукополисахариды

МПС - масса сердца

МФ - мальформации сосудов

МФБ - миофибробласты

но - наружная оболочка аорты

ОАС - общий артериальный ствол

ОС - объем сердца

ПВА — периметр восходящей аорты

ПГА — периметр грудной аорты

ПГ — протеогликаны

ПДА — периметр дуги аорты

ПЖ — правый желудочек сердца

ПЛА — периметр легочной артерии

ПМК — пролапс митрального клапана

СГЛС — синдром гипоплазии левого сердца

СД. - соединительнотканная дисплазия

СМ - синдром Марфана

со - средняя оболочка аорты

ссс — сердечно-сосудистая система

ст — соединительная ткань

тс - транспозиция сосудов

ФБ - фибробласты

эв - эластические волокна

эк - эндотелиальные клетки

ЭЦМ - экстрацеллюлярный матрикс

ELN - ген эластина

ММР - металлопротеиназа

РЬп-1 - ген фибриллина-1

РЬп-2 - ген фибриллина-2

РСИА - активность ядерной пролиферации клеток

РООБ - тромбоцитарный фактор роста

8УАБ — суправальвулярный аортальный стеноз

- синдром Shprintzen-Goldberg

- трансформирующий фактор роста ß

- фактор роста эндотелия сосудов

- отсутствие признака

- слабый признак

- умеренный признак

- выраженный признак

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Рычев Н.П., Тодоров С.С., Мокеев С.С. Клинико-морфологические особенности расслаивающих аневризм аорты при кистозном медионекрозе // Военно-медицинский журнал. - 2000. - № 8. - С. 39-41.

2. Тодоров С.С. Изменения стенки аорты и ее ветвей при врожденных и приобретенных заболеваниях человека // Материалы Всероссийской научной конференции по патологической анатомии, посвященной памяти профессоров И.К. Есиповой и В.Н. Таланкина. - Москва, 2001. - С. 69 -71.

3. Тодоров С.С. Особенности поражения аорты при коарктации у детей // Материалы VII Конгресса педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии». - Москва, 2003. - С. 363.

4. Тодоров С.С. Системная дисплазия соединительной ткани при врожденных пороках сердечно-сосудистой системы у детей // Материалы VII Конгресса педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии». - Москва, 2003. - С. 364.

5. Тодоров С.С., Писарева A.A. Особенности кровоснабжения и поражения сердца при врожденных пороках у детей первого года жизни (клинико-морфологическое исследование) // Материалы VII Конгресса педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии». - Москва, 2003. - С. 364.

6. Дерюканова И.С., Тодоров С.С. Эластические волокна экстрацел-люлярного матрикса в норме и патологии (обзор литературы) // Известия высших учебных заведений (Северо-Кавказский регион). Естественные науки. - 2005. - № 2. - С. 69 - 73.

7. Тодоров С.С., Тодорова A.C. Морфологические изменения соединительной ткани при врожденных пороках аорты и сердца у детей первого года жизни // Известия высших учебных заведений (Северо-Кавказский регион). Естественные науки. — 2005. — № 2. - С. 74 - 80.

8. Тодоров С.С., Тодорова A.C. Врожденные мальформации сосудов головного мозга у детей первого года жизни // Сборник научно-практических материалов съезда акушеров-гинекологов ЮФО. - Ростов-на-Дону, 2005.-С. 58-61.

SGS

TGF-ß

VEGF

9. Тодоров С.С. Морфологические изменения в аорте и легочной артерии при врожденных пороках сердечно-сосудистой системы у детей первого года жизни // Современные проблемы клинической патоморфо-логии: Тезисы Всероссийской конференции с международным участием, посвященной памяти профессора О.К.Хмельницкого в связи с 85-летием со дня его рождения и 120-летием кафедры патологической анатомии с курсом цитологии. - Санкт-Петербург, 2005. - С. 269 - 270.

