Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Оптимизация диагностики и прогнозирования течения тубуло-интерстициального поражения почек у детей

На правах рукописи

ЗОРИН

АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ТУБУЛО-ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ

ПОЧЕК У ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 0 ОКТ 2013

005534323

На правах рукописи

ЗОРИН АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ТУБУЛО-ИНТЕРСТИЦИАЛЪНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оренбург-2013 г.

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Вялкова Альбина Александровна Официальные оппоненты: Русакова Наталья Викторовна

доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Макарова Тамара Петровна доктор медицинских наук, профессор, заведующая курсом ПДО кафедры госпитальной педиатрии Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Саратовский государственный

медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится октября 2013 г. в_часов на

заседании диссертационного Совета Д.208.066.01 при ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации», по адресу: 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6, тел.: (3532) 77-24-59, e-mail: orgma@esso.ru.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, по адресу: г. Оренбург, проспект Парковый, 7, с авторефератом на сайтах http://wvvw.orgma.nl, http:// vak.ed.gov.ru

Автореферат разослан

••лг» сентября_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета,

доктор биологических наук, профессор Соловых Г.Н.

з

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В структуре тубуло-интерстициальных заболеваний почек (ТИЗП) у детей ведущее место занимают рефлюкс-нефропатии. (A.B. Папаян, 1997, A.A. Вялкова, 2010, Н.Д. Савенкова, 2012г.).В последние годы отмечается рост частоты прогрессирующего течения рефлюкс-нефропатии с формированием хронической болезни почек (ХБП) и хронической почечной недостаточности (ХПН) уже в детском возрасте. (Игнатова М.С., 1989, 2002; Коровина H.A., 2002 г.; Вялкова A.A., 1989г., 2010г.)

Доказано, что у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР) прогрессирование рефлюкс-нефропатии (РН) нередко продолжается после ликвидации рефлюкса (Smellie J. и соавт.,1985, Dillon М.,1987 г., 1998 г., Вялкова A.A., Головачева Е.И., 2002 г., Вялкова A.A., Мирошниченко А.Г., Зорин И.В., 2007 г., 2010г). Вместе с тем, у больных с рефлюкс-уропатией, осложненной ренальной инфекцией, не во всех случаях развивается нефросклероз при длительно существующем нарушении уродинамики.

В литературе последних лет обсуждается патогенетическое значение нарушений внутрипочечной гемодинамики в развитии тубуло-интерстициального поражения почек (ТИПП) и роль биологически активных соединений: цитокинов, факторов роста, компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, способствующих возникновению воспалительной реакции с преобладанием процессов клеточной пролиферации, непосредственным их участием в процессе фиброгенеза, развитии нефросклероза и прогрессировании тубуло-интерстициального фиброза (ТИФ) (Е.Б. Ольхова, 2001, Ю.Б. Перевезенцева, 2003, H.A. Хрущева, 2005, А.Г. Мирошниченко,2006, Ruiz-OrtegaM., 1998, 2002, RovinB., 1999).

Доказано, что дисбаланс эндогенной продукции про- и противовоспалительных цитокинов с гиперпродукцией определенных интерлейкинов и факторов некроза опухоли свидетельствует о прогрессировании инфильтративно-склеротических изменений в почках (С.С, Паунова, 2004 г.)

Однако, до настоящего времени клиническое значение регуляторов воспаления в формировании и прогрессировании ТИПП у детей с различной степенью рефлюкс-нефропатии изучено недостаточно, что представляется важным с точки зрения оценки патогенетических механизмов, оптимизации диагностики тубуло-интерстициального поражения почек в детском возрасте и определило актуальность настоящего исследования.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Цель исследования - оптимизировать диагностику и прогнозирование течения тубуло-интерстициального поражения почек у детей с рефлюкс-нефропатией.

Задачи исследования:

1. Провести клинико-параклиническое обследование детей с рефлюкс-уропатией, рефлюкс-нефропатией и сопоставить показатели структурно-функционального состояния почек, параметров внутрипочечной гемодинамики у детей с рефлюкс-нефропатией на разных стадиях болезни.

2. Оценить динамику показателей суточной экскреции с мочой интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли альфа, трансформирующего фактора роста-бета у пациентов на разных стадиях рефлюкс-нефропатии.

3. Разработать информативные клинико-параклииические показатели для ранней диагностики и прогнозирования течения тубуло-интерстициального поражения почек у детей с рефлюкс-нефропатией.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное сравнительное клинико-параклиническое исследование с определением динамики суточной экскреции с