Автореферат и диссертация по медицине (14.03.09) на тему:Оптимизация иммунотропной терапии при ургентной хирургической патологии с учетом кластерной организации иммунной системы
- Ученая степень
- доктора медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.09
Автореферат диссертации по медицине на тему Оптимизация иммунотропной терапии при ургентной хирургической патологии с учетом кластерной организации иммунной системы
На правах рукописи
Capan Павел Владимирович
ОПТИМИЗАЦИЯ ИММУНОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ УРГЕНТНОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ С УЧЕТОМ КЛАСТЕРНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
14.03.09 — Клиническая иммунология, аллергология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
1 9 ДЕК 2013
Новосибирск - 2014
005544014
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
Ургентная хирургия остается областью медицины, где тяжесть состояния пациентов, агрессивность хирургической тактики и правильность решений, принимаемых в короткие сроки, являются главными факторами, определяющими успешность лечения. Ургентный характер патологии определяет высокую частоту развития инфекционных осложнений и, как следствие - неблагоприятных исходов заболеваний [Sartelli M. et al., 2013].
Воздействие на иммунную систему основных патогенетических факторов: воспаления, стресса, травмы, анестезиологического пособия, бактериальной инфекции и сепсиса у пациентов с ургентной хирургической патологией (УХП) взаимно усиливают негативные эффекты друг друга [Коешег P. et al., 2008; FukazawaK., 2011; LejeuneF. J. et al., 2012]. Иммунологические механизмы являются неотъемлемой составляющей патогенеза послеоперационного периода. Медиаторы воспаления по принципу отрицательной обратной связи запускают синдром компенсаторного анитивоспалительного ответа (CARS) [Menger M. D. et al., 2004; Fukazawa K., 2011; NeunaberC. et al., 2011] с развитием послеоперационной иммуносупрессии и осложнений. Недостаточность противовоспалительных влияний приводит к генерализации действия провоспалительных цитокинов, развитию медиаторной бури с последующим истощением про- и противовоспалительных механизмов и иммунологическим параличом [Cardinale F., 2011; Gentile L. F., 2012]. Течение этих процессов проявляется развитием клиники SIRS, присоединение сепсиса, септического шока и полиорганной недостаточности [Kimura F., 2010; Vollmar В., 2011].
Учитывая важнейшее участие иммунной системы в патогенетических механизмах, на современном этапе важнейшей задачей комплексного лечения пациентов с УХП является разработка методов терапии, ориентированных на коррекцию функционального состояния иммунной системы [Левченко А. С., 2006; Kawasaki T. et al., 2011; Gentile L. F. et al., 2012]. Становится очевидной необходимость разработки и внедрения технологий применения иммуномодуляторов у более тяжёлых категорий пациентов, в частности, для лечения хирургического сепсиса и полиорганной недостаточности [Neunaber С. et al., 2011; Vollmar В., 2011].
Несмотря на положительный опыт использования иммунотропных лекарственных средств (ИТЛС) [ЗотинМ. С., 2005; Касабулатов H. М., 2006; Корженевский А. А., 2009; Боровкова Н. В., 2011], иммунокоррекция не применяется как неотъемлемый компонент комплексного лечения, поскольку применение иммунотропных препаратов с использованием традиционных подходов к назначению недостаточно эффективно [Брискин Б.С., 2004; ClericoM., 2008]. При стандартных показателях фармакодинамики исследователи отмечают нелинейные эффекты действия иммуномодуляторов [HajtoT., 2011]. Недостаточная предсказуемость результатов иммунотропной терапии является следствием сетевого принципа организации иммунных взаимодействий, который проявляется
с момента раннего послеоперационного периода до момента выписки из стационара.
Выделены четыре типа иммунотропных лекарственных средств с учётом величины дистанции показателей пациента от центра кластера, что сделало возможным упрощенный подбор препаратов для иммунокоррекции.
Разработан способ индивидуального подбора иммунокорректоров, позволяющий выбирать наиболее эффективные препараты или их сочетания.