10. Тодоров С.С. САТСН-синдром новорожденных в сочетании с врожденным токсоплазмозом (описание редкого наблюдения) // Современные проблемы клинической патоморфологии: Тезисы Всероссийской конференции с международным участием, посвященной памяти профессора О.К.Хмельницкого в связи с 85-летием со дня его рождения и 120-летием кафедры патологической анатомии с курсом цитологии. - Санкт-Петербург, 2005.-С. 267-269.

11. Тодоров С.С. Сравнительная морфологическая характеристика разных отделов аорты при коарктации у детей первого года жизни // 11 Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. - Москва, 2005. -С. 29.

12. Тодоров С.С. Структурные изменения в разных отделах аорты при синдроме Марфана у ребенка 2,5 мес (морфологическое исследование) // П съезд Российского общества патологоанатомов. - Москва, 2006. — С. 191-194.

13. Тодоров С.С. Сравнительная морфологическая характеристика разных отделов аорты при коарктации у детей первого года жизни // II съезд Российского общества патологоанатомов. - Москва, 2006. - С. 194 - 196.

14. Тодоров С.С. Патоморфологическая характеристика изменений аорты при врожденных пороках сосудов у детей первого года жизни // Известия высших учебных заведений (Северо-Кавказский регион). Естественные науки. - 2006. - С. 113 -116.

15. Тодоров С.С. Врожденные пороки сердца и аорты у детей первого года жизни (анализ секционного материала за 2000 - 2007 гг.) // Детские болезни сердца и сосудов. - 2008. - № 4. - С. 57 - 60.

16. Тодоров С.С. Патология сердца и сосудов при врожденной цито-мегалии (клинико-морфологическое исследование) // Детские болезни сердца и сосудов. - 2009. - № 2. - С. 79 - 81.

17. Тодоров С.С. Патоморфологическая характеристика изменений аорты при коарктации у детей первого года жизни // Вестник ВолГМУ. - 2009. - № 3. - С. 73 - 76.

18. Тодоров С.С. Коарктация аорты у детей первого года жизни: клинико-морфологическая характеристика // Детские болезни сердца и сосудов. - 2009. - № 3. - С. 69 - 72.

19. Тодоров С.С. Рабдомиома сердца и врожденные соединительнотканные дисплазии сердечно-сосудистой системы у ребенка первого года жизни // Детские болезни сердца и сосудов. - 2009. - № 4. - С. 34 - 37.

20. Тодоров С.С. Гладкие миоциты в патологии сердечно-сосудистой системы // Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 5. - С. 91-94.

21. Тодоров С.С. Патоморфологические изменения аорты при синдроме Марфана у детей первого года жизни // Материалы Ш съезда Российского общества патологоанатомов, Т. 2. - Самара, 2009. - С. 499 - 501.

22. Тодоров С.С. Множественные врожденные пороки аорты и сосудов (мальформации) у детей первого года жизни // Современные проблемы общей и частной патологической анатомии.—Санкт-Петербург, 2009.—С. 134-136.

23. Тодоров С.С. Патоморфологическая характеристика аорты после реконструктивных операций коарктации у детей первого года жизни // 100-летие Российского общества патологоанатомов. Научные чтения, посвященные памяти профессора O.K. Хмельницкого. - Санкт-Птербург, 2009.-С. 306-308.

24. Тодоров С.С. Клинико-морфологическая характеристика изменений аорты при синдроме Марфана у детей и взрослых // Детские болезни сердца и сосудов. - 2010. - № 1. - С. 52 - 56.

25. Тодоров С.С. Патоморфологическая характеристика разных отделов аорты и легочной артерии при коарктации у детей первого месяца // Архив патологии. - 2010. - № 5. - С. 17 -19.

26. Тодоров С.С. Мальформации сосудов головного мозга у детей раннего возраста (клинико-морфологическое исследование) // Нейрохирургия. - 2010 - № 4. - С. 41 - 45.

