Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Оптимизация врачебной тактики у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом



На правах рукописи

ЛУЗИН Александр Александрович

ОПТИМИЗАЦИЯ ВРАЧЕБНОЙ ТАКТИКИ У ПАЦИЕНТОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С АНОМАЛЬНЫМИ МАТОЧНЫМИ КРОВОТЕЧЕНИЯМИ, АССОЦИИРОВАННЫМИ С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.15 - патологическая анатомия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ф

гв

Омск-2009

003461984

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии № 2 и патологической анатомии с курсом клинической патологии ГОУ ВПО «Омской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Рудакова Елена Борисовна Мозговой Сергей Игоревич

Клинышкова Татьяна Владимировна

доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Агеева Татьяна Августовна

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (г. Томск).

Защита состоится _/_2009 года в_ часов на заседании

диссертационного совета по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук (Д 208.065.01) при Омской государственной медицинской академии (644043, г. Омск, ул. Ленина, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан /_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

В.К. Федотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. По данным литературы, частота аномальных маточных кровотечений (АМК) в последние годы увеличилась [Andrist L.C., Arias R.D. et al., 2004]. Эффективность лечения АМК зависит от учета всех факторов, на фоне которых развивается данная патология. К сожалению, традиционное обследование, которому подвергаются пациентки с АМК, не всегда позволяет выявить хронический эндометрит (ХЭ), частота которого в репродуктивном возрасте может достигать 80-90% [Sharkey А., 2003; Soper D.E., Thurman A.R., 2008]. Недостаточная диагностика приводит к неполному лечению, рецидивам кровотечений, снижая качество жизни и обусловливая нарушения репродуктивной функции, осложненное течение беременности и родов [Сидельникова В.М., 2002; Кулаков В.И., 2005; Корсак B.C., 2005; Michels G.C., 1995; Trautmann G.M. et al., 2008], Однако, исследования по данной проблеме по-прежнему немногочисленны.

В структуре внутриматочной патологии частота хронического эндометрита по данным разных авторов варьирует в пределах 0,2-66,3% [Попова Т.В., 1990; Heatley М.К., 2004; Кузнецова A.B., 2001; Алеев И.А., 2005; Котиков А.Р. и др., 2006; Феоктистов А. А., 2006], что можно объяснить различными подходами к диагностике данной патологии. По данным морфологического исследования частота ХЭ от общего числа биопсий эндометрия колеблется от 2,3% до 19,2% [Кузнецова A.B., 2001; Vasudeva К., 1972; Bogaert L.J., 1979; Skensved H., 1991; Buckley C.H., 2002]. Даже при своевременном выявлении ХЭ эффективность традиционных методов лечения не превышает 58-67% [Зак И.Р., 1985; Савельева Г.М., Антонова Л.В., 1987; Haggerty C.L., Totten P.A., et al. 2008]. Проведение только антибактериальной терапии не устраняет последствия оксидативного стресса, изменения рецепторного статуса эндометрия и метаболические нарушения [Шуршалина A.B., 2007; Бессмертная B.C. и др. 2008; Mishra К., Wadhwa N. et al., 2008], что, возможно, объясняет недостаточную эффективность традиционных схем лечения АМК, ассоциированного с ХЭ. Все сказанное выше обусловливает важность поиска четких диагностических и лечебных алгоритмов ведения пациенток репродуктивного возраста с АМК, ассоциированными с ХЭ.

Цель исследования: разработать клинико-диагностический алгоритм ведения пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, для повышения эффективности лечения. Задачи исследования.

1. Выявить частоту хронического эндометрита у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, определить кли-нико-морфологическую структуру этих нарушений, а также оценить эффективность традиционного метода лечения данной категории пациенток.

2. Изучить анамнестические данные, определить факторы риска наличия хронического эндометрита у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями;

3. Изучить микробный пейзаж эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом;

4. Изучить особенности результатов клинико-инструментального исследования эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, а также содержание сывороточных цитокинов;

5. Изучить морфологические особенности состояния эндометрия пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, с оценкой уровня экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону;

6. На основании полученных данных разработать усовершенствованный алгоритм ведения пациенток с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, оценив клиническую и медико-экономическую эффективность комплексного метода лечения; Научная новизна: определена частота встречаемости хронического эндометрита у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, выявлены клинико-инструментальные особенности эндометрия и дана характеристика микробного пейзажа. Проведенное исследование дополняет сведения об особенностях экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в слизистой оболочке полости матки при хроническом эндометрите, а также обосновывает новый диагностический подход с морфологической оценкой до и после лечения.

Практическая значимость работы: выявлены факторы риска наличия ХЭ у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, разработан усовершенствованный алгоритм морфологической верификации и оценки излечености ХЭ, предложен комплексный метод лечения пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом; для адекватного микробиологического исследования предложен способ асептического забора ткани эндометрия из полости матки.

Внедрение результатов исследования. Предложенный алгоритм ведения пациенток репродуктивного возраста с нарушением менструальной функции на фоне хронического эндометрита внедрен в работу гинекологического отделения Омской городской клинической больницы №1. Материалы работы используются в образовательном процессе при проведении семинарских занятий и лекций для студентов, врачей-ординаторов, интернов кафедры акушерства и гинекологии №2 и патологической анатомии с курсом клинической патологии ОмГМА.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 8 печатных работ, получен патент на полезную модель (№62523 от 13.10.2006).

Апробация работы Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия». Основные положения работы доложены на 11-й всероссийской научно-

практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2007), I Междисциплинарной региональной научно-практической конференции (Томск, 2007), региональной научно-практической конференции «Инновационные медицинские технологии в многопрофильной клинике» (Омск, 2008), 18-й Ежегодной международной конференции РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Самара, 2008). Положения, выносимые на защиту:

1. У трети пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями встречается хронический эндометрит. Наиболее значимыми факторами риска наличия хронического эндометрита у пациенток с аномальными маточными кровотечениями являются: возраст старше 30 лет, указание в анамнезе на аборты, бесплодие, хронический сальпингоофорит, при этом ведущим клиническим симптомокомплексом у данной категории пациенток являются мено-метроррагиии, постпонирующие кровянистые выделения, пе-рименструапьные тазовые боли. Для полноценной верификации диагноза хронического эндометрита у пациенток с нарушением менструальной функции необходима отсроченная биопсия эндометрия.

2. У пациенток репродуктивного периода с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, отмечается персистенция микроорганизмов в эндометрии с преобладанием микробно-вирусных ассоциаций, характерно снижение уровня экспрессии рецепторов эстрогенов в строме и железах, а также повышенное содержание про-, противовоспалительных сывороточных цитокинов с преобладанием ИЛ-4.

3. Для улучшения качества диагностики и эффективности лечения пациенток репродуктивного периода с нарушением менструальной функции на фоне хронического эндометрита обосновано введение в практику методики асептического забора ткани эндометрия, применение отсроченного морфологического контроля излеченности, а также использование двухэтап- . ной трехкомпонентной комплексной терапии, что определяет значительный медико-социальный эффект и улучшает ближайшие и отдаленные результаты лечения и снижает частоту рецидивов.