Применение в составе комплексного лечения иммунотропных лекарственных средств, назначенных с использованием разработанного способа подбора, способствовало: 1) снижению длительности стационарного лечения выздоровевших пациентов без перитонита на 4,60 суток по сравнению с контрольной группой и на 4,25 суток по сравнению с пациентами, получавшими ИТТ без учёта кластерной принадлежности; 2) снижению длительности стационарного лечения • у выздоровевших пациентов с перитонитом лёгкой степени тяжести на 2,66 суток по сравнению с контрольной группой и на 0,45 суток по сравнению с пациентами, получавшими ИТТ без учёта кластерной принадлежности; увеличению выживаемости по сравнению с показателями пациентов контрольной группы в сроки от 1 до 14 суток стационарного лечения; 3) увеличению выживаемости пациентов с перитонитом средней степени тяжести по сравнению с показателями пациентов, не получавших ИТЛС и пациентов, получавших ИТТ без учёта кластерной принадлежности в сроки от 1 до 19 суток; 4) увеличению выживаемости пациентов с тяжёлым перитонитом при применении ИТТ в комплексном лечении вне зависимости от способов подбора иммунотропных препаратов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В ответ на повреждающее действие патогенетических факторов иммунная система пациентов с УХП образует упорядоченные функциональные структуры, которые проявляются в виде шести отдельных кластеров параметров иммунного статуса.
2. Кластеры иммунного статуса пациентов с УХП имеют сходства структурно-функциональной организации, но при этом различаются между собой по уровню нагрузок на адаптационные процессы, по структуре системообразующих показателей, а также клинико-иммунологическим характеристикам.
3. Использование кластерных характеристик (кластерная принадлежность, величина дистанции от центра кластера) при оценке параметров иммунного статуса пациентов с УХП позволяет оптимизировать существующие методы оценки тяжести состояния пациентов, мониторинга развития и прогноза исхода заболевания, а также повысить эффективность комплексного лечения УХП на основе персонифицированного подхода при выборе иммунотропных / антиоксидантных препаратов для иммунотерапии.
Апробация диссертации
Основные материалы исследования доложены и обсуждены на сессиях
процессов апоптоза и активации клеток: СБ95+ (Р=5,35; р=0,00; Т12=0Д4), аЬэ СБ38+ / аЬэ СБ95+ (Е=4,00; р=0,01; Т12=0,10).
Наибольшие влияния комплексного лечения на показатели иммунной системы (наибольшие значения т|2) наблюдались в группе пациентов с перитонитом лёгкой степени тяжести (табл.10). Вероятно, эта категория пациентов наиболее восприимчива к действию иммунотропной терапии. При усугублении воспаления в брюшной полости значения т\2, отражающие динамику состояния пациентов, прогрессивно снижаются (табл. 10). Это обстоятельство подтверждает трудности подбора эффективной иммунокоррекции при утяжелении состояния пациентов, а также свидетельствует о большей роли интоксикации, полиорганной недостаточности, тяжести хирургической патологии, - клинических факторов, определяющих тяжесть состояния и течение заболевания, повреждающее действие которых в меньшей степени корригируется применением иммунотропных препаратов.