27. Тодоров С.С. Клинико-морфологическая характеристика общего артериального ствола у детей раннего возраста // Детские болезни сердца и сосудов. - 2010. - № 4. - С. 44 - 47.

28. Тодоров С.С., Дерижанова И.С. Клеточно-матриксные взаимоотношения при врожденных заболеваниях сердечно-сосудистой системы у детей первого полугодия жизни //Известия высших учебных заведений (Северо-Кавказский регион). Естественные науки. - 2011. - JV» 5. - С. 62 - 67.

Соискатель

Подписано в печать 17.06.2011. Формат 60x84/16. Гарнитура Тайме. Бумага Zoom plus. Усл. печ. л. 2,0. Тираж 100 экз. Заказ № 62. Отпечатано в типографии ОАО "НИИ систем" Новосибирск-58, ул. Русская, 39. т. 333-37-39

V

2010291815

2010291815

Врожденные пороки сердца (ВПС) и сосудов у детей первого полугодия жизни представляют важную проблему в современной кардиологии, кардиохирургии, патоморфологии.

Пристальное внимание к изучению данной группы заболеваний объясняется многими факторами. Прежде всего - это медико-социальная значимость ВПС и сосудов. Работами многих авторов показано: частота ВПС и сосудов в последние годы неуклонно растет, что приводит к ранней летальности или инвалидизации данного контингента больных детей (Ким А.И. и соавт., 2003; Школьникова М.А. и соавт., 2003). Характерно, что, несмотря на снижение смертности от всех причин у детей до 14 лет, смертность от болезней и пороков развития системы кровообращения за последние 10 лет остается практически на прежнем уровне преимущественно за счет детей первого полугодия жизни (Школьникова М.А. и соавт., 2003).

Современные возможности оказания кардиологической, кардиохи-рургической помощи детям раннего возраста диктуют необходимость комплексного изучения проблемы ВПС на догоспитальном и госпитальном этапах для определения приоритетов в лечении (Подзолков В.П., Шведу-новаВ.Н., 2001; Ким А.И., Бокерия Л.А., Подзолков В.П. и соавт., 2003).

Методы диагностики, такие как внутрисосудистая и трехмерная эхо-кардиография, компьютерная и позитронно-эмиссионная томография открывают новые горизонты в выявлении ВПС и магистральных сосудов при снижении частоты использования инвазивных вмешательств. Все эти мероприятия позволяют снизить летальность данного контингента детей, а в ряде случаев улучшить качественные показатели их жизни.

Приоритетные мониторинговые медицинские программы направлены на раннее выявление во время беременности у плода ВПС и сосудов. Результаты генетического, ультразвукового, иммунологического методов исследований позволяют уточнить характер, оценить степень анте- и перинатального риска рождения детей с врожденной патологией сердечнососудистой системы (ССС), что крайне важно для решения вопроса о тактике лечения и прогнозе болезни (Парийская Т.В., 1994; Лазарева К.И., 2007).

Наиболее часто оперативные вмешательства у детей раннего возраста проводятся при таких пороках развития аорты, как коарктация инфантильного и взрослого типов (КА), транспозиция магистральных сосудов (ТС), общий артериальный ствол (ОАС), синдром Марфана (СМ), подкла-панных стенозах, аневризмах аорты (АА).

Вопросы, касающиеся тонкой структурной организации стенки аорты при врожденных пороках и связанных с ней особенностях регенерации после оперативных вмешательств, причины развития, морфо- и патогенез указанных выше патологических процессов, остаются недостаточно изученными.

Согласно современным представлениям, в периоде васкулогеиеза аорта, как и другие сосуды, формируется из ангиобластов, которые впоследствии дифференцируются в эндотелиальные клетки (ЭК), гладкие миоциты (ГМ), клетки крови (Conway Е.М., Collen D., CarmelietP., 2001). Далее, под влиянием VEGF-фактора происходит формирование мелких, средних и крупных сосудов. Влияние на дифференцировку сосудов и их органотипические особенности оказывают скорость кровотока, органоспе-цифические свойства тканей.