Объем н структура диссертации. Диссертация изложена на 181 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 31 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 112 отечественных и 154 зарубежных источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В работе представлены результаты углубленного клинико-морфологического и комплексного микробиологического обследования и лечения 188 пациенток с нарушением менструальной функции на фоне морфологически верифицированного ХЭ и без наличия такозого, находившихся на стационарном лечении в 1-м гинекологическом отделении МУЗ ОГКБ №1 г. Омска.

Рис. 1. Схема этапов работы, отражающая дизайн исследования.

Критериями включения пациенток в исследование являлись: репродуктивный возраст, нарушение менструального цикла, морфологически подтвержденный диагноз хронического эндометрита. Необходимым условием участия в исследовании было информированное согласие. Критериями исключения из исследования являлись: наличие метаболического синдрома, миомы матки с центрипетальным ростом узлов (интерстициально-субмукозый, субмукозный рост), беременность, послеабортный (не ранее чем через 2 месяца после медицинского аборта) и послеродовый период (не ранее чем через 42 дня, включительно, после родов), применение антибиотиков в течение последних двух недель, предшествующих настоящему обследованию, гиперплазия эндометрия. Для решения поставленных в исследовании задач все пациентки были разделены на две группы (рис. 1).

Было обследовано 298 пациенток с АМК. При невозможности первичной морфологической верификации или же исключения хронического эндометрита (наличие секреторных и/или десквамативных изменений) выполнялась контрольная пайпель-бнопсия эндометрия на 7-9 день после раздельного выскабливания. На основании результатов раздельного диагностического выскабливания и пайпель-биопсии эндометрия в первую группу вошли 94 пациентки с морфологически подтвержденным диагнозом ХЭ и АМК. В контрольную группу случайно были отобраны 94 пациентки с АМК, но без признаков ХЭ.

Расчет минимального числа пациентов в выборке производился исходя из основной переменной интереса - клинически значимой разницы (положительный результат лечения хронического эндометрита) в частоте успеха 15% между двумя сравниваемыми группами [Tonigan J.S., 2001; Cincineli Е. et al., 2007]. При этом в группе, имеющей наименее успешное лечение, данный показатель был принят за 10%. Стандартизированное различие (SD) исследуемого статистического параметра в группах сравнения вычислялось по формуле [Флетчер Р., 1998; Зайцев В.М, 2006]:

Р1-Р2

SD -----------,

PI + Р2 PI + Р2

---(1-----)

2 2

где Р 1=10% и Р2=25% - значение переменных интереса, в данном случае показатели наиболее и наименее успешного лечения в сравниваемых группах.

Объем минимального размера выборки для исследования рассчитывался по номограмме Альтмана [Altman D.G., 1983] со следующими входными параметрами: статистической мощности исследования - 80%, статистической значимости между выборками — 0,05, стандартизированном различии (SD) равном 0,43, - минимальный объем выборки должен составить 85 пациентов, в каждой из сравниваемых групп.

Для исследования сывороточной концентрации цитокинов расчет минимального размера выборки проводился исходя из ожидаемой разницы в 40% между концентрацией провоспалительных цитокинов в исследуемой группе и показателями в норме [Romero R., Espinoza J. et al., 2004; Pretto C.M., Comet P.B. et ai., 2008]. Минимальный объем выборки рассчитывался по номограмме Альтмана со следующими входными параметрами: статистической мощности исследования - 80%, статистической значимости между выборками - 0,05, стандартизированном различии равном 1,08. При этом минимальный объем выборки должен составить 14 пациентов, в каждой из сравниваемых групп.

В зависимости от характера проводимого лечения основная группа, в свою очередь, была разделена на две когорты: I когорта - 47 пациенток с АМК, ассоциированным с ХЭ, и получавшие традиционную терапию; II когорта - 47 пациенток с АМК, ассоциированными с ХЭ, получавшие предложенный нами комплексный, двухэтапный метод лечения.

В соответствии с отраслевыми стандартами объемов обследования и лечения в акушерстве и гинекологии (2001г.) и национальным руководством по гинекологии (2008г.), традиционная терапия ХЭ у пациенток I когорты включала проведение антибактериальной терапии, витаминотерапии, применение блока-торов простагландинов.

Нами был разработан комплексный двухэтапный метод лечения пациенток репродуктивного возраста с АМК, ассоциированных с ХЭ. На первом этапе использовалась антибактериальная терапия и внутриматочные инфузии озонированного физиологического раствора, второй этап включал прием оральных контрацептивов.

Антибактериальная терапия у пациенток репродуктивного возраста с АМК, ассоциированными с ХЭ, проводилась по общепринятым схемам с применением антибиотиков широкого спектра действия с учетом чувствительности бактериальной микрофлоры. Для подавления анаэробной микрофлоры назначались препараты нитромидазолового ряда (метронидазол). При наличии вирусной инфекции (ВПГ, ЦМВ) в случаях активного или часто рецидивирующего процесса использовалась химиотерапия препаратом фамцикловир. При наличии микозов лечение начиналось с назначения противомикотических препаратов (флюкостат). Внутриполостной способ введения озонированного физиологического раствора избран для обеспечения полноценного контакта ее с очагом воспаления. Концентрация 2000 - 4000 мкг/л озоно-кислородной смеси при насыщении физиологического раствора в течение 20 минут является оптимальной, так как обеспечивает бактерицидное действие, но не оказывает повреждающего воздействия на слизистую оболочку. Озонированный физиологический раствор вводили в полость матки капельно через двухпросветный катетер с использованием методики «на трех иглах». Общий объем введенной озонированной воды составляет 400-800 мл за одну процедуру. Процедуры проводились 1 раз в день через день, по 3-5 процедур на курс. На втором этапе применялись оральные контрацептивы по общепринятой контрацептивной схеме в течение 6 месяцев.

Контрольное морфологическое исследование биоптатов эндометрия проводили через 6 месяцев от начала лечения, то есть, сразу по окончании второго этапа комплексного лечения (вторая исследовательская точка), и через 9 месяцев (третья исследовательская точка). Об эффективности терапии судили по исчезновению клинических симптомов и гистологических признаков хронического эндометрита.

Обследование всех пациенток проводили по единой схеме, включающей изучение паспортных данных, жалоб, анамнеза жизни и заболевания, общеклинического и гинекологического исследования и специальных методов исследования:

1. Ультразвуковое исследование органов малого таза выполнялось с целью исключения органической патологии верхнего отдела репродуктивного тракта (субмукозная миома матки, наличие острого воспалительного процесса верхнего отдела гениталий, кисты и опухолей яичников).

2. Гистероскопическое исследование выполнялось с целью выявления особенностей эндометрия и исключения других органических причин кровотечения (субмукозная миома матки).

3. Иммуногенетические, микробиологические исследования выполнялись на базе Академического центра лабораторной диагностики ОмГМА (заведующий центром - д.м.н. проф. Долгих Т.И.). Было проведено исследование аспиратов эндометрия методом нолимеразной цепной реакции на предмет наличия генетического материала Chi. trachomatis, M.genitalis, HVS I - II типа, микробиологическое исследование аспиратов с использованием экспресс - системы «Genital-system». Забор материала для исследования производился с помощью предложенного нами устройства: «пай-пель» (рис. 2) для асептического забора материала из полости матки» (патент на полезную модель №62523 от 27.04.2007г.).