Таблица 10
Механизмы эффективного действия иммунотропных терапии у пациентов 3-ей группы
Показатели Без перитонита МИП<20 баллов 20 < МИП < 30 баллов МИП>30 баллов
аЬв СБЗ+ 12,16//0,26 р=6,70*10'7 30,16//0,33 р=2,22*10"16 22,88//0,26 р=3,18*10'12
аЬэ С134+ 13,22//0,28 р=2,13*10"7 41,41 //0,41 р=0,00 23,87//0,27 р=1,17*10"12
аЬэ СБ8+ 11,83//0,25 р=9,56*10"7 29,17//0,32 р=5,55*10"16 18,53 // 0,22 р=2,94*Ю'10
аЬэ СО 16+ 10,83//0,24 р=2,91*10_6 18,79//0,23 р=6,47*10'" 14,81//0,18 р=1,74*10"8
аЪв СП20+ 27,81//0,46 р=2,41*10'13 63,71 //0,52 р=0,00 24,37//0,27 р=7,10*10"13 3,38 // 0,08 р=0,02
аЬв С025+ 10,56//0,23 р=3,89*10"* 20,89//0,25 р=5,54*10'12 15,24//0,18 р=1,08*10"8
аЬБ С038+ 8,10//0,18 р=6,58*10"5 15,60//0,20 р=2,96*10"' 11,58//0,14 р=7,31*10"7
аЪэ СБ95+ 8,49//0,19 р=4,15*10"5 10,56//0,14 р=1,59*10"6 10,97//0,14 р=1,52*10"*
ФИ 5,79//0,08 р=7,88*10^
ФЧ 4,76//0,06 р=0,00
КФН 2,84 // 0,05 р=0,04 6,14//0,08 р=5,78*10'4
ИЛ-4 2,83 // 0,04 р=0,04
ИЛ-8 4,15//0,11 р=0,01 8,58//0,13 р=2,02*10"5
ФНО-а 27,16//0,49 р=4,15*10"13 70,94//0,58 р=0,00 40,54//0,46 р=0,00 6,21//0,19 р=7,79*10"4
Примечания: 1) в таблице приведены достоверные значения: Б // г|2, р; 2) при р<1,0*10"29 принимали р=0,00.
Количество оперативных вмешательств тесно связано с тяжестью состояния пациентов. Выздоровевшим пациентам потребовалась выполнить
параметров системы. Действие первого по значимости фактора наиболее информативно отражают показатели абсолютного количества Т-лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+ Т-клеток) и CDló+NK-клеток, что свидетельствует о ведущей роли клеточного звена иммунитета в развитии адаптационных, компенсаторных процессов при УХП.
2. Самоорганизация иммунной системы пациентов с УХП в ответ на повреждающие воздействия патогенетических факторов проявляется в виде шести типовых вариантов реагирования, что позволяет выделить отдельные кластеры параметров иммунного статуса, различающиеся между собой по количеству иммунокомпетентных клеток. Характерной особенностью пациентов в ряду кластеров от 1-го к 6-му является нарастающая выраженность лимфопении, сопряженная с увеличением показателей тяжести состояния по шкалам Apache II, SOFA, SAPS П, MODS и вероятности летального исхода.
3. Различия выделенных кластеров определяются также особенностями вхождения в них системообразующих показателей, которые отражают механизмы компенсации воздействия патогенетических факторов. В 1-ом и 2-ом кластерах с менее тяжёлым состоянием пациентов системообразующими являются показатели иммунного статуса. У пациентов 3-го кластера наиболее информативны показатели интоксикации и вегетативной регуляции. При выраженной лимфопении у пациентов 4-го-6-го кластеров - интегральные шкалы тяжести состояния (Apache П, SOFA, SAPS II, MODS) и дополнительно для пациентов 6-го кластера - показатели продукции цитокинов.
4. В ряду от 1-го к 4-му кластеру значения долей достоверных корреляционных связей (ACS) параметров иммунного статуса значимо возрастают, что свидетельствует о нарастающей напряженности адаптационных процессов, достигающих своего максимума у пациентов 4-го кластера. Снижение значений ACS в ряду от 4-го к 6-му кластеру в сочетании с увеличением показателей летальности свидетельствует о декомпенсации защитных, адаптационных механизмов у пациентов 5-го и 6-го кластеров.
5. Способ оценки тяжести состояния пациента и прогноза исхода заболевания, разработанный с учётом кластерной принадлежности и значений величины дистанции от центра кластера (ДК) показателей иммунного статуса пациентов, характеризуется высоким уровнем информативности (AUC=0,95), что позволяет использовать его для мониторинга течения УХП и прогноза исхода заболевания в различные сроки с момента поступления пациента в стационар.