Исследованиями последних лет показано,- что контроль состояния сосудистой стенки, в том числе аорты, осуществляется двумя группами генов (Капелько В.И., 2000). Одни гены регулируют поступление сигналов к клеткам сосудов, другие определяют механическую структуру (цитоскелет, мембраны клеток, внеклеточный матрикс).

Литературные сведения о распределении в стенке аорты эластических (ЭВ), коллагеновых (KB) волокон в нормальных условиях скудны и противоречивы. Есть данные, что в проксимальных отделах аорты и леточной артерии преобладают ЭВ (Arteaga-Solis Е. et al., 2000), в дисталь-ных участках магистральных сосудов отмечают уменьшение содержания ЭВ и KB (Dean Y., 1998; KeshawK., 2001).

• Обсуждаются данные о молекулярно-биологических особенностях эластина, фибриллина 1, 2 типов в норме, их роль в развитии системных дисплазий соединительной ткани (CT), однако, сведения об их изменениях при врожденных и приобретенных заболеваниях аорты скудны и не систематизированы (Kielty С.М., Sheratt J.M., 2002; Rosenbloom J. et al., 2003).

Болезни стенки аорты, связанные с нарушением синтеза и депонирования протеогликанов (ПГ), гликозаминогликанов (ГАГ), также остаются малоизученной проблемой, особенно при спонтанных разрывах и расслоениях, кистозном медиальном некрозе (болезни Эрдгайм-Гзелля). Патогенез болезни Эрдгайм-Гзелля и дифференциальная диагностика с синдромом Марфана (СМ) остаются неясными.

Особой проблемой в изучении врожденных и приобретенных заболеваний аорты и ее ветвей является морфо-функциональное состояние клеточных элементов сосудистой стенки - гладких миоцитов (ГМ), фибробла-стов (ФБ), миофибробластов (МФБ).

В настоящее время по функциональному признаку выделяют два типа ГМ сосудов: а) контрактильные (веретеновидные, дифференцированные); б) синтетические (эпителиоидные, секреторные) (Thyberg J., 2000). Так, например, в бронхах ГМ отличаются по своим морфо-функциональным признакам (Зашихин A.JI., 1994; Зашихин A.JI., Агафонов Ю.В., Заостровская JI.A. и соавт., 1997).

Работы, посвященные изучению взаимодействия клеточных популяций в развитии ВПА малочисленны, основаны на анализе лишь отдельных экспериментальных работ (SakataN., NabeshimaK., Iwasaki Н. et al., 2007; Jones J.A., Beck C., Barbour J.R. et al., 2009). Остаются нерешенными вопросы ангиогенеза в стенке аорты при ряде врожденных заболеваний. Отдельной проблемой в патологии являются соединительнотканные диспла-зии (СД). До настоящего времени в литературе недостаточно сведений о взаимосвязи между фенотипическими признаками СД и особенностями морфологии и функции сосудов, в том числе аорты.

Таким образом, в литературе накапливаются сведения о взаимоотношениях различных клеточных элементов стенки аорты с компонентами ЭЦМ и роли их в морфогенезе патологических изменений, но эти данные основаны преимущественно на результатах экспериментальных исследований. В патологической анатомии, при изучении врожденных пороков аорты экстрацеллюлярные и клеточно-экстрацеллюлярные взаимоотношения, как правило, не учитываются. Работы, посвященные этой проблеме, в отечественной литературе отсутствуют.

В связи с вышеизложенным были поставлены цель и задачи.

Цель исследования: '

Изучить патологическую анатомию ряда заболеваний с врожденными пороками развития аорты и выявить общие закономерности развития патологических процессов.