/ - корпус, 2 - поршень, 3 - боковое отверстие, 4 — дис-тапъная часть, заполненная стерильным 10% желатином, 5 - внутренний зев шейки матки, б - цервикальный канал, 7 — полость матки.

Рис. 2. Устройство для асептического забора эндометрия «Пайпелъ»

Для доставки материала для микробиологического исследования использовалась траспортная среда «CARY-BLAIR transport medium». Забранные аспираты доставлялись в лабораторию в течение 2-3 часов.

4. Морфологический раздел работы выполнен на кафедре патологической анатомии ОмГМА (зав. - доктор медицинских наук, профессор Кононов А.В.). Всем пациенткам, включенным в исследование, выполнялось морфологическое исследование ткани эндометрия, полученной при раздельном лечебно-диагностическом выскабливании и пайпель-биопсии с использованием RAM-pipelle (Испания), У пациенток основной группы биопсию эндометрия проводили повторно через 6 и 9 месяцев от начала лечения с целью оценки эффективности проведенного лечения и контроля из-леченности. Фрагменты ткани фиксировались в 10% нейтральном забуфе-ренном формалине (рН=7,2-7,4). Проводилась стандартная проводка и заливка материала в парафин с последующим изготовлением серийных срезов толщиной 4-5 мкм. Применяли окраску гематоксилином и эозином, пикрофуксином по Ван Гизону, пиронином по Браше. Диагноз ХЭ вы-

ставлялся при наличии следующих морфологических критериев: обнаружении более одной плазматической клетки в строме эндометрия в поле зрения (увеличение *120), более пяти нейтрофилов в поверхностном слое эндометрия в поле зрения (увеличение х400), альтерации стромы вблизи эндометриальных желез в виде изменения формы фибробластоподобных клеток со своебразным формированием «водоворота» [Кузнецова A.B., 2001; Kiviat N.B., 1990; Heatley М.К., 2004; Salamonsen L.A., 2000; Кондри-ков Н.И., 2008]. При обнаружении двух из трех обозначенных критериев проводилась морфологическая верификация диагноза: «хронический эндометрит».

5. В 24 случаях у пациенток основной группы выполнялось иммуногистохи-мическое исследование. Реакцию проводили на парафиновых срезах с применением стрептавидин-биотинового метода. В качестве первичных антител использовали мышиные моноклональные антитела к рецепторам эстрогена-a (клон 1D5, "DAKO", Дания, RTU) и прогестерона (клон PgR 636, "DAKO", Дания, RTU), систему детекции LSAB2 ("DAKO", Дания), хромогеном являлся диаминобензидин. Проводилась демаскировка антигена в цитратном буфере (рН=6,0) путем нагревания на водяной бане в течение 1 часа. Ядра докрашивали гематоксилином Майера в течении 30-60 сек. Оценку уровня экспрессии осуществляли полуколичественным методом по двум параметрам: степень распространения метки и интенсивность окраски. Степень распространения определяли путем подсчета количества окрашенных ядер по отношению к общему числу ядер в процентах. Результаты оценивали в баллах: окраска 0-25% клеток - 100 баллов, 26-50% - 200 баллов, 50-75% - 300 баллов, 76-100% - 400 баллов. Интенсивность окраски также оценивалась полуколичественно: 100 баллов - слабое окрашивание ядер, 200 баллов - умеренное окрашивание ядер, 300 баллов -сильное окрашивание ядер. Сумму баллов (а+б) обозначали как иммуно-гистохимический индекс, который рассчитывали отдельно для железистого эпителия и клеток стромы. Результаты исследования экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону сравнивали с аналогичными показателями в норме по литературным данным [Vasei M., 2006; Mertens H.J.M.M., 2001; Побединский Н.М., 2000]. Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли на микроскопе AXIOSKOP 40 (Carl Zeiss, Германия) при использовании цифровой камеры AxioCam MRc5 (Carl Zeiss, Германия).

6. В основной группе пациенток проводилось определение концентрации ин-терлейкинов плазмы крови (ИЛ-lß, ИЛ-4, ИЛ-8, ФНа).

7. Для выявления взаимосвязей между изучаемыми факторами был использован комплексный статистический анализ полученных количественных данных и порядковых величин. Пороговая величина вероятности ошибки устанавливалась равной 0,05 [Зайцев В.М., 2006]. Для расчета достоверности различий в группах применялись непараметрические критерии (Манна-Уитни, Вилкоксона, Хи-квадрат, точный критерий Фишера, ранговый критерий Краскелла-Уоллеса, элементы дисперсионного анализа

Фридмана). Между различными параметрами одной выборки рассчитывался коэффициент корреляции рангов Спирмена (р) и критерий его достоверности [Иванов Ю.И., 1990; Гланц С., 1999; Власов В.В., 2001]. Расчеты выполнены с помощью персонального компьютера с использованием лицензионных статистических пакетов «Statistica 7.0» и «Microsoft Excel ХР» в лицензионной программной оболочке «Windows Vista SP1».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Все пациентки с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, находились в репродуктивном периоде; средний возраст составил 36,65±1,22 лет. Частота ХЭ у пациенток репродуктивного возраста с АМК, которая составила 31,48%. Подавляющее число обследованных женщин относились к категории работающих, среди которых преобладали служащие. У пациенток обеих групп отмечена высокая частота соматической патологии: заболеваний желудочно-кишечного тракта (45,7%; 18,1%), мочевыделителыюй системы (20,2%; 9,6%), - что согласуется с данными литературы.

Изучение анамнестических, клинических данных пациенток с аномальными маточными кровотечениями позволило выделить группу значимых факторов риска наличия хронического эндометрита, а также определить чувствительность (se) и специфичность (sp) каждого фактора [Флетчер Р. и др., 1998] (таблица 1).

Таблица I

Факторы риска наличия хронического эндометрита у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями

Фактор риска Точный критерий Фишера (р) ' Л я Й я G В ° Т? | ai ix1 н | Специфич-j ность (sp)

Возраст старше 30 лет 0,0000003 65,7 71,2

Заболевания мочевыводящих путей 0,004 90 52,2

Роды в анамнезе 0,0003 61,1 65

Выкидыши, преждевременные роды 0,0025 69 55,5

Аборты в анамнезе 0,0009 58,3 61,2

Бесплодие в анамнезе 0,0009 73 53,7

Салышмгоофоркт 0,001 63,2 61,4

Метроррагия 0,000005 76,3 53,3

Антепонирующие выделения 0,0003 15,8 46,2

Хронические тазовые боли 0,0008 77,8 54,6

У пациенток репродуктивного возраста с АМК достоверно значимыми, высокочувствительными и специфичными факторами риска наличия ХЭ являются следующие: возраст старше 30 лет, наличие синдрома хронических тазовых болей, заболеваний мочевыводящих путей, а также факторов, указываю-

11

щих на наличие в анамнезе сальпингоофорита, полипов эндометрия, выкидышей, преждевременных родов, абортов, бесплодия. При этом практическое значение имеет сочетание всех названных факторов риска.

Анализ архивных историй болезни пациенток с АМК, ассоциированными с ХЭ, а также анализ структуры жалоб пациенток основной группы позволил выделить ведущий клинический симптомокомплекс: меноррагии, метроррагии, межменструальные тазовые боли (р<0,001).

Выявленная структура гинекологической заболеваемости у пациенток обследуемых групп свидетельствует о том, что в основной группе чаще чем в контрольной (р<0,05) встречались: хронический сальпингоофорит (57,5%), неспецифический вагинит (50,0%), доброкачественные пролиферативные процессы эндометрия (38,29%). Полученные нами данные согласуются с литературными данными и подтверждают, что хронический эндометрит часто сопровождает сальпингит [Korn А.Р., 1995; Wolner-Hanssen P., 1990; Michels T.C., 1995; Hoof К., 2007]. В проведенном исследовании отмечался более высокий процент патологии шейки матки (55,88%) у пациенток контрольной группы по сравнению с основной группой.

У пациенток основной группы сочетание доброкачественных пролифера-тивных изменений в эндометрии и цервикальном канале (гиперплазия эндометрия, полип эндометрия, полип цервикального канала) в анамнезе отмечено в 43,62%. При этом, анализ архивных историй болезни, что на фоне проводившейся ранее гормональной терапии (оральные контрацептивы, гестагены во II фазу менструального цикла) в течение 6 месяцев - 1,5 лет, отсутствие признаков ХЭ в контроле было отмечено, соответственно, в 35,7% в основной группе и 81,8% - в контрольной.

В соответствии с данными проведенного нами ультразвукового исследования, в основной группе пациенток наиболее часто (р<0,001) встречались диффузные изменения в миометрии, кальцинаты в миометрии, расширение пара-метральных сосудов, фрагменты ВМК в полости матки. Данные критерии являются общими для воспалительных заболеваний органов малого таза, в том числе и для обследованных пациенток с АМК, ассоциированными с ХЭ. При сравнении результатов М-эха у пациенток основной и контрольной группы нами не получено достоверной разницы (р=0,16), однако, имеется тенденция к увеличению размеров яичников у пациенток основной группы (р<0,05), что также свидетельствует о наличии хронического воспалительного процесса.

У пациенток основной группы наиболее частыми (р<0,05) гистероскопическими признаками являлись: неравномерность окраски эндометрия, гиперемия эндометрия. Достоверных различий среди таких гистероскопических признаков, как выраженность сосудистого рисунка (р=0,3), неравномерности толщины эндометрия (р=0,1), истончения эндометрия (р=0,3) полиповидных складок эндометрия (0,3) не выявлено.

Результаты комплексного микробиологического исследования в первой исследовательской точке показали, что в основной группе частота обнаружения патогена в эндометрии составила 76,47±5,9%, стерильными оказались

23,53±1,94% образцов эндометрия; у пациенток II группы инфекционные возбудители обнаружены 38,24%. Наиболее частыми возбудителями, персисти-рующими в эндометрии, являлись представители класса Mollicutes (М. Hominis, M.genitalium, U.urealiticum), Candida albicans, Str. Agalactia, Chi. Trachomatis. Соотношение возбудителей ИППП к другой микробной флоре составляет 1:1,23, другими словами, удельный вес возбудителей ИППП составляет 45%. В большинстве случаев (38,2%) у пациенток основной группы были выявлены микробно - вирусные ассоциации (рис. 3).

Основная группа

Контрольная группа

□ Микробно-вирусные ассоциации

В Моноинфекция

Рис. 3. Характер микробной контаминации эндометрия в обследуемых группах

Морфологические находки в эндометрии у пациенток с аномальными маточными кровотечениями отражены в таблице 2.

Таблица 2

Морфологические находки в эндометрии пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями при первичном и отсроченном обследовании

Морфологические находки Пациентки репродуктивного возраста с АМК

После проведения раздельного диагностического выскабливания при поступлении После проведения отсроченной пай-пель-биопсии

Признаки ХЭ 81 94

Изолированный ХЭ 35 45

Сочетание ХЭ с доброкачественными пролиферативными процессами эндометрия 4 4

- фиброзно-железистый полип эндометрия 3 3

- железистый полип эндометрия функционального типа 1 1

Сочетание ХЭ с опухолевыми процессами матки 6 9

Нарушенный эндометрий фазы пролиферации 13 13

Эндометрий фазы обратного развития при неполном отторжении 5 5

На основании полученных данных построение четырехпольной таблицы сопряжения позволило вычислить чувствительность (se) и специфичность (sp) метода отсроченной биопсии эндометрия по сравнению с выполнением только раздельного диагностического выскабливания. Вероятность диагностики ХЭ у пациенток с АМК (чувствительность) при проведении раздельного диагностического выскабливания составила 86%, по сравнению, со 100% чувствительностью и специфичностью метода отсроченной биопсии эндометрия (повышение информативности диагностики на 14%).

Основными структурными компонентами воспаления в эндометрии являлись: полиморфноклеточная инфильтрация, а также фибробластическая перестройка стромы и сосудов. У 76,6% пациенток основной группы в образцах эндометрия обнаруживались диффузно расположенные лимфоциты с формированием очаговых скоплений. Лимфоидные скопления располагались в виде очагов вокруг крупных кровеносных сосудов, под покровным эпителием, реже -диффузно во всех отделах функционального слоя слизистой оболочки, в некоторых случаях образовывая фолликулы. В эндометрии наиболее часто (92,6%) обнаруживались единичные диффузно рассеянные плазматические клетки. Мелкие очаговые скопления плазмоцитов в строме эндометрия по несколько клеток выявлены лишь в отдельных наблюдениях - 3 (из 94).

Исследование особенностей сывороточных цитокинов включали определение концентраций ИЛ-lß, ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО. Уровни содержания цитокинов в плазме отражают текущее состояние иммунной системы и развития защитных реакций in vivo [Симбирцев A.C., 2002]. В настоящий момент диагностическая значимость оценки уровня цитокинов заключается в констатации самого факта повышения или понижения их концентрации у данного больного с конкретным заболеванием [Copperman A.B., 2006; Демьянов A.B., 2003]. У пациенток основной группы отмечено достоверное повышение (статистика Фридмана, р<0,001) сывороточной концентрации цитокинов - интерлейкина-4, фактора некроза опухолей-a и интерлейкина-lß. При этом уровень ИЛ-4, по сравнению с противовоспалительными цитокинами, был повышен в 4 раза, что, опираясь на литературные данные [Кашкин К.П., 1998, Copperman А.В.et al., 2006], можно интерпретировать в качестве иммунного ответа по Th-2 типу, поддерживающему хронический воспалительный процесс.

У пациенток основной группы выявлено снижение экспрессии рецепторов к эстрогену-a (р < 0,05) в строме и железах (рис. 4). При этом в строме и железах у данной группы пациенток не выявлено достоверных (р=0,8432, р-0,9356) отличий от нормы в уровне экспрессии рецепторов к прогестерону.

Возможно, снижение уровня экспрессии рецепторов к эстрогенам может объясняться хроническим воспалительным процессом в эндометрии и вносит определенный вклад в его существование, обеспечивая условия для персистенции инфекции. Активация прогестероновых рецепторов и следующая за этим индукция PIBF (прогестерон индуцируемого блокирующего фактора) определяют подавление активности аллоиммунных реакций, в том числе снижение активности естественных киллеров и обеспечение иммунного ответа по Th-2 типу [Canellada A., Alvarez I., 2008; Sivastava M.D., 2007; KozmaN., Halasz M. et al., 2008].

220 210 200

1S0 180 170 160 1S0 140

1.3 - значения иммуногистохимических индексов к эстрогену-а в строме (1) и железах

(3) в норме.

2.4 - значения иммуногистохимических индексов к эстрогену-а в строме (2) и железах

(4) у пациенток исследуемой группы.

Рис. 4. Значения иммуногистохимических индексов экспрессии рецепторов к эстрогену-а в строме и железах

В биопсийном материале во второй исследовательской точке у 70 пациенток (74,5%) выявлялись крупные овальные клетки стромы с увеличенным ядром полигональной формы с различной степенью децидуоподобной трансформации. Обнаруживались извитые секретирующие железы с базальным расположением ядер и нечетким апикальным краем клеток с вакуолизированной цитоплазмой. В просвете желез отмечалась в различной степени выраженная интралюминальная секреция. Описанная в литературе реакция Ариас-Стеллы в нашем исследовании не встречалась. Венулы в строме были эктатически расширены, в спиральных артериях наблюдалось утолщение эндотелиальных клеток и гладкомышечная гиперплазия. У 24 (25,5%) пациенток обнаружены признаки атрофических изменений. Отношение площади железы/строма было меньше единицы. В плотной гомогенной строме, образованной мелкими округлыми клетками, располагались мелкие железы преимущественно индифферентного типа строения. Редко наблюдались слабо выраженные секреторные изменения желез.

Результаты патоморфологического исследования во второй исследовательской точке, свидетельствуют о том, что в соскобах эндометрия был получен лекарственный патоморфоз, связанный с приемом орального контрацептива. Гестоден, входящий в состав препарата «Логест», имеет низкий утеротропный индекс (1,3), - то

Q - медиана J23- 25%-75% квартили

"Т" - доверительный интервал

p-0,04iJ

ШШ

шш

KvavS»

ШШ

ШШ

есть, отношение дозы, подавляющей овуляцию к дозе, вызывающей трансформацию эндометрия [Припепская В.Н., 2002], а, следовательно, может обеспечивать формирование проявлений лекарственного патоморфоза в ткани эндометрия.

На фоне этих изменений гистологическая верификация диагноза хронического эндометрита не представляется возможным [Кузнецова A.B., 2001; Kiviat N.B., 1990; Salamonsen L.A., 2000; Healley М.К., 2004; Ness R.B., 2005; Ross J.D.C., 2004]. Поэтому второе контрольное морфологическое исследование проводилось через 3 месяца (третья исследовательская точка) по окончании второго этапа лечения на 7-10 день цикла.

Контрольное микробиологическое исследование у пациенток II когорты во второй исследовательской точке не выявило наличия большинства возбудителей ИППП и неспецифической флоры. У 10,6% пациенток II когорты повторно были обнаружены возбудители ИППП и неспецифическая бактериальная флора: ВПГ II типа обнаружен в 6,4%, ЦМВИ - 6,4%, Candida - 6,4%, Str. Agalactia - 4,3%. При чем моноинфекция обнаружена у 2,1%, у 8,5% обнаружена микробная ассоциация. Данной категории пациенток были повторно назначены курсы антибактериальной (противововирусной, антимикотической) терапии, внутриматочное введение озонированного физиологического раствора по описанным выше методикам. Дальнейшее наблюдение показало, что после 2-го повторного курса терапии возбудители были обнаружены в 4,3%. Дальнейшее наблюдение за пациентками, у которых повторно было отмечено наличие возбудителей (ЦМВИ, ВПГ 11 типа) показало, что проведение курсов (3 курса) как антибактериальной, так и гормональной (2 курса) оказалось неэффективным.

После проведения традиционного лечения у большинства пациенток I когорты мы получили нормализацию менструального цикла (87,2%) и пролифе-ративные изменения (76,7%), соответствующие фазе цикла. Среди пациенток данной когорты наличие морфологических признаков хронического эндометрита отмечалось в 23,3%. После проведения комплексной терапии у пациенток II когорты, в третьей исследовательской точке, было выявлено наличие морфологических признаков хронического эндометрита в 6,5%, пролиферативных изменений эндометрия в 91,2% случаев, фиброзно-железистый полип эндометрия был обнаружен у 2,1% пациенток.

Согласно методики расчета количественного влияния факторов и используя метод неоднородного последовательного анализа Вальда, нами проводилось вычисление диагностических коэффициентов для факторов, неблагоприятно влияющих на исход лечения. Был задан порог, достижение которого, при суммировании диагностических коэффициентов, позволяет говорить высоком риске неэффективности традиционного лечения хронического эндометрита у пациентки. При достижении порога «+13» выносится решение о высоком риске неэффективности лечения хронического эндометрита. Диагностическая таблица представляется следующим образом (таблица 3).

Таким образом, оценив факторы риска неблагоприятного исхода хронического эндометрита, можно выделить группу пациенток, которым показано применение предложенного нами комплексного двухэтапного метода лечения.

Таблица 3

Диагностическая таблица риска неэффективности лечения

с помощью традиционных методов лечения_

Признак Диагностический коэффициент

Да Нет

Жалобы

1. Бесплодие +3 -1

2. Невынашивание беременности +5 0

3. Постпонирующие выделения +5 0

4. Метроррагия + 1 -1

5. Боли +1 -1

Акушерский, гинекологический анамнез

1. Роды (1 и больше) 0 +1

2. Внематочная беременность +2 0

4. АМК +3 -1

5. Гиперплазия эндометрия +2 0

Выделенные микробные агенты

I. Е. СоН +2 0

2. 81г. А$а1асйа +2 0

3. и. игеаПйсиш +3 0

4. ЦМВИ +3 0

Данные УЗИ

1. Расширение парамегральных сосудов _____ +2 -1

Гистероскопия

1. Яркий цвет слизистой оболочки +2 -2

2. Истончение слизистой оболочки +2 0

Эффективность лечения (в третьей исследовательской точке) ХЭ с применением в двухэтапного комплексного метода лечения была исследована при помощи критерия хи-квадрат с поправкой Иейтса (поправка вводится в случае, если хотя бы одно из значений в четырехпольной таблице меньше 5) [Баскей О.Ь., 1997]. Величина вероятности, которой соответствует данная величина показателя хи-квадрат, определяется по специальной таблице с учетом числа степеней свободы. При К=1 для подтверждения достоверности различий между группами с вероятностью ошибки р<0,05, значение показателя хи-квадрат должно быть: -/2>3,84. Полученные результаты отображены в таблице 4.

Таблица 4

Оценочная сопряженная «четырехпольная таблица» для пациенток с наруше-_нием менструальной функции на фоне хронического эндометрита_

Показатели I когорта II когорта Итого

Отсутствие морфологических признаков ХЭ 42 46 88

Наличие морфологических признаков ХЭ 5 1 6

Итого 47 47 94

Эффективность лечения в I когорте - 76,7%, во II когорте - 91,2%.

Получаем значение у1= 4,45 (>3,84), то есть эффективность указанного комплексного метода лечения статистически подтверждена (р<0.05). Показатели клинической эффективности метода представлены в таблице 5 [Баскей О.Ь., 1997].

Таблица 5

Показатели клинической эффективности применения комплексного метода лечения пациенток с нарушением менструального цикла __на фоне хронического эндометрита___

Исходы (третья исследовательская точка) ЧИЛ ЧИК СОР САР ЧБНЛ

Отсутствие морфологических признаков ХЭ 91,2% 76,7% 18,9% 14,5% 7

Наличие морфологических признаков ХЭ 8,8% | 23,3%

Где ЧИЛ - частота исходов в группе лечения; ЧИК - частота исходов в группе контроля; СОР - снижение относительного риска, САР - снижение абсолютного риска, СОР=|ЧИЛ-ЧИК|/ЧИК; САР=|ЧИЛ-ЧИК|, ЧБНЛ - число больных, которых необходимо лечить комплексным методом, чтобы достичь определенного эффекта или предотвратить неблагоприятный исход у одного больного (ЧБНЛ=1/САР).

Были получены следующие показатели: снижение относительного риска неэффективности лечения в основной группе - 18,9%, снижение абсолютного риска - 14,5%.

Оценка экономической эффективности применения комплексного двух-этапного метода лечения аномальных маточных кровотечений, ассоциированных с ХЭ была произведена с использованием анализа «затраты-эффективность» [Петрова В.И., 2005] и расчетом коэффициента СЕЯ (коэффициент «затраты/эффективность»). Были рассчитаны прямые медицинские затраты на лечебно-диагностические мероприятия у пациентов в исследуемых когортах. Непрямые затраты, прямые немедицинские затраты в учет не принимались в связи с трудностью сбора соответствующей информации.

Для каждой альтернативной схемы лечения было рассчитано соотношение затраты/эффективность по формуле:

СЕЯ = (ОС+1С)/Е, где:

СЕК — коэффициент «затраты/эффективность» (показывает затраты, необходимые на единицу эффективности); ОС - прямые затраты, включают прямые медицинские затраты и прямые немедицинские затраты; 1С - непрямые затраты; Е - эффективность лечения.

При использовании данного анализа предпочтительным считается такой метод лечения, при котором коэффициент СЕЯ будет минимальным.

Для первой когорты (традиционная схема лечения лечение) средняя стоимость лечебно-диагностических мероприятий до начала повторного курса лечения составила 5583 рубля на 1 больную, для второй когорты (комплексная схема лечения) - 6241 рубль на 1 больную. Тогда СЕЯ выглядит следующим

образом: СЕНЛ (традиционная схема) = 72,8; СЕ112 (комплексные метод) = 66,2. СЕЯ1>СЕЯ2, то есть предпочтительным оказывается предложенный нами комплексный метод лечения.

Нами предложен следующий алгоритм ведения пациенток с АМК, ассоциированными с ХЭ (см. рис. 6).

Выделение из группы пациенток с АМК группы риска по наличию ХЭ, в соответствии с _факторами^иска_

Углубленное обследование выделенной группы: морфологическое исследование, ком_плексное микробиологическое исследование___

С помощью «диагностической таблицы» выделение из группы риска контингента пацисн-_ток, которым показано проведение комплексного метода лечения_

Лечение комплексным методом в течение 6 месяцев

Контроль излеченности через 9 месяцев от начала лечения

Наблюдение в ЖК

Рис. 6. Алгоритм ведения пациенток с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом

Среди больных с АМК, согласно факторам риска наличия ХЭ, выделяются пациенты группы «риска», которые подвергаются углубленному обследованию (комплексное микробиологическое, отсроченная повторная биопсия эндометрия на 7-9 день цикла). В случае морфологической верификации диагноза ХЭ, используя «диагностическую таблицу риска неэффективности лечения», выделяется группа пациенток, которым показано проведение предложенного нами двухэтапного комплексного метода лечения (либо традиционной терапии), с учетом выявленных возбудителей.

По такому алгоритму были пролечены 22 пациентки. Результаты применения метода за период 2006-2008г.г.: положительные - при контрольном гистологическом исследовании через 9 месяцев от начала лечения у 20 (91%) пациенток отсутствовали признаки ХЭ; у 2 (9%) пациенток после повторного курса лечения наблюдалось клиническое улучшение и отсутствие морфологических признаков хронического эндометрита.

Неудачи связанные с применением традиционного метода лечения АМК, ассоциированных с ХЭ, можно объяснить тем, что действие последнего направлено на элиминацию возбудителя (хотя его присутствие совершенно не обязательно) и конечный этап (нормализация гипоталамо-гипофизарно-яичниковых взаимоотношений, циклических преобразований в эндометрии), но не устраняет изменений в эндометрии, возникшие под воздействием воспаления.

выводы

1. При аномальных маточных кровотечениях в репродуктивном возрасте, хронический эндометрит встречается в 31,5% наблюдений (р<0,05). Наиболее часто у пациенток с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, отмечается следующий симптомомкомплекс (р<0,001): гиперполименорея, метроррагия, хронические тазовые боли. Верификация диагноза хронического эндометрита оптимальна при повторной отсроченной биопсии эндометрия.

2. Значимыми (р<0,05) факторами риска наличия хронического эндометрита у пациенток репродуктивного периода с аномальными маточными кровотечениями являются: наличие заболеваний мочевыделительной системы, возраст старше 30 лет, указание в анамнезе на бесплодие, хронический сальпингоофорит, полипы эндометрия, преждевременные роды; перенесенные ранее аборты,.

3. Комплексное микробиологическое исследование эндометрия, предложенным нами способом, у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, позволяет выявить персистенцию микроорганизмов в 61,76%, при этом микробно-вирусные ассоциации отмечаются в 38,2%, моноинфекция - в 25,5% случаев (р<0,05),

4. Особенностью ткани эндометрия пациенток с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, является снижение уровня экспрессии рецепторов к эстрогену-а в строме и железах, что сочетается с повышением сывороточной концентрации ИЛ-4 и, вероятно, является фактором, способствующим персистенции микроорганизмов в эндометрии.

5. Оптимальным контролем излеченности пациенток с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, является отсроченное морфологическое исследование соскобов эндометрия через 3 месяца после окончания комплексного лечения.

6. Предложенный клинико-диагностический алгоритм ведения пациенток с аномальными маточными кровотечениями, с выделением группы риска по наличию ХЭ, для углубленного их обследования, повышает клиническую эффективность лечения до 91%; схема комплексного двухэтапного лечения данной группы пациенток позволяет повысить клиническую эффективность лечения на 14,5%, снизить относительный риск неэффективности лечения на 18,9%, абсолютный риск на 14,5%, при этом получив значимую экономическую эффективность с использованием анализа «затраты-эффективность».

ПРАКТИЧЕСКИ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациенток репродуктивного периода с аномальными маточными кровотечениями необходимо оценивать факторы риска наличия хронического эндометрита с целью выделения группы риска.

2. Выделенная группа риска подлежит углубленному обследованию: повторному морфологическому исследованию биоптатов и комплексному микробиологическому исследованию эндометрия при помощи предложенного устройства для асептического забора эндометрия.

3. Пациенткам репродуктивного периода с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, имеющим неблагоприятные факторы риска неэффективности лечения, необходимо проведение комплексного двухэтапного лечения, в связи с его клинической и экономической эффективностью. Морфологический контроль изле-ченности следует проводить через 3 месяца после окончания комплексного лечения (отсроченный контроль).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клинико-диагностические аспекты хронического эндометрита / A.B. Лихачев, С.И. Мозговой, A.A. Лузин, О.Н. Богданова // Омский научный вестник. - 2006. - №2 (35). - С. 250-254.

2. Нарушения менструальной функции и микробный пейзаж эндометрия на фоне хронического эндометрита / Е.Б. Рудакова, A.B. Лихачев, A.A. Лузин, О.Н. Богданова, A.C. Лысенко, С.И. Мозговой, Е.В. Пахалкова, Л.И. Лазарева // Омский научный вестник. - 2006. - №3 (37). - С. 211-215.

3. К вопросу диагностики хронического эндометрита / Е.Б. Рудакова, A.B. Лихачев, О.Н. Богданова, A.A. Лузин, С.И. Мозговой, Е.В. Наумкина // Мать и дитя в Кузбассе (Кемерово). - 2006. - №2(25). - С. 11-14.

4. Микробный пейзаж и рецепторный статус эндометрия в условиях хронического воспаления / Е.Б. Рудакова, A.B. Лихачев, A.A. Лузин, О.Н. Богданова, С.И. Мозговой, Е.В. Пахалкова, И.А. Хрякова, В.Б. Андрушкив, О.Ю. Соколова, Е.Е. Мосина // Материалы 11-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» - Кемерово, 2007. - С. 316-319. (Прил. к журн. Вестник Кузбасского научного центра; выпуск №4).

5. Дифференциальный подход к лечению хронического эндометрита / Е.Б. Рудакова, A.B. Лихачев, A.A. Лузин, О.Н. Богданова // Журнал российского общества акушеров-гинекологов. - 2007. - №2. - С. 19-21.

6. Микробиоценоз и экспрессия рецепторов эндометрия у пациенток в пери-менопаузе на фоне хронического эндометрита / Е.Б. Рудакова, A.B. Лихачев, A.A. Лузин, О.Н. Богданова, С.И. Мозговой, Е.В. Пахалкова,

И.А. Хрякова, В.Б. Андрушкив, О.Ю. Соколова, Е.Е. Мосина // Вопросы качества жизни женщин в пери- и постменопаузальном периоде: материалы I Междисциплинарной научно-практической конференции. - Томск, 2007.-С. 51-52.

7. Лузин A.A. Тактика ведения пациенток с хроническим эндометритом / A.A. Лузин, О.Н. Богданова, О.Ю. Соколова // Инновационные медицинские технологии в многопрофильной клинике: материалы научно-практической конференции. - Омск, 2008. - С. 23-25.

8. Хронический эндометрит: от совершенствования диагностического подхода к оптимизации лечения / Е.Б. Рудакова, A.A. Лузин, О.Н. Богданова, С.И. Мозговой, O.A. Лобода, М.А. Пилипенко, О.М. Бурова // Лечащий врач, - 2008,-№10.-С.6-10.

9. Устройство для асептического забора эндометрия «Пайпель» / Рудакова Е.Б., Лузин A.A., Лихачев A.B., Богданова О.Н.//Патент на полезную модель «Пайпель» №62523 от 27.04.2007. Заявка №2006136288 от 13.10.2006.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АМК - аномальное маточное кровотечение

ЖК - женская консультация

ИЛ - интерлейкин

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФНО - фактор некроза опухолей

ХЭ - хронический эндометрит

На правах рукописи

ЛУЗИН Александр Александрович

ОПТИМИЗАЦИЯ ВРАЧЕБНОЙ ТАКТИКИ У ПАЦИЕНТОК РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С АНОМАЛЬНЫМИ МАТОЧНЫМИ КРОВОТЕЧЕНИЯМИ, АССОЦИИРОВАННЫМИ С ХРОНИЧЕСКИМ ЭНДОМЕТРИТОМ

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.15 - патологическая анатомия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Омск-2009

Подписано в печать 26.01.2009 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П. л. -1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12; тел. 23-05-98

По данным литературы, частота аномальных маточных кровотечений (АМК) в последние годы увеличилась [115]. Эффективность лечения АМК зависит от учета всех факторов, на фоне которых развивается данная патология. К сожалению, традиционное обследование, которому подвергаются пациентки с АМК, не всегда позволяет выявить хронический эндометрит (ХЭ), частота которого в репродуктивном возрасте может достигать 80-90% I

231; 164]. Недостаточная диагностика приводит к неполному лечению, рецидивам кровотечений, снижая качество жизни и обусловливая нарушения репродуктивной функции, осложненное течение беременности и родов [42; 45; 97; 194; 252]. Однако, исследования по данной проблеме по-прежнему немногочисленны.

Воспалительные заболевания женской половой системы имеют значительный удельный вес в структуре гинекологических заболеваний, составляя 60 — 65% из числа обратившихся в женскую консультацию и около 30% из числа направленных на стационарное лечение [3, 6]. Хронический неспецифический эндометрит (ХЭ) занимает одно из первых мест по частоте среди воспалительных заболеваний женских половых органов [64, 79, 124, 148, 225]. Частота хронического эндометрита варьирует в чрезвычайно широких пределах 0,2-66,3% [54, 78], что объясняется различными подходами к диагностике данной нозологии. По данным И.А. Васильевой [68]. ХЭ составляет 4,3% от числа больных, обратившихся в женскую консультацию и 24,2% - среди поступивших в гинекологический стационар. Наиболее часто он встречается у женщин с привычным невынашиванием беременности, составляя 60,5-86,7% [19, 97]. Кроме того, несмотря на использование новых поколений антибиотиков, иммуноактивных препартов, физиотерапевтических методов, в последние годы все чаще наблюдаются случаи недостаточной эффективности лечения воспалительных заболеваний органов малого таза, в том числе ХЭ [64, 68, 99, 23].

Все изложенное выше объясняет интерес клиницистов к унификации методов- диагностики и поиску новых методов лечения больных с АМК, ассоциированными с ХЭ, позволяющих повысить эффективность комплексной терапии, сократить продолжительность лечения, уменьшить частоту рецидивов, осложнений.

Весьма перспективным направлением в этом отношении считается использование физических факторов, в том числе медицинского озона. Во многих исследованиях продемонстрировано, что медицинский озон обладает бактерицидным, вируцидным, фунгицидным, противовоспалительным, обезболивающим, иммуномодулирующим действием, а также оказывает общеметаболический эффект, положительно влияет на баланс уровней продуктов перикисного окисления липидов и антиоксидантной системы защиты [4, 5, 7, 28, 46, 55, 61, 71, 98].

Литературный анализ позволяет сделать вывод о возможности применения комплексного метода (антибактериальной терапии, гормонотерапии, внутриматочных инстилляциий- озонированного физиологического раствора) лечения АМК, ассоциированными с ХЭ. Основанием- для разработки данного метода явилось отсутствие побочных эффектов и осложнений при применении медицинского озона, его безвредность, простота реализации и возможности широкого использования методики комплексного лечения неспецифического эндометрита. В отечественной и зарубежной литературе мы не встретили сведений о методах комплексной терапии данной категории пациенток.

Учитывая чрезвычайную актуальность проблемы диагностики и лечения больных с АМК, ассоциированными с ХЭ, разработка комплексного метода лечения с использованием медицинского озона представляет большой практический и научный интерес.

Цель исследования: разработать клинико-диагностический алгоритм ведения пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, для повышения эффективности лечения.

Задачи исследования.

1. Выявить частоту хронического эндометрита у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, определить клинико-морфологическую структуру этих нарушений, а также оценить эффективность традиционного метода лечения данной категории пациенток. , 1

2. Изучить анамнестические данные, определить факторы риска наличия хронического эндометрита у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями;

3. Изучить микробный пейзаж эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом;

4. Изучить особенности результатов клинико-инструментального исследования эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, а также содержание сывороточных цитокинов;

5. Изучить морфологические особенности состояния эндометрия пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, с оценкой уровня экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону;

6. На основании полученных данных разработать усовершенствованный алгоритм ведения пациенток с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, оценив клиническую и медико-экономическую эффективность комплексного метода лечения;

Научная новизна: определена частота встречаемости хронического эндометрита у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, выявлены клинико-инструментальные особенности эндометрия и дана характеристика микробного пейзажа.

Проведенное исследование дополняет сведения об особенностях экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в слизистой оболочке полости матки при хроническом эндометрите, а также обосновывает новый диагностический подход с морфологической оценкой до и после лечения.

Практическая значимость работы: выявлены факторы риска наличия ХЭ у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, разработан усовершенствованный алгоритм морфологической верификации и оценки излечености ХЭ, предложен комплексный метод лечения пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом; для адекватного микробиологического исследования предложен способ асептического забора ткани эндометрия из полости матки.

Внедрение результатов исследования. Предложенный алгоритм ведения i пациенток репродуктивного возраста с нарушением менструальной функции на фоне хронического эндометрита внедрен в работу гинекологического отделения Омской городской клинической больницы №1. Материалы работы используются в образовательном процессе при проведении семинарских занятий и лекций для студентов, врачей-ординаторов, интернов кафедры акушерства и гинекологии №2 и патологической анатомии с курсом клинической патологии ОмГМА.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 8 печатных работ, получен патент на полезную модель (№62523 от 13.10.2006).

Апробация работы Диссертация выполнена в соответствии с планом научных исследований ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия». Основные положения работы доложены на 11-й всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2007), I Междисциплинарной региональной научно-практической конференции (Томск, 2007), региональной научно-практической конференции «Инновационные медицинские технологии в многопрофильной клинике» (Омск, 2008), 18-й Ежегодной международной конференции PAP4j

Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Самара, 2008).

Положения, выносимые на защиту:

1. У трети пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями встречается хронический эндометрит. Наиболее значимыми факторами риска наличия хронического эндометрита у пациенток с аномальными маточными кровотечениями являются: возраст старше 30 лет, указание в анамнезе на аборты, бесплодие, хронический сальпингоофорит, при этом ведущим клиническим симптомокомплексом у данной' категории пациенток являются мено-метроррагиии, постпонирующие кровянистые выделения, перименструальные тазовые боли. Для полноценной верификации диагноза хронического эндометрита у пациенток с нарушением менструальной функции необходима отсроченная' биопсия эндометрия.

2. У пациенток репродуктивного периода с аномальными маточными, кровотечениями, ассоциированными, с хроническим, эндометритом, отмечается персистенция микроорганизмов в эндометрии с преобладанием, микробно-вирусных ассоциаций, характерно снижение уровня экспрессии рецепторов эстрогенов в строме и железах, а- также повышенное содержание про-, противовоспалительных сывороточных цитокинов с преобладанием ИЛ-4.

3. Для улучшения качества диагностики и эффективности лечения пациенток репродуктивного периода с нарушением менструальной функции на фоне хронического эндометрита обосновано введение в практику методики асептического- забора ткани1 эндометрия, применение отсроченного морфологического контроля^ излеченности, а также использование двухэтапной трехкомпонентной комплексной терапии, что определяет значительный медико-социальный эффект и улучшает ближайшие и отдаленные результаты лечения и снижает частоту рецидивов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 181 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 31 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 112 отечественных и 154 зарубежных источника.

Выводы

1. При аномальных маточных кровотечениях в репродуктивном возрасте, хронический эндометрит встречается в 31,5% наблюдений (р<0,05). Наиболее часто у пациенток с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, отмечается следующий симптомомкомплекс (р<0,001): гиперполименорея, метроррагия, хронические тазовые боли. Верификация диагноза хронического эндометрита оптимальна при повторной отсроченной биопсии эндометрия.

2. Значимыми (р<0,05) факторами риска наличия хронического эндометрита у пациенток репродуктивного периода с аномальными маточными кровотечениями являются: наличие заболеваний мочевыделительной системы, возраст старше 30 лет, указание в анамнезе на бесплодие, хронический сальпингоофорит, полипы эндометрия, преждевременные роды; перенесенные ранее аборты,.

3. Комплексное микробиологическое исследование эндометрия, предложенным нами способом, у пациенток репродуктивного возраста с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, позволяет выявить персистенцию микроорганизмов в 61,76%, при этом микробно-вирусные ассоциации отмечаются в 38,2%, моноинфекция - в 25,5% случаев (р<0,05).

4. Особенностью ткани эндометрия пациенток с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, является снижение уровня экспрессии рецепторов к эстрогену-а в строме и железах, что сочетается с повышением сывороточной концентрации ИЛ-4 и, вероятно, является фактором, способствующим персистенции микроорганизмов в эндометрии.

5. Оптимальным контролем излеченности пациенток с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, является отсроченное морфологическое исследование соскобов эндометрия через 3 месяца после окончания комплексного лечения.

6. Предложенный клинико-диагностический алгоритм ведения пациенток с аномальными маточными кровотечениями, с выделением группы риска по наличию ХЭ, для углубленного их обследования, повышает клиническую эффективность лечения до 91%; схема комплексного двухэтапного лечения данной группы пациенток позволяет повысить клиническую эффективность лечения на 14,5%, снизить относительный риск неэффективности лечения на 18,9%, абсолютный риск на 14,5%, при этом получив значимую экономическую эффективность с использованием анализа «затраты-эффективность».

Практически рекомендации

1. У пациенток репродуктивного периода с аномальными маточными кровотечениями необходимо оценивать факторы риска наличия хронического эндометрита с целью выделения группы риска.

2. Выделенная группа риска подлежит углубленному обследованию: повторному морфологическому исследованию биоптатов и комплексному микробиологическому исследованию эндометрия при помощи предложенного устройства для асептического забора эндометрия.

3. Пациенткам репродуктивного периода с аномальными маточными кровотечениями, ассоциированными с хроническим эндометритом, имеющим неблагоприятные факторы риска неэффективности лечения, необходимо проведение комплексного двухэтапного лечения, в связи с его клинической и экономической эффективностью. Морфологический контроль излеченности следует проводить через 3 месяца после окончания комплексного лечения (отсроченный контроль).