6. Индивидуальные значения ДК тесно взаимосвязаны с эффективностью проводимой иммунотерапии, что позволило классифицировать использованные иммунотропные препараты в четыре группы: глутоксим (1 тип) обладал максимальной эффективностью у пациентов, показатели которых расположены на периферии кластеров, ронколейкин (4 тип) - у пациентов, показатели которых расположены ближе к центрам кластеров, тогда как эффективность препаратов второго (пирацетам, милдронат, имунофан, иммуноглобулин) и третьего типов (даларгин, пентоксифиллин, реамберин, тимоген, полиоксидоний) в меньшей степени зависела от величины ДК. Оценка кластерной организации иммунного статуса позволяет персонифицировать
35. Sarap, P. V. Clusters of immune system function in the clinic: theory or unseen reality? / P. V. Sarap, A. A. Ostanin, Y. S. Vinnik // World Journal of Medical Sciences. - 2013. - Vol. 8, №3. - P. 250-262.
36. Sarap, P. V. Self-organising processes in the immune system: integration, disintegration and cluster forming / P. V. Sarap, A. A. Ostanin, Y. S. Vinnik // World Journal of Medical Sciences.-2013.-Vol. 8,№2.-P. 85-95.
37. Sarap, P. V. Structural and clinical features of immune system clusters in patients with urgent surgical pathology / P. V. Sarap, A. A. Ostanin, Y. S. Vinnik // World Applied Sciences Journal. -2012. - Vol. 16, №2. - P. 207-212.
38. Sarap, P. V. The formation of clusters in the patients' immune systems as manifestation of the adaptation process / P, V. Sarap, A. A. Ostanin, Y. S. Vinnik // World Applied Sciences Journal. - 2012. - Vol. 20, №6. - P. 875-883.
39. Пат. 2190216 Российская Федерация, МПК7 G01N 33/49. Метод прогнозирования и выявления осложнений в раннем послеоперационном периоде / П. В. Сарап, К. В. Тутынин, Г. В. Булыгин и др. ; заявитель и патентообладатель Красноярская государственная медицинская академия. -№ 2001110506 ; заявл. 17.04.01 ; опубл. 27.09.02, Бюл. №27. - (CD-ROM).
40. Пат. 2236678 Российская Федерация, МПК7 G01N 33/48. Способ прогноза исхода перитонита средней степени тяжести по содержанию некоторых жирных кислот в лимфоцитах больных / П. В. Сарап, Г. В. Булыгин, Н. И. Камзалакова ; заявитель и патентообладатель Красноярская государственная медицинская академия. - №2002129664; заявл. 04.11.02; опубл. 20.09.04, Бюл. №26. - (CD-ROM).
41. Пат. 2352948 Российская Федерация, МПК7 G01N 33/53. Способ прогноза исхода заболевания пациентов с ургентной хирургической патологией органов брюшной полости / П. В. Сарап, Ю. С. Винник ; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». -№ 2007122617/15; заявл. 15.06.07; опубл. 20.04.09, Бюл. №12. - (CD-ROM).
42. Пат. 2377565 Российская Федерация, МПК7 G01N 33/48. Способ количественной оценки уровня экспрессии катехоламин- и серотонин-рецепторных комплексов на поверхности лейкоцитов / П. В. Сарап, Ю. С. Винник, Н. С. Миноранская и др. ; заявитель и патентообладатель ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». - № 2007119750/15; заявл. 28.05.07; опубл. 27.12.09, Бюл. №36. - (CD-ROM).
43. Пат. 2497124 Российская Федерация, МПК7 G01N 33/53. Способ подбора иммунотропных препаратов для лечения пациентов с ургентной хирургической патологией органов брюшной полости / П. В. Сарап, Ю. С. Винник,
A. А. Останин ; заявитель и патентообладатель Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора
B. Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. - №2012115835/17 ; заявл. 19.04.2012; опубл. 27.10.2013, Бюл. №30. - (CD-ROM).