Задачи исследования:

1. Выяснить частоту, клинические особенности, этиологические факторы, причины смерти при врожденных пороках аорты у детей первого полугодия жизни.

2. Изучить в сравнительном аспекте анатомические и морфометрические характеристики сердца, разных отделов аорты, основного ствола легочной артерии у детей первого полугодия жизни, не страдающих сердечнососудистыми заболеваниями и при врожденных пороках аорты, выделив две возрастные группы — 0-31 сут.; 32 сут. — 6 мес.

3. Изучить в сравнительном аспекте анатомические, морфометрические, гистологические, гистохимические характеристики, особое внимание уделив взаимосвязи клеток и элементов экстрацеллюлярного матрикса разных отделов аорты, основного ствола легочной артерии при:

• коарктации аорты у детей 0-31сут. и 32 сут. - 6 месяцев жизни;

• коарктации аорты у детей после проведения реконструктивных операций;

• общем артериальном стволе;

• транспозиции магистральных сосудов;

• синдроме Марфана.

4. Изучить анатомические, морфометрические, гистологические, гистохимические характеристики сосудов при мальформациях у детей первого полугодия жизни.

5. Изучить клинико-морфологические особенности некоторых форм врожденных соединительнотканных дисплазий.

Научная новизна:

Впервые показано, что у детей первого полугодия жизни:

1. При коарктации аорты, транспозиции сосудов, общем артериальном стволе, по сравнению с нормальными показателями, отмечается диспропорциональный рост сердца и магистральных сосудов, что объясняется сочетанием диспластических процессов в их стенках и нарушенной гемоди-намической нагрузкой.

2. В основе врожденных пороков развития аорты и мальформаций мелких сосудов лежат нарушения в их стенках клеточно-матриксных взаимоотношений со снижением эластогенеза, характеризующиеся уменьшением количества ЭВ, их несостоятельностью и склонностью к лизису.

3. В морфогенезе врожденных пороков аорты большое значение имеют изменения клеточных элементов внутреннего и среднего слоев (гладких миоцитов, миофибробластов, фибробластов), касающиеся их количества, соотношения различных типов, выраженности пролиферативных, дегенеративных процессов и фиброза.

4. При коарктации аорты и основном стволе легочной артерии при транспозиции сосудов преобладают пролиферативные реакции со стороны гладких миоцитов, миофибробластов, фибробластов. При синдроме Мар-фана преобладают дегенеративные изменения гладких миоцитов со снижением секреции ими альфа-актина и накоплением в стенках гликозаминог-ликанов.

5. При общем артериальном стволе и артерио-венозных мальформа-циях важно нарушение ангиогенеза с образованием структур типа кавернозных ангиом со склонностью к пролиферации клеток эндотелия, гладких миоцитов, фибробластов, миофибробластов.

Практическая значимость:

1. Знание причин смерти детей первого полугодия жизни с ВПС и сосудов необходимо для проведения их профилактики и адекватного лечения.

2. Данные о частом сочетании ВПС и сосудов с внутриутробными ДНК-вирусными инфекциями необходимо учитывать в разработке программ диагностического и лечебного мониторинга до и во время беременности.

3. Результаты анатомических и морфометрических исследований в норме и при патологии аорты у детей первого полугодия жизни необходимо использовать при проведении прижизненных лучевых исследований и в патологоанатомической практике.

4. Алгоритм гистологического описания строения магистральных сосудов сердца позволит стандартизировать критерии диагностики врожденных пороков аорты и легочной артерии при проведении вскрытий детей первого полугодия жизни.

5. Данные о динамике патологических изменений в разных отделах аорты, основного ствола легочной артерии при коарктации аорты у детей первого полугодия жизни дают возможность обоснования необходимости проведения оперативных вмешательств в ранние сроки (первый год жизни).

6. При разработке методов оперативного и консервативного лечения у детей с АВМ головного мозга важно учитывать, что они являются динамическими структурами со склонностью к неоангиогенезу.

7. Материалы диссертации должны быть использованы в практической работе кардиохирургических, кардиологических, патологоанатомиче-ских, судебно-медицинских отделений для определения характера врожденной патологии аорты, их следует включать в курс лекций по эмбриологии, гистологии, нормальной и патологической анатомии, детской кардиологии и кардиохирургии.

Внедрение в практику: Материалы диссертации внедрены в патологоанатомических отделениях Ростовского НИИ акушерства и педиатрии «ФГУ НИИАП Росмед-технологий», клинической больницы РостГМУ, областном патологоанато-мическом бюро, включены в курс лекций для студентов на кафедрах гистологии, цитологии и эмбриологии, патологической анатомии РостГМУ.

Основные положения диссертации опубликованы в 27 работах, в том числе в 13 статьях в изданиях, рекомендованных ВАК; опубликованы в материалах и доложены на 47 съезде детских патологов в Польше (Варшава, 9-11 октября 2001 г.); Всероссийской научной конференции по патологической анатомии, посвященной памяти профессоров И.К. Есиповой и В.Н. Галанкина (Москва, 1-2 февраля 2001 г.); VII Конгрессе педиатров России «Современные проблемы профилактической педиатрии» (Москва, 18-21 февраля 2003 г.); съезде акушеров-гинекологов ЮФО (Ростов-на-Дону, 24—26 октября 2005 г.); 11 Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 23—26 октября, 2005 г.); Всероссийской конференции с международным участием, посвященной памяти чл. корр. РАМН, з.д.н. РФ профессора O.K. Хмельницкого в связи с 85-летием со дня его рождения и 120-летием кафедры патологической анатомии с курсом цитологии (Санкт-Петербург, 2005 г.); II съезде Российского общества патологоанатомов (Москва, 11-14 апреля, 2006 г.); научных чтениях, посвященных 100-летию Российского общества патологоанатомов и памяти член-корр. РАМН, з.д.н. РФ, профессора O.K. Хмельницкого (Санкт-Петербург, 9-10 октября 2009 г.); заседаниях Ростовского научного общества патологоанатомов (2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010 гг.). Апробация прошла 28.01.2011 г. (протокол межкафедральной конференции № 15) на кафедре патологической анатомии РостГМУ.

Практические рекомендации:

1. Знание причин смерти у детей первого полугодия жизни с врожденными пороками аорты, сосудов необходимо использовать в практической работе для профилактики осложнений.

2. В программы диагностического мониторинга женщин до и во время беременности необходимо включить исследования для выявления у них ДНК-вирусных инфекций (HVS, CMV, VEB, вирус гепатита В).

3. Полученные в динамике морфометрические сведения у детей 0-31 суток и 32 суток - 6 месяцев жизни изменений при врожденных пороках аорты необходимо учитывать при оценке нарушений, выявляемых при ультразвуковых, ангиографических и других лучевых методах исследования.

4. Алгоритм гистологического описания аорты, и сосудов при врожденных пороках у детей раннего возраста необходимо использовать в работе врачей-патологоанатомов, судебно-медицинских экспертов.

5. При врожденных пороках аорты у детей необходимо проведение прижизненных генетических исследований, касающихся, в первую очередь, генов эластина (ELN), TGF-JH, Fbn-1.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 237 машинописных страницах, иллюстрирована 82 таблицами и 74 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, 11 глав собственных исследований, общего заключения, выводов и списка литературы.

204 ВЫВОДЫ

1. Врожденные пороки сердца и сосудов у детей первого полугодия жизни по секционным данным РНИИАП за последние десять лет встретились в 44,4% всех наблюдений. В 40,4% секционных наблюдений в качестве этиологических факторов были диагностированы внутриутробные ДНК-вирусные инфекции (HSV, CMV,VEB и др.).

2. Установлено, что у детей без врожденной патологии сердечнососудистой системы, умерших от других заболеваний, отмечался пропорциональный рост сердца и магистральных сосудов в зависимости от массы ребенка. При коаркгации аорты, общем артериальном стволе, транспозиции сосудов имел место диспропорциональный рост сердца и крупных сосудов; что объясняется сочетанием- диспластических изменений гладких миоцитов, миофибробластов, фибробластов в стенке аорты и измененной гемодинамической нагрузкой.

3. Общим признаком врожденных пороков аорты и мальформаций сосудов является нарушение эластогенеза, характеризующееся лизисом эластических волокон и их неполноценностью.

4. При коарктации аорты во внутреннем и среднем слоях аорты происходила гиперплазия гладких миоцитов, миофибробластов, фибробластов с формированием богатой клетками мышечно-фиброзной ткани, стенозирующей просвет. В летальных случаях риск развития рестенозов зависел от распространенности и степени выраженности пролиферативных процессов клеточных элементов аорты.

5. При коарктации аорты у детей в течение первого полугодия жизни происходила дилатация восходящего отдела аорты с компенсаторной гипертрофией сердца; в стенке аорты развивались кровоизлияния с расслоением волокнистых структур. Эти данные позволяют считать оправданным проведение ранних оперативных вмешательств для предотвращения необратимых деструктивных изменений.

6. Отличительными особенностями общего артериального ствола являлось: беспорядочное расположение гладких миоцигов среднего слоя, среди которых преобладали эпителиоидные клетки, наличие в наружной оболочке большого количества новообразованных аневризматически расширенных диспластичных сосудов, образующих структуры типа кавернозных ангиом.

7. При транспозиции сосудов наиболее значимые патоморфологиче-ские изменения выявлены в основном стволе легочной артерии. В стенке ее отмечены диспластические изменения гладких миоцигов с нарушением соотношения веретеновидных и эпителиоидных элементов, фиброз, неравномерная инфильтрация гликозаминогликанами.

8. При синдроме Марфана снижение активности альфа-актина в гладких миоцитах и эластина в зонах разрывов аорты сочеталось с накоплением в межуточном веществе гликозаминогликанов и формированием кист, некрозом гладких миоцитов, среди которых преобладали эпителиоидные клеточные элементы. В пограничных с разрывами участках аневризм аорты происходило увеличение числа преимущественно контрак-тильных гладких миоцитов с повышением активности в них альфа-актина.

9. Артерио-венозные мальформации являлись динамической структурой со склонностью к неоангиогенезу с участием эндотелиальных клеток, гладких миоцитов, фибробластов, миофибробластов.

10. Данные об особенностях взаимоотношений клеток и ЭЦМ соединительной ткани при врожденных пороках аорты у детей раннего возраста необходимы для дальнейшего исследования их на цитогенетическом уровне, что позволит уточнить гены-регуляторы, ответственные за формирование пороков развития, оптимизировать раннюю диагностику и тактику лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Знание причин смерти у детей первого полугодия жизни с врожденными пороками аорты, сосудов необходимо использовать в практической работе для профилактики осложнений.

2. В программы диагностического мониторинга женщин до и во время беременности необходимо включить исследования для выявления у них ДНК-вирусных инфекций (НУЭ, СМУ, УЕВ, гепатита В и др.).

3. Полученные в динамике мор ф о метрические сведения у детей 0-31 суток и 32 суток - 6 месяцев жизни об изменениях в аорте при врожденных пороках необходимо учитывать, оценивая нарушения, выявляемые во время ультразвуковых, ангиографических и других лучевых методов исследования.

4. Алгоритм гистологического описания аорты и сосудов при врожденных пороках у детей раннего возраста необходимо использовать в работе врачей-патологоанатомов, судебно-медицинских экспертов.

5. При врожденных пороках аорты у детей необходимо проведение прижизненных генетических исследований, касающихся, в первую очередь, генов эластина (ЕЬЫ), ТвИ-р и его рецепторов, БЬп-!.

207