Состояние эндометрия при простой типичной гиперплазии, хроническом эндометрите и лечении с использованием Индол-3-карбинола и интерферона (клинико-морфологическое исследование)

Таюкина, Ирина Петровна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Состояние эндометрия при простой типичной гиперплазии, хроническом эндометрите и лечении с использованием Индол-3-карбинола и интерферона (клинико-морфологическое исследование)

ДИССЕРТАЦИЯ

Состояние эндометрия при простой типичной гиперплазии, хроническом эндометрите и лечении с использованием Индол-3-карбинола и интерферона (клинико-морфологическое исследование) - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Таюкина, Ирина Петровна Томск 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние эндометрия при простой типичной гиперплазии, хроническом эндометрите и лечении с использованием Индол-3-карбинола и интерферона (клинико-морфологическое исследование)

004617111

ГАНШИНА ИРИНА ПЕТРОВНА

Состояние эндометрия при простой типичной гиперплазии, хроническом эндометрите и лечении с использованием Индол-З-карбинола и интерферона (клинико-морфологическое исследование)

14.01.01 - акушерство и гинекология 03.03.04 - клеточная биология, цитология, гистология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

"9 т 2ою

Томск-2010

004617111

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Тихоновская Ольга Анатольевна Логвинов Сергей Валентинович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кандидат медицинских наук

Михеенко Галина Александровна Бухарина Ирина Юрьевна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации« /™\ Защита диссертации состоится «___»_ 2010 г. в кУ часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.03 при ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: г. Томск, Московский тракт, 2.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан"^ / —* 2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета ) Герасимов A.B.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Одним из важных направлений современной гинекологии является лечение патологических состояний эндометрия, в том числе гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ) и хронического эндометрита, поиск новых, эффективных и малоинвазивных методов лечения.

Для гиперпластических процессов эндометрия характерна высокая частота в структуре гинекологической патологии (62,5-71,6%), рецидивирующее течение, трудности терапии [Бреусенко В.Г., 2009; Кулагина Н.В., 2010].

Рост заболеваемости обусловлен увеличением продолжительности жизни женщин и числа хронических соматических заболеваний с формированием метаболического синдрома, значительным количеством инвазивных вмешательств, в том числе артифициальных абортов, повышением количества ин-фекционно-воспалительных процессов генитального тракта. В пременопаузе фоновые гиперпластические процессы эндометрия часто сочетаются с хроническим эндометритом [Шиляев А.Ю., 2005; Грищенко В.И., 2009].

Рецидивирующие аномальные маточные кровотечения с неоднократными диагностическими выскабливаниями полости матки нередко приводят к гистерэктомии, потере менструальной и репродуктивной функции, что делает эту проблему особенно актуальной.

Гиперпластические процессы эндометрия рассматриваются как биологический процесс, затрагивающий все звенья нейрогуморальной регуляции, включая генетические и иммунологические, роль которых изучена недостаточно [Войташевский К.В., Ордиянц И.М. и др., 2005]. Основными причинами их развития могут быть ановуляция и дефицит прогестерона, нарушение процессов пролиферации, подавление процессов апоптоза и изменение рецепторного фенотипа эндометрия [Чернуха Г.Е., 2007; Клинышкова Т.В., 2010]. Нарушения в рецепторном аппарате могут привести к недостаточной восприимчивости эндометрия к экзогенному гормональному воздействию [Лысенко О.Н., 2004; Вартанян Э.В., 2010]. Наиболее часто гестагенорезистентность наблюдается при хроническом эндометрите [Рудакова Е.Б., 2007].

Различные патологические состояния эндометрия приводят к дефектам имплантации на ранних сроках беременности как в спонтанных циклах, так и в

циклах лечения по программам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [Ншанян С.Ю., 2004; Корнеева И.Е., 2010]. Гиперпластические процессы эндометрия у пациенток с бесплодием определяются в 60-70% случаев [Зда-новский В.М., 2009], хронический эндометрит - в 23,6% [Корнеева И.Е., 2010]. По данным B.C. Корсака (2005) , неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения у 60% пациенток обусловлены хроническим эндометритом.

В настоящее время для лечения гиперпластических процессов эндометрия традиционно используют комбинированные оральные контрацептивы, гестаге-ны, агонисты гонадотропин-рилизинговых гормонов, внутриматочную систему «Мирена», которые не всегда эффективны, часто вызывают различные побочные действия и обострения хронических соматических заболеваний. Частота рецидивов гиперплазии эндометрия после гормонального лечения остается достаточно высокой, колеблется от 2,5 до 58% и в среднем составляет 36% [Фун-ден P.A., 2004; Краморенко Л.В., 2005; Ковалева Т.Д., 2006; Саркисов С.Э., 2009]. Эффективность аблации эндометрия составляет 81,5 %, но она неприемлема для женщин репродуктивного возраста.

Для лечения хронических эндометритов предлагаются различные инвазив-ные методы (лечебные внутриматочные коктейли и орошения, внутриматочная лазеротерапия) и циклическая гормонотерапия. Лекарственная терапия хронического эндометрита недостаточно результативна, эффективность лечения составляет от 18 [Рудакова Е.Б., 2007] до 73% [Назаренко Т.А., Дубницкая Л.В., Шуршалина A.B., 2007] и зависит от различных методов лечения.

рафян JI.A., 2008; Кузнецова И.В., 2010]. Исследованиями, проведенными И.И. Евдоченко (2004), установлена высокая эффективность интерферонотера-пии при эндометрите, которая нормализует уровень локальных иммунокомпе-тентных клеток и экспрессию рецепторов эндометрия. Заслуживает внимания препарат Кипферон, который представлен комбинацией интерферона и иммуноглобулинов. Установлено его иммуномодулирукмцее и противовоспалительное действие [Калмыков A.A., Кондрашкин Ю.И., 2008; Мальцева Л.И. и др., 2010]. Данные о применении указанных препаратов при патологии эндометрия, как отдельно назначенных, так и в комбинации, в литературе отсутствуют.

Цель исследования: оценить морфофункциональное состояние эндометрия при простой типичной гиперплазии, хроническом эндометрите и комплексном лечении данных заболеваний с использованием Индол-З-карбинола и интерферона.

Задачи исследования

1. Оценить клинические и морфофункциональные показатели состояния эндометрия у женщин с аномальными маточными кровотечениями, обусловленными простой типичной гиперплазией и/или хроническим эндометритом.

2. Провести иммуногистохимическое исследование экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов эндометрия при простой типичной гиперплазии, хроническом эндометрите и их сочетании у пациенток с бесплодием.

3. Определить показания к применению фитопрепарата, содержащего Индол-З-карбинол, и назначению интерферона при патологических состояниях эндометрия в зависимости от состояния экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона.

4. Разработать новый комплексный способ лечения женщин, страдающих простой типичной гиперплазией и/или хроническим эндометритом, с применением препарата, содержащего Индол-З-карбинол, и назначением интерферона (Кипферон), оценить эффективность лечения по непосредственным и отдаленным результатам.

5. Оценить терапевтический эффект фитопрепарата Индол-З-карбинола и интерферона (Кипферон) в восстановлении имплантационной способности эндометрия у женщин с бесплодием.

Научная новизна исследования

Установлено, что причиной аномальных маточных кровотечений в позднем репродуктивном возрасте и пременопаузе достоверно чаще является не столько простая типичная гиперплазия, сколько ее сочетание с хроническим эндометритом.

Показано, что неэффективность гормонотерапии при простой типичной гиперплазии и/или хроническом эндометрите обусловлена десентизацией рецепторов половых стероидных гормонов вследствие их повреждения воспалительным процессом и нарушением их соотношения в различные фазы цикла.

Впервые установлено, что применение Индол-З-карбинола и интерферона повышает эффективность лечения простой типичной гиперплазии и хронического эндометрита за счет нормализации экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов и их соотношения, что свидетельствует о рецепторкорриги-рующем и противовоспалительном действии указанных препаратов.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведенных исследований разработан патогенетически обоснованный способ комплексного лечения доброкачественной эндометри-альной гиперплазии и/или хронического эндометрита с использованием фитопрепарата, содержащего Индол-З-карбинол, и назначением интерферона (Кип-ферон), который обладает рецепторкоррегирующим, антипролифе-ративным и противовоспалительными свойствами. Новый способ лечения повышает терапевтическую эффективность по непосредственным и отдаленным результатам: предупреждает рецидивы аномальных маточных кровотечений, повышает чувствительность эндометрия к гормонотерапии в результате нормализации экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов, снижает выраженность воспалительных процессов в эндометрии, что в целом способствует нормальной трансформации эндометрия в менструальных циклах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Наиболее частой причиной аномальных маточных кровотечений в пременопаузе и в старшем репродуктивном возрасте является сочетание простой типичной гиперплазии с хроническим эндометритом, а рецидивирующее течение и отсутствие эффекта от лечения гормонами обусловлено нарушением экс-

прессии рецепторов половых стероидных гормонов, вызванным воспалительным процессом.

2. При бесплодии у пациенток с простой типичной гиперплазией, хроническим эндометритом и их сочетанием наблюдается резкое снижение экспрессии рецепторов эстрогенов и нарушение индекса соотношения рецепторов прогестерона и эстрадиола вследствие длительного применения индукторов овуляции в анамнезе и большого количества инвазивных вмешательств.

3. Применение Индол-З-карбинола и интерферона (Кипферона) при простой типичной гиперплазии, хроническом эндометрите и их сочетании повышает экспрессию рецепторов эстрадиола в эндометрии и нормализует соотношение экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов, способствуя нормальной трансформации эндометрия и повышению чувствительности к гормонотерапии.

Внедрение результатов работы в клиническую практику

Результаты проведенного исследования и разработанное средство и способ лечения пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия и/или в сочетании с хроническим эндометритом (патент 2275194 РФ от 27.04.2006 г.) внедрены в практическую деятельность Центра планирования семьи и репродукции г. Томска, гинекологической клиники СибГМУ, Первой частной клиники г. Томска.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 - в журнале, рекомендуемом Президиумом ВАК РФ для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук, 5 - в материалах конференций, 1 - патент на изобретение.

Апробация диссертации

Основные материалы работы доложены на межрегиональных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (г. Красноярск, 2007, 2008, 2009); на юбилейной межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», посвященной 65-летию кафедры перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета КрасГМА (г. Красноярск, 2007); на IX всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2007).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 150 страницах печатного текста, состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 14 таблицами, 31 рисунком. Список литературы содержит 204 источника, из которых 86 отечественных и 118 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Обследовано 50 пациенток с аномальными маточными кровотечениями (I группа) в возрасте от 26 до 53 лет, средний возраст (41,62±1,07) года. Группу II составили пациентки с бесплодием и патологией эндометрия (51 человек): 34 женщины молодого репродуктивного возраста (20-35 лет), средний возраст (28,16+0,63) года, и 17 женщин старшего репродуктивного возраста (36-47 лет), средний возраст (38,0±0,96) года. Критерии включения в исследование: морфологический диагноз простой типичной гиперплазии эндометрия и/или в сочетании с хроническим эндометритом; информированное согласие на исследование и лечение. Критерии исключения: несоответствие критериям включения; индивидуальная непереносимость препарата; тяжелые формы эндометриоза; миома матки, требующая оперативного лечения; сложная типичная и атипическая гиперплазия эндометрия; опухоли яичников; рецидивирующая типичная гиперплазия эндометрия (более 3 раз).

Ретроспективно (после получения гистологического результата) пациентки обеих групп соответственно были разделены на подгруппы: 1а и IIa - пациентки с простой типичной гиперплазией эндометрия, 16 и Пб - с хроническим эндометритом, 1в и Ив - с сочетанием хронического эндометрита и гиперплазии эндометрия (рис. 1). Контролем для группы I являлись женщины, которым проводилась гистероскопия и диагностическое выскабливание полости матки в связи с ультразвуковыми признаками патологии эндометрия, но гистологически эндометрий соответствовал фазе менструального цикла (п=10). Для группы П контролем служили пациентки с бесплодием, у которых не выявлена патология эндометрия (п=19).

Рис. 1. Дизайн исследования

Комплексное обследование пациенток проведено согласно отраслевым стандартам: клинико-анамнестические данные, ультразвуковое исследование органов малого таза, гистероскопия и лапароскопия, гистологическое и имму-ногистохимическое исследование эндометрия. Выявление инфекций, передаваемых половым путем, осуществляли иммуноферментным анализом с использованием стандартных наборов «Вектор-Бест» (Новосибирск). Определение гормонов в сыворотке крови проводили методом твердофазного иммунофер-ментного анализа с использованием тест-систем «Алкор-Био» и «Хема-

Медика» (Москва) на анализаторе Dynex. Ультразвуковое исследование проводили аппаратами «Алока-1700» и Logig в трансвагинальном режиме сканирования с использованием конвексных датчиков частотой 5 и 7 МГц. Оценивали срединное маточное эхо и его структуру в различные фазы цикла, проводили фолликулометрию у пациенток с бесплодием. Гистероскопию проводили под внутривенной анестезией гистероскопами Olympus (Япония) или «Крыло» (Воронеж) с диаметром рабочей части 5,5 мм или 6,5 мм. Осуществляли методику жидкостной гистероскопии с использованием в качестве среды изотонического раствора. Аспирацию эндометрия осуществляли с помощью шприца Ipas. Со-скобы и аспираты эндометрия направляли на гистологическое и иммуногисто-химическое исследование. Лапароскопию проводили всем пациенткам с бесплодием согласно протоколу ВОЗ.

Гистологическое исследование включало фиксацию эндометрия в 10% растворе нейтрального формалина в течение 24 часов, последующую проводку и заливку в парафин по общепринятой методике. После приготовления срезов толщиной 4-6 мкм проводили окрашивание гематоксилином и эозином [Меркулов Г.В., 1968]. На полученных препаратах оценивали морфологическое состояние эндометрия: соответствие фазе менструального цикла, наличие или отсутствие гиперпластических процессов, воспалительных изменений. Иммуно-гистохимическое исследование экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону проводили двухэтапным авидин-биотиновым методом с демаскировкой антигена на парафиновых срезах, использованием антител к эстрогеновым рецепторам (клон 1D5 и клон 6F11) и рецепторам прогестерона (клон PgR 636) и визуализацией с помощью системы фирмы DakoCytomation (Дания). Оценку иммуногистохимической метки осуществляли по двум параметрам: а) степени распространения окраски; б) интенсивности окраски. Степень распространения окраски определяли путем подсчета количества окрашенных ядер по отношению к общему числу ядер (%). Результаты оценивали по интенсивности окраски: отрицательная реакция (-), слабая реакция (1+), умеренная реакция (2+), выраженная реакция (3+). Уровень содержания рецепторов к эстрогенам и прогестерону определяли методом гистохимического счета (H-score) [McCarthy et al., 1985]. Система гистохимического счета включает в себя определение ин-

тенсивности окраски, оцениваемой от 0 до 3 баллов, и доли окрашенных клеток по формуле

H-score=la+ 2 b+ 3 с,

где а - доля клеток со слабым ядерным окрашиванием, %; b - доля клеток с умеренно выраженным ядерным окрашиванием, %; с - доля клеток с сильно выраженным ядерным окрашиванием, %.

Непосредственно после гистероскопии пациентки получали базисную терапию, включающую комбинацию антибактериальных препаратов (цефалоспо-рины, метрогил, аминогликозиды), инфузионную терапию, нестероидные противовоспалительные препараты. На втором этапе в случае микробиологического подтверждения хламидиоза, уреамикоплазмоза назначали макролиды (рова-мицин, джозамицин, клацид и др).

Через 2 недели после подтверждения диагноза проводили комбинированное лечение, включающее назначение фитопрепарата, содержащего Индол-3-карбинол (Индинол), в дозе 300 мг в сутки в течение 2 месяцев и вагинальное введение интерферона (Кипферон) ежедневно в течение 10 дней. После 2 месяцев лечения дозу Индол-З-карбинола снижали до 100 мг. Курс лечения составлял 4 месяца (патент 2275194 РФ от 27.04.2006 г.). Контрольную биопсию эндометрия с морфологическим и иммуногистохимическим исследованием проводили после окончания лечения.

Отдаленные результаты лечения оценивали по комплексу клинико-лабораторных и ультразвуковых данных, состоянию менструальной и детородной функции через 3, 6 и 12 месяцев.

Статистическую обработку материала выполняли с использованием программы SPSS-17 на персональном компьютере SyncMaster 710 N Window-SP 2007. С целью оценки полученных результатов проводили сравнение средних двух независимых выборок (t-тест Стьюдента); сравнение средних более двух независимых выборок (тест Anova); сравнение средних значений двух зависимых выборок (t-тест); определяли достоверность различий р; коэффициент корреляции г для уровней значимости 0,05; 0,01; 0,001; выполняли тест .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

У пациенток группы I диагностировали следующие патологические состояния эндометрия: простую типичную гиперплазию эндометрия (27% случаев), хронический эндометрит (22%), гиперплазию эндометрия в сочетании с хроническим эндометритом (35%). В 16% наблюдений патологические изменения в эндометрии не выявлены. Нарушения менструального цикла по типу меноррагии или менометроррагии у пациенток группы I имели место в 83% случаев. По поводу нарушений менструального цикла у 78% пациенток производились неоднократные диагностические выскабливания полости матки, чаще в группах 1а и 1в. Большое количество абортов, диагностических выскабливаний полости матки, длительное нахождение ВМК отмечено у пациенток с гиперплазией эндометрия в сочетании с хроническим эндометритом (группа 1в). В 50% случаев у пациенток группы I в анамнезе выявлены инфекции, передающиеся половым путем (ИППП): хронический трихомониаз (25%), уреа-плазмоз (5%), хламидиоз (5%), микоплазмоз (5%), вирус полового герпеса (10%) и вирус папилломы человека (10%). Достоверно чаще инфекции нижнего отдела генитального тракта по данным бактериоскопии, ИФА и ПЦР-диагностики выявлены в группах 16 (хронический эндометрит) и 1в (сочетание гиперплазии эндометрия с хроническим эндометритом), по сравнению с контрольной группой (%2 = 6,7 и у} - 6,5 соответственно; р=0,04). На важную роль инфекции генитального тракта в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия указывает В.Е. Радзинский с соавт. (2009).

Установлена высокая частота сопутствующей гинекологической патологии: миома матки малых размеров (81%), хронический сальпингит и спаечный процесс малого таза (32%), фоновые заболевания шейки матки (30%), рецидивирующие функциональные кисты яичников (15%), генитальный эндометриоз (11%), синдром хронических тазовых болей (7,5%), бесплодие (7,5%). Соматическую патологию чаще диагностировали у пациенток с простой типичной гиперплазией (группа 1а) и при сочетании ее с хроническим эндометритом (группа 1в): обменно-эндокринные нарушения, заболевания желудочно-кишечного тракта, хроническую железодефицитную анемию (%2=2,0; р=0,05 при сравнении с контролем). Метаболический синдром и другие обменно-эндокринные нарушения способствуют внегонадному синтезу эстрогенов с последующим

воздействием на эндометрий [Войташевский К.В., Ордиянц И.М., Гаранина О.С., 2005; Побединский Н.М., Бурлев В.А., 2007].

Согласно литературным данным информативность ультразвукового исследования при гиперплазии эндометрия составляет от 64,7 до 72,2% [Демидов В.Н., 2004; Николайчик Е.А., 2005; Озерская И.А., 2005], при хроническом эндометрите - 86,04% [Хуцишвили О.С., 2001; Николайчик Е.А., 2005]. Нами эхографические признаки патологического состояния эндометрия выявлены у 53 (88%) пациенток, в 7 (12%) случаях патологических признаков патологии обнаружено не было. При гиперплазии эндометрия (группа 1а): толщина срединного М-эхо составляла более 5-6 мм в первую фазу менструального цикла у 7 (44%) пациенток и более 12-14 мм в середину второй фазы цикла у 9 (56%); негомогенная структура, повышенная эхогенность, усиление кровотока и индекса резистентности при допплерографии обнаружены у 12 (75%). Эндометрий при хроническом эндометрите у всех пациенток характеризовался неравномерно гетерогенной структурой с наличием гиперэхогенных, мелколинейных и точечных «включений» в субэндометриальном слое без четких контуров, несоответствием толщины срединного М-эхо фазе менструального цикла.

Патология эндометрия по данным гистероскопического исследования выявлена у 50 (84%) пациенток. Кроме патологии эндометрия, при гистероскопии обнаружена миома матки (по увеличению размеров полости матки, неровности рельефа стенок) у 49 (81%) больных, аденомиоз у 7 (11%) пациенток, облитерация устьев маточных труб у 5 (10%) пациенток.

У пациенток с простой типичной гиперплазией при гистологическом исследовании эндометрий характеризовался увеличением количества как желез, так и стромы. Железы были расширены, извиты, расположены разрозненно. Ядерный и клеточный атипизм не выявлен. Очаговая гиперплазия базально-го слоя эндометрия преимущественно локализовалась в неизмененной слизистой тела матки либо встречалась на фоне хронического воспалительного процесса. При хроническом эндометрите строма отечная, рыхлая с неравномерной умеренной лимфомоноцитарной инфильтрацией, с наличием клубков спиральных сосудов. Железы распределены неравномерно, извилистые, мелкие, выстланы цилиндрическим эпителием. При сочетании гиперплазии эндометрия с

хроническим эндометритом наряду с морфологическими признаками гиперплазии эндометрия присутствовала лимфолейкоцитарная инфильтрация ткани.

Высокая частота неэффективности гормонотерапии различных вариантов патологии эндометрия свидетельствует о необходимости гистохимического определения экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов [Лысенко О.Н., 2004; Ковязин В А., 2005; Котиков А.Р., 2006; Бессмертная B.C., 2009].

При иммуногистохимическом исследовании эндометрия (табл. 1) до лечения в группе 1а (простая типичная гиперплазия) отмечалась умеренная экспрессия рецепторов эстрадиола (176,5+29,1) с достоверным увеличением экспрессии после лечения (р=0,005).

Таблица 1

Экспрессия рецепторов эстрадиола и прогестерона в эндометрии у пациенток с аномальными маточными кровотечениями до и после лечения (Н-всоге), М+т

Типы рецепторов Группа la (n=16) Группа 16 (п=13) Группа 1в (п=21) Нормальный эндометрий (п=10) Anova

ER 1 176,5+29,1 132,3±40,8 159,8+24,0 164,0+29,2 р=0,81

ER2 228,0±22,4 172,8+37,5 192,7+16,5 - р=0,23

р для ER 1.ER2 0,005 0,02 0,005 - —

г для ER 0,87 (р<0,001) 0,95 (р<0,001) 0,94 (р<0,001)

PR 1 219,9±31,8 258,1±10,3 235,5±19,7 231,6±25,2 р=0,78

PR 2 262,7±7,3 270,0±0,0 261,0±9,0 - р=0,22

рдля PR 1, PR 2 0,15 0,28 0,28 - -

г для PR 0,69 (р=0,02) - 0,12 (р=0,67) - -

Примечание: ЕЯ 1, ЕЙ 2 - экспрессия рецепторов эстрадиола до и после лечения; РЯ 1, РЯ 2 - экспрессия рецепторов прогестерона до и после лечения. Метод сравнения - критерий Стьюдента для независимых выборок. Тест Апоуа - однофакторный дисперсионный анализ для независимых переменных во всех подгруппах; г - корреляция между экспрессией рецепторов эстрадиола и прогестерона до и после лечения; р<0,05 - показатели статистически достоверны.

При хроническом эндометрите (группа 16) и при сочетании простой типичной гиперплазии эндометрия с хроническим эндометритом (группа 1в) выявлена более низкая экспрессия рецепторов эстрогенов: 132,3±40,8 и 159,8±24,0 соответственно, хотя их значения не имели достоверных отличий от контроля.