Текст научной работы по медицине, диссертация 2014 года, Сарап, Павел Владимирович
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК»
САРАП ПАВЕЛ ВЛАДИМИРОВИЧ
ОПТИМИЗАЦИЯ ИММУНОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ УРГЕНТНОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ С УЧЕТОМ КЛАСТЕРНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Научные консультанты:
Доктор медицинских наук, профессор А. А. Останин
Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Ю. С. Винник
Новосибирск 2014
л
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений..............................................................................5
ВВЕДЕНИЕ.......................................................................................8
Глава 1. ПРОБЛЕМА ЭФФЕКТИВНОСТИ ИММУНОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С УРГЕНТНОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ.................................................................................19
1.1. Актуальные клинические состояния в современной ургентной хирургии органов брюшной полости.............................................................19
1.2. Хирургическая травма как причина дисфункций иммунной системы.........23
1.3. Механизмы иммунной защиты и ведущие патогенетические факторы
в клинике ургентных хирургических состояний...................................27
1.4. Иммунокоррекция как составляющая комплексного лечения пациентов
с ургентной хирургической патологией.............................................39
1.5. Предпосылки и методологические основы выделения стадий функциональной организации иммунной системы...............................50
1.6. Выводы: пути решения проблемы эффективности иммунотропной терапии....................................................................................62
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.........................65
2.1. Материалы исследования..............................................................65
2.1.1. Дизайн исследования.................................................................66
2.1.2. Нозологические характеристики пациентов.....................................67
2.1.3. Антибактериальная терапия и общие принципы комплексного
лечения пациентов.....................................................................70
2.1.4. Показания к проведению и методы иммунотропной терапии................74
2.2. Методы исследования...................................................................78
2.2.1. Общеклинические методы...........................................................78
2.2.2. Исследование иммунного статуса.................................................81
2.2.3. Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови..................82
2.2.4. Определение катехоламин- и серотонин-рецепторных комплексов
на поверхности лейкоцитов..........................................................83
2.2.5. Статистическая обработка результатов...........................................85
2.2.5.1. Описательная и сравнительная статистика....................................85
2.2.5.2. Факторный анализ данных.......................................................85
2.2.5.3. Кластерный анализ. Выделение кластеров....................................86
2.2.5.4. Вычисление значения дистанции от центра кластера......................88
2.2.5.5. Квартальная статистика...........................................................89
2.2.5.6. Математические свойства выделенных кластеров..........................89
2.2.6. Исследование функциональной нагрузки на адаптационные процессы
в кластерах иммунного статуса.....................................................91
2.2.7. Построение математической модели прогноза исхода заболевания........93
2.2.8. Построение математической модели оценки эффективности применения иммунотропных лекарственных средств..........................96
2.2.9. Оценка эффективности применения индивидуального подбора иммунотропных лекарственных средств и анализ выживаемости..........97
Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ И ФАКТОРЫ ОРГАНИЗАЦИИ КЛАСТЕРОВ ИММУННОГО СТАТУСА.........................99
3.1. Исследование факторов, определяющих варианты функциональной организации иммунного статуса......................................................99
3.2. Выделение кластеров иммунного статуса.........................................102
3.3. Клинико-нозологические характеристики кластеров...........................106
3.4. Выводы...................................................................................121
Глава 4. АДАПТАЦИОННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ
И ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ АСИММЕТРИЯ В КЛАСТЕРАХ
ИММУННОГО СТАТУСА.................................................................122
4.1. Системообразующие показатели и факторы формирования кластеров иммунного статуса......................................................................122
4.2. Функциональная нагрузка на адаптационные процессы в кластерах иммунного статуса.....................................................................129
4.2.1. Уровни нагрузки на адаптационные процессы в кластерах..................129
4.2.2. Взаимосвязи между тяжестью состояния пациентов и значениями дистанций от центров кластеров......................................................131
4.3. Различия между показателями состояния пациентов в центральных
и периферических областях кластеров............................................. 134
4.4. Выводы...................................................................................140
Глава 5. ОЦЕНКА ТЯЖЕСТИ СОСТОЯНИЯ ПАЦИЕНТОВ С УЧЕТОМ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО СТАТУСА..........................................142
5.1. Выделение интервалов показателей тяжести состояния пациентов.........142
5.2. Оценка информативности показателей и построение модели прогноза исхода заболевания.....................................................................145
5.3. Оценка тяжести состояния пациентов по шкале ТС............................151
5.4. Сравнительная характеристика шкал тяжести состояния.....................154
5.5. Оценка чувствительности и специфичности шкалы ТС........................167
5.6. Выводы....................................................................................172
Глава 6. АСПЕКТЫ ИММУНОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С УГРЕНТНОЙ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ...............................173
6.1. Изучение эффективности применения иммунотропных препаратов........173
6.2. Влияние иммунотропной терапии на динамику показателей состояния пациентов.................................................................................180
6.3. Изменение кластерной принадлежности показателей иммунного статуса пациентов при применении иммунотропных препаратов.....................183
6.4. Связь между числом примененных иммунотропных препаратов
и динамикой показателей тяжести состояния пациентов......................192
6.5. Показатели, определяющие динамику состояния пациентов, получавших иммунотропную терапию.............................................................194
6.6. Типы иммунтропных препаратов с позиций кластерной организации иммунного статуса.....................................................................196
6.7. Регрессионные модели эффективности применения иммунотропных препаратов...............................................................................200
6.8. Выводы...................................................................................203
Глава 7. СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕТОДОВ ИММУНОТРОПНОЙ ТЕРАПИИ.........................................................204
7.1. Динамика показателей состояния пациентов без перитонита................204
7.2. Динамика показателей состояния пациентов с перитонитом легкой степени тяжести...................................................................................207
7.3. Динамика показателей состояния пациентов с перитонитом средней степени тяжести........................................................................209
7.4. Динамика показателей состояния пациентов с тяжелым перитонитом.....212
7.5. Механизмы эффективного действия иммунотропной терапии.................214
7.6. Результаты лечения пациентов с использованием индивидуального подбора иммунотропных препаратов................................................218
7.7. Выводы...................................................................................230
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ................................231
ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ.............................242
ВЫВОДЫ......................................................................................244
Практические рекомендации...............................................................247
Приложение 1. Показатели состояния пациентов с ургентной хирургической патологией.....................................................................................248
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................305
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АДц - диастолическое артериальное давление
АДс - систолическое артериальное давление
АЗКЦ - антителозависимая клеточная цитотоксичность
АКЛ - абсолютное количество лимфоцитов в мкл крови
АлАТ - аланинаминотрансфераза
АсАТ - аспартатаминотрансфераза
ГК - главные компоненты
ГМ-КСФ - гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
ГЛАЗГО - шкала тяжести комы ГЛАЗГО
ДК - дистанция от центра кластера
ДКГК - дистанция от центра кластера главных компонент
РЖ - индекс Кегёо
ВК-1(3 - интерлейкин-1р (1Ь-1Р2)
ИЛ-1-РА - рецепторный антагонист интерлейкина-1 (1Ь-1РЗ)
ИЛ-4 - интерлейкин-4
ИЛ-6 - интерлейкин-6
ИЛ-8 - интерлейкин-8 (СХС)
ИС - индекс стресса по Л. X. Гаркави
ИФН-у - интерферон-у
ИТЛС - иммунотропные лекарственные средства
ИТТ - иммунотропная терапия
КГК - кластер главных компонент
КФН - количество фагоцитирующих нейтрофилов
ЛДГ - лактатдегидрогеназа
ЛИИкк - лейкоцитарный индекс интоксикации по Я. Я. Кальф-Калифу
ЛИИос - лейкоцитарный индекс интоксикации по В. К. Островскому
ЛИИх - лейкоцитарный индекс интоксикации по С. Ф. Химич
в модификации А. Л. Костюченко с соавт.
МИП - мангеймский индекс перитонита
МКА - моноклональные антитела
МНН - международное непатентованное название
МОК - минутный объем кровотока
СМП - среднемолекулярные пептиды
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
СПОН - синдром полиорганной недостаточности
ТС - показатель тяжести состояния
УХП - ургентная хирургическая патология
Ф - факторы, рассчитанные при факторном анализе
ФИ - фагоцитарный индекс
ФНО-а - фактор некроза опухоли-a (TNF/TNFSF2)
ФЧ - фагоцитарное число
ХС - холестерин
ХЭ - холинэстераза
ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы
ЧПН - число признаков напряженности адаптационных реакций
по JL X. Гаркави ЧСС - число сердечных сокращений за минуту
absCD16+ - абсолютное количество CD 16+лимфоцитов
absCDlô+н - абсолютное количество CD 16+нейтрофилов
abs CD20+ - абсолютное количество CD20+ лимфоцитов
abs CD25+ - абсолютное количество CD25+ лимфоцитов
abs CD3+ - абсолютное количество CD3+ лимфоцитов
abs CD38+ - абсолютное количество CD38+ лимфоцитов
abs CD4+ - абсолютное количество CD4+ лимфоцитов
abs CD8+ - абсолютное количество CD8+ лимфоцитов
abs CD95+ - абсолютное количество CD95+ лимфоцитов
АС S - доля достоверных значений коэффициентов корреляции
{authentic corrélations share) ACN - количество достоверных коэффициентов корреляции
{authentic corrélations number) APACHE II - шкала тяжести состояния APACHE II
(Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II) ARG - показатели вегетативной регуляции {autonomie régulation)
AUC - площадь под кривой {the area under a curve) при анализе
качества модели в координатах «чувствительность-специфичность»
CA-R — интенсивность экспрессии катехоламин-рецепторных
комплексов на лейкоцитах CARS - Синдром компенсаторного анитивоспалительного ответа
{Compensatory Anti-Inflammatory Response Syndrome) CD 16+ - уровень экспрессии CD 16 (FcyRIII) молекул на лимфоцитах
CD16+H - уровень экспрессии CD 16 (FcyRIII) молекул на нейтрофилах
CD20+ - уровень экспрессии CD20 молекул на лимфоцитах
CD25+ - уровень экспрессии CD25 молекул на лимфоцитах
уровень экспрессии CD3 молекул на лимфоцитах уровень экспрессии CD38 молекул на лимфоцитах уровень экспрессии CD4 молекул на лимфоцитах уровень экспрессии CD8 молекул на лимфоцитах уровень экспрессии CD95 молекул на лимфоцитах гемоглобин
иммуноглобулины класса А
иммуноглобулины класса Е
иммуноглобулины класса G
иммуноглобулины класса М
показатели иммунной системы (immunity)
абсолютное количество лейкоцитов в крови
шкала тяжести состояния MODS
{Multiple Organ Dysfunction Score)
значение «точки отсечения» {optimal cut-off value)
при анализе качества модели
показатель вероятности летального исхода
{Predicted Death Rate)
коэффициент корреляции Пирсона
коэффициент аппроксимации
коэффициент корреляции Спирмена
шкала тяжести состояния SAPS II
{Simplified Acute Physiology Score)
синдром системного воспалительного ответа
{Systemic Inflammatory Response Syndrome)
шкала тяжести состояния SOFA
{Sequential Organ Failure Assessment)
показатели шкал тяжести состояния {severity scores)
интенсивность экспрессии серотонин-рецепторных комплексов на лейкоцитах
общее количество коэффициентов корреляции {total correlations number) трансформирующий фактор роста
toll-like receptors
показатели интоксикации (toxity)
ВВЕДЕНИЕ
Ургентная хирургия остается областью медицины, в которой тяжесть состояния пациентов, агрессивность хирургической тактики и правильность решений, принимаемых в короткие сроки, являются главными факторами, определяющими успешность лечения. Ургентный характер патологии определяет высокую частоту развития инфекционных осложнений и, как следствие - неблагоприятных исходов заболеваний [Sartelli M. et al. 2013].
Воздействие на иммунную систему основных патогенетических факторов: воспаления, стресса, травмы, анестезиологического пособия, бактериальной инфекции и сепсиса у пациентов с ургентной хирургической патологией (УХП) взаимно усиливают негативные эффекты друг друга [Koerner P. et al. 2008, FukazawaK. 2011, Lejeune F. J. et al. 2012]. Иммунологические механизмы являются неотъемлемой составляющей патогенеза послеоперационного периода. Медиаторы воспаления по принципу отрицательной обратной связи запускают синдром компенсаторного анитивоспалительного ответа (CARS) [Menger M. D. et al. 2004, Fukazawa K. 2011, NeunaberC. et al. 2011] с развитием послеоперационной иммуносупрессии и осложнений. Недостаточность противовоспалительных влияний приводит к генерализации действия провоспалительных цитокинов, развитию медиаторной бури с последующим истощением про- и противовоспалительных механизмов и иммунологическим параличом [Cardinale F. 2011, Gentile L. F. 2012]. Течение этих процессов проявляется развитием клиники SIRS, присоединение сепсиса, септического шока и полиорганной недостаточности [Kimura F. 2010, Vollmar В. 2011].
Учитывая важнейшее участие иммунной системы в патогенетических механизмах, на современном этапе важнейшей задачей комплексного лечения пациентов с УХП является разработка методов терапии, ориентированных на коррекцию функционального состояния иммунной системы [Левченко А. С. 2006, Kawasaki T. et al. 2011, Gentile L. F. et al. 2012]. Становится очевидной необходимость разработки и внедрения технологий применения иммуномодуляторов у более тяжёлых категорий пациентов,
в частности, для лечения хирургического сепсиса и полиорганной недостаточности [МеипаЬег С. е1 а1. 2011, УоНшаг В. 2011].
Несмотря на положительный опыт применения ИТЛС [Зотин М. С. 2005, Касабулатов Н. М. 2006, Корженевский А. А. 2009, Боровкова Н. В. 2011], иммунокоррекция не применяется как неотъемлемый компонент комплексного лечения, поскольку применение иммунотропных препаратов с использованием традиционных подходов к назначению недостаточно эффективно [БрискинБ.С. 2004, С1епсо М. 2008]. При применении иммуномодуляторов наблюдаются нелинейные эффекты их действия при стандартных показателях фармакодинамики [На^о Т. 2011]. Недостаточная предсказуемость результатов иммунотропной терапии является следствием сетевого принципа организации иммунных взаимодействий, который проявляется перераспределением действия иммунотропных препаратов и их плейотропными эффектами [Хаитов Р. М. 2012, Хаитов Р. М. и др. 2012]. Эти особенности позволяют отнести иммунную систему к антиинтуитивным системам, реакция которых на внешние воздействия может быть непредсказуемой с точки зрения исследователя [Безручко Б. П. и др. 2010, Ку11 А. е1 а1. 2011]. Антиинтуитивный характер реакций определяет трудности информативной оценки состояния иммунной системы и выбора критериев для подбора иммунотропных препаратов.
Выбор эффективной иммунотропной терапии у пациентов с УХП можно сформулировать как проблему, решение которой требует принципиально новых подходов с привлечением методов анализа самоорганизующихся биологических систем [Волькенштейн М. В. 1986, DQ БгекаБ А. Б. 2000].
Изучением принципов самоорганизации сложных адаптивных систем занимается синергетика [Малинецкий Г. Г. 2007, Лоскутов А. Ю. 2010, Красненко А. Н. и др. 2010]. Согласно положениям синергетики под влиянием внешних воздействий система элементов претерпевает адаптационные перестройки. Внутри массива составляющих систему элементов появляются области, в которых состояние элементов является
оптимальным для компенсации действия внешних факторов [Лоскутов А. Ю. 2010, Marino А. А. et al. 2000]. Эти области принято называть «центрами кристаллизации». Стремление элементов системы принять выгодные характеристики приводит возникновению сгущений данных и формированию групп элементов со сходными характеристиками — кластеров — вблизи «центров кристаллизации». При этом характеристики каждого элемента системы тесно связаны с дистанцией от центра кластера [Лоскутов А. Ю. 2010, Marino А. А. et al. 2000]. Эти положения согласуются с представлениями о стадийном характере организации иммунных реакций, важнейшим условием которого является избыточность элементов и функциональных связей [Kermarrec N. et al, 2005, Zhang X. et al. 2006, Whitacre J. M. 2012].
Опираясь на вышеизложенные факты, целесообразно рассматривать показатели иммунного статуса пациентов с учётом влияний внешних факторов и формирования стадий функциональной организации как проявления фундаментальных свойств биологических систем.
Исследование факторов, определяющих организацию иммунной системы, и выделение кластеров иммунного статуса являются качественно новыми критериями оценки состояния иммунной системы у пациентов с УХП. Показатели кластерной прина