Автореферат и диссертация по медицине (14.01.07) на тему:Оценка эффективности и безопасности фиксированной комбинации латанопроста и тимолола в лечении больных с первичной открытоугольной глаукомой

ДИССЕРТАЦИЯ
Оценка эффективности и безопасности фиксированной комбинации латанопроста и тимолола в лечении больных с первичной открытоугольной глаукомой - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Оценка эффективности и безопасности фиксированной комбинации латанопроста и тимолола в лечении больных с первичной открытоугольной глаукомой - тема автореферата по медицине
Гозиев, Сино Джобирович Санкт-Петербург 2010 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.07
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Оценка эффективности и безопасности фиксированной комбинации латанопроста и тимолола в лечении больных с первичной открытоугольной глаукомой

> п О

На правах рукописи

Гозиев Сино Джобирович

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ФИКСИРОВАННОЙ КОМБИНАЦИИ ЛАТАНОПРОСТА И ТИМОЛОЛА В ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМОЙ

14.01.07 - Глазные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2010

003490573

Работа выполнена на кафедре офтальмологии ГОУ ВПО "Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова" Росздрава.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Астахов Юрий Сергеевич

Алексеев Владимир Николаевич Николаенко Вадим Петрович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет», Москва.

Защита состоится « 28 » января 2010 г. в .... часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.04 ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Министерства здравоохранения и социального развития РФ» (197089, г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6/8)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова

Автореферат разослан « 25 » декабря 2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор

Дискаленко Виталий Васильевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Глаукома до настоящего времени остается актуальной проблемой в офтальмологии. Так, по данным ВОЗ, в 33% случаев причиной слепоты является это тяжелое заболевание, при этом каждый третий, страдающий слепотой от глаукомы, находится в трудоспособном возрасте. В России зарегистрировано около 1 млн 25 тыс. больных глаукомой, в Санкт-Петербурге удельный вес инвалидности по зрению от глаукомы составлял в 2006 г. около 40% и ежегодно увеличивается (Разумовский М.И., 2008).

Большинство исследователей в настоящее время считают первичную глаукому полиэтиологичным заболеванием (Нестеров А.П., 1995; Drance S.M. et al., 1973). Современные представления об этиологии и патогенезе глаукомы не имеют в своей основе единой и окончательной модели, что во многом связано со сложностью регуляции гемо- и гидродинамики глазного яблока (Волков В.В., 2008; Нестеров А.П., 2008).

Однако факторы, обусловливающие развитие и прогрессирование заболевания, изучены довольно хорошо. К ним относятся: возраст (первичная глаукома развивается у лиц старше 35—40 лет, причем количество заболевших с возрастом увеличивается); наследственность (Рахманов В.В., 2005); пол; офтальмогипертензия и патологические колебания внутриглазного давления (ВГД); уровень артериального давления (АД) систолического и диастолического, в т.ч. ночные гипотонии; снижение перфузионного давления; псевдоэксфолиативный синдром; миопия; мигрень; диабет.

Поскольку повышенное ВГД расценивается как основной фактор риска развития глаукоматозной атрофии диска зрительного нерва (ДЗН), нормализация офтальмотонуса является важнейшей частью лечебных мероприятий при глаукоме (Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В., 2004).

В последние годы возросла значимость гипотензивной фармакотерапии глаукомы, что обусловлено введением в офтальмологическую практику новых классов препаратов с улучшенными характеристиками (Еричев В.П., 2008).

Наиболее распространенным средством является тимолола малеат - неселективный блокатор Р-адренергических рецепторов. Взрослым закапывают в конъюнктивальный мешок по 1 капле 0,5% раствора 2 раза в день. Он обладает хорошей переносимостью; не влияет на ширину зрачка и аккомодацию; снижает уровень ВГД на 27-35% от исходного уровня, уменьшая продукцию водянистой влаги (ВВ). Действие препарата проявляется через 20 мин. после закапывания, максимальный эффект наступает через 1-2 ч; продолжительность действия -24 ч.

Однако тимолол обладает рядом побочных системных реакций, к числу которых относятся брадикардия, снижение АД, бронхоспазм, преходящее нарушение мозгового кровообращения, усиление действия p-адреноблокаторов системного применения.

В исследованиях, выполненных Егоровой Т.Е. (2003-2005) и Franks W. (2007), сообщается о том, что при лечении глаукомы доля отдельно закапываемого препарата тимолол снижается, и применяется он, в основном, в

г

комбинированных формах глазных капель, поскольку при недостаточном гипотензивном эффекте монотерапии и/или тахифилаксии прибегают к дополнительному назначению второго препарата.

Одна из наиболее эффективных комбинаций - это р-адреноблокаторы (тимолола малеат) и простагландины (латанопрост).

0,005% раствор латанопроста - из группы аналогов простагландина Р2а. Препарат закапывают в конъюнктивальный мешок по 1 кап. 1 раз в сутки, лучше вечером. Действие начинается через 3-4- ч. после введения, достигая максимума через 8-12 ч., и продолжается не менее 24 ч. Он обладает рядом местных и системных побочных действий, однако данных о влиянии препарата на параметры системной гемодинамики, в том числе на АД, нет.

Латанопрост действует, прежде всего, на отток водянистой влаги, увеличивая его, и является логично выбранным средством для комбинации с тимололом.

В клинической практике применяют как нефиксированную, так и фиксированную комбинацию этих гипотензивных препаратов. Последнее является, конечно, предпочтительным.

По данным литературы, при использовании фиксированной комбинации препаратов, даже при однократном их закапывании, эффективность лечения не снижается, а в некоторых случаях даже возрастает, сопровождаясь при этом минимальными побочными эффектами.

Оказалось, что комбинированные препараты, содержащие вещества, обладающие различными механизмами гипотензивного действия, обеспечивают аддитивный эффект.

Кроме того, известно, что при использовании двух или более видов глазных капель пациенты чаще всего нарушают режим назначений, что в значительной степени уменьшает эффективность лечения, приводит к избыточным колебаниям уровня ВГД. Однократное же закапывание препарата более удобно для пациента, что способствует лучшему соблюдению режима и указаний врача при лечении.

Однако у части больных происходит дальнейшее снижение зрительных функций, даже при стойкой нормализации ВГД.

В таких случаях на передний план могут выступать хроническая ишемия и гипоксия внутриглазных структур, связанные с нарушением гемодинамики и реологических свойств крови регионарного и системного характера.

При этом сосудистая теория патогенеза первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) придает основное значение нарушениям в ауторегуляции сосудов, т.е. рассогласованиям в системе кровоснабжения глаза, даже при нормализованном уровне ВГД.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что результатом таких про-цесссов является гибель аксонов ганглиозных клеток сетчатки, формирующих зрительный нерв.

Кроме того, грубое нарушение метаболизма приводит к уменьшению прочностных свойств и структуры решетчатой пластины склеры. Все это вместе и приводит к постепенному формированию характерной глаукомной

атрофии зрительного нерва с закономерным и необратимым снижением зрительных функций.

Роль системных нарушений в патогенезе глаукомы весьма значима. Так, многие исследователи отмечают связь глаукомы с отдельными заболеваниями, например, диабетом, мигренью и гипертонической болезнью, а также генетической предрасположенностью.

У больных при повышенном системном АД имеется риск развития глаукомы, хотя, по некоторым данным, при умеренной артериальной гипертензии глаукома у пациентов протекает более благоприятно. Низкое артериальное давление также является серьезным фактором риска развития и прогрессирования глаукомы, прежде всего глаукомы псевдонормального давления (ГПНД).

Особое внимание уделяется ночным колебаниям АД. Имеются данные о том, что избыточное снижение АД в ночное время может служить важным фактором риска развития ГПНД (Волков В.В., 2001; Graham S.L., Drance S.M., 1999) и прогрессирования ПОУГ (Flammer J., 2002). Так, Hayreh S.S. и соавт. (1999) при суточном мониторировании артериального давления (СМАД) у пациентов с установленным диагнозом "глаукома" и сосудистыми заболеваниями зрительного нерва обнаружили выраженное снижение АД в ночные часы и более низкий уровень диастолического АД именно у пациентов с ГПНД. Кроме того, у пациентов с глаукомой (ПОУГ и ГПНД), принимавших гипотензивные препараты из-за сопутствующей гипертонической болезни, при выраженном снижении АД в ночные часы имелась тенденция к ухудшению поля зрения, т.е. к нестабилизации глаукомного процесса.

Исследования последних лет доказывают и прогностическую значимость суточных колебаний уровня АД именно в ночное время. Особенно важны изменения диастолического АД (ДАД).

По-видимому, патологический характер суточных колебаний АД может приводить к нарушению кровотока в сосудах, обеспечивающих кровоснабжение зрительного нерва, а значит, и к ухудшению зрительных функций.

Поскольку препарат ксалаком содержит в своём составе 0,5% раствор тимолола, мы считаем, что влияние ксалакома на параметры местной и системной гемодинамики следует изучать, так как известно, что использование местных препаратов из группы ß-адреноблокаторов в виде монотерапии для снижения ВГД в ряде случаев может усугублять ночную гипотонию, что становится, таким образом, дополнительным фактором риска прогрессирования заболевания.

Влияние препарата ксалаком на параметры местной и системной гемодинамики, а также на гидродинамику и изменения морфометрических параметров глаза изучено недостаточно, так как опирается на сведения о каждом лекарстве в отдельности, а фиксированная комбинация может обладать и какими-то новыми свойствами.

Цель исследования - изучить влияние фиксированной комбинации препаратов: 0,005% раствора ксалатана и 0,5% раствора тимолола малеата -препарат "Ксалаком" - на основные показатели внутриглазного давления,

центральной и местной гемодинамики при лечении пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

Задачи исследования:

1. Оценить гипотензивный эффект препарата и его воздействие на зрительные функции при переводе больных с монотерапии (тимолол) и с нефиксированной (тимолол + ксалатан) на фиксированную комбинацию препаратов (ксалаком).

2. Оценить изменения основных показателей системной гемодинамики при помощи суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и местной гемодинамики, по данным офтальмореографии, у больных с ПОУГ после перевода на препарат ксалаком.

3. Определить тонографические показатели у больных с ПОУГ после перевода на препарат ксалаком.

4. Исследовать морфометрические параметры диска зрительного нерва и слоя нервных волокон сетчатки, по данным ретинальной томографии, у больных с ПОУГ при применении препарата ксалаком.

5. Оценить местные и общие побочные эффекты препарата ксалаком (гиперемия конъюнктивы, продукция слезной жидкости, аллергические реакции, влияние на качество жизни и др.).

Научная новизна исследования состоит в том, что впервые в отечественной практике проведено углубленное изучение состояния основных параметров центральной гемодинамики с помощью суточного мониторирования артериального давления у пациентов с ПОУГ при назначении комбинированного препарата ксалаком, а также влияния его на некоторые параметры местной гемодинамики и гидродинамики глаза. Произведена оценка местных и общих побочных эффектов препарата. На основании полученных данных сделаны выводы об эффективности и безопасности применения препарата ксалаком.

Практическая значимость исследования. Предложен сравнительно простой способ СМАД для контроля (безопасного) применения офтальмологических препаратов, оказывающих общее влияние на центральную гемодинамику при лечении пациентов с ПОУГ.

Использование данной методики в офтальмологической практике возможно в условиях поликлиники и стационара, где есть соответствующее оборудование и специалисты.

Установили, что ксалаком может заменить нефиксированную комбинацию препаратов, уменьшив при этом риск, как местных, так и общих побочных действий с сохранением эффективности лечения.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- заседании Российского глаукомного общества (Москва, 2007 г.);

- научном заседании II Международного медицинского конгресса "Санкт-Петербургские научные чтения - 2007" (Санкт-Петербург, 2007 г.);

- конференции "Глаукома: теория и практика" СПбГМА им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург, 2008 г.).

Личный вклад автора в проведенное исследование. Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Обследовано в динамике 90 пациентов (174 глаз) в течение 3 месяцев, по разработанной им же схеме выполнено более 7 тыс. исследований, проведен анализ клинического материала, результатов инструментальных исследований, статистическая обработка полученных данных.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Ксалаком является эффективным комбинированным препаратом, снижающим уровень ВГД как при переводе с монотерапии 0,5% тимололом на комбинированное лечение, так и с нефиксированной комбинации 0,5% тимоло-ла и 0,005% латанопроста.

2. Отмечено дополнительное снижение уровня ВГД после перевода на фиксированную комбинацию препаратов, в основном, за счет увеличения оттока ВВ по данным тонографии без дополнительного угнетения его продукции.

3. При применении препарата ксалаком отмечено улучшение гемодинамики глаза по данным офтальмореографии.

4. Не отмечено ухудшения морфометрических параметров ДЗН после перевода на ксалаком.

5. Не зафиксировано побочного действия на системную гемодинамику по данным СМАД, при применении препарата ксалаком.

6. Лечение препаратом ксалаком улучшает качество жизни пациентов.

7. Суточное мониторирование артериального давления является эффективным методом контроля, раннего выявления и профилактики побочного действия препаратов, оказывающих влияние на системную гемодинамику, при лечении пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 - в журнале, рекомендованном ВАК РФ. В процессе исследования сделано 1 рационализаторское предложение, на которое получено удостоверение, выданное СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова - № 1502 от 07 февраля 2008 г.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и приложения. Указатель литературы включает 280 источников, в том числе 73 отечественных и 207 иностранных. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 45 рисунками.

)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика клинических наблюдений и методов исследования. Клинические исследования осуществлялись на базе кафедры офтальмологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова. В ходе выполнения данной работы были проведены исследования эффективности и безопасности применения комбинированного препарата ксалаком у пациентов с ПОУГ.

Всего было обследовано в динамике (в течение 3 месяцев) 90 пациентов (174 глаза), страдающих ПОУГ в начальной, развитой и далекозашедшей стадиях с умеренно повышенным ВГД.

Отбор пациентов для исследования выполняли с использованием критериев включения и исключения, с целью устранения факторов, искажающих результаты исследования. Основным при отборе пациентов был факт отсутствия артериальной гипертензии и приема сопутствующих препаратов, оказывающих влияние на параметры системной гемодинамики.

Пациенты были разделены на 3 группы в зависимости от получаемого местного исходного лечения:

I группа - пациенты, у которых отмечалась нестабилизация глаукомного процесса на фоне умеренно повышенного ВГД при закапывании 0,5% раствора тимолола малеата - 2 раза в сутки.

II группа пациентов закапывала нефиксированную комбинацию препаратов: 0,5% тимолола малеата - 2 раза в сутки - и 0,005% раствор латанопроста (ксапатан) 1 раз вечером.

III группа закапывала нефиксированную комбинацию препаратов: 0,5% тимолола малеат - 2 раза в сутки - и 0,005% раствор латанопроста (ксалатан) 1 раз вечером. Ее отличительной особенностью было наличие в анамнезе выполненной на обоих глазах лазерной трабекулопластики (не более чем за 5 лет до начала исследования).

Таким образом, всем пациентам 3 групп проводившаяся ранее терапия отменена и назначен ксалаком 1 раз в день, вечером.

Ксалаком (Xalacom) - глазные капли, включающие фиксированную комбинацию 0,005% раствора латанопроста и 0,5% раствора тимолола малеата (тимолола малеат 5 мг + латанопрост 50 мкг/1 мл). Выпускается во флаконах по 2,5 мл (приблизительно 80 капель). Производитель - Pfizer, США.

Основные критерии включения пациентов в клиническое исследование для всех групп:

1. наличие первичной открытоугольной глаукомы I—III стадии;

2. внутриглазное давление от 22 до 26 мм рт. ст. (Ро - по Гольдману), хотя бы в одном глазу;

3. использование нефиксированной комбинации препаратов (0,5% тимолола малеата и ксалатан) и монотерапия 0,5% раствором тимолола малеата;

4. возраст от 40 до 70 лет.

Критерии исключения:

1. единственный зрячий глаз;

2. острота зрения меньше 0,5 из-за помутнения оптических сред;

3. сужение поля зрения до 5° и менее от точки фиксации;

4. наличие воспалительных заболеваний переднего отдела глазного яблока;

5. прием системных препаратов, которые могут исказить показатели исследования: ß-адреноблокаторы, ингибиторы карбоангидразы, кортикостерои-

ды, диуретики и др.;

6. системные заболевания, являющиеся противопоказанием для назначения

ß-адреноблокаторов (тимолол);

7. артериальная гипертензия и ИБС.

Методы исследования:

- визометрия с наилучшей коррекцией проводилась по обычной методике с помощью таблицы Головина-Сивцева. Всем пациентам выполнялась объективная (авторефрактометр "HOYA", Япония) и субъективная рефрактометрия;

- статическая периметрия ("Периком", ЗАО "Оптимед", Россия);

- тонометрия в промежутке от 10 до 14 часов дня с помощью тонометра Гольдмана, установленного на щелевой лампе SL-40 ("Shin Nippon", Япония), -электротонография по Гранту (офтальмотонограф ОТГ-1, АО "ВНИИМП-ВИТА", Россия);

- биомикроскопия на щелевой лампе SL-40 ("Shin Nippon", Япония) и биомикроофтальмоскопия с применением асферических линз 60 и 90 дптр. ("ОЛИС", Россия);

- тест Ширмера-I с флюоресцеиновыми полосками "DRY EYE" (Bausch & Lomb, США);

- гониоскопия (гониоскоп Van-Beuningen, "ОЛИС", Россия);

- офтальмоскопия прямая (электроофтальмоскоп Heine, Германия) и обратная с применением линз 15 и 20 дптр. ("ОЛИС", Россия);

- ретинальная томография диска зрительного нерва производилась Гейдель-бергским ретинальным томографом "HRT-III" (Heidelberg Engineering, Германия);

- анкетирование пациентов для оценки влияния лечения на качество жизни;

- реоофтальмография (РОГ) - регистрация и расчет показателей кровотока в увеальном тракте глаза производились на аппаратно-программном реографи-ческом комплексе "МИЦАР-РЕО", Россия.

Дополнительный метод исследования - суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводили с помощью кардиомонитора для суточного мониторирования артериального давления "КАРДИОТЕХНИКА-04-АД-3" (ЗАО "ИНКАРТ", Россия). Обследование выполняли до включения в исследование и на фоне применения препарата ксапаком через 1 неделю, 1 и 3 месяца.

Методы статистической обработки.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной (дескриптивной) статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), средней ошибки среднего значения (ш) - для признаков, имеющих непрерывное распределение; а также частоты встречаемости признаков с дискретными значениями.

Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента и непараметрический U-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, а при сравнении частотных величин - Х2-критерий Пирсона и точный метод Фишера (ТМФ). Использовали также методы множественных межгрупповых различий: Н-критерий Краскела-Уоллиса, одно- и двухфакторный дисперсионный анализ (ANOVA). При сравнении парных (сопряженных) выборок (например, при изучении динамики показателей) использовали парный ^-критерий. Анализ зависимости между признаками проводили с помощью r-критерия Пирсона, гукритерия Спирмена и ^'-критерия Пирсона.

Статистическая обработка материала выполнялась на ЭВМ с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0).

Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Эффективность препарата ксалаком у пациентов с ПОУГ оценивали по изменению зрительных функций (острота зрения и поле зрения), динамике офтальмоскопической картины, показателям гидродинамики (электротоногра-фия) и местной гемодинамики (офтальмореография) глаза, стабильности морфометрических параметров (HRT-III). Безопасность применения контролировали по выраженности местных (изменение слезопродукции, выраженность конъюнктивальных реакций) и системных побочных действий -суточные колебания уровня АД (СМАД), а также осуществляли анкетирование для определения влияния лечения на качество жизни пациента. При этом указанные параметры определяли исходно, потом через 1 неделю, 1 мес. и 3 мес. после назначения лечения.

Острота зрения за весь период наблюдения в I и II группе улучшилась в среднем на 0,1 (р<0,001), а в III группе не изменилась.

По данным статической компьютерной периметрии, во всех группах отмечено расширение границ полей зрения, в основном за счет уменьшения количества относительных скотом и понижения порога световой чувствительности сетчатки, а абсолютные скотомы при этом остались неизменными. Результаты наблюдения в течение 3 месяцев свидетельствуют о стабильности глаукомного процесса.

К концу 3-го месяца терапии по данным компьютерной периметрии отмечено незначительное уменьшение в основном относительных скотом во всех группах. Ухудшения полей зрения с учетом исходного порога световой чувствительности за этот период наблюдения также отмечено не было.

По результатам теста Ширмера-1, к концу исследования (через 3 мес.) отмечено увеличение основной слезопродукции во всех 3 группах пациентов после перевода на однократное закапывание препарата ксалаком. Возможно, это обусловлено тем, что с уменьшением частоты закапывания препаратов уменьшается отрицательное воздействие консерванта - бензалкония хлорида, содержащегося в глазных каплях. Пациенты стали меньше жаловаться на дискомфорт, возникающий при закапывании глазных капель (покраснение, зуд и слезотечение).

Оценка уровня ВГД.

После перевода пациентов на ксалаком к концу исследования, через 3 месяца, отмечено снижение уровня ВГД, в I группе в среднем на 30% от исходного (р<0,001). Также было отмечено дополнительное снижение уровня ВГД в среднем от исходного - во II группе - на 10% и в III группе - на 12% (р<0,001) (рис. 1).

ВГД (Ро) 24,0 22,0

В 20,0

о

2 18,0

16,0 14,0

Рис. I. Динамика офтальмотонуса у больных ПОУГ при инсталляции ксалакома I раз в сутки вечером в течение 3 месяцев (п=90).

Гидродинамические показатели.

Интересно, что, по данным электротонографии, во всех 3 группах больных было отмечена разная степень увеличения коэффициента легкости оттока - С, в то время как показатель продукции внутриглазной жидкости - Б практически не изменился, хотя известно, что он является самой нестабильной величиной среди всех тонографических показателей.

По результатам наблюдения увеличение коэффициента легкости оттока (КЛО) более всего было выражено в I группе (р<0,001), что вполне может быть объяснено активацией увеосклерального пути оттока под воздействием

1гр 2гр Згр

латанопроста. Во II группе этот показатель был меньше, чем в III группе. Предполагается, что несколько большее увеличение KJIO (С) в III группе связано с наличием у пациентов в анамнезе лазерной трабекулопластики, которая улучшает отток водянистой влаги через структуры угла передней камеры (рис. 2).

КЛО (С) 0,23

0,21 1" о,1э

д

"I 0,17 0,15 0,13

ЗО

ЭО

Рис. 2. Динамика средних значений коэффициента легкости оттока (С) на фоне применения препарата ксалаком (п=90).

Достоверных изменений показателя продукции водянистой влаги (F) не зафиксировано. Представляется, что механизм гипотензивного действия препарата физиологичен, так как обусловлен увеличением оттока водянистой влаги через естественные дренажные пути, без дополнительного угнетения продукции ВВ, что очень важно.

Данные офтальмореографии.

По результатам исследований было отмечено увеличение объема внутриглазного кровотока. Величина офтальмореографического коэффициента по Янтчу (Rq%c) в I группе, по сравнению с исходным показателем, через 3 месяца увеличилась в среднем на 38% (р<0,001), в II группе - на 24%, а в III группе -на 16% (р<0,001). Предполагается, что уменьшение возможного негативного влияния ß-адреноблокатора на сосуды цилиарного тела и отсутствие фактора, усугубляющего ишемию в виде избыточных снижений диастолического АД, могло привести к улучшению показателей местной гемодинамики (рис. 3).

По данным ретинальной томографии (HRT-III), изменения морфометри-ческих параметров ДЗН и сетчатки отмечались уже через 1 неделю от начала лечения. Во всех 3 группах была отмечена положительная динамика в виде увеличения средней толщины слоя нервных волокон сетчатки, более выраженная в I группе и меньше всего - в III группе по-видимому, в связи с большим количеством в этой группе пациентов с развитой стадией заболевания. Данные изменения мы связывали с уменьшением компрессионного воздействия ВГД на ДЗН и улучшением кровообращения в микроциркуляторном русле сетчатки.

день

Рис. 3. Динамика реографического коэффициента (РК) по Янтчу (п=90).

Результаты СМАД в I, II п III группе пациентов.

При обследовании пациентов с глаукомой особое внимание мы уделяли изменению уровня диастолического артериального давления (ДАД) как косвенного показателя перфузионного давления в глазу.

По результатам СМАД пациенты были разделены на 3 группы:

• группа A -"non-dipper" - пациенты с недостаточным ночным снижением ДАД (<10%),

• группа В -"dipper" - пациенты с адекватным снижением уровня ночного ДАД (10-20%),

• группа С -"over-dipper" - отмечается избыточное снижение ночного ДАД (>20%).

СМАД, выполненное через 90 дней после перехода на ксалаком, показало отсутствие избыточного снижения ДАД ночью (табл.).

Таблица

Распределение пациентов в зависимости от степени снижения уровня ДАД ночью, по данным СМАД (п=90)

Сроки обследования Типы суточного индекса

A "non-dipper" В "dipper" С "over-dipper"

I гр. II-III гр. I гр. II—III гр. I гр. II—III гр.

Исходно (кол-во пациентов) 2 (7%) 16 (27%) 15 (50%) 22 (36,5%) 13 (43%) 22 (36,5%)

На 90-й день лечения (кол-во пациентов) 7* (20%) 25* (42%) 23 (80%) 35 (58%) 0 (0%) 0 (0%)

* Направлены на дополнительное обследование по поводу артериальной гипертензии.

К концу нашего исследования несколько пациентов с ранее отмеченным снижением уровня ДАД в пределах "dipper" перешли в группу с уровнем ДАД до показателей "non-dipper". Можно предположить, что при местном применении р-адреноблокаторов (0,5% раствора тимолола малеата) при глаукоме возникающее нежелательное явление в виде снижения АД может скрывать начальные проявления артериальной гипертензии у пациентов пожилого возраста (см. табл.).

Возможно, влияние ß-адреноблокатора - тимолола на параметры системной гемодинамики у большинства пациентов имеет дозозависимый характер, что подтверждается при проведении повторных СМАД. Однако даже однократное назначение препаратов из группы ß-адреноблокаторов может привести к возникновению побочных эффектов у пациентов с исходно низкими цифрами АД и склонных к гипотонии. В связи с этим необходимо учитывать индивидуальный базовый уровень АД каждого пациента при назначении препаратов данной группы для лечения пациентов с ПОУГ и особенно с ГПНД.

Проведение СМАД необходимо для контроля и раннего выявления нежелательных явлений местной гипотензивной терапии ß-адреноблокаторами, особенно при приеме пациентом местных препаратов, оказывающих влияние на системную гемодинамику.

По нашим данным, при назначении ксалакома 1 раз в сутки (вечером) побочного действия на системную гемодинамику не отмечено, в том числе у пациентов, склонных к ночной гипотонии.

Если подытожить, то ксалаком, ослабляя действие механических и ише-мических факторов риска, вызванных повышенным ВГД и ночными системными гипотониями, тем самым оказывает непрямое нейропротекгорное действие.

Ксалаком является эффективным и безопасным препаратом при лечении пациентов с глаукомой, так как его однократное закапывание стабильно снижает уровень ВГД, а также сводит к минимуму отрицательное влияние ночных гипотонии.

Результаты оценки влияния лечения-на качество жизни пациентов.

В настоящее время при оценке эффективности лечения большое значение придается изучению его влияния на качество жизни у больных глаукомой. Для повышения эффективности лечения врач должен контролировать и соблюдение больным назначенного режима лечения (compliance - соблюдение рекомендаций врача по приему препарата), которое связано, в первую очередь, с эффективностью лечения и переносимостью проводимой терапии. Возникновение каких-либо побочных явлений, связанных с лечением, может стать причиной отказа от терапии. Поэтому на соблюдение режима лечения могут влиять различные факторы: характер заболевания, необходимость посещения врача, сложность режима применения препарата, побочные эффекты и переносимость лекарств, стоимость и доступность медикаментов, личностные особенности пациента.

У наших пациентов мы оценивали влияние лечения на качество жизни с помощью заранее подготовленных опросников, которые пациенты заполняли при каждом визите.

Никто из больных при лечении препаратом ксалаком не отмечал каких-либо местных или системных побочных эффектов, которые могли бы послужить причиной отмены проводимой терапии. В целом была отмечена удовлетворительная переносимость исследуемого препарата и удобство его использования в течение всего срока наблюдения и лечения, причем особенно - пациентами II и III группы, ранее использовавших нефиксированную комбинацию препаратов. Поскольку препарат нужно принимать только 1 раз в сутки, то пациентам было легко выполнять рекомендации врача.

Таким образом, применение ксалакома в офтальмологической практике расширяет возможности фармакотерапии глаукомы, улучшает качество жизни и соблюдения больным глаукомой назначенного режима лечения.

ВЫВОДЫ

1. По гипотензивной активности ксалаком не уступает нефиксированной комбинации тимолола малеата и латанопроста, и даже обеспечивает некоторый дополнительный гипотензивный эффект (в среднем на 10-12%), отмеченный во II и III группах больных. Причем обеспечивается он, в основном, за счет увеличения оттока водянистой влаги.

2. Во всех трех группах обследованных больных достоверно улучшилось состояние внутриглазного кровообращения (офтальмореографический коэффициент увеличился в I группе в среднем на 38%, во II группе - на 24% и в III группе - на 16% (р<0,001).

3. По данным Гейдельбергской ретинальной томографии (HRT-III), отмечено увеличение средней толщины слоя нервных волокон перипапиллярной зоны, больше всего выраженное в I группе, тогда как остальные параметры оставались стабильными.

4. На фоне закапывания ксалакома один раз в сутки исчезли отмеченные ранее у пациентов эпизоды избыточного снижения диастолического АД (over-dipper) во время ночного сна, наблюдавшиеся до перевода на этот режим.

5. Инсталляция ксалакома 1 раз в сутки меньше влияет на слезопродукцию и возникновение других местных побочных эффектов, чем закапывание нефиксированной комбинации ксалатана и тимолола. Таким образом, применение ксалакома способствует лучшему соблюдению назначений врача и практически не влияет на привычный образ жизни пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ксалаком является эффективным и безопасным препаратом, который можно применять при лечении пациентов с ПОУГ различных стадий, как в виде монотерапии, так и при переводе с нефиксированной комбинации тимолола и латанопроста.

2. Суточное мониторирование артериального давления является доступным методом исследования, его целесообразно проводить пациентам перед назначением р-адреноблокаторов и в динамике, для раннего выявления побочного действия проводимой терапии.

3. Пациентам с ОУГ при сопутствующем приеме гипотензивных препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний необходимо проводить суточное мониторирование артериального давления для выявления избыточного ночного снижения АД.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Логинов Г.Н. Виброакустическая терапия при глаукоме: назревшие изменения в тактике лечения / Логинов Г.Н., Гозиев С.Д. // Виброакустическая терапия. Труды четвертой Международной конференции "Виброакустика в медицине". - СПб., 2006. - С. 61-63.

2. Гозиев С.Д. Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления у больных с первичной открытоугольной глаукомой при лечении препаратом ксалаком / Гозиев С.Д., Шихалиев Д.Р. // Тезисы II Международного молодежного медицинского Конгресса «Санкт-Петербургские научные чтения - 2007». - СПб., 2007. - С. 114.

3. Астахов Ю.С. Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления у больных с первичной открытоугольной глаукомой при лечении препаратом ксалаком / Астахов Ю.С., Логинов Г.Н., Акопов Е.Л., Гозиев С.Д. // Сборник научных статей V Международной конференции "Глаукома: Теории, тенденции, технологии". - М., 2007. - С. 30-37.

4. Астахов Ю.С. Оценка безопасности и эффективности применения препарата ксалаком при лечении больных с первичной открытоугольной глаукомой / Астахов Ю.С., Логинов Г.Н., Акопов Е.Л., Гозиев С.Д. // Глаукома и другие заболевания глаз. Сборник трудов региональной конференции "Глаукома: теория и практика". - СПб., 2008. - С. 28-32.

5. Астахов Ю.С. Оценка безопасности и эффективности применения препарата ксалаком при лечении больных с первичной открытоугольной глаукомой / Астахов Ю.С., Логинов Г.Н., Акопов Е.Л., Гозиев С.Д. // Научно-медицинский журнал "Паёми Сино" ("Вестник Авиценны") (Душанбе). -2008. -№ 1.-С. 63-68.

6. Астахов Ю.С. Влияние нефиксированной и фиксированной комбинации 0,5% тимолола и 0,005% латанопроста на местную и системную гемодинамику при лечении пациентов с ПОУГ / Астахов Ю.С., Гозиев С.Д., Шихалиев Д.Р.//Офтальмологические ведомости. - 2009. - Т. II, № 1.-С. 12-17.

7. Гозиев С.Д. Динамика показателей суточного мониторирования артериального давления у больных с первичной открытоугольной глаукомой при лечении препаратом ксалаком / Гозиев С.Д. // Тезисы III Международного молодежного медицинского Конгресса «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009». - СПб., 2009. - С. 182

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

ВВ - водянистая влага

ВГД - внутриглазное давление

ГОН - глаукомная оптическая нейропатия

ГПНД - глаукома псевдонормального давления

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДЗН - диск зрительного нерва

КЛО - коэффициент легкости оттока

ПОУГ - первичная открытоугольная глаукома

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

Подписано в печать с оригинал-макета 25.12.2009. Формат 64\90 1/16 Гарнитура тайме. Бумага офсетная. Печать цифровая. Усл. псч. л. 1,0 Тираж 100 экз. Отпечатано в типографии ООО «БЛОК-СЕРВИС» СПб., Бухарестская ул. 1

 
 

Оглавление диссертации Гозиев, Сино Джобирович :: 2010 :: Санкт-Петербург

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Глаукомная оптическая нейропатия.

1.2. Факторы риска.

1.3. Исследование местной и системной гемодинамики.

1.3.1. Реоофтальмография.

1.3.2. Суточное мониторирование артериального давления

1.4. Методы лечения.

1.4.1. Медикаментозное лечение.

1.4.2. Лазерное лечение глаукомы.

1.4.3. Комбинированное медикаментозное лечение глаукомы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Характеристика групп исследования.

2.2. Клинические методы исследования.

2.3. Методика оценки субъективной переносимости исследуемого препарата.

2.4. Методы статистической обработки.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Изучение применения препарата ксалаком в течение 3 месяцев у пациентов I группы.

3.1.1. Общая характеристика группы исследования.

3.1.2. Острота зрения.

3.1.3. Слезопродукция.

3.1.4. Офтальмотонус.

3.1.5. Периметрические исследования.

3.1.6. Реоофтальмография.

3.1.7. Ретинальная томография ДЗН.

3.1.8. Результаты суточного мониторирования артериального давления (СМАД) у пациентов I группы на фоне применения тимолола малеата 2 раза в сутки и после перевода на лечение препаратом ксалаком 1 раз в сутки

3.1.9. Оценка качества жизни пациентов при лечении препаратом ксалаком.

3.2. Изучение применения раствора ксалакома в течение 3 месяцев у пациентов II группы.

3.2.1. Общая характеристика группы исследования.

3.2.2. Острота зрения.

3.2.3. Слезопродукция.

3.2.4. Офтальмотонус.

3.2.5. Периметрические исследования.

3.2.6. Реоофтальмография.

3.2.7. Ретинальная томография ДЗН.

3.3. Изучение применения раствора ксалакома в течение 3 месяцев у пациентов III группы.

3.3.1. Общая характеристика группы исследования.

3.3.2. Острота зрения.

3.3.3. Слезопродукция.

3.3.4. Офтальмотонус.

3.3.5. Периметрические исследования.

3.3.6. Реоофтальмография.

3.3.7. Ретинальная томография ДЗН.

3.4. Результаты СМАД у пациентов II и III группы.

3.5. Оценка качества жизни пациентов II и III группы при лечении препаратом ксалаком.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.101.

 
 

Введение диссертации по теме "Глазные болезни", Гозиев, Сино Джобирович, автореферат

Актуальность проблемы

Глаукома до настоящего времени остается актуальной проблемой в офтальмологии. Так, по данным ВОЗ, в 33% случаев причиной слепоты является это тяжелое заболевание, при этом каждый третий, страдающий слепотой от глаукомы, находится в трудоспособном возрасте. В России зарегистрировано около 1 млн 25 тыс. больных глаукомой, в Санкт-Петербурге удельный вес инвалидности по зрению от глаукомы составлял в 2006 г. около 40% и ежегодно увеличивается (Разумовский М.И., 2008).

Большинство исследователей в настоящее время считают первичную глаукому полиэтиологичным заболеванием [56; 106]. Современные представления об этиологии и патогенезе глаукомы не имеют в своей основе единой и окончательной модели; что во многом связано со сложностью регуляции гемо- и гидродинамики глазного яблока [28; 59].

Однако факторы, обусловливающие развитие и прогрессирование заболевания, изучены довольно хорошо. К ним относятся: возраст (первичная глаукома развивается у лиц старше 35-^40 лет, причем количество заболевших с возрастом увеличивается); наследственность [63]; пол; офтальмогипертензия и патологические колебания внутриглазного давления (ВГД) [5; 28; 31; 42; 44; 79]; уровень артериального давления (АД) систолического и диастолического, в т.ч. ночные гипотонии, снижение перфузионного давления [2; 4; 8; 14; 23; 29; 33; 40; 69; 71; 113; 156]; псевдоэксфолиативный синдром, миопия, мигрень, диабет [182].

Поскольку повышенное ВГД расценивается как основной фактор риска развития глаукоматозной атрофии диска зрительного нерва (ДЗН), нормализация офтальмотонуса является важнейшей частью лечебных мероприятий при глаукоме [38].

В последние годы возросла значимость гипотензивной фармакотерапии глаукомы, что обусловлено введением в офтальмологическую практику новых классов препаратов с улучшенными характеристиками [44].

Наиболее распространенным средством является тимолола малеат — неселективный блокатор Р-адренергических рецепторов. Взрослым закапывают в конъюнктивальный мешок по 1 капле 0,5% раствора 2 раза в день. Он обладает хорошей переносимостью; не влияет на ширину зрачка и аккомодацию; снижает уровень ВГД на 27-35% от исходного уровня, уменьшая продукцию водянистой влаги (ВВ). Действие препарата проявляется через 20 мин. после закапывания, максимальный эффект наступает через 1—2 ч; продолжительность действия — 24 ч.

Однако тимолол обладает рядом побочных системных реакций, к числу которых относятся брадикардия, снижение АД, бронхоспазм, преходящее нарушение мозгового кровообращения, усиление действия [3-адреноблокаторов системного применения.

В исследованиях, выполненных Егоровой Т.Е. (2003-2005) и Franks W. (2007), сообщается о том, что при лечении глаукомы доля отдельно закапываемого препарата тимолол снижается, и применяется он, в основном, в комбинированных формах глазных капель, поскольку при недостаточном гипотензивном эффекте монотерапии и/или тахифилаксии прибегают к дополнительному назначению второго препарата.

Одна из наиболее эффективных комбинаций - это [3-адреноблокаторы (тимолола малеат) и простагландины (латанопрост).

0,005% раствор латанопроста - из группы аналогов простагландина F2a. Препарат закапывают в конъюнктивальный мешок по 1 кап. 1 раз в сутки, лучше вечером. Действие начинается через 3^ ч. после введения, достигая максимума через 8-12 ч., и продолжается не менее 24 ч. Он обладает рядом местных и системных побочных действий, однако данных о влиянии препарата на параметры системной гемодинамики, в том числе на АД, нет.

Латанопрост действует, прежде всего, на отток водянистой влаги, увеличивая его, и является логично выбранным средством для комбинации с тимололом.

В клинической практике' применяют как нефиксированную, так и фиксированную комбинацию этих гипотензивных препаратов. Последнее является, конечно, предпочтительным.

По данным литературы, при использовании фиксированной комбинации препаратов, даже при однократном их закапывании, эффективность лечения не снижается, а в некоторых случаях даже возрастает, сопровождаясь при этом минимальными побочными эффектами.

Оказалось, что комбинированные препараты, содержащие вещества, обладающие различными механизмами гипотензивного действия, обеспечивают аддитивный эффект.

Кроме того, известно, что при использовании двух или более видов глазных капель пациенты чаще всего нарушают режим назначений, что в значительной степени уменьшает эффективность лечения, приводит к избыточным колебаниям уровня ВГД. Однократное же закапывание препарата более удобно для пациента, что способствует лучшему соблюдению режима и указаний врача при лечении.

Однако у части больных происходит дальнейшее снижение зрительных функций, даже при стойкой нормализации ВГД.

В таких случаях на передний план могут выступать, хроническая ишемия и гипоксия внутриглазных структур, связанные с нарушением гемодинамики и реологических свойств крови регионарного и системного характера.

При этом сосудистая теория патогенеза первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ) придает основное значение нарушениям в ауторегуляции сосудов, т.е. рассогласованиям в системе кровоснабжения глаза, даже при нормализованном уровне ВГД.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что результатом таких процессов является гибель аксонов ганглиозных клеток сетчатки, формирующих зрительный нерв.

Кроме того, грубое нарушение метаболизма приводит к уменьшению прочностных свойств и структуры решетчатой пластины склеры. Все это вместе и приводит к постепенному формированию характерной глаукомной атрофии зрительного нерва с закономерным и необратимым снижением зрительных функций.

Роль системных нарушений в патогенезе глаукомы весьма значима. Так, многие исследователи отмечают связь глаукомы с отдельными заболеваниями, например, диабетом, мигренью и гипертонической болезнью, а также генетической предрасположенностью.

У больных при повышенном системном АД имеется риск развития глаукомы, хотя, по некоторым данным, при умеренной артериальной гипертензии глаукома у пациентов протекает более благоприятно. Низкое артериальное давление также является серьезным фактором риска развития и прогрессирования глаукомы, прежде всего глаукомы псевдонормального давления (ГПНД).

Особое внимание уделяется ночным колебаниям АД. Имеются данные о том, что избыточное снижение АД в ночное время может служить важным фактором риска развития ГПНД [26; 131] и прогрессирования ПОУГ [116]. Так, Hayreh S.S. и соавт. (1999) при суточном мониторировании артериального давления (СМАД) у пациентов с установленным диагнозом "глаукома" и сосудистыми заболеваниями зрительного нерва обнаружили выраженное снижение АД в ночные часы и более низкий уровень диастолического АД именно у пациентов с ГПНД. Кроме того, у пациентов с глаукомой (ПОУГ и ГПНД), принимавших гипотензивные препараты из-за сопутствующей гипертонической болезни, при выраженном снижении АД в ночные часы имелась тенденция к ухудшению поля зрения, т.е. к нестабилизации глаукомного процесса.

Исследования последних лет доказывают и прогностическую значимость суточных колебаний уровня АД именно в ночное время. Особенно важны изменения диастолического АД (ДАД).

По-видимому, патологический характер суточных колебаний АД может приводить к нарушению кровотока в сосудах, обеспечивающих кровоснабжение зрительного нерва, а значит, и к ухудшению зрительных функций.

Поскольку препарат ксалаком содержит в своём составе 0,5% раствор тимолола, мы считаем, что влияние ксалакома на параметры местной и системной гемодинамики следует изучать, так как известно, что использование местных препаратов из группы p-адреноблокаторов в виде монотерапии для снижения ВГД в ряде случаев может усугублять ночную гипотонию, что становится, таким образом, дополнительным фактором риска прогрессирования заболевания.

Влияние препарата ксалаком на параметры местной и системной гемодинамики, а также на гидродинамику и изменения морфометрических параметров глаза изучено недостаточно, так как опирается на сведения о каждом лекарстве в отдельности, а фиксированная комбинация может обладать и какими-то новыми свойствами.

Цель исследования: Изучить влияние препарата "ксалаком" на основные показатели внутриглазного давления, центральной и местной гемодинамики при лечении пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

Задачи исследования

1. Оценить гипотензивный эффект препарата и его воздействие на зрительные функции при переводе больных с монотерапии (тимолол) и с нефиксированной (тимолол + ксалатан) на фиксированную комбинацию этих препаратов (ксалаком).

2. Оценить изменения основных показателей системной гемодинамики при помощи суточного мониторирования артериального давления (СМАД) и местной гемодинамики, по данным офтальмореографии, у больных с ПОУГ после перевода на препарат ксалаком.

3. Определить тонографические показатели у больных с ПОУГ после перевода на препарат ксалаком.

4. Исследовать морфометрические параметры диска зрительного нерва и слоя нервных волокон сетчатки, по данным ретинальной томографии, у больных с ПОУГ при применении препарата ксалаком.

5. Оценить местные и общие побочные эффекты препарата ксалаком (гиперемия конъюнктивы, продукция слезной жидкости, аллергические реакции, влияние на качество жизни и др.).

Научная новизна исследования состоит в том, что впервые в отечественной практике проведено углубленное изучение состояния основных параметров центральной гемодинамики с помощью суточного мониторирования артериального давления у пациентов с ПОУГ при назначении комбинированного препарата ксалаком, а также влияния его на некоторые параметры местной гемодинамики и гидродинамики глаза. Произведена оценка местных и общих побочных эффектов препарата. На основании полученных данных сделаны выводы об эффективности и безопасности применения препарата ксалаком.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Ксалаком является эффективным комбинированным препаратом, снижающим уровень ВГД как при переводе с монотерапии 0,5% тимололом на комбинированное лечение, так и с нефиксированной комбинации 0,5% тимолола и 0,005% латанопроста.

2. Отмечено дополнительное снижение уровня ВГД после перевода на фиксированную комбинацию препаратов, в основном, за счет увеличения оттока водянистой влаги по данным тонографии без дополнительного угнетения его продукции.

3. При применении препарата ксалаком отмечено улучшение гемодинамики глаза по данным офтальмореографии.

4. Не отмечено ухудшения морфометрических параметров ДЗН после • перевода на ксалаком.

5. Не зафиксировано побочного действия препарата ксалаком на системную гемодинамику (АД) по данным суточного мониторирования артериального давления.

6. Лечение препаратом ксалаком улучшает качество жизни пациентов.

7. Суточное мониторирование артериального давления является эффективным методом контроля, раннего выявления и профилактики побочного действия препаратов, оказывающих влияние на системную гемодинамику, при лечении пациентов с первичной открытоугольной глаукомой.

Практическая значимость работы

Предложен сравнительно простой способ СМАД для контроля безопасного) применения офтальмологических препаратов, оказывающих общее влияние на центральную гемодинамику при лечении пациентов с

ПОУГ.

Использование данной методики в офтальмологической практике возможно в условиях поликлиники и стационара, где есть соответствующее оборудование и специалисты.

Установили, что ксалаком может заменить нефиксированную комбинацию препаратов, уменьшив при этом риск как местных, так и общих побочных действий с сохранением эффективности лечения.

Личный вклад автора в проведенное исследование.

Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Обследовано в динамике 90 пациентов (174 глаз) в течение 3 месяцев, по разработанной им же схеме выполнено более 7 тыс. исследований, проведен анализ клинического материала, результатов инструментальных исследований, статистическая обработка полученных данных.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены:

- на заседании "Российского глаукомного общества" (Москва, 2007 г.);

- научном заседании II Международного медицинского конгресса "Санкт-Петербургские научные чтения - 2007" (Санкт-Петербург, 2007 г.);

- конференции "Глаукома: теория и практика" СПбГМА им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург, 2008 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 — в журнале, рекомендованном ВАК РФ. В процессе исследования сделано 1 рационализаторское предложение, на которое получено удостоверение, выданное СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова - № 1502 от 07 февраля 2008 г.

Объём проведенных исследований

Клинические наблюдения проведены в группе из 90 человек (174 глаза) с установленным диагнозом "первичная открытоугольная глаукома" (ПОУГ) и различными стадиями процесса в течение 3 мес.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы включает 280 источников, в том числе 73 отечественных и 207 иностранных. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 45 рисунками.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка эффективности и безопасности фиксированной комбинации латанопроста и тимолола в лечении больных с первичной открытоугольной глаукомой"

выводы

1. По гипотензивной активности ксалаком не уступает нефиксированной комбинации тимолола малеата и латанопроста, и даже обеспечивает некоторый дополнительный гипотензивный эффект (в среднем на 10-12%), отмеченный во II и III группах больных. Причем обеспечивается он, в основном, за счет увеличения оттока водянистой влаги.

2. Во всех трех группах обследованных больных достоверно улучшилось состояние внутриглазного кровообращения (офтальмореографический коэффициент увеличился в I группе в среднем на 38%, во II группе — на 24% и в III группе - на 16% (р<0,001).

3. По данным Гейдельбергской ретинальной томографии (HRT-III), отмечено увеличение средней толщины слоя нервных волокон перипапиллярной зоны, больше всего выраженное в I группе, тогда как остальные параметры оставались стабильными.

4. На фоне закапывания ксалакома один раз в сутки исчезли отмеченные ранее у пациентов эпизоды избыточного снижения диастолического АД (over-dipper) во время ночного сна, наблюдавшиеся до перевода на этот режим.

5. Инстилляция ксалакома 1 раз в сутки меньше влияет на слезопродукцию и возникновение других местных побочных эффектов, чем закапывание нефиксированной комбинации ксалатана и тимолола. Таким образом, применение ксалакома способствует лучшему соблюдению назначений врача и практически не влияет на привычный образ жизни пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ксалаком является эффективным и безопасным препаратом, который можно применять при лечении пациентов с ПОУГ различных стадий, как в виде монотерапии, так и при переводе с нефиксированной комбинации тимолола и латанопроста.

2. Суточное мониторирование артериального давления является доступным методом исследования, его целесообразно проводить пациентам перед назначением Р-адреноблокаторов и в динамике, для раннего выявления побочного действия проводимой терапии.

3. Пациентам с ОУГ при сопутствующем приеме гипотензивных препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний необходимо проводить суточное мониторирование артериального давления для выявления избыточного ночного снижения АД.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Гозиев, Сино Джобирович

1. Акопов Е.Л. Оценка устойчивости диска зрительного нерва к дозированному повышению внутриглазного давления: Дис. . канд. мед. наук / 14.00.08. СПб., 2005. - 17 с.

2. Акопов Е.Л., Астахов Ю.С., Нефедова Д.М. Сосудистые факторы риска развития первичной открытоугольной глаукомы // Клин, офтальмол. 2008. - Т. 9, № 2. - С. 68-71.

3. Алексеев В.Н., Захарова Н.С. Сравнительная оценка качества жизни больных с ПОУГ, пролеченных консервативными, лазерными и хирургическими видами лечения // Глаукома: теории, тенденции, технологии. HRT Клуб Россия 2008: Сб. статей. - М., 2008. - С. 17-24.

4. Алексеев В.Н., Садков В.И., Мартынова Е.Б., Медведникова Т.Н. Новые подходы коррекции гемодинамики при открытоугольной глаукоме // Тез. докл. III Российского нац. конгресса "Человек и лекарство". М., 1996. -с. 7.

5. Алексеев В.Н., Мартынова Е.Б., Усачев В.В. Лечение ПОУГ комбинированными препаратами // Всероссийская научно-практическая конференция "Глаукома на рубеже столетий: итоги и перспективы". -Москва, 22-24 ноября, 1999. М., 1999. - С. 145-147.

6. Алексеев В.Н., Садков В.И., Левко М.А. Преимущества применения ксалакома в лечении глаукомы // Сборник, посвященный 90-летию кафедры офтальмологии СПбГМА. СПб., 2003. - С. 106-110.

7. Алексеев В.Н., Усачев В.В. Комбинированные препараты в лечении первичной открытоугольной глаукомы // Тез. докл.: "К 45-летию отдел, глаукомы МНИИ ГБ им. Гельмгольца", 1998. М., 1998. - С. 45-46.

8. Алябьева Ж.Ю., Егоров Е.А., Тагирова С.Б. Роль сосудистого фактора в патогенезе глаукоматозной оптической нейропатии // Клин, офтальмол. 2002. - Т. 3, № 2. - С. 61-65.

9. Астахов Ю.С. Глазоорбитальный пульс и клиническое значение его исследования: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. / 14.00.08 JL, 1990. -47 с.

10. Астахов Ю.С., Джалиашвили О. А. Современные направления в изучении гемодинамики глаза при глаукоме // Офтальмол. журн. 1990. -№ 3. - С. 179-183.

11. Астахов Ю.С., Грабовецкий В.Р. Офтан-Дипивефрин 0,1% -препарат для монотерапии открытоугольной глаукомы // Клин, офтальмол.- 2002. № 2 . - С. 71-74.

12. Астахов Ю.С., Джалиашвили О.А., Соколов В.О. Состояние гидро- и гемодинамики глаза у больных с нарушениями проходимости в системе брахиоцефальных артерий // Физиология и патология внутриглазного давления: Респ. сб. науч. трудов. М ., 1988. — С. 42-45.

13. Астахов Ю.С., Лисочкина А.Б., Тарасова О.В. Исследование внутриглазного и системного кровообращения у больных первичной открытоугольной глаукомой // Глаукома (диагностика, клиника и лечение): Сб. науч. трудов. Л., 1988. - С. 52-58.

14. Астахов Ю.С., Потемкин В.В. Толщина и биомеханические свойства роговицы: как их измерить и какие факторы на них влияют // Офтальмологические ведомости. 2008. - № 4 - С. 36-44.

15. Бакшинский П.П. Влияние консервативной терапии и хирургического лечения на региональную гемодинамику глаза при первичной открытоугольной глаукоме: Автореф. дис. . канд. мед. наук / 14.00.08.-М., 2000.-20 с.

16. Баланин С.В., Фокин В.П. О толерантном и целевом ВГД при ПОУГ // Глаукома: теории, тенденции, технологии. HRT Клуб Россия -2008: Сб. статей. М., 2008. - С. 97-104.

17. Басинский С.И. Современные принципы гипотензивной терапии глаукомы // Глаукома: Реальность и перспективы: Материалы научно-практической конференции: Сб. статей. М., 2008. - С. 220-223.

18. Бевза В.Ю., Колущинская П.В., Лебедев О.И. и др. Оптимизация медикаментозной терапии при лечении ПОУГ начальной стадии // Глаукома: теории, тенденции, технологии. HRT Клуб Россия -2008: Сб. статей. М., 2008. - С. 108-112.

19. Борисова С. А. Гемодинамические и функциональные изменения у больных первичной открытоугольной глаукомой и в процессе реабилитации: Автореф. дис. . канд. мед. наук / 14.00.08. М., 1999. - 25с.

20. Борисова С.А., Никитин Ю.М., Еричев В.П. Ультразвуковое допплерографическое исследование кровотока в орбитальных сосудах у больных с первичной глаукомой // Ультразвуковая диагностика. 1997. -№ 2. - С. 8.

21. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). СПб.: Сага, 2002. - 142 с.

22. Волков В.В. Глаукома при псевдонормальном давлении. -М.: Медицина, 2001. 352 с.

23. Волков В.В. Трёхкомпонентная классификация открытоугольной глаукомы на основе представлений о её патогенезе // Глаукома. 2004. - № 1. - С. 57-67.

24. Волков В.В. Глаукома открытоугольная. М.: Медицинское информационное агентство, 2008. - 352 с.

25. Джалиашвили О.А., Астахов Ю.С., Ангелопуло Г.В. К вопросу об оценке функционального состояния сосудов глаза // Вестник офтальмол. 1975. - № 3. - С. 87-89.

26. Егоров Е.А. Гипотензивное лечение глаукомы // Клин, офтальмол. 2000. - Т. 1, № 1. - С. 6-10.

27. Егоров Е.А. Латанопрост (Ксалатан) в лечении глаукомы // Клин, офтальмол. 2003. - № 4. с. 162-165.

28. Егоров Е.А. Рациональная фармакотерапия в офтальмологии: Руководство для практикующих врачей. М.: Литтерра, 2004. - 954 с.

29. Егоров Е.А. Нежелательные явления гипотензивной терапии глаукомы // Клин, офтальмол. 2007. - Т. 8, № 4. - С. 144-148.

30. Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В. Офтальмофармакология. М.: Изд. дом «Геотар-Мед», 2004. - 463 с.

31. Егоров Е.А., Васина М.В. Внутриглазное давление и толщина роговицы // Глаукома. 2006. - № 2. - С. 34-36.

32. Егоров Е.А., Ловпаче Дж.Н., Харьковский А.О. Compliance. Что стоит за этим термином?// Клин, офтальмол. 2008. - Т. 9, № 3. -С.84-87.

33. Егоров Е.А., Нестеров А.П., Новодерёжкин В.В. Лазерные способы гидродинамической активации оттока ВГЖ // Клин, офтальмол. — 2005. -№ 1.- С. 16-18.

34. Егоров Е.А., Ставицкая Т.В., Сугоняева О.Ю. Сравнение возможности применения бета-адреноблокаторов для нейропротекторной терапии глаукомы // Клин, офтальмол. 2004. - Т. 5, № 2. - С. 59-60.

35. Егоров В.В., Смолякова Г.П., Сорокин Е.Л. Особенности течения первичной открытоугольной глаукомы // Клин, офтальмол. 2003. -Т. 4, № 3. - С. 126-129.

36. Егоров В.В., Сорокин Е.Л. Влияние соматической сосудистой патологии на характер течения глаукоматозного процесса после нормализации ВГД // Сб. научных статей юбил. конфер., посвящ. 80-летию В.В. Волкова. М., 2001. - С. 151-153.

37. Егорова Т.Е. Предварительные результаты применения препарата Ксалаком // Клин, офтальмол. 2003. - Т. 4, № 3. - С. 131-132.

38. Егорова Т.Е. Простагландины в лечении глаукомы // Клин, офтальмол. 2004. - Т. 5, № з. с. 127-132.

39. Егорова Т.Е. Отечественный опыт применения препарата Траватан в лечении пациентов с первичной открытоугольной глаукомой // Клин, офтальмол. -2005. Т. 6, № 1. - С. 31-36.

40. Еричев В.П. Современные принципы гипотензивной терапии глаукомы // Глаукома: Реальность и перспективы: Материалы научно-практической конференции: Сб. статей. М., 2008.- С. 220-223.

41. Еричев В.П., Якубова Л.В. Клиническая оценка безопасности долгосрочного применения ксалатана (обзор литературы) // Глаукома. 2004. - № 1. - С. 74-81.

42. Ермакова В.Н. Сравнительная оценка эффективности и переносимости аналогов простагландина в фармакотерапии открытоугольной глаукомы // Глаукома. 2007. - № 4. - С. 53-56.

43. Захарова И.А., Кулькова С.В., Приставка В.А. Состояние ауторегуляции офтальмотонуса у больных гипертонической болезнью // Сб. научных статей юбил. конфер., посвящ. 80-летию В.В. Волкова. М., 2001.-С. 163-164.

44. Квасова М.Д. Некоторые гидродинамические и гемодинамические показатели течения и прогноза простой глаукомы: Дис. . канд. мед. наук / 14.00.08. Л., 1969. - 190 с.

45. Кошиц И.Н., Светлова О.В., Котляр К.Е. и соавт. Биомеханический анализ традиционных и современных представлений о патогенезе открытоугольной глаукомы // Глаукома. — 2005. № 1. - С. 4163.

46. Кунин В.Д., Свирина Т.А. Гемодинамика глаза у здоровых лиц в зависимости от возраста и уровня артериального давления // Глаукома. 2002. - № 1. - С. 10-14.

47. Куроедов А.В. Перспективы применения комбинированных антиглаукомных препаратов (обзор литературы) // Клин, офтальмол. -2007.-Т. 8, №4.-С. 176-181.

48. Либман Е.С., Шахова Е.В. Состояние слепоты и динамика слепоты и инвалидности вследствие патологии органа зрения в России // Съезд офтальмологов России, 7-й: Тез. докл. М., 2000. - С. 209-215.

49. Листопадова Н.А. Глаукомная нейропатия зрительного нерва: ранняя и дифференциальная диагностика, особенности клиники и лечения: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2000. - 45 с.

50. Лоскутов И.А. К вопросу о точности и постоянстве соблюдения пациентами предписанного режима гипотензивной терапии // Глаукома. 2005. - № 4. - С. 47-51.

51. Муратова Н.В. Диагностика и лечение синдрома «сухого глаза» у больных, получающих бета-адреноблокаторы // Клин, офтальмол. -2003.-Т. 4, № 1. С. 4-7.

52. Нестеров А.П. Глаукома. М.: Медицина, 1995. - 265 с.

53. Нестеров А.П. Глаукомная оптическая нейропатия // Вестн. офтальмол. 1999. - № 4. - С. 3-6.

54. Нестеров А.П. Глаукома: Первичная открытоугольная глаукома: патогенез, принципы лечения // Клин, офтальмол. — 2000. — Т. 1, № 1. С. 4-5.

55. Нестеров А.П. Глаукома. — М.: Медицинское информационное агентство, 2008. 360 с.

56. Нестеров А.П., Алябьева Ж.Ю. Нормотензивная глаукома: современный взгляд на патогенез, диагностику, клинику и лечение // Глаукома. 2005. - Ч. 1: № 3, С. 66-75; Ч. 2: № 4, С. 63-73.

57. Нестеров А.П., Егоров Е.А. Медикаментозное гипотензивное лечение глаукомы // Клин, фармакол. терап. 1994. - Т. 3, №2.-С. 86-88.

58. Нестеров А.П., Егоров Е.А., Батманов Ю.Е. Глаукома: патогенез, принципы лечения // VII съезд офтальмологов России: Тез. докл. -М., 2000.-С. 87-91.

59. Ольбинская Л.И., Ханаева Б.А. Суточное мониторирование артериального давления в диагностике и лечении артериальных гипертензий: Руководство для врачей и студентов старших курсов. М., 1997.-35 с.

60. Петраевский А.В., Гндоян И.А., Мансур И.Д. Состояние перфузии переднего сегмента глаза при первичной открытоугольной глаукоме // Глаукома. 2004. - № 1. - С. 18-31.

61. Симакова И.Л., Бойко Э.В. Анализ эффективности ксалатана в лечении первичной открытоугольной глаукомы // Глаукома. 2007. - №3. - С. 23-28.

62. Ставицкая Т.В. Прямое и непрямое нейропротекторное действие некоторых гипотензивных препаратов // Клин, офтальмол. — 2003. Т. 4, № 4. - С. 184-186.

63. Ставицкая Т.В., Егоров Е.А. Простагландины в офтальмологии // Клин, офтальмол. 2001. - Т. 2, № 2. — С. 63-66.

64. Страхов В.В. Эссенциальная гипертензия глаза и первичная глаукома. Автореф дис. . д-ра мед. наук —Ярославль, 1997 26 с.

65. Устинов С.Н., Катинас Г.С., Байгушева С.С. Исследование циркадианной (околосуточной) ритмики внутриглазного давления в норме и у больных глаукомой // Вестн. офтальмол. — 2003. Т. 119, № 1. - С. 13— 15.

66. Устинова Е.И. Некоторые клинические данные о роли сердечно-сосудистых и эндокринных расстройств в патогенезе первичной глаукомы // Офтальм. журн. 1974. - № 5. - С. 379-381.

67. Федоров С.Н., Ивашина А.И., Михайлова Г.Д. Вопросы патогенеза и лечения первичной глаукомы // Сб. науч. работ МНИИ МХГ. -М., 1981.-С. 59-63.

68. Фокин В.П., Баланин С.В. Определение целевого тонометрического ВГД в зависимости от диастолического АД и возраста пациента // Глаукома. 2007. - № 4. - С. 18.

69. Aim A., Villumsen J.5 Tornquist P. Intraocular pressure-reducing effect of PhXA41 in patients with increased eye pressure. A one-month study. Ophthalmology.-1993.-Vol. 100? № 9. P 1312-131.

70. Aim A., Villumsen J. PhXA34, a new potent ocular hyporensive drug. A study on dose-response relationship and on aqueous humor dynamics in healthy volunteers // Arch. Ophthalmol. 1991. - Vol. 109, № 11. - P. 15641568.

71. Anderson D.R. Introductory comments on blood flow autoregulation in the optic nerve head and vascular risk factors in glaucoma // Surv. Ophthalmol. 2004. - Vol. 43, № 1. - P. 5-9.

72. Asrani S., Zeimer R., Wilensky J. et al. Large diurnal fluctuations in intraocular pressure are an independent risk factor in patients with glaucoma // J. Glaucoma. 2000. - Vol. 9, № 2. - P. 134-142.

73. Bechetoille A., Bresson-Dumont H. Diurnal and nocturnal blood pressure drops in patients with focal ischemic glaucoma // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1994. - Vol. 232, № 11. - P. 675-679.

74. Beilin L.J. Role of automated measurements in understanding lifestyle effects on blood pressure // Blood Press. Monit. 2002. - Vol. 7, № 1.- P. 45-50.

75. Bisantis C. Ocular blood flow and its autoregulation // Glaucoma: Decision Making in Therapy / Ed. by M.G. Bucci. Milan: Springer-Verlag, 1996.-P. 37-40.

76. Bonomi L., Marchini G., Marraffa M. et al. Vascular risk factors for primary open angle glaucoma: the Egna-Neumarkt Study // Ophthalmology.- 2000. Vol. 107, № 7. - P. 1287-1293.

77. Bresson-Dumont H., Bechetoille A. Role of arterial blood pressure in the development of glaucomatous lesions. // J. Fr. Ophthalmol. -1996. Vol. 19, № 6-7. - P. 435-442. [франц.]

78. Broadway D.C., Drance S.M. Glaucoma and vasospasm// Br. J. Ophthalmol. 1998. - Vol. 82, № 8. - P. 862-870.

79. Brubaker R.F. Targeting outflow facility in glaucoma management // Surv. Ophthalmol. 2003. - Vol. 48, № 1. - P. 17-20.

80. Butt Z., O'Brien C., McKillop G. et al. Color Doppler imaging in untreated high- and normal-pressure open-angle glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1997. - Vol. 38, № 3. - P. 690-696.

81. Calissendorff В., Sjoquist В., Gunilla H. et al. Bioavailability in the human eye of a fixed combination of latanoprost and timolol compared to monotherapy // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 18, № 2. - P. 127-131.

82. Camras C.B., Schumer R.A., Marsk A. et al. Intraocular pressure reduction with PhXA34, a new prostaglandins analogue, in patients with ocular hypertension // Arch. Ophthalmol. 1992. - Vol. 110, № 12. - P. 1733-1738.

83. Chumbley L.C., Brubaker R.F. Low-tension glaucoma // Am. J. Ophthalmol. 1976. - Vol. 81, № 6. - P. 761-767.

84. Ciancaglini M., Carpineto P., Costagliola C. et al. Perfusion of the optic nerve head and visual field damage in glaucomatous patients // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2001. - Vol. 239, № 8. - P. 549-555.

85. Claridge K.G., Smith S.E. Diurnal variation in pulsatile ocular blood flow in normal and glaucomatous eyes // Surv. Ophthalmol. 1994. -Vol.38, №30.-P. 198-205.

86. Cioffi G.A., Sullivan P. The effect of chronic ischemia on the primate optic nerve // Eur. J. Ophthalmol. 1999. - Vol. 9, № 1. - P. 34-36.

87. Collignon N., Dewe W., Guillaume S. et al. Ambulatory blood pressure monitoring in glaucoma patients. The nocturnal systolic dip and its relation-ship with disease progression // Int. Ophthalmol. 1998. - Vol. 22, № 1.-P. 19-25.

88. Costa V.P., Harris A., Stefansson E. et al. The effects of antiglaucoma and systemic medications on ocular blood flow // Prog. Retin. Eye Res. 2003. - Vol. 22, № 6. - P. 769-805.

89. Demailly P., Cambien F., Plouin P.F. et al. Do patients with low tension glaucoma have particular cardiovascular characteristics? // Ophthalmologica. 1984. - Vol. 188, № 2. - P. 65-75.

90. Desai N., Patel M.R., Prisant L.M. et al. Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2007. - Vol. 7, №2.-P. 130-133.

91. Dielemans I., Vingerling J.R., Algra D. et al. Primary open-angle glaucoma, intraocular pressure, and systemic blood pressure in the general elderly population. The Rotterdam Study // Ophthalmology. 1995. - Vol. 102, № l.-P. 54-60.

92. Diestelhorst M., Larsson L.I. A 12-weeks randomized, double-masked, multicenter, study of the fixed combination of latanoprost and timolol inthe evening versus the individual components // Ophthalmology. 2006. -Vol.113, № l.-P. 70-76.

93. Domenic A.S. Ophthalmically administered (3-blockers and their cardiopulmonary effects // J. Clin. Hypertension. 2007. - Vol. 3, № 3. -P. 175-182.

94. Drance S.M. Diurnal variation of intraocular pressure in treated glaucoma. Significance in patients with chronic simple glaucoma // Arch. Ophthalmol. 1963. - Vol. 70, № 3. - P. 302-311.

95. Drance S.M. The value of diurnal tension studies in the early diagnosis and management of treatment in chronic simple glaucoma // Trans. Can. Ophthalmol. Soc. 1963. - № 26. - P. 210-224.

96. Drance S.M., Sweeny V.P., Morgan R.W. et al. Studies of factors involved in the production of low tension glaucoma // Arch. Ophthalmol. 1973. - Vol. 89, № 6. - P. 457-465.

97. Edeki T.I., He H., Wood A.J. Pharmacogenetic explanation for excessive (3- blockade following timolol eye drops. Potential for oral-ophthalmic drug interaction //J. Am. Med. Assoc. 1995. - Vol. 274, № 20. - P. 16111613.

98. Emre M., Orglil S., Flammer J. et al. Ocular blood flow alteration in glaucoma is related to systemic vascular dysregulation // Br. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 8, № 5. - P. 662-666.

99. Fagan T.C., Sawyer P.R., Gourley L.A. et al. Postprandial alterations in hemodynamics and blood pressure in normal subjects // Am. J. Cardiol. 1986. - Vol. 58, № 7. - P. 636-641.

100. Fechtner R.D., Realini T. Fixed combinations of topical glaucoma medications //Curr. Opin. Ophthalmol. -2004. Vol. 15, № 2-P.132-135.

101. Fellman R.L., Sullivan E.K., Ratliff M. et al. Comparison of travoprost 0.0015% and 0.004% with timolol 0.5% in patients with elevatedintraocular pressure: a 6-month, masked, multicenter trial // Ophthalmology. -2002. Vol. 109, № 5. - P. 998-1008.

102. Findl O., Rainer G., Dallinger S. et al. Assessment of optic disk blood flow in patients with open-angle glaucoma // Am. J. Ophthalmol. — 2000.- Vol. 130, № 5. P. 589-596.

103. Flammer J. The vascular concept of glaucoma // Surv. Ophthalmol. 1994. - Vol. 38, № 6. - P. 3-6.

104. Flammer J., Haefliger I.O., Orgul S. et al. Vascular dysregulation: a principal risk factor for glaucomatous damage? // J. Glaucoma.- 1999.-Vol. 8, № 3. P. 212-219.

105. Flammer J., Orgiil S. Optic nerve blood-flow abnormalities in glaucoma // Prog. Retin. Eye Res. 1998. - Vol. 17, № 2. - P. 267-289.

106. Flammer J., Orgul S., Costa V.P. et al. The impact of ocular blood flow in glaucoma // Prog. Retin. Eye Res. 2002. - Vol. 21, № 4. -P.359-393.

107. Floras J.S. Antihypertensive treatment, myocardial infarction, and nocturnal myocardial ischaemia // Lancet. 1988. - Vol. 2, № 8618. -P.994-996.

108. Follmann P., Palotas C., Suveges I. et al. Nocturnal blood pressure and intraocular pressure measurement in glaucoma patients and healthy controls // Int. Ophthalmol. 1996. - Vol. 20, № 1-3. - P. 83-87.

109. Fontana L., Armas R., Garway-Heath D.F. et al. Clinical factors influencing the visual prognosis of the fellow eyes of normal tension glaucoma patients with unilateral field loss // Br. J. Ophthalmol. 1999. - Vol. 83, № 9. -P. 1002-1005.

110. Franks W. Fixed-combination latanoprost-timolol for the treatment of glaucoma // Expert Rev. Ophthalmol. 2007. - Vol. 2, № 4. -P.537-541.

111. Fraser S., Wormald R., Hitchings R. Blood pressure and glaucoma// Br. J. Ophthalmol. 1996. - Vol. 80, № 10. - P. 858-859.

112. Fuchsjager-Mayrl G., Wally В., Georgopoulos M. et al. Ocular blood flow and systemic blood pressure in patients with primary open-angle glaucoma and ocular hypertension // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. -Vol.45, №3.-P. 834-883.

113. Galassi F., Nuzzaci G., Sodi A. et al. Ocular hemodynamics and glaucoma prognosis. A color doppler imaging study // Arch. Ophthalmol. -2003.-Vol. 121, № 12. -P. 304-308.

114. Gandolfi S.A., Chetta A., Cimino L. et al. Bronchial reactivity in healthy individuals undergoing long-term topical treatment with beta-blockers //Arch. Ophthalmol. 2005. - Vol. 123, № 1. - P. 35-38.

115. Gerber S.L., Cantor L.B., Brater D.C. Systemic drug interactions with topical glaucoma medications // Surv. Ophthalmol. 1990. - Vol. 35, № 3. -P. 205-218.

116. Gherghel D., Orgul S., Flammer J. et al. Relationship between ocular perfusion pressure and retrobulbar blood flow in patients with glaucoma with progressive damage// Am. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 130, № 5. -P.597—605.

117. Gherghel D., Orgul S., Gugleta K. et al. Retrobulbar blood flow in glaucoma patients with nocturnal over-dipping in systemic blood pressure // Am. J. Ophthalmol. 2001.- Vol. 132, № 5. - P. 641-647.

118. Gitter K.A., Blumental M., Best M. et al. Origin of the peripapillary vascular network // Am. J. Ophthalmol. 1970. - Vol. 69, № 2. -P. 249-251.

119. Gordon M.O., Beiser J.A., Brandt J.D. et al. The ocular hypertension treatment study: baseline factors that predict the onset of primary open-angle glaucoma // Arch. Ophthalmol. 2002. - Vol. 120, № 6. - P. 714720.

120. Goldberg I., Hollows F.C., Kass M.A., et al. Systemic factors in patients with low-tension glaucoma // Br. J. Ophthalmol. 1981-Vol. 65, № 1. -P. 56-62.

121. Graham S.L., Drance S.M. Nocturnal hypotension: role in glaucoma progression // Surv. Ophthalmol. 1999. - Vol. 43, № 1. - P. 10-16.

122. Graham S.L., Drance S.M., Wijsman K. et al. Ambulatory blood pressure monitoring in glaucoma. The nocturnal dip // Ophthalmology. 1995. -Vol. 102, № l.-P. 61-69.

123. Grieshaber M.C., Flammer J. Blood flow in glaucoma // Curr. Opin. Ophthalmol. 2005. - Vol. 16, № 2. - P. 79-83.

124. Grunwald J.E., Piltz J., Hariprasad S.M. et al. Optic nerve blood flow in glaucoma: effect of systemic hypertension // Amer. J. Ophthalmol. -1999.-Vol. 127, №5.-P. 516-522.

125. Haefliger I.O., Flammer J., Luscher T.F. Nitric oxide and endothelin-1 are important regulators of human ophthalmic artery // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1992. - Vol. 33, № 7. - P. 2340-2343!

126. Hamasaki D.I., Fujino T. Effect of intraocular pressure on the electroretinogram // Arch. Ophthalmol. 1967. - Vol. 78, № 6. - P. 369-379.

127. Harris A., Sergott R.C., Katz J.L. et al. Color Doppler analysis of ocular vessel blood velocity in normal tension glaucoma II Am. J. Ophthalmol. -1994. Vol. 118, № 5. - P. 642-649.

128. Hayreh S.S. Blood supply of the optic nerve head and its role in optic atrophy, glaucoma, and oedema of the optic disc // Br. J. Ophthalmol. -1969.-Vol. 53, № 11.-P. 721-748.

129. Hayreh S.S. Blood flow in the optic nerve head and factors that may influence it // Prog. Retin. Eye Res. 2001. - Vol. 20, № 5. - P. 595-624.

130. Hayreh S.S. The blood supply of the optic nerve head and the evaluation of it: myth and reality // Prog. Retin. Eye Res. 2001. - Vol. 20, №5. - P. 563-593.

131. Hayreh S.S. Posterior ciliary artery circulation in health and disease: The Weisenfeld lecture // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2004. -Vol.45, №3.-P. 749-757.

132. Hayreh S.S., Podhajsky P., Zimmerman M.B. Beta-blocker eyedrops and nocturnal arterial hypotension // Am. J. Ophthalmol. 1999. -Vol. 128, №3.-P. 301-309.

133. Hayreh S.S., Podhajsky P., Zimmerman M.B. Role of nocturnal arterial hypotension in optic nerve head ischemic disorders // Ophthalmologica. 1999. - Vol. 213, № 2. - P. 76-96.

134. Hayreh S.S., Zimmerman M.B., Podhajsky P. et al. Nocturnal arterial hypotension and its role in optic nerve head and ocular ischemic disorders // Am. J. Ophthalmol. 1994. - Vol. 117, № 5. - P. 603-624.

135. Heijl A., Leske M.G., Bengtsson B. et al. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial // Arch. Ophthalmol. 2002. - Vol. 120, № 10. - P. 1268-1279.

136. Higginbotham E., Diestelhorst M., Pfeiffer N. et al. The efficacy and safety of unfixed and fixed combinations of latanoprost and other antiglaucoma medications // Surv. Ophthalmol. 2002. - Vol. 47, № 1. -P.133-140.

137. Higginbotham E.J., Feldman R., Stiles M. et al. Latanoprost and timolol combination therapy vs monotherapy. One-year randomized trial // Arch. Ophthalmol. 2002.- Vol. 120, № 7. - P. 915-922.

138. Huerta C., Garcia R.L.A., Moller C.S. et al. The risk of obstructive airways disease in glaucoma // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. — 2001. Vol. 10, №2. -P. 157-163.

139. Hughes E., Spry P., Diamond J. 24-hour monitoring of intraocular pressure in glaucoma management: a retrospective review // J. Glaucoma. 2003. - Vol. 12, № 2. - P. 232-236.

140. Hulsman C.A., Vingerling J.R., Hofman A. et al. Blood pressure, arterial stiffness, and open-angle glaucoma: The Rotterdam Study // Arch. Ophthalmol. 2007. - Vol. 125, № 6.- P. 805-812.

141. Imai Y., Ohkubo Т., Tsuji I. et al. Prognostic value of home and ambulatory blood pressure measurements in comparison to screening blood pressure measurements: a pilot study in Ohasama // Blood Press. Monit. 1996. -Vol. 1, № 2. - P. 51-58.

142. Ishii Y., NakamuraK., Tsutsumi K. et al. Drug interaction between cimetidine and timolol ophthalmic solution: Effect on heart rate and intraocular pressure in healthy Japanese volunteers // J. Clin. Pharmacol. 2000. -Vol. 40, №2.-P. 193-199.

143. John H.K.L., Xiaoyan Z., Daniel F. et al. Twenty-four-hour intraocular pressure pattern associated with early glaucomatous changes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. - Vol. 44, № 4. - P. 1586-1590.

144. Jonas J.B., Fernandez M.C., Neumann G.O. Glaucomatous parapapillary atrophy. Occurrence and correlations // Arch. Ophthalmol. 1992. -Vol. 110, №2.-P. 214-222.

145. Kaiser H.J., Flammer J. Systemic hypotension: a risk factor for glaucomatous damage? // Ophthalmologica. 1991. - Vol. 203, № 3 - P. 105108.

146. Kaiser H.J., Flammer J., Burckhardt D. Silent myocardial ischemia in glaucoma patients // Ophthalmologica. 1993. - Vol. 207, № 1. — P.6-7.

147. Kaiser H.J., Flammer J., Graf T. et al. Systemic blood pressure in glaucoma patients // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1993. - Vol. 231, № 12.-P. 677-680.

148. Kaiser H.J., Schoetzau A., Flammer J. et al. Blood-flow velocities of the extraocular vessels in patients with high-tension and normal-tension primary open-angle glaucoma // Amer. J. Ophthalmol. 1997. — Vol.123, №3.-P. 320-327.

149. Kario K., Pickering T.G., Matsuo T. et al. Stroke prognosis and abnormal nocturnal blood pressure falls in older hypertensives // Hypertension. -2001. Vol. 38, № 4. - P. 852-857.

150. Kashiwagi K., Hosaka O., Kashiwagi F. et al. Systemic circulatory parameters comparison between patients with normal tensionglaucoma and normal subjects using ambulatory monitoring 11 Jpn. J. Ophthalmol. 2001. - Vol. 45, № 4. - P. 388-396.

151. Khamar M.B., Bhatt N., Patel K. Serum lipid profile and timolol gel // J. Indian Med. Assoc. 2002. - Vol. 100, № 10. - P. 620-621.

152. Kikuya M., Hozawa A., Ohokubo T. et al. Prognostic significance of blood pressure and heart rate variability: The Ohasama study // Hypertension. 2000. -Vol. 36, № 5. - P. 901-906.

153. Kirwan J.F., Nightingale A., Wormald R. et al. Do selective topical beta antagonists for glaucoma have respiratory side effects? // Br. J. Ophthalmol. 2004. - Vol. 88, № 2. - P. 196-198.

154. Kohara K., Uemura K., Takata Y. et al. Postprandial hypotension: evaluation by ambulatory blood pressure monitoring // Am. J. Hypertens.- 1998. -Vol. 1,№ ll.-P. 1358-1363.

155. Konstas A.G.P., Kostantinos В., Stewart W.C. et al. Twenty-four-hour control with latanoprost-timolol-fixed combination therapy vs latanoprost therapy // Arch. Ophthalmol. 2005. - Vol. 123, № 7. - P. 898-902.

156. Konstas A.G.P., Kozobolis V.P., Stewart W.C. et al. Daytime diurnal curve comparison between the fixed combinations of latanoprost 0.005% timolol maleate 0.5% and dorzolamide 2% timolol maleate 0.5% // Eye (Lond.). -2004.-Vol. 18, № 12.-P. 1264-1269.

157. Konstas A.G.P., Maltezos A.C., Gandi S. et al. Comparison of the 24-hour intraocular pressure reduction with two dosing regimes of latanoprost and timolol in patients with open-angle glaucoma // Am. J. Ophthalmol. 1999. - Vol. 128, № 1. - P. 15-20.

158. Konstas A.G.P., Nakos E., Stewart W.C. et al. A comparison of once-daily morning vs evening dosing of concomitant latanoprost/timolol // Am. J. Ophthalmol. -2002. Vol. 133, № 6. - P. 753-757.

159. Kruszewski P., Bieniszewski L., Neubauer-Geryk J. et al. Supine body position is an important factor influencing postprandial ambulatory blood pressure // Med. Sci. Monit. 2003. - Vol. 9, № 1. - P. 34-41.

160. Kummell R. Untersuchungen iiber Glaukom und Blutdruck // Graefes Arch. Ophthalmol. 1911. - Bd. 79. - S. 183-209.

161. Kuppens E.V., de Jong C.A., Stolwijk T.R. et al. Effect of timolol with and without preservative on the basal tear turnover in glaucoma // Br. J. Ophthalmol. 1995. - Vol. 79, № 4. - P. 339-342.

162. Landau K., Winterkorn J.M., Mailloux L.U. et al. 24-hour blood pressure monitoring in patients with anterior ischemic optic neuropathy // Arch. Ophthalmol. 1996. - Vol. 114, № 5. - P. 570-575.

163. Larsson L.I. Effect on intraocular pressure during 24 hours after repeated administration of the fixed combination of latanoprost 0.005% and timolol 0.5% in patients with ocular hypertension // J. Glaucoma. -2001. -Vol.10, №2.-P. 109-114.

164. Lee J.S., Choi Y.R., Lee J.E. et al. Relationship between intraocular pressure and systemic health parameters in a Korean population // Clin. Experiment. Ophthalmol. 2002. - Vol. 30, № 4. - P. 237-241.

165. Lesk M.R., Wajszilber M., Deschenes M.C. The effects of systemic medications on ocular blood flow // Can. J. Ophthalmol. 2008. -Vol.3, №43. -P. 351-355.

166. Leske M.C., Connell A.M., Wu S.Y. et al. Risk factors.for open-angle glaucoma. The Barbados Eye Study// Arch. Ophthalmol. 1995. -Vol.113, №7.-P. 918-924.

167. Leske M.C., Heijl A., Hussein M. et al. Factors for glaucoma progression and the effect of treatment: the early manifest glaucoma trial: Early

168. Manifest Glaucoma Trial Group // Arch. Ophthalmol. 2003. - Vol. 121, № 1.- P. 48-56.

169. Leske M.C., Podgor M.J. Intraocular pressure, cardiovascular risk variables, and visual field defects // Am. J. Epidemiol. 1983. - Vol. 118, № 2. - P. 280-287.

170. Leske M.C., Wu Suh-Yuh, NemesureB. et al. Incident open-angle glaucoma and blood pressure // Arch. Ophthalmol. -2002. Vol. 120, №7. - P. 954-959.

171. Leighton D.A., Phillips C.I. Systemic blood pressure in open-angle glaucoma, low tension glaucoma, and the normal eye // Br. J. Ophthalmol.- 1972. Vol. 56, № 6. - P. 447-453.

172. Lipsitz L.A. Abnormalities in blood pressure homeostasis that contribute to falls in the elderly // Clin. Geriatr. Med. 1985. - Vol. 1, № 1. -P.637-648.

173. Liu C.J., Ко Y.C., Cheng C.Y. et al. Changes in intraocular pressure and ocular perfusion pressure after latanoprost 0.005% or brimonidine tartrate 0.2% in normal-tension glaucoma patients // Ophthalmology. 2002. -Vol. 109, № 12. - P. 2241-2247.

174. Liu J.H. Diurnal measurement of intraocular pressure // J. Glaucoma. 2001. - Vol. 10, № 5. - P. 39-41.

175. Liu J.H., Gokhale P.A., Loving R.T. et al. Laboratory assessment of diurnal and nocturnal ocular perfusion pressures in humans // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2003. - Vol. 19, № 4. - P. 291-297.

176. Liu J.H., Zhang X., Kripke D.F. et al. Twenty-four-hour intraocular pressure pattern associated with early glaucomatous changes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. - Vol. 44, № 4. - P. 1586-1590.

177. Liischer T.F. Imbalance of endothelium-derived relaxing and contracting factors. A new concept in hypertension? // Am. J. Hypertens. 1990. -Vol. 3, № 4. - P. 317-330.

178. Lynch M.G., Whitson J.T., Brown R.H. et al. Topical beta-blocker therapy and central nervous system side effects: a preliminary study comparing betaxolol and timolol // Arch. Ophthalmol. 1988. - Vol. 106, № 7. -P. 908-911.

179. Mancia G., Parati G. The role of ambulatory blood pressure monitoring in elderly hypertensive patients // Blood Press. Suppl. 2000. - № 2. -P. 12-16.

180. Meyer J.H., Brandi-Dohrn J., Funk J. Twenty four hour blood pressure monitoring in normal tension glaucoma // Br. J. Ophthalmol. 1996. -Vol. 80, № 10. - P. 864-867.

181. McLeod J.D., West S.K., Quigley H.A. et al. A longitudinal study of the relationship between intraocular and blood pressures // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1990.-Vol. 31, № 11.-P. 2361-2366.

182. Mishima H.K., Kiuchi Y., Takamatsu M. et al. Circadian intraocular pressure management with latanoprost: diurnal and nocturnal intraocular pressure reduction and increased uveoscleral outflow // Surv. Ophthalmol. 1997. - Vol. 41, № 2. - P. 139-144.

183. Mishima H.K., Masuda K., Kitazawa Y. et al. A comparison of latanoprost and timolol in primary open-angle glaucoma and ocular hypertension: a 12-week study // Arch. Ophthalmol. 1996. - Vol. 114, № 18. -P. 929-932.

184. Mitchell P., Lee A.J., Rochtchina E. et al. Open-angle glaucoma and systemic hypertension: the blue mountains eye study // J. Glaucoma. 2004. -Vol. 13, №4.-P. 319-326.

185. Mitra S., John G.F., Leilei Z. et al. Relative change in diurnal mean ocular perfusion pressure: A risk factor for the diagnosis of primary open-angle glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. - Vol. 46, № 2. -P.561-567.

186. Mundorf Т.К., Cate E.A., Sine C.S. et al. The safety and efficacy of switching timolol maleate 0.5% solution to timolol hemihydrate 0.5% solution given twice daily// J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1998. - Vol. 14, № 2. -P.129-135.

187. Nakano S., Fukuda M., Hotta F. et al. Reversed circadian blood pressure rhythm is associated with occurrences of both fatal and non-fatal vascular events in NIDDM subjects // Diabetes. 1998. - Vol. 47, № 9. -P.1501-1506.

188. Netland P.A. Beta-blocker eyedrops and nocturnal arterial hypotension // Am. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 129, № 5. - P. 697.

189. Nicolela M.T., Drance S.M., Rankin S.J. et al. Color doppler imaging in patients with asymmetric glaucoma and unilateral visual field loss // Am. J. Ophthalmol. 1996. - Vol. 121, № 5. - P. 502-510.

190. Ohkubo Т., Imai Y., Tsuji I. et al. Prediction of mortality by ambulatory blood pressure monitoring versus screening blood pressure measurements: a pilot study in Ohasama // J. Hypertens. 1997. - Vol. 15, № 4. -P. 357-364.

191. Ohkubo Т., Imai Y., Tsuji I. et al. Relation between nocturnal decline in blood pressure and mortality. The Ohasama study // Am. J. Hypertens. 1997.-Vol. 10, № 11.-P. 1201-1207.

192. Orgul S. Blood flow in glaucoma // Br. J. Ophthalmol. 2007. -Vol. 91, № l.-P. 3-5.

193. Orzalesi N., Rossetti L., Invernizzi T. et al. Effect of timolol, latanoprost, and dorzolamide on circadian IOP in glaucoma or ocular hypertension // Am. J. Ophthalmol. 2000. - Vol. 130, № 5. - P. 686.

194. Oze G., Emegwamuo M., Eleanya P. et al. The systemic effect of topical timolol on some cardiovascular parameters in Owerri municipality // The internet journal of third world medicine. 2007. - Vol. 5, № 1.

195. Palmer R.M., Ashton D.S., Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine // Nature. 1988. - Vol. 333, №6174.-P. 664-666.

196. Pang I.-H., Johnson E.C., Jia L. et al. Evaluation of inducible nitric oxide synthase in glaucomatous optic neuropathy and pressure-induced optic nerve damage // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. - Vol. 46, № 4. -P.1313- 1321.

197. Parati G., Pompidossi O., Albini E. et al. Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability and severity of target-organ damage in hypertension // J. Hypertens. 1987. - Vol. 5, № 1. - P. 93-98.

198. Pearson P.J., Schaff H.V., Vanhoutte P.M. Acute impairment of endothelium-dependent injury in canine coronary arteries // Circ. Res. 1990. -Vol. 67, №2.-P. 385-393.

199. Perloff D., Sokolow M., Coman K. The prognostic value of ambulatory blood pressure monitoring in treated hypertensive patients // J. Hypertens. 1991. - Vol. 9, № 1. - P. 33^14.

200. Pfeiffer N. A comparison of the fixed combination of latanoprost and timolol with its individual components // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2002. - Vol. 240, № 11- P. 893-899.

201. Pickering T.G. Ambulatory blood pressure and diseases of the eye: can low nocturnal blood pressure be harmful? // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2008. - Vol. 10, № 5. - P. 411^114.

202. Pillunat L.E., Anderson D.R., Knighton R.W. et al. Autoregulation of human optic nerve head circulation in response to increased intraocular pressure // Exp. Eye Res. 1997. - Vol. 64, № 5.- P. 737-744.

203. Plange N., Каир M., Daneljan L. et al. 24-h blood pressure monitoring in normal tension glaucoma: night-time blood pressure variability // J. Hum. Hypertens. 2005. - Vol. 20, № 2. - P. 137-142.

204. Polska E., Simader C., Weigert G. et al. Regulation of choroidal blood flow during combined changes in intraocular pressure and arterial blood pressure // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007. - Vol. 48, № 8. - P. 37683774.

205. Prisant L.M., Carrawith A.A. Ambulatory blood pressure monitoring and echocardiografic ventricular wall thickness and mass // Amer. J. Hypertens. 1990. - Vol. 3, № 2. - P. 81-89.

206. Puvi-Rajasingham S., Mathias C.J. Effect of meal size on postprandial blood pressure and on postural hypotension in primary autonomic failure // Clin. Auton. Res. 1996. - Vol. 6, № 2. - P. 111-114.

207. Quigley H.A. Number of people with glaucoma worldwide // Br. J. Ophthalmol. 1996. - Vol. 80, № 5. - P. 389-393.

208. Quigley H.A. Glaucoma: macrocosm to microcosm. The Friedenwald lecture // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. - Vol. 46, № 8. -P.2662-2670.

209. Quigley H.A., Broman A.T. The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020 // Br. J. Ophthalmol. 2006. - Vol. 90, № 3. - P. 262-267.

210. Quigley H.A., Hohman R.M., Addicks E.M. et al. Morphologic changes in the lamina cribrosa correlated with neural loss in open-angle glaucoma // Am. J. Ophthalmol. 1983. - Vol. 95, № 5. - P. 673-691.

211. Quigley H.A., Hohman R.M., Addicks E.M. et al. Blood vessels of the glaucomatous optic disc in experimental primate and human eyes // Invest. Ophthalmol .Vis. Sci. 1984. - Vol. 25, № 8. - P. 918-931.

212. Qureshi I.A. Intraocular pressure: a comparative analysis in two sexes // Clin. Physiol. 1997. - Vol. 17, № 3. - P. 247-255.

213. Rankin S.J., Walman B.E., Buckley A.R. et al. Color doppler imaging and spectral analysis of the optic nerve vasculature in glaucoma // Am. J. Ophthalmol.-1995.-Vol. 119, №6.-P. 685-693.

214. Relief' J., Carter J.E. Posterior ischemic optic neuropathy associated with calcium channel blocker overdose // Resid. Staff Physician. -2008. Vol. 54, №2. -P. 6.

215. Riva C.E., Hero M., Titze P. et al. Autoregulation of human optic nerve head blood flow in response to acute changes in ocular perfusion pressure// Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1997. - Vol. 235, № 10. -P.618-626.

216. Rockwood J.E. Medical management of glaucoma // Clinical Guide to Glaucoma Management / Ed. by E.J. Higginbotham, D.A. Lee. — Butterworth Heinemann: Philadelphia, PA: Elsevier Inc., 2004. P. 107-122.

217. Rojanapongpun P., Drance S.M., Morris B.J. Ophthalmic artery flow velocity in glaucomatous and normal subjects // Br. J. Ophthalmol. 1993. -Vol. 77, № l.-P. 25-29.

218. Riccadonna M., Covi G., Pancera P. et al. Autonomic system activity and 24-hour blood pressure variations in subjects with normal- and high-tension glaucoma // J. Glaucoma. 2003. - Vol. 12, № 2. - P. 156-163.

219. Rulo A.H., Greve E.L., Hoyng P.F. Additive effect of latanoprost, a prostaglandin F2 analogue and timolol in patients with elevated intraocular pressure // Br. J. Ophthalmol. 1994. - Vol. 78, № 12. - P. 899902.

220. Sacca S.C., Rolando M., Marietta A. et al. Fluctuations of intraocular pressure during the day in open-angle glaucoma, normal-tension glaucoma and normal subjects // Ophthalmologica. — 1998. Vol. 212, № 2. -P.115—119.

221. Sachsenweger R. Der Einflus des Bluthochdrucks auf die Prognose des Glaukoms // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. 1963. - Bd. 142. -S.625-633.

222. Sander D., Kukla C., Klingelhofer J. et al. Relationship between circadian blood pressure patterns and progression of early carotid atherosclerosis: A 3-year follow-up study // Circulation. 2000. - Vol. 102, №13.-P. 1536-1541.

223. Schini V.B., Hendrickson H., Heublein D.M. et al. Thrombin enhances the release of endothelin from cultured porcine aortic endothelial cells //Eur. J. Pharmacol. 1989. - Vol. 165, № 2-3. - P. 333-334.

224. Schmieder R.E., Veelken R., Gatzka C.D. et al. Predictors for hypertensive nephropathy: results of a 6-year follow-up study in essential hypertension // J. Hypertens. 1995. - Vol. 13, № 3. - P. 357-365.

225. Schulze M.B., Kroke A., Saracci R. et al. The effect of differences in measurement procedure on the comparability of blood pressure estimates in multi-centre studies // Blood Press. Monit. 2002. - Vol. 7, № 2. -P. 95-104.

226. Sebag J., Delori F.C., Feke G.T. et al. Anterior optic nerve blood flow decreases in clinical neurogenic optic atrophy // Ophthalmology. 1986. -Vol. 93, № 6.-P. 858-865.

227. Sehi M., Flanagan J.G., Zeng L. et al. Relative change in diurnal mean ocular perfusion pressure: a risk factor for the diagnosis of primary open-angle glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. - Vol. 46, № 2. -P.561—567.

228. Shimada К., Kawamoto A., Matsubayashi K. et al. Diurnal blood pressure variations and silent cerebrovascular damage in elderly patients with hyper-tension // J. Hypertension. 1992. - Vol. 10, № 8. - P. 875-878.

229. Sihm I., Schroeder P., Aelkjaer C. et al. The relation between peripheral vascular structure, left ventricular hypertrophy, and ambulatory blood pressure in essential hypertension // Amer. J. Hypertens. 1995. - Vol. 8, №10. - P. 987-996.

230. Sommer A., Tielsch J. Blood pressure, perfusion pressure, and open-angle glaucoma // Arch. Ophthalmol. 2008. - Vol. 126, № 5. - P. 741742.

231. Sossi N., Anderson D.R. Effect of elevated intraocular pressure on blood flow. Occurrence in cat optic nerve head studied with iodoantipyrine I-125//Arch. Ophthalmol. 1983.-Vol. 101, № i.p. 98-101.

232. Staessen J.A., Thijs L., Fagard R. et al. Predicting cardiovascular risk using conventional and ambulatory blood pressure in older patients with systolic hypertension // J. Am. Med. Assoc. 1999. - Vol. 282, № 6. - P. 539546.

233. Stamper R.L., Wigginton S.A., Higginbotham E.J. Primary drug treatment for glaucoma: 3-blockers versus other medications // Surv. Ophthalmol. 2002. - Vol. 47, № 1. - P. 63-73.

234. Stewart W.C., Stewart J.A., Day D.G. et al. Efficacy and safety of latanoprost/timolol maleate fixed combination versus timolol maleate and brimonidine given twice daily // Acta. Ophthalmol. Scand. 2003. - Vol. 81, № 3.-P. 242-246.

235. Stjernschantz J., Aim A. Latanoprost as a new horizon in the medical management of glaucoma // Curr. Opin. Ophthalmol. 1996. - Vol. 7, №2.-P. 11-17.

236. Susanna R. Jr., Medeiros F.A. The Optic Nerve in Glaucoma. -Netherlands: Cultura Medica, 2006. 392 p.

237. Tabet R., Stewart W.C., Feldman R. et al. A review of additivity to prostaglandin analogs: fixed and unfixed combinations // Surv. Ophthalmol. -2008.-Vol. 53, № l.-P. S85-S92.

238. Tesfamariam В., Jakubowski J.A., Cohen R.A. Contraction of diabetic rabbit aorta caused by endothelium-derived PGH2-TxA2 // Am. J. Physiol. 1989. - Vol. 257, № 5. - P. 1327-1333.

239. Tielsch J.M., Katz J., Quigley H.A. et al. Hypertension, perfusion pressure, and primary open-angle glaucoma. A population-based assessment // Arch. Ophthalmol. 1995. - Vol. 113, № 2. - P. 216-221.

240. Vander Zanden J.A., Valuck R.J., Bunch C.L. et al. Systemic adverse effects of ophthalmic beta-blockers // Ann. Pharmacother. 2001. -Vol. 35, № 12. - P. 1633-1637.

241. Verdecchia P. Prognostic value of ambulatory blood pressure. Current evidence and clinical implications // Hypertension. 2000. - Vol. 35, №3. - P. 844-851.

242. Verdecchia P., Porcellati C., Schillaci G. et al. Ambulatory blood pressure: an independent predictor of prognosis in essential hypertension // Hypertension. 1994. - Vol. 24, № 6. - P. 793-801.

243. Verdecchia P., Schillaci G., Porcellati C. Dippers versus non dippers // J. Hypertens. Suppl. 1991. - Vol. 9, № 8. - P. S42-S44.

244. Villumsen J., Aim A. PhXA34, a prostaglandins F2a analogue. Effect on intraocular pressure in patients with ocular hypertension // Br. J. Ophthalmol. 1992. - Vol. 76, № 4. - P. 214-217.

245. Volotinen M., Turpeinen M., Tolonen A. et al. Timolol metabolism in human liver microsomes is mediated principally by CYP2D6 // Drug. Metab. Dispos. 2007. - Vol. 35, № 7. - P. 1135-1141.

246. Waldmann E., Gasser P., Dubler B. et al. Silent myocardial ischemia in glaucoma and cataract patients // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1996. - Vol. 234, № 10. - P. 595-598.

247. Wang N., Peng Z., Fan B. et al. Case control study on the risk factors of primary open angle glaucoma in China. // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2002. - Vol. 23, № 4. - P. 293-296. [китайск.]

248. Weiter J.J., Schachar R.A., Ernest J.T. Control of intraocular blood flow. II. Effects of sympathetic tone// Invest. Ophthalmol.- 1973. -Vol.12, №5. -P. 332-334.

249. Werne A., Harris A., Moore D. et al. The circadian variations in systemic blood pressure, ocular perfusion pressure, and ocular blood flow: risk factors for glaucoma? // Surv. Ophthalmol. 2008. - Vol. 53, № 6. - P. 559567.

250. Wessing A., Von Noorden G.K. Fluorescein Angiography of the Retina // St. Louis: C.V. Mosby, 1969. 222 p.

251. White W.B. Ambulatory blood pressure monitoring: dippers compared with non-dippers // Blood Press. Monit. 2000. - Vol. 5, № 1. -P. 17-23.

252. Wilensky J.T. The role of diurnal pressure measurements in the management of open angle glaucoma // Curr. Opin. Ophthalmol. 2004. -Vol.15, №2. -P. 90-92.

253. Wilson M.R., Hertzmark E., Walker A.M. A case control study of risk factors in open angle glaucoma // Arch. Ophthalmol. 1987. - Vol. 105, №8.-P. 1066-1071.

254. Wirtschafter J.D. Optic nerve axons and acquired alterations in the appearance of the optic disc // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 1983. -Vol.81.-P. 1034-1091.

255. Wolf S., Arend O., Sponsel W.E. Retinal hemodynamics using scanning laser ophthalmoscopy and hemorheology in chronic open-angle glaucoma// Ophthalmology. 1993. - Vol. 100, № 10. - P. 1561-1566.

256. Yamazaki Y., Miyamoto S., Hayamizu F. Color doppler velocimetry of the ophthalmic artery in glaucomatous and normal subjects // Jpn. J. Ophthalmol. 1994. - Vol. 38, № 3. - P. 317- 321.

257. Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S. et al. A novel vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells // Nature. 1988.- Vol. 322, № 6163. P. 411-415.

258. Yarangumeli A., Kural G. Are there any benefits of Betoptic S (betaxolol HC1 ophthalmic suspension) over other beta-blockers in the treatment of glaucoma? // Expert Opin. Pharmacother. 2004. - Vol. 5, № 5. - P. 10711081.

259. Yazici В., Usta E., Erturk H. et al. Comparison of ambulatory blood pressure values in patients with glaucoma and ocular hypertension // Eye.- 2003. Vol. 17, № 5. - P. 593-598.

260. Yip J.L., Aung Т., Wong T. et al. Socioeconomic status, systolic blood pressure and intraocular pressure: the Tanjong Pagar Study // Br. J. Ophthalmol. -2007. Vol. 91, № 1. - P. 56-61.

261. Ziai N., Dolan J.W., Kacere R.D., Brubaker R.F. The effects on aqueous dynamics of PhxA41, a new prostaglandins F2a analogue, after topical application in normal and ocular hypertensive eyes // Arch. Ophthalmol. 1993. -Vol. Ill, № 10.-P. 1351-1358.