Экспрессия рецепторов эстрогенов при хроническом эндометрите после лечения характеризовалась достоверным повышением (р=0,02). Также установлено достоверное повышение экспрессии рецепторов эстрадиола после лечения в группе 1в (гиперплазия эндометрия в сочетании с хроническим эндометритом) (см. табл. 1).

Заслуживает внимания определение индекса соотношения экспрессии рецепторов прогестерона к экспрессии рецепторов эстрадиола РИ/ЕЯ. Так, при хроническом эндометрите и при сочетании его с простой типичной гиперплазией эндометрия до лечения установлено увеличение РЯ/ТЖ за счет снижения экспрессии ЕЯ, а в группе пациенток с простой типичной гиперплазией эндометрия не выявлено значимое изменение индекса (табл. 2). При хроническом эндометрите до и после лечения индекс соотношения экспрессии рецепторов достоверно изменяется по сравнению с группой контроля (р=0,03 и р=0,04 соответственно).

Таблица 2

Индекс соотношения рецепторов РИ/ЕЯ в эндометрии до и после лечения

у пациенток с аномальными маточными кровотечениями

РЯ/ЕЯ Группа 1а (п=16) Группа 16 (п=13) Группа 1в (п=21) Нормальный эндометрий(п=10)

До лечения 1,03±0,18 3,29±1,93 2,14±0,68 1,16±0,25

После лечения 1,41 ±0,27 (р=0,50) г = -0,67 (р=0,04) 2,53±0,68 (р=0,32) п=0,99 (р<0,001) 1,54±0,14 (р=0,38) 1^0,72 (р=0,004)

У пациенток с бесплодием (группа И) простая типичная гиперплазия эндометрия диагностирована в 26%, хронический эндометрит - в 26% и гиперплазия эндометрия в сочетании с хроническим эндометритом - в 21% случаев. У 27% пациенток эндометрий соответствовал фазе менструального цикла.

Нарушения менструального цикла чаще наблюдались в виде сочетания ме-норрагии и дисменореи (18%) и олигоменореи с дисменореей (37%). Менструальный цикл не был изменен у 45% пациенток. Средняя продолжительность бесплодия у пациенток с гиперплазией эндометрия (группа Па) составила (6,5±1,7) года; в группе Пб - (5,9±0,8) года; в группе Пв - (4,4±1,0) года. Наибольшая длительность лечения установлена у пациенток с гиперплазией эндо-

метрия (группа Па) и при сочетании гиперплазии с хроническим эндометритом (группа Пв). Количество инвазивных вмешательств в анамнезе (больничные аборты, диагностические выскабливания полости матки, внутриматочная контрацепция и др.) статистически значимо больше было в группе Пб (р<0,05). Инфекции, передающиеся половым путем, у пациенток с бесплодием выявлены в 60% случаев: сочетанная микст-инфекция (18%), трихомониаз (11%), хлами-диоз в сочетании с трихомониазом (8,5%), гарднереллез и хламидиоз в сочетании с трихомониазом (8,5%), хламидиоз (5,5%), уреаплазмоз (2,8%). Клинически ИППП проявлялись эндоцервицитом, цервицитом, вагинитом. В 28 % случаев пациентки с бесплодием перенесли оперативные вмешательства на органах малого таза (цистэктомии, миомэктомии, сальпингоэктомии и пр.).

В структуре соматических заболеваний у пациенток всех групп преобладала патология желудочно-кишечного тракта (хронический гастрит, колит, холецистит), реже - заболевания почек (пиелоциститы, нефроптоз), сердечнососудистой системы и обменно-нейроэндокринная патология (ожирение, диффузный зоб, гипотиреоз). Чаще экстрагенитальная патология выявлялась у пациенток группы Пб, хотя при сравнении с группами Па и Пв данные не были достоверны (%2= 5,0; р=0,17).

При ультразвуковом сканировании до лечения у 14 (20%) пациенток выявлены признаки хронического эндометрита, у 15 (21%) - признаки гиперплазии эндометрия, у 10 (14%) пациенток обнаружены признаки гиперплазии и эндометрита. Эхоскопически патология эндометрия не выявлена в 31 (45%) случае. Среднее значение М-эхо при хроническом эндометрите составило (6,70+0,58) мм во вторую фазу менструального цикла и было достоверно меньше, чем в группе контроля (р=0,013). Неоднородная структура и нарушение эхогенности эндометрия чаще наблюдались у пациенток с гиперплазией эндометрия (группа Па), среднее значение М-эхо составило (9,90 ± 1,03) мм в первую фазу менструального цикла и было достоверно больше, чем в группе контроля (р=0,04) и в группе пациенток с хроническим эндометритом (р=0,01). При сочетании гиперпластических процессов эндометрия с хроническим эндометритом (группа Пв), наряду с утолщением срединного М-эхо, обнаруживались участки гиперэхогенных структур в базальном слое эндометрия. Среднее значение срединного М-эхо в этой группе составило (8,40±0,56) мм, что достовер-

но не отличалось (р>0,05) от групп IIa, 116 и контроля. При проведении лапароскопии у 46 (66%) женщин выявлены воспалительные процессы: спаечный процесс малого таза от легкой до тяжелой степени у 10 (14%) пациенток, сальпингит без нарушения проходимости маточных труб у 12 (17%) пациенток, сальпингит с частичной или полной облитерацией маточных труб у 16 (23%), гидросальпинксы у 8 (11%). Эндометриоз яичников и брюшины малого таза обнаружены у 6 (9%) пациенток, синдром поликистозных яичников - у 18 (26%), миома матки малых размеров с субсерозными узлами до 50 мм - у 10 (14%), функциональные и параовариальные кисты яичников - у 16 (23%).

Гистероскопический диагноз соответствовал гистологическому в группе 1а в 69% случаев, в группе 16 в 69% и в группе 1в в 71% случаев. Соответствие гистероскопического и гистологического диагноза отмечено в группе Па в 48%, в группе 116 в 50% и в группе IIb в 60% случаев. При гистероскопии эндометрий у пациенток с хроническим эндометритом имел характерные признаки: неравномерную толщину, участки истончения, выраженный сосудистый рисунок с точечными или очаговыми кровоизлияниями, наличие синехий и отсутствие соответствия эндометрия фазе менструального цикла [Макаров О.В., Сергеев П.В., Карева E.H., 2003; Шуршалина A.B., 2006; Назаренко Т.А., 2007]. Хронический эндометрит по атрофическому типу выявлен у 12 (24%) пациенток, по гиперпластическому - у 6 (9%) пациенток.

У пациенток с бесплодием до лечения при наличии простой типичной гиперплазии (группа IIa) эндометрий характеризовался относительно низкой степенью экспрессии рецепторов эстрадиола (79,04+17,40) в фазу пролиферации и умеренной экспрессией рецепторов в фазу секреции (115,0+9,6).

После лечения экспрессия рецепторов эстрадиола в фазу пролиферации составила 151,4+27,8 и 167,0±42,5 - в фазу секреции (табл. 3). При простой типичной гиперплазии эндометрия (группа На) отмечено снижение индекса соотношения рецепторов после лечения по разработанной методике в фазу пролиферации с 5,24 до 2,22; в фазу секреции индекс повышался с 1,88 до 2,09.

При хроническом эндометрите у пациенток с бесплодием (группа 116) после лечения экспрессия рецепторов эстрадиола снижалась, а экспрессия рецепторов прогестерона сохранялась в прежних значениях. Индекс соотношения ре-

цепторов после лечения незначительно повышался в обе фазы цикла (с 1,17 до 1,24 в фазу пролиферации и с 1,28 до 1,47 в фазу секреции).

Таблица 3

Экспрессия рецепторов эстрадиола и прогестерона в эндометрии

у пациенток с бесплодием до и после лечения (Несете), М±т

Фазы цикла Тип рецепторов Группа На (п=18) Группа Пб (п=18) Группа Нв (п=15) Контроль (п=19)

Средняя фаза пролиферации (п=32) ЕЯ 1* 79,90±17,40 (п=11) 192,50±4,03 (п=13) 164,2±49,0 (п=9) 136,0±36,2 (п=9)

ЕЯ 2* 151,4±27,8 (р=0,058) 148,80±21,96 (р=0,061) 184,4±41,1 (р=0,077) -

г для ЕЯ 0,08 (Р=0,85) 0,45 (р=0,19) 1,0 (р=<0,001) -

РЯ1* 180,0±45,0 220,8+28,1 270,0±0,0 135,0±60,4

РЯ2* 270,0+0,0 200,0±36,3 270,0±0,0 -

г для РЯ 0,59 (р=0,07) — —

Средняя фаза секреции (п=19) ЕЯ 1** 115,0+9,6 (п=7) 211±1 (п=5) 151,3±67,9 (п=6) 180,4±34,8 (п=10)

ЕЯ 2** 167,0±42,5 (р=0,31) 184,0+14,0 (р=0,29) 144,0±17,1 (р=0,93) -

г для ЕЯ 0,08 (Р=0,92) 1,0 (р= <0,01) 0,09 (Р=0,95) -

РЯ 1** 187,6±61,9 270,0+0,0 268,9±1,1 192,8±33,6

РЯ2** 270,0+0,0 270,0±0,0 270,0±0,0 -

г для РЯ - - - -

Примечание: ЕЙ 1*, ЕЯ 2* - экспрессия рецепторов эстрадиола до и после лечения в в фазу пролиферации; ЕЯ 1**, ЕЯ 2** - экспрессия рецепторов эстрадиола до и после лечения в фазу секреции; РЯ 1*, РЯ 2 * - экспрессия рецепторов прогестерона до и после лечения в фазу пролиферации; И* 1 **, РЯ 2 ** - экспрессия рецепторов прогестерона до и после лечения в фазу секреции.

При сочетании гиперплазии эндометрия с хроническим эндометритом (группа Ив) у пациенток с бесплодием экспрессия рецепторов эстрадиола повышалась только в фазу пролиферации, экспрессия рецепторов прогестерона не менялась; индекс соотношения рецепторов в результате лечения в обе фазы цикла снижался с 4,27 до 1,94 в фазу пролиферации и с 3,49 до 1,46 в фазу секреции (табл. 4).

Контрольное гистологическое исследование эндометрия после лечения проведено методом аспирационной биопсии аспиратором 1рав у 50 пациенток группы I. Полноценные секреторные или пролиферативные изменения в эндо-

метрии установлены в 33 (66%) случаях; очаговые гиперпластические процессы эндометрия - в 18% случаев и очаговый хронический эндометрит - в 16 % случаев. Эффективность лечения при простой типичной гиперплазии эндометрия составила 62,5%, при хроническом эндометрите - 62% и при сочетании гиперплазии с хроническим эндометритом - 71%.

Таблица 4

Индекс соотношения рецепторов РЯ/ЕЯ в эндометрии до и после лечения у пациенток с бесплодием

Фазы цикла Группа На (п=18) Группа Нб (п=18) Группа Нв (п=15) Контроль (п=19)

Средняя до лечения 5,24±2,65 1,17±0,16 4,27±2,67 0,75±0,36

пролифе- (п=12) (п=14) (п=9) (п=10)

рация после 2,22±0,37 1,24±0,23 1,94±0,57 -

лечения (р=0,295) (р=0,736) (р=0,337)

Средняя до лечения 1,88±0,50 1,28±0,00 3,49±2,Ю 1,57±0,29

секреция (п=6) (п=4) (п=6) (п=9)

после 2,09±0,66 1,47±0,10 1,46±0,66 -

лечения (р=0,79) (Р=0,31) (р=0,40)

В группе II контрольная биопсия эндометрия проведена у 51 пациентки: в первую фазу цикла 30 пациенткам и в фазу секреции - 21. Очаговая гиперплазия эндометрия установлена у 6 (12%), очаговый хронический эндометрит -у 9 (18%), гиперпластические процессы эндометрия в сочетании с очаговым эндометритом - у 4 (8%) пациенток. В 32 (62%) случаях после проведенного лечения эндометрий имел соответствующие пролиферативные и секреторные признаки. Эффективность лечения пациенток групп Па и Пв составила 67%, а группы Пб - 44%.

Наименьшая эффективность лечения отмечена при хроническом эндометрите, особенно у пациенток с бесплодием (группа Пв). Кроме того, установлено, что длительность бесплодия у этих пациенток составила более 5 лет, а длительность лечения с применением индукторов овуляции - 3 года и более.

Отдаленные результаты лечения патологии эндометрия у пациенток оценивали в различные сроки наблюдения (3, 6, 12 месяцев) по состоянию менструальной функции и наступлению планированной беременности. В группе I из 7 пациенток, планировавших беременность, она наступила в одном случае. Менопауза зарегистрирована в 2 случаях. В группе 16 после лечения гистологиче-

ски хронический эндометрит обнаружен у 5 (38%) пациенток; в связи с отсутствием клинических проявлений проводилось только динамическое наблюдение. Лечение оказалось неэффективным у 6 пациенток с простой типичной гиперплазией эндометрия (группа 1а), у которых также был установлен аденоми-оз и миома матки малых размеров, что явилось основанием в совокупности с другими показаниями (возраст, длительность лечения, отказ от гормонотерапии, соматическая патология) для субтотальной гистерэктомии. В остальных случаях при простой типичной гиперплазии, сочетании ее с хроническим эндометритом в дальнейшем при наличии показаний назначали различные виды гормонотерапии (гестагены, производные тестостерона, агонисты гонадолибе-рина и пр). Отмечена хорошая клиническая эффективность после проведенной гормонотерапии в течение 12 месяцев наблюдения.

В течение 3-12 месяцев в группе II беременность наступила у 22 (43%) пациенток: в протоколах контролируемой индукции овуляции у 13 пациенток и в программах ВРТ у 9. Наилучшие результаты по восстановлению фертильно-сти отмечены в группах пациенток с простой типичной гиперплазией эндометрия и простой типичной гиперплазией эндометрия в сочетании с эндометритом. Срочные роды произошли у 19 (37%) пациенток, спонтанный аборт -у двоих пациенток и у одной пациентки беременность закончилась больничным абортом.

Предложен алгоритм ведения больных с простой типичной гиперплазией эндометрия и/или в сочетании с хроническим эндометритом на основании полученных данных (рис. 2). Согласно алгоритму учитывается вариант патологии эндометрия (простая типичная гиперплазия, хронический эндометрит и их сочетание), выраженность экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона (низкая, средняя, высокая). Эффективность гормонотерапии наиболее выражена при рецепторположительном типе патологии эндометрия [Липатов И.С. и др., 2002; Задорожная Т.Д. и др., 2003; Бохман Я.В., 2007].

Рис. 2. Алгоритм ведения больных

Нами установлено, что гормонотерапия наиболее эффективна при нормализации индекса соотношения рецепторов эстрадиола к рецепторам прогестерона и приближении его к 1,2-1,5.

ВЫВОДЫ

1. Хронический эндометрит и его сочетание с простой типичной гиперплазией в 60% случаев является причиной аномальных маточных кровотечений в пременопаузе и в старшем репродуктивном возрасте. У пациенток с данной патологией выявлена высокая частота инвазивных вмешательств на органах малого таза (78%), различные воспалительные заболевания генитального тракта (32%), обменно-эндокринные нарушения (48%).

2. Простая типичная гиперплазия эндометрия, хронический эндометрит и их сочетание сопровождаются нарушением рецепторов половых стероидных гормонов, в основном за счет снижения экспрессии рецепторов эстрадиола и нарушения индекса соотношения рецепторов прогестерона и эстрадиола, наиболее выраженных при хроническом воспалении эндометрия (3,29±1,93 при 1,16±0,25 в контроле, р< 0,001).

3. При бесплодии более 5 лет простая типичная гиперплазия эндометрия, хронический эндометрит и их сочетание диагностируются в 73% случаев и характеризуются нарушением экспрессии рецепторов эстрадиола, повышением индекса соотношения экспрессии рецепторов прогестерона и эстрадиола в 2,5-3 раза, что обусловливает неэффективность программ восстановления фер-тильности.

4. Применение Индол-З-карбинола и Кипферона при хроническом эндометрите и его сочетании с простой типичной гиперплазией способствует нормализации экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов, снижению индекса их соотношения, что свидетельствует о противовоспалительном и ре-цепторкоррегирующем действии указанных препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При простой типичной гиперплазии эндометрия, хроническом эндометрите и их сочетании наряду со стандартными методами необходимо включать иммуногистохимическое исследование - определение экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона и индекса их соотношения.

2. При подтверждении диагноза простой типичной гиперплазии эндометрия и/или в сочетании с хроническим эндометритом низкой (0-90) и средней (90-180) экспрессии рецепторов эстрадиола, высоком индексе соотношения экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов после базисной противовоспалительной терапии показано назначение Индол-З-карбинола (Индинол) и интерферона (Кипферон) по следующей методике: Индол-З-карбинол в дозе 300 мг в сутки в течение 2 месяцев с вагинальным введением Кипферона ежедневно в течение 10 дней. В течение 2 последующих месяцев дозу Индол-З-карбинола снижать до 100 мг. Курс лечения составляет 4 месяца (патент 2275194 РФ от 27.04.2006 г.).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Таюкина, И.П. Способ и средство для лечения доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия : пат. 2275194 Рос. Федерация / И.П. Таюкина, O.A. Тихоновская, C.B. Логвинов. - Заявл. 4.11.04; опубл. 27.04.06, Бюл. № 12. - С. 9.

2. Таюкина, И.П. Аномальные маточные кровотечения (морфологические и иммуноги-стохимические аспекты) / И.П. Таюкина, O.A. Тихоновская, Л.Р. Мустафина, О.М. Фохт // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. Вып. 14. - Красноярск, 2007. -С. 368-373.

3. Таюкина, И.П. Новые возможности профилактики эндометрита после больничного аборта / И.П. Таюкина, O.A. Тихоновская, О.М. Фохт, H.H. Дорофеева, C.B. Логвинов // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. Вып. 14. - Красноярск, 2007. — С. 397-401.

4. Таюкина, И.П. Морфологическая и иммуногистохимическая характеристика эндометрия у пациенток в программе Вспомогательных Репродуктивных Технологий / И.П. Таюкина, O.A. Тихоновская, Л.Р. Мустафина, О.М. Фохт // Материалы 9-го всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2007. - С. 535.

5. Таюкина, И.П. Экспрессия рецепторов половых стероидных гормонов при простой типичной гиперплазии эндометрия в сочетании с хроническим эндометритом у больных позднего репродуктивного и перименопаузального возраста / И.П. Таюкина, O.A. Тихоновская, Л.Р. Мустафина, О.М. Фохт, C.B. Логвинов // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. - Вып. 15. - Красноярск, 2008. - С. 321-324.

6. Таюкина, И.П. Экспрессия рецепторов стероидных гормонов и морфофункциональ-ное состояние эндометрия у больных с аномальными маточными кровотечениями / И.П. Таюкина, Л.Р. Мустафина, O.A. Тихоновская, C.B. Логвинов // Бюллетень Сибирской медицины. - 2009. - № 2. - С. 50-55.

7. Таюкина, И.П. Патологические состояния эндометрия и методы их коррекции у больных с бесплодием / И.П. Таюкина, O.A. Тихоновская, Л.Р. Мустафина, C.B. Логвинов // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. Вып. 16. - Красноярск, 2009. -С. 290-295.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВМК внутриматочный контрацептив

ГПЭ гиперплазия эндометрия

ИППП инфекции, передающиеся половым путем

ИФА иммуноферментный анализ

ПЦР полимеразно-цепная реакция

УЗИ ультразвуковое исследование

ER рецепторы эстрадиола

H-score гистохимический счет

PR рецепторы прогестерона

PR/ER индекс соотношения рецепторов

Тираж 100 экз. Заказ 1066. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел. (3822) 533018.

Оглавление диссертации Таюкина, Ирина Петровна :: 2010 :: Томск

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Структура и эпидемиология патологических состояний эндометрия. Группы риска развития пролиферативных процессов эндометрия.

1.2. Морфологическая характеристика эндометрия в норме. Иммуноморфологическая структура эндометрия как фактор нарушения процессов имплантации.

1.3. Рецептивность эндометрия. Взаимодействие иммунной и эндокринной системы в регуляции пролиферативной активности эндометрия.

1.4. Маркёры клеточной пролиферации при гиперпластических процессах эндометрия. Резистентность эндометрия к гормонотерапии.

1.5. Морфологическая, иммуногистохимическая и клиническая характеристика типичных форм гиперплазии эндометрия.

1.6. Морфологическая, иммуногистохимическая и клиническая характеристика хронического эндометрита и эндометрита в сочетании с гиперпластическими процессами эндометрия.

1.7. Современные методы диагностики гиперпластических процессов эндометрия и хронического эндометрита.

1.8. Современные методы лечения гиперпластических процессов эндометрия и хронического эндометрита.

1.9. Роль фитопрепарата Индол-3-карбинола и интерферона (Кипферон) в лечении гиперпластических процессов эндометрия и хронического эндометрита.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Объекты и объем клинического исследования.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клиническая характеристика пациенток с аномальными маточными кровотечениями.

3.2. Результаты ультрасонографического исследования пациенток с аномальными маточными кровотечениями.

3.3. Результаты гистероскопического и гистологического исследования эндометрия при аномальных маточных кровотечениях.

3.4. Результаты иммуногистохимического исследования эндометрия у пациенток с аномальными маточными кровотечениями.

3.5. Отдалённые результаты лечения пациенток с различными патологическими состояниями эндометрия.

3.6. Клиническая характеристика пациенток с бесплодием.

3.7. Результаты ультрасонографического исследования пациенток с бесплодием.

3.8. Результаты лапароскопического и гистероскопического Исследования у пациенток с бесплодием.

3.9. Результаты гистологического исследования эндометрия у пациенток с бесплодием.

ЗЛО. Результаты иммуногистохимического исследования эндометрия у пациенток с бесплодием.

3.11. Отдалённые результаты лечения пациенток с бесплодием.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Таюкина, Ирина Петровна, автореферат

Актуальность проблемы

Рост заболеваемости обусловлен увеличением продолжительности жизни женщин и числа хронических соматических заболеваний с формированием метаболического синдрома, значительным количеством инвазивных вмешательств, в том числе артифициальных абортов, повышением количества инфекционно-воспалительных процессов генитального тракта. В пременопаузе фоновые гиперпластические процессы эндометрия часто сочетаются с хроническим эндометритом [Шиляев А.Ю., 2005; Грищенко В.И., 2009].

2007; Клинышкова Т.В., 2010]. Нарушения в рецепторном аппарате могут привести к недостаточной восприимчивости эндометрия к экзогенному гормональному воздействию [Лысенко О.Н., 2004; Вартанян Э.В., 2010]. Наиболее часто гестагенорезистентность наблюдается при хроническом эндометрите [Рудакова Е.Б., 2007].

Различные патологические состояния эндометрия приводят к дефектам имплантации на ранних сроках беременности как в спонтанных циклах, так и в циклах лечения по программам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [Ншанян С.Ю., 2004; Корнеева И.Е., 2010]. Гиперпластические процессы эндометрия у пациенток с бесплодием определяются в 60-70 % случаев [Здановский В.М., 2009], хронический эндометрит - в 23,6% [Корнеева И.Е., 2010]. По данным B.C. Корсака (2005), неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения у 60 % пациенток обусловлены хроническим эндометритом.

В настоящее время для лечения гиперпластических процессов эндометрия традиционно используют комбинированные оральные контрацептивы, гестагены, агонисты гонадотропин-рилизинговых гормонов, внутриматочную систему «Мирена», которые не всегда эффективны, часто вызывают различные побочные действия и обострения хронических соматических заболеваний. Частота рецидивов гиперплазии эндометрия после гормонального лечения остается достаточно высокой, колеблется от 2,5 до 58 % и в среднем составляет 36 % [Фунден P.A., 2004; Краморенко Л.В., 2005; Ковалева Т.Д., 2006; Саркисов С.Э., 2009]. Эффективность аблации эндометрия составляет 81,5 %, но она неприемлема для женщин репродуктивного возраста.

Для лечения хронических эндометритов предлагаются различные инвазивные методы (лечебные внутриматочные коктейли и орошения, внутриматочная лазеротерапия) и циклическая гормонотерапия. Лекарственная терапия хронического эндометрита недостаточно результативна, эффективность лечения составляет от 18 [Рудакова Е.Б.,

2007] до 73 % [Назаренко Т.А., Дубницкая Л.В., Шуршалина A.B., 2007] и зависит от различных методов лечения.

Изменение экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов в эндометрии при простой типичной гиперплазии и/или хроническом эндометрите диктует необходимость назначения терапии, обладающей рецепторкорригирующим действием и способствующей нормализации клеточной пролиферации. Индол-3-карбинол (РУ № 77.23.3.У.1451.3.07 от 06.03.2007 г.) - негормональный препарат, регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы, который блокирует пути стимуляции патологической клеточной пролиферации (факторы роста, цитокины, эстрогены). Клинически установлена эффективность применения Индол-3-карбинола при миоме матки, эндометриозе, мастопатии [Киселев В.И., Лященко A.A., 2005; Киселев В.И., Ашрафян Л.А., 2008; Кузнецова И.В., 2010]. Исследованиями, проведенными И.И. Евдоченко (2004), установлена высокая эффективность интерферонотерапии при эндометрите, которая нормализует уровень локальных иммунокомпетентных клеток и экспрессию рецепторов эндометрия. Заслуживает внимания препарат Кипферон, который представлен комбинацией интерферона и иммуноглобулинов. Установлено его иммуномодулирующее и противовоспалительное действие [Калмыков A.A., Кондрашкин Ю.И., 2008; Мальцева Л.И. и др., 2010]. Данные о применении указанных препаратов при патологии эндометрия, как отдельно назначенных, так и в комбинации, в литературе отсутствуют.

Задачи исследования

5. Оценить терапевтический эффект фитопрепарата Индол-3-карбинола и интерферона (Кипферон) в восстановлении имплантационной способности эндометрия у женщин с бесплодием.

Научная новизна исследования

Установлено, что причиной аномальных маточных кровотечений в позднем репродуктивном возрасте и пременопаузе достоверно чаще является не столько простая типичная гиперплазия эндометрия, сколько её сочетание с хроническим эндометритом.

Впервые установлено, что применение Индол-З-карбинола и интерферона повышает эффективность лечения простой типичной гиперплазии и хронического эндометрита в результате нормализации экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов и их соотношения, что свидетельствует о рецепторкорригирующем и противовоспалительном действии указанных препаратов.

Теоретическая и практическая значимость

В результате проведённых исследований разработан патогенетически обоснованный способ комплексного лечения доброкачественной эндометриальной гиперплазии и/или хронического эндометрита с использованием фитопрепарата, содержащего Индол-3-карбинол, и назначением интерферона (Кипферон), который обладает рецепторкоррегирующим, антипролиферативным и противовоспалительными свойствами. Новый способ лечения повышает терапевтическую эффективность по непосредственным и отдалённым результатам: предупреждает рецидивы аномальных маточных кровотечений, повышает чувствительность эндометрия к гормонотерапии в результате нормализации экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов, снижает выраженность воспалительных процессов в эндометрии, что в целом способствует нормальной трансформации эндометрия в менструальных циклах.

Основные положения, выносимые на защиту

3. Применение Индол-3-карбинола и интерферона (Кипферона) при простой типичной гиперплазии, хроническом эндометрите и их сочетании повышает экспрессию рецепторов эстрадиола в эндометрии и нормализует соотношение экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов, способствуя нормальной трансформации эндометрия и повышению чувствительности к гормонотерапии.

Внедрение результатов работы в клиническую практику

Публикации: по теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 1 в журнале, рекомендуемом Президиумом ВАК РФ для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук, 5 — в материалах конференций, 1 - патент на изобретение.

Апробация диссертации

Основные материалы работы доложены на межрегиональных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (г. Красноярск, 2007, 2008, 2009); на Юбилейной межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», посвященной 65-летию кафедры перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета КрасГМА (г. Красноярск, 2007); на IX всероссийском форуме «Мать и дитя» (г. Москва, 2007).

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 150 страницах компьютерного текста, состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Текст иллюстрирован 14 таблицами, 31 рисунком. Указатель литературы содержит 204 источника, из которых 86 отечественных и 118 иностранных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние эндометрия при простой типичной гиперплазии, хроническом эндометрите и лечении с использованием Индол-3-карбинола и интерферона (клинико-морфологическое исследование)"

ВЫВОДЫ

1. Хронический эндометрит и его сочетание с простой типичной гиперплазией в 60 % случаев являются причиной аномальных маточных кровотечений в пременопаузе и в старшем репродуктивном возрасте. У пациенток с данной патологией выявлена высокая частота инвазивных вмешательств на органах малого таза (78 %), различные воспалительные заболевания генитального тракта (32 %), обменно-эндокринные нарушения (48 %).

3. При бесплодии более 5 лет простая типичная гиперплазия эндометрия, хронический эндометрит и их сочетание диагностируются в 73 % случаев и характеризуются нарушением экспрессии рецепторов эстрадиола, повышением индекса соотношения экспрессии рецепторов прогестерона и эстрадиола в 2,5-3 раза, что обусловливает неэффективность программ восстановления фертильности.

4. Применение Индол-3-карбинола и Кипферона при хроническом эндометрите и его сочетании с простой типичной гиперплазией способствует нормализации экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов, снижению индекса их соотношения, что свидетельствует о противовоспалительном и рецепторкорригирующем действии указанных препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При простой типичной гиперплазии эндометрия, хроническом эндометрите и их сочетании наряду со стандартными методами необходимо включать иммуногистохимическое исследование — определение экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона и индекса их соотношения.

2. При подтверждении диагноза простой типичной гиперплазии эндометрия и/или в сочетании с хроническим эндометритом, низкой (0-90) и средней (90—180) экспрессии рецепторов эстрадиола, высоком индексе соотношения экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов после базисной противовоспалительной терапии показано назначение Индол-3-карбинола (Индинол) и интерферона (Кипферон) по следующей методике: Индол-3-карбинол в дозе 300 мг в сутки в течение 2 месяцев с вагинальным введением Кипферона ежедневно в течение 10 дней. После 2 месяцев лечения дозу Индол-3-карбинола снижали до 100 мг. Курс лечения составляет 4 месяца (патент 2275194 РФ от 27.04.2006 г.).

126

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Таюкина, Ирина Петровна

1. Алексеева, M.JI. Особенности эстрогенной рецепторной системы эндометрия при физиологических и некоторых патологических состояниях организма / М. JL Алексеева и др. // Проблемы эндокринологии. 1980. -№4.-С. 26-28.

2. Аничков, Н.М. Патоморфология эндометрия при гормональных воздействиях / Н.М. Аничков // Архив патологии. — 2001. — Т. 63, № 6. -С. 3-7.

3. Антонова, И.Б. Индивидуализация диагностической и лечебной тактики при гиперпластических процессах эндометрия в периоде перименопаузы : автореф. дис. канд. мед. наук / И.Б. Антонова. М., 1999.

4. Бассалык, JI.C. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека / JI.C. Бассалык и др. М., 1987. - С. 221.

5. Баянова, JI.P. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе оптимальных методов лечения у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки: автореф. дис. . канд. мед. наук/ JL Р. Баянова. -М., 1997. 19 с.

6. Бочкарева, Н.В. Сочетание гиперплазии и рака эндометрия с миомой матки: роль половых гормонов, их рецепторов и ферментов метаболизма эстрогенов / Н.В. Бочкарева, JI.A. Коломиец, И.В. Кондакова // Вопросы онкологии. 2005. - Т. 51, № 4. - С. 427-433.

7. Бреусенко, В.Г. Лечение гиперпластических процессов эндометрия в периоде постменопаузы / В.Г. Бреусенко и др. // Акушерство и гинекология. 2009. - № 4. - С. 19-23.

8. Буданова П.В. Коррекция метаболических и эндокринных расстройств у больных с доброкачественными заболеваниями эндометрия / П.В. Буданова и др. // Материалы форума «Мать и дитя», Москва, 11-14 октября 2005 г. М., 2005. - С. 338.

9. Бурлев, В.А. Ангиогенез и- ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин / В. А. Бурлев, С. В. Павлович // Проблемы репродукции. 1999. - № 5. - С. 6-11.

10. Бурлев, В. А. Аутопаракринные нарушения регуляции ангиогенеза при пролиферативных формах заболеваний женской репродуктивной системы / В. А. Бурлев // Акушерство и гинекология. 2006. -№3.~ С. 34-40.

11. Бурлев, В.А. Гиперплазия эутопического эндометрия: атипия и ангиогенез / В.А. Бурлев и др. // Проблемы репродукции. 2007. - № 5. -С. 21-26.

12. Быков, В.Л. Функциональная морфология больших гранулярных лимфоцитов в эндометрии человека / В.Л. Быков // Морфология. 2001. -Т. 119, №2.-С. 70-76.

13. Вихляева, Е.М. Гиперпластические процессы эндометрия / Е.М. Вихляева // Руководство по эндокринологической гинекологии / под ред. Е.М. Вихляевой. М. : МИА, 1998. - С. 703-706.

14. Войташевский К.В. Генетические аспекты гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе : автореф. дис. . канд. мед. наук / К.В. Войташевский. М., 2005. — 17 с.

15. Войташевский К.В. Роль гена вР альфа в развитии гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе /

16. K.B. Войташевский и др. // Материалы форума «Мать и дитя», Москва, 11-14 октября 2005 г. М., 2005. - С. 317-318.

17. Гиперплазия эндометрия Электронный ресурс. — Режим доступа: http://indinol.ru/main/patient/illness 1/ giperplazl.aspx.

18. Гиперпластические процессы эндометрия (клинико-морфологические параллели, алгоритм, диагностика и терапия) : учеб.-метод. пособие для врачей акушеров-гинекологов / под ред. О.Ю. Шиловой. — Красноярск, 2001. 42 с.

19. Горбунова, Е.Е. Эффективность комбинированных оральных контрацептивов в терапии простой гиперплазии эндометрия у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального периодов : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. Е. Горбунова. Пермь, 2008. - 22 с.

20. Горин, B.C. Роль патологии щитовидной железы в развитии гиперпластических процессов в эндометрии / B.C. Горин и др. // Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов. 2000. - № 4. - С. 24-27.

21. Гузов, И.И. Введение в медицину репродукции. Зачатие у человека. Стероидные гормоны и другие медиаторы имплантации. Введение в рецепторологию Электронный ресурс. Электрон, данные — М., 1999. -Режим доступа: http://mama. ru /club/hr/253/314.

22. Евдоченко, И.И. Экспрессия рецепторов стероидных гормонов эндометрия и состояние локального иммунного статуса при эндокринном бесплодии у женщин : автореф. дис. .канд. мед. наук / И.И. Евдоченко. -Красноярск, 2004. С. 23.

23. Камерницкий, A.B. Анализ относительной связывающей активности новых антигестагенов с рецепторами прогестерона гиперплазированного эндометрия человека / A.B. Камерницкий и др. // Бюллетень экспер. биологии и медицины. 2002. - Т. 134, № 11. -С. 519-521.

24. Каппушева, J1.M. Выбор метода терапии гиперплазии эндометрия в перименопаузе // JI.M. Каппушева и др. //Акушерство и гинекология. — 2005.-№6.-С. 37-42.

25. Каппушева, Л.М. Гистероскопия в диагностике и лечении внутриматочной патологии : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л.М. Каппушева. М., 2001. - С. 36.

26. Каппушева, Л.М. Современные подходы к лечению больных с маточными кровотечениями в перименопаузе // Л.М. Каппушева и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - Т. 4, № 3. -С. 54-60.

27. Киселев, В.И. Механизмы противоопухолевой активности Индол-3-карбинола / В.И. Киселев, A.A. Ляшенко // Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов М. : Димитрейд График Групп, 2005. - С. 225-229.

28. Киселев, В.И. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов / В.И. Киселев, Е.Л. Мужейник // Акушерство и гинекология. — 2006. № 3. - С. 1-4.

29. Клинышкова, Т.В. Клинико-морфологическое обоснование оптимизации лечения больных с гиперплазией эндометрия / Т.В. Клинышкова, Н.Б. Фролова, С.И. Мозговой // Российский вестник акушера-гинеколога. 2010. - № 3. - С. 16-20.

30. Ковязин, В. А. Иммуногистохимическое исследование пролиферативных, гиперпластических и неопластических процессов в эндометрии женщин : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.А. Ковязин. — М., 2005.-С. 18.

31. Кондриков, Н.И. Гиперпластические изменения и предраковые состояния эндометрия / Н.И. Кондриков // Патология матки. М. : Практическая медицина, 2008. - С. 184-220.

32. Кондриков, Н.И. Структурно-функциональные основы гиперпластических изменений эндометрия женщин : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.И. Кондриков. — М., 1991. 46 с.

33. Кондриков, Н.И. Функциональная морфология эндометрия женщин с двухфазным менструальным циклом / Н.И. Кондриков // Акушерство и гинекология.-1982.-№2.-С. 6-9.

34. Корсак, B.C. Исследование эндометрия у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием на этапе подготовки к ЭКО / B.C. Корсак и др. // Проблемы репродукции. 2005. - № 2. - С. 39-42.

35. Котиков, А.Р. Экспрессия рецепторов эндометрия к эстрогенам и прогестерону при бесплодии, обусловленном хроническим эндометритом / А.Р. Котиков и др. // Проблемы репродукции. 2006. - № 2. - С. 7—10.

36. Кузнецова, A.B. Хронический эндометрит / A.B. Кузнецова // Архив патологии. 2000. - № 3. - С. 48-52.

37. Кузнецова, И.В. Гиперпластические процессы эндометрия / И.В. Кузнецова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2007.-Т. 6, №5.-С. 2-10.

38. Кузнецова, И.В. Особенности менструального цикла и состояние эндометрия в пременопаузе: клинико-морфологические параллели / И.В. Кузнецова, O.A. Могиревская, P.A. Вельхиева // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007. - № 3. - С. 30-33.

39. Кулавский, В.А. Хронический эндометрит / В.А. Кулавский, Г.Т. Мустафина, А.Ф. Габдулхакова // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. Красноярск, 2007. - Вып. 14. - С. 283-290.

40. Кулаков, В.И. Бесплодный брак / В.И. Кулаков. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005.-С. 11.

41. Кулаков, В.И. Гинекология / В.И. Кулаков, И.Б. Манухин, Г.М. Савельева // Национальное руководство. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. — С. 767-789.

42. Лысенко, О.Н. Иммуногистохимические исследования экспрессии рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических процессах в эндометрии / О.Н. Лысенко и др. // Архив патологии. — 2004. — Т. 66, №2.-С. 7-11.

43. Лысенко, О.Н. Индуктор Интерферона Амиксин в комплексном лечении больных с железисто-кистозной гиперплазией эндометрия / О.Н. Лысенко и др. // Вестник Российского онкологического научного центра. 2000. -№ 1. - С. 36-39.

44. Лысенко, О.Н. Клинико-морфологическое значение влияния а-интерферона на рецепторы половых стероидных гормонов у больных железисто-кистозной гиперплазией эндометрия / О.Н. Лысенко и др. // Акушерство и гинекология. — 2000. № 4. - С. 33-36.

45. Макаров, О-В. Гиперпластические процессы эндометрия: диагностика и лечение с учетом рецепторного профиля эндометрия / О.В. Макаров и др. // Акушерство и гинекология. 2003. - № 3. — С. 32-36.

46. Манухин, И.Б. Гиперпластические процессы эндометрия / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян // Клинические лекции по гинекологической эндокринологии / под ред. И.Б. Манухина. — М. : МИА, 2003.-С. 118-123.

47. Мартынов, С.А. Возможности электротерапии в подготовке пациенток с хроническим эндометритом к программам вспомогательной репродукции / С.А. Мартынов // Акушерство и гинекология. 2007. - № 1. — С. 44-48.

48. Назаренко, Т.А. Возможности энзимотерапии хронических эндометритов у пациенток репродуктивного возраста / Т.А. Назаренко, JI.B. Дубницкая // Проблемы репродукции. — 2007. — № 6. — С. 25-28.

49. Николайчик, Е.А. Повышение эффективности лечения трубно-перитонеального бесплодия у женщин : дис. . канд. мед. наук / Е.А. Николайчик. Красноярск, 2005. - 126 с.

50. Пальцев, М.А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / М.А. Пальцев, И.М. Кветной. М.: Медицина, 2006. - С. 308-310.

51. Плиева Э.Г. Оптимизация лечения больных репродуктивного периода с гиперпластическими процессами эндометрия : автореф. дис. . канд. мед. наук / Э.Г. Плиева. М., 1997.

52. Побединский, Н.М. Развитие гиперпластических процессов эндометрия при хронической ановуляции / Н.М. Побединский, И.В. Кузнецова, М.В. Томилова // Акушерство и гинекология. 2007. - № 1. - С. 30-34.

53. Побединский, Н.М. Стероидные рецепторы нормального эндометрия / Н.М. Побединский, О.И. Балтуцкая, А.И. Омельяненко // Акушерство и гинекология. 2000. - № 3. - С. 5-7.

54. Подзолкова, Н.М. Селективные модуляторы стероидных рецепторов / Н.М. Подзолкова, Ю.А. Колода // Проблемы репродукции. -2005.-№3.-С. 6-13.

55. Раджабова, З.Г. Дифференцированный подход к лечению гиперпластических процессов эндометрия у пациенток с синдромом поликистозных яичников / З.Г. Раджабова и др. // Проблемы репродукции. -2008.-№5.-С. 35-39.

56. Радзинский, В.Е. Неразвивающаяся беременность / В.Е. Радзинский, В.И. Димитрова, И.Ю. Майскова // Библиотека практического врача. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 200 с.

57. Родкина, Р.А. Состояние апудоцитов при гиперпластических процессах и раке эндометрия / Р.А. Родкина, И.М. Кветной, Е.С. Столярова // Акушерство и гинекология. — 1991. — № 5. С. 57—58.

58. Розен, В.Б. Рецепторы и стероидные гормоны / В.Б. Розен, А.Н. Смирнова. М.: МГУ, 1981.-312 с.

59. Романовский О.Ю. Гиперпластические процессы эндометрия в репродуктивном периоде / О.Ю. Романовский // Гинекология. 2004. - Т. 6, № 6. - С. 296-302.

60. Светлаков, А.В. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных / А.В. Светлаков и др. // Проблемы репродукции. 2002. - № 2. — С. 16-26.

61. Сергеев, П.В. Прогестерон: рецепторный механизм действия в норме и при опухолевом росте / П.В. Сергеев и др. // Акушерство и гинекология. 1994. - № 5. - С. 6-8.

62. Сергеев, П.В. Рецепторы стероидных гормонов / П.В. Сергеев, H.J1. Шимановский // Рецепторы физиологически активных веществ. М. : Медицина, 1987. - С. 323-348.

63. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ / П.В. Сергеев, H.JI. Шимановский // Рецепторы. — Новосибирск, 1985. -С. 525-593.

64. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности — современный взгляд на проблему / В.М. Сидельникова // Акушерство и гинекология. 2007. - № 5. - С. 24-27.

65. Сонова, М.М. Использование иммуномодулятора Галавит в комплексном лечении железисто-кистозной гиперплазии эндометрия и железисто-фиброзных полипов у больных репродуктивного возраста : автореф. дис. канд. мед. наук / М.М. Сонова. М., 2000.

66. Стрижова, Н.В. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе методов лечения у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки / Н.В. Стрижова и др. // Акушерство и гинекология. 1998. - № 3. - С. 30-33.

67. Сухих, Г.Т. Нарушения в экспрессии генов цитокинов при гиперплазии эндометрия и эффект гормональной терапии / Г.Т. Сухих и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2005. — Т. 139, № 2. С. 204-207.

68. Сухих, Г.Т. Пролиферативная активность и апоптоз в гиперплазированном эндометрии / Г.Т. Сухих и др. // Акушерство и гинекология. 2005. - № 5. - С. 25-29.

69. Тихомиров, A.JI. Дифференцированный подход к лечению больных миомой матки / A.JI. Тихомиров, Ч.Г. Олейник // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. — Т. 7. - С. 3-10.

70. Тихомиров, A.JI. Комплексное лечение смешанных инфекций /

71. A.JI. Тихомиров, С .И. Сарсания // Гинекология. 2004. - № 6. - С. 289-292.

72. Утиашвили, К.А. Особенности экспрессии эстрогенных и прогестероновых рецепторов при гиперплазиях и аденокарциноме высокой степени дифференциации эндометрия / К.А. Утиашвили, С.О. Хардзеишвили,

73. B.Ю. Малашхия // Аллергология и иммунология. 2004. - Т. 5, № 33. —1. C. 400-402.

74. Феськов, A.M. Гистологические особенности эндометрия у женщин с эндокринным бесплодием / A.M. Феськов // Украшский медичный часопис. 2000. - № 1.-С. 120-122.

75. Феськов, О.М. Индукция овуляции и морфологическая структура эндометрия у женщин с ановуляторным бесплодием / О.М. Феськов // Украинский медицинский журнал. — 1999. № 2. - С. 10.

76. Фролова, И.И. Экспрессия рецепторов к стероидным гормонам при простой гиперплазии эндометрия / И.И. Фролова, В.А. Ковязин, И.И. Бабиченко // Вопросы гинекологии. 2007. - № 3. - С. 28-31.

77. Хмельницкий, O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний / под ред. O.K. Хмельницкого. — СПб. : СОТИС, 1994.

78. Хуцишвили, О.С. Клинико-диагностические аспекты хронического эндометрита : автореф. . дис. канд. мед. наук / О.С. Хуцишвили. М., 2001.

79. Чепик, О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия / О.Ф. Чепик // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 1. -С. 14.

80. Чернуха, Г.Е. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы / Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник // Проблемы репродукции. 1996. -№2.-С. 8-12.

81. Чернуха, Г.Е. Состояние процессов пролиферации в гиперплазированной ткани эндометрия у женщин репродуктивного возраста / Г.Е. Чернуха, Г.Т. Сухих, В.П. Сметник // Проблемы репродукции. 2004. -№4.-С. 30-33.

82. Чернуха, Г.Е. Эффективность применения внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системы при различных формах гиперплазии эндометрия / Г.Е. Чернуха и др. // Проблемы репродукции. 2006. — № 5. — С. 100-104.

83. Шигорева, Т.В. Клинико-морфологические аспекты внутриматочного воздействия левоноргестрела при гиперплазии эндометрия: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.В. Шигорева. М., 2008. - 24 с.

84. Шиляев А.Ю. Лейомиома матки (в помощь врачу) / А.Ю. Шиляев // Гинекология. 2005. - Т. 7, № 1. - С. 65-70.

85. Шуршалина, А.В. Иммуномодулирующая терапия в программе реабилитации пациенток с хроническим эндометритом / А.В. Шуршалина, Л.В. Дубницкая // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2006. — № 1. — С. 36-38.

86. Эллиниди, В.Н. Современные возможности диагностики хронического эндометрита / В.Н. Эллиниди и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2003. - Т. 52, № 3. - С. 64-68.

87. Яманова, М.В. Особенности регуляции циклических изменений эндометрия у женщин, страдающих бесплодием / М.В. Яманова и др. // Вопросы репродукции. 2003. - № 4. - С. 64-70.

88. Abbott, A. The surgical management of menorrhagia / Jason A. Abbott and Ray Garry // Human Reprod. Update. 2002. - Vol. 8, № 1. -P. 68-78.

89. Achache, H. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation / Hanna Achache and Ariel Revel // Human Reprod. Update. 2006. - Vol. 12, № 6. - P. 731-746.

90. Arai, Y. Differential diagnosis between normal endometrium and endometrial hyperplasia with immunostaining cytology using anti-le Y monoclonalantibody / Y. Arai, M. Nishida // Jnt. Gynecol. Cancer. 2003. - Vol. 13. -P. 42-46.

91. Archer, D. Continuous combined hormone replacement therapy and endometrial hyperplasia / David F. Archer // Journal List. 2002. - Vol. 325. -P. 7358.

92. Beier, M. Moleculas and cellulas aspects jf endometrial receptivity / Henning M. Beier and Karin Beier-Hellwing // Human Reprod. Update. 1998. -Vol 4, №5.-P. 448-458.

93. Bipolar resectoscope: the future perspective of hysteroscopic surgery / Luca Mencaglia et al. // Gynecol. Surg. 2009. - Vol. 6. - P. 15-20.

94. Bircan, S. Immunohistochemical analysis of c-myc, c-jum and estrogen receptor in normal, hyperplactic and neoplastic endometrium / S. Bircan et al. // Pathol. Oncol. Res. 2005. - Vol. 11, № 1. - P. 32.

95. Bouman, A. Sex hormones and the immune response in humans / Annechien Bouman, Maas Jan Heineman and Marijke M. Faas // Human Reprod. Update. 2005. - Vol. 11, № 4. - P. 411-423.

96. Bourgain, C. The endometrium in stimulated cycles for IVF / Claire Bourgain and Paul Devroly // Human Reprod. Update. 2003. - Vol. 9, № 6. -P. 512-522.

97. Chakraborty, S. Endometrial hormone receptors in women with dysfunctional uterine bleeding / Sambita Chakraborty, Nita Khurana, Jai B. Sharma and K. Uma Chaturvedi // Archives of Gynecology and Obstetrics. — 2005. Vol. 272, №1.-P. 17-22.

98. Chard, T. Cytokines in implantation / T. Chard // Human Reprod. Update. 1995.-Vol. 1, №4.-P. 385-396.

99. Chen, B. Endometrial Hyperplasia, Endometrial Intraepithelial Carcinoma, and Epithelial Cytoplasmic Change / B.N. Chen et al. // Diagnosis of Endometrial Biopsies and Curettings Springer. — 2005. — Vol. 9. — P. 178-192.

100. Chen, B.N. Dysfunctional Uterine Bleeding / B.N. Chen and C. Giudice // Diagnosis of Endometrial Biopsies and Curetting Springer. - 2005. -Vol. 5.-P. 280-284.

101. Chen, B.N. Dysfunctional Uterine Bleeding / B.N. Chen and C. Giudice // Normal Endometrium and Infertility Evaluation — Springer. 2005. -Vol. 2.-P. 7-33.

102. Cinel, L. Bel -2, iNOS, p53 and PCNA expression in normal, disordered proliferative, hyperplastic and malignant endometrium / Leyla Cinel et al. // Pathology International. 2002. - Vol. 52. - P. 384-389.

103. Clark, I.T. Variable pressure corneal resection. Does radical hysteroscopic surgery give better results? / I.T. Mc H. Clark et al. // Gynecol. Surg. G.-2006.-Vol.3.-P. 180-185.

104. Clark, T. Bias associated with delayed verification in test accuracy studies: accuracy of tests for endometrial hyperplasia may be much, higher than we think / T. lustin Clark et al. // BMC Medicine. 2004. -Vol. 11. - P. 1-8.

105. Cordera, A. Office hysteroscopy after ultrasonographic diagnosis of thickened endometrium in postmenopausal patients / Alexandra Cordeiro, Raguel Condeco, Carla Leitao // Gynecological Surgery. 2009. - April. - Online first.

106. Critchley, H. Regulation of human endometrial function: mechanisms relevant to uterine bleeding / Hilary O.D. Critchley et al. // Repr. Biology and Endocrinology. 2006. - Vol. 4. - P. 1-9.

107. Dahmoun, M. Apoptosis, proliferation and sex hormone receptors in superficial parts of human endometrium at the end of the secretory phase / M. Dahmoun et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - Vol. 84. -P. 1737-1743.

108. Damario, M.A. Immunohistochemical analysis of insulin-lire growth factos-binding proteins-1,-2,-3 in implantation sites of the mouse / M.A. Damario et al. //J. Ass. Reprod. Genet. 1998. - Vol. 15, № 8. - P. 513-520.

109. Derro, B. Estrogen receptors and human disease / Bonnie J. Deroo and Kenneth S. Korach // Journal of Clinical Investigation. 2006. - Vol. 116, № 3. -P. 561-570.

110. Dietel, M. The histological diagnosis of endometrial hyperplasia. Is there a need to simplity? / M. Dietel // Vuchow Arch. 2001. - №439. -P. 604-608.

111. Dimitriadis, E. Cytokines, chemokines and growth factors in endometrium related to implantation / E. Dimitriadis, C.A. White, R.L. Jones and L.A. Salamonsen // Human Reprod. Update. 2005. - Vol. 11, № 6. - P. 613-630.

112. Ecket, L.O. Endometritis: the clinical-pathological syndrome / L.O. Ecket, S.E. Hawes // Am. J. Obstet. Gynecol. 2002. - Vol. 186, № 4. -P. 690-695.

113. Endometrial bleeding / The ESHRE Capri Workshop Group // Human Reprod. Update. 2007. - Vol. 13, № 5. - P. 421-431.

114. Erkandi, S. Expression of surviving, PTEN and p 27 in normal, hyperplastic, and carcinomatous endometrium / S. Erkandi et al. // Jnt. J. Gynecol. Cancer.-2006.-Vol. 16.-P. 1412-1418.

115. Erkanli, S. Role of surviving, PTEN and p27 in Endometrial Carcinoma / S. Erkandi et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2008. - Vol. 14. -P. 58.

116. Erkkola, R. No increased risk of endometrial hyperplasia with fixed long-cycle oestrogen-progesteron therapy after five years / Risto Erkkola et al. // Menopause International. 2004. - № 10. - P. 9-13.

117. Felley, K.M. Hormone replacement therapy and the endometrium / K.M. Felley, M. Wells // J. Clin. Pathol. 2001. - Vol. 54. - P. 435-^140.

118. Fowler, DJ. Insulin like growth factos binding protein-1 (IGFBP-1): a multifunctional role in the human female reproductive tract / D.J. Fowler, K.H. Nicolaides and J.P. Miell // Human Reprod. Update. - 2000. - Vol. 6, № 5. -P. 504.

119. Gargett, C.E. Uterine stem cells: what is the evidence? / C.E. Gargett // Human Reprod. Update. 2007. - Vol. 13, № 1. - p. 87-101.

120. Garrido, N. The endometrium versus embryonic quality in endometriosis related infertility / N. Garrido et al. // Human Reprod. Update. -2002.-Vol. 8, № l.-P. 95-103.

121. Getpook, C. Endometrial thickness screening in premenopausal women with abnormal uterine bleeding / Chatpavit Getpook and Saranya Wattanakum-tornkul // J. Obstet. Gynaecol. Rec. 2006. - Vol. 32, № 6. -P. 588-592.

122. Groothuis, P.G. Estrogen and the endometrium: lessons learned from gene expression profiling in rodents and human / P.G. Groothuis et al. // Human Reprod. Update. 2007. - Vol. 13, № 4. - P. 405-417.

123. Hadi, F.H. Implantation: Ovulation induction and endometrial steroid receptors / F.H. Hadi et al. // Human Reproduction. 1994. - Vol. 9, № 12. -P.2405-2410.

124. Hampton, N.R.E. Levonorgestrel intrauterine System (LNG-IUS) with conjugated oral eguine estrogen: a successful regimen for HRT in perimenopausal women / N.R.E. Hampton et al. // Human Reproduction. 2005. - Vol. 20, № 9. -P. 2653-2660.

125. Harada, T. Apoptosis in human endometrium and endometriosis / T. Harada et al. // Human Reprod. Update. 2004. - Vol. 10, № 1. - P. 29-38.

126. Hartog, J.E. Chlamydia trachomatis associated tubal factor subfertility: immunogenetic aspects and serological screening / J.E. den Hartog, S.A. Morre and J.A. Land // Human Reprod. Update. - 2006. - Vol. 12, № 6. -P. 719-730.

127. Heinonen, P. Long-term impact and risk factors for hysterectomy after hysteroscopic surgery for menorrhagia / Pentti K. Heinonen, Riikka Helin and Kari Nieminen // Gynecological Surgery. 2006. - Vol. 3, № 4. - P. 265-269.

128. Hemalata, A.N. Endometrial aspiration cytology in dysfunctional uterine bleeding / A.N. Hemalatha, Muktha R. Pai, C.V. Raghuvler // Journal of Pathhhology Microbiology. 2006. - Vol. 49, № 2. - P. 214-217.

129. Horcajadas, J.A. Wide genomic analysis of human endometrial receptivity: new times, new opportunities / J.A. Horcajadas, A. Pellicer and C. Simon // Human Reprod. Update. 2007. - Vol. 13, № 1. - P. 77-86.

130. Iavazzo, C. Thermal ballon endometrial ablation: asystematic review / C. Iavazzo, N. Salakos, K. Bakalianou, N. Vitoratos // Archives of Gynecology and Obstetrics. -2008. Vol. 277, № 2. - P. 99-108.

131. Jnoue, T. Progesterone stimulaties the induction of human endometrial CD 56+ lympocytes in an in vitro culture system / T. Jnoue et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1996.-Vol. 81.-P. 1502-1507.

132. Karvouni, E. Abnormal uterine bleeding as a presentation of metastatic breast disease in a patient with advanced breast cances / Eleni Karvouni et al. // Archives of Gynecology and Obstetrics. 2009. - Vol. 279, № 2. -P. 199-201.

133. Kats, R. Cycle-dependent expression of macrophage migration inhibitory factor in the human endometrium / R. Kats, M. Al-Akoum, S. Guay, C. Metz and A. Akoum // Human Reproduction. 2005. - Vol. 20, № 12. -P. 3518-3525.

134. Kauma, S.W. Cytokines in implantation / S.W. Kauma // J. Reprod. Fertil. 2000. - Vol. 55. - P. 31-42.

135. Kelly, P. Endometrial hyperplasia involving endometrial polyps: report of a series and discussion of the significance in an endometrial biopsy specimen / P. Kelly, S.P. Dobbs, W.G. Mc Cluggage // Gynaecological oncology. -2007.-Vol. 10.-P. 1471-1528.

136. Kicik, T. Chromohysteroscopy for evaluation of endometrium in recurrent in vitro fertilization failure / Tansu Kucik, Mukerrem Safari // J. Assist Reprod. Genet. 2008. - № 25. - P. 79-82.

137. King, A. Uterine leukocytes and decidualization / Ashley King // Human Reprod. Update. 2000. - Vol. 6, № 1. - P. 28-36.

138. Klentzeris, L.D. Endometrial lymphoid tissue in the timed endometria biopsy: morphometric and immunohistochemical aspects / L.D. Klentzeris et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 167. - P. 667-674.

139. Klentzeris, L.D. The role of endometrium in implantation / L.D. Klentzeris // Human Reproduction. 1997. - Vol. 12. - P. 170-175.

140. Koay, J. Endothelial cell proliferation in the endometrium of women with menorrhagia and in women following endometrial ablation / J. Koay et al. // Human Reproduction. 1996. - Vol. 11. - P. 1067-1072.

141. Kokawa, K. Apoptosis in the human uterine endometrium during the menstrual cycle / K. Kokawa, T. Shikone, R. Nakano // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1996. Vol. 81. - P. 4144-4147.

142. Kucuk, T. Chromohysteroscopy for evaluation of endometrium in recurrent in vitro fertilization failure / Tansu Kucuk, Mukerrem Safali // J. Assist Reprod. Genet. 2008. - Vol. 25. - P. 79-82.

143. Lessey, B. Estrogen receptor-alpha (ER-alpha) and defects in uterine receptivity in women / Bruce A. Lessey et al. // Reproductive Biology and Endocrinology. 2006. - Vol. 4. - P. 1-10.

144. Li, T.C. Endometrial factors in recurrent miscarriage / T.C. Li, E.M. Tuckerman and S.M. Laird // Human Reprod. Update. 2002. - Vol. 8, № 1.- P. 43-52.

145. Livingstone, M. Mechanisms of abnormal uterine bleedind / Mark Livingstone and Ian S. Fraser // Human Reprod. Update. 2002. - Vol. 8, № 1. -P. 60-67.

146. Marbaix, E. Concise survery of endometrial pathologies detected at hysteroscopy / Etienne Marbaix and Jeanluc Brun // Gynecological Surgery. -2004.-Vol. 1,№3.-P. 151-157.

147. Masuzawa, H. Endometrial Hyperplasias / Failure of Down-Regulation of Estrogen Receptors and Progesterone Receptors after

148. Medroxyprogesterone Acetate Administration / Hideyuki Masuzawa et a!. // J. Reprod. Medicine and Biology. 1994. - Vol. 74. - Issue 8. - P. 2321-2328.

149. Mc Farland, H. Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequences / Home Frances Mc Farland and Diana L. Blithe // Human Reprod. Update. 2007. - Vol. 13, № 6. - P. 567-580.

150. Mencaglia, L. Bipolas resectoscope: the future perspective of hysteroscopic surgery / Luca Mencaglia, Emmanuel Lugo, Sabina Consigli and Cristina Barbosa // Gynecology Surgery. 2009. - Vol. 6, № 1. - P. 15-20.

151. Meng, X. Endometrial regenerative cells: A novel stem cell population / X. Meng et al. // lournal of Translatijnal Medicine. 2007. - 5: 57 doi 10. 1186/1479-5876-5-57.

152. Mingjian lames You. Genetic analysis of Pten and Ink 4a/Arf interactions in the suppression of tumorigenesis in mice / lames Mingjian You et al. // lournal List. 2002. - Vol. 99, № 3. - P. 1455-1460.

153. Mutter, Gl. Altered PTEN expression as a diagnostic marker for the earliest endometrial precancers / Gl. Mutter et al. // I. Natl. Cancer. Inst. 2000. -№7.-92(11): 924-30.

154. Norimatsu, Y. Immunohistochemical expression of PTEN and beta-catenin for endometrial intraepithelial neoplasia in lapanese women / Y. Norimatsu et al. // Ann. Diagn. Pathol. 2007. - Vol. 11(2). - P. 103-8.

155. Norimatsu, Y. Utility jf thin-layer preparations in endometrial cytology: immunocytochemical expression of PTEN, beta-catenin and p 53 for benign endometrial lesions / Y. Norimatsu et al. // Diagn. Cytopathol. 2008. -Vol. 36, №4.-P. 216-223.

156. Nott, S. Do Estrogen Receptor ß Polymorphisms Play A Role in the Pharmacogenetics of Estrogen Signaling? / Stephanie L. Nott et al. // lournal List. 2008. - Vol 6(4). - P. 239-359.

157. Nunobeki, O. Significance of hormone receptor status and tumor vessels in normal, hyperplastic and endometrium / Osamu Nunobeki et al. // Pathology International. 2003. - Vol. 53. - P. 846-852.

158. Obeidat, B. The diagnosis of endometrial hyperplasia on curettage:how reliable is it? / Basil Obeidat, Alia Mohtaseb and Ismail Matalka //Archives of Gynecology and Obstetrics. 2009. - Vol. 279, № 4. - P. 489-492.

159. Ohno, Y. Endometrial oestrogen and progesterone receptors and their relationship to sonographic appearance of the endometrium / Yosuke Ohno and Yusuko Fujimoto // Human Reprod. Update. 1998. - Vol. 4, № 5. -P. 560-564.

160. Penttik, K. Long-term impact and risk factors for hysterectomy after hysteroscopic surgery for menorrhagia / K. Penttik Heinonen, Rikko Helin and Kari Nieminen // Gynecology Surgery. 2006. - Vol. 3, № 4. - P. 265-269.

161. Quinn, C.E. Pinopodes: a questionable role in endometrial receptivity / C.E. Quinn and R.F. Casper // Human Reprod. Update. 2009. - Vol. 15, № 2. -P. 229-236.

162. Raju, R. Assessment of uterine cavity by hysteroscopy in assisted reproduction programme and its influence on pregnancy outcome / G.A. Rama Raju et al. // Archives of Gynecology and Obstetrics. 2006. - Vol. 274, № 3. -P. 160-164.

163. Revel, A. Hysteroscopy with endometrial biopsy is the gold standard investigation for abnormal uterine bleeding / Ariel Revel and Asher Shushan // Human Reproduction. 2002. - Vol. 17, № 8. - P. 1947-1949.

164. Rogers, W. Endometrial microvascular growth in normal and dysfunctional states / P.A.W. Rogers, F. Lederman and N. Taylor // Human Reprod. Update. 1998. - Vol. 4, № 5. - P. 503-508.

165. Rovio, P. Long-term outcome of hysteroscopic endometrial resection with or without myomectomy in patients with menorrhagia / Paivi H. Rovio, Rikki Helen and Pentti K. Heinonen // Archives of Gynecology and Obstetrics. 2009. -Vol. 279, №2.-P. 159-163.

166. Salamonsen, L.A. Endometrial leukocytes and menstruation / Lois A. Salamonsen and Louise J. Lathbury // Human Reprod. Update. 2000. - Vol. 6, № l.-P. 16-27.

167. Sasak, H. Mutation of the Ki ras Protooncogene in Human Endometrial Hyperplasia and Carcinoma / H. Sasak et al. // Cancer research. -1993.-Vol. 53.-P. 1906-1910.

168. Sharkey, A. Cytokines and implantation / A. Sharkey // Rev. Reprod. 1998. - Vol. 3, № 1. - P. 52-61.

169. Sharkey, A.M. The endometritis as a cause of implantation failure / A.M. Sharkey, S.K. Smith // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. 2003. -Vol. 17, №2.-P. 289-307.

170. Sharma, J. Endometrial hormone receptors in women with dysfunctional uterine bleeding / Jai B. Sharma // Arch. Gynecol. Obstet. 2005. -№272.-P. 17-22.

171. Simm, C. Paracrine regulations of implantation / C. Simon, J.C. Martin, A. Pellicer // Baillieres, Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynecol. -2000. Vol. 14, № 15. - P. 815-826.

172. Smith, S.K. Angiogenesis, vasculas endothelial growth factor and the endometrium / S.K. Smith // Human Reprod. Update. 1998. - Vol. 4, № 5. -P. 509-519.

173. Sousa, R. Transvaginal ultrasonography and hysteroscopy in postmenopausal bleeding / Rita Sousa et al. // Acta Obstetricaet Gynecologica Scandinavia.-2001.-Vol. 80.-Issue 9.-P. 856-862.

174. Stamatellos, J. Investigation of abnormal uterine bleeding in perimenopausal women by hysteroscopy and endometrial biopsy / J. Stamatellos et al. // Gynecol. Surg. 2005. - Vol. 2. - P. 51-55.

175. Strowitzki, T. Germeyer The human endometrium as a fertility-determining factor / Thomas Strowitzki, A. Germeyer, R. Popovice and M. von Wolff// Human Reprod. Update. 2006. - Vol. 12, № 5. - P. 617-630.

176. Sui, L. Management of abnormal uterine hemorrhage with atypical endometrial hyperplasia by transcervical resection of endometrium / L. Sui, F. Xie, B. Cao // Jnt. Gynecol. Cancer. 2006. - Vol. 16. - P. 1482-1486.

177. Sukhikh, G. Disorders in Cytokine Gene Expression in Endometrial Hyperplasia and Effect of Hormone Therapy / G.T. Sukhikh et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2005. - Vol. 139, № 2. - P. 11-16.

178. Szekeres, J. Progestagen therapy for recurrent miscarriage / Julia Szekeres-Bartho and Juan Balasch // Human Reprod. Update. 2008. - Vol. 14, № 1. - P. 27-35.

179. Tabata, N. Naturae history of endometrial hyperplasia / N. Tabata et al. // Archives of Gynecology and Obstetrics. 2001. - Vol. 265, №2. -P. 85-88.

180. Tanos, V. HI9 and IGF2 gene expression in human normal, hyperplastic, and malignant endometrium / V. Tanos et al. // Jnt. J. Gynecol. Cancer. 2004. - Vol. 14. - P. 521-525.

181. Tavaniotou, A. Comparison between different routes of progesterone administration as luteal phase support in infertility treatments / A. Tavaniotou, J. Smitz, C. Bourgain and P. Devroly // Human Reprod. Update. 2000. - Vol. 6, №2.-P. 139-148.

182. Taylor, S. The role of HOX genes in human implantation / Hugh S. Taylor // Human Reprod. Update. 2000. - Vol. 6, № 1. - P. 75-79.

183. Tsujkama, T. Distinctive FDC and FES accumulation pattern of two tamoxifen treated patients with endometrial hyperplasia / T. Tsujkama et al. // Ann Nucl. Med. - 2008. - Vol. 22. - P. 73-77.

184. Tuckerman, E. Markers of endometrial function in women with unexplained recurrent, pregnancy loss: a comparison between morphologically normal and retarded endometrium / E. Tuckerman et al. // Human Reproduction. -2004.-Vol. 19, № l.-P. 196-205.

185. Tulandi, T. Abnormal uterine bleeding: the importance of uterine cavity visualization / Togas Tulandi // Human Reprod. Update. 2002. - Vol. 8, № l.-P. 59.

186. Valadeares, S. Ambulatory hysteroscopy results post-menopause: comparative study between patients with and without metrorrhagia / Sara Valadeares, Susana Coutinho and Noemia Assuncao // Gynecological Surgery. -2005. -Vol. 2, № 4. P. 259-263.

187. Vaskivuo, E. Apoptosis and Apoptosis Related Factors Bcl-2, Bax, Tumor Necrosis Factor -a, and NF - kB in Human Endometrial Hyperplasia and Carcinoma / Tomml E. Vaskivuo et al. // Cancer. - 2002. - Vol. 95, № 7. -P.1463-1471.

188. Wada-Hiraike, O. Role of estrogen receptos-p in uterine stroma and epithelium: insights from estrogen receptor {3-mice / O. Wada-Hiraike // Journal List. 2006. - Vol. 103, № 48. - P. 18350-18255.

189. Wendy, V. Cytokine Knockouts in reproduction: the use of gene ablation to dissect roles of cytokines in reproductive biology / Ingman V. Wendy and Rebecca L. Jones // Human Reprod. Update. 2008. - Vol. 14, № 2. -P. 179-192.

190. Zhao, C. Estrogen receptors P: an overview and update / Chunyan Zhao, Karin Dahlman-Wright and Jan-Ake Gustafsson // Journal List. 2008. -Vol 6.-P. 1-10.

191. Zhou, X.H. Expression of receptor-binding cancer antigen expressed on Siso cells and astrogen receptor subtypes in the normal, hyperplastic, and carcinomatous endometrium / X.H. Zhou et al. // Jnt. J. Gynecol. Cancer. — 2008. -Vol. 18.-P. 152-158.

192. Zhu, L. Estradiol-17ß Regulates mouse uterine epithelial cell proliferation through inculine-like growth factos 1 signaling / Liyin Zhu and Jeffrey W. Pollard // Journal List. 2007. - Vol. 104. - P. 40.

193. Zola, F. Hysteroscopic appearance of malignant and benign endometrial lesions: a case-control study / Fabio E. Zola et al. // Archives of Gynecology and Obstetrics. 2007. - Vol. 275, № 1. - P. 49-52.

194. Zupi, E. TNF alfa Expression in Hyperplastic Endometrium / Essio Zupi et al. // American Journal of Reproductive Immunology. 2000. - Vol. 44. -P. 153-159.

Оглавление диссертации Таюкина, Ирина Петровна :: 2010 :: Томск

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Таюкина, Ирина Петровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Таюкина, Ирина Петровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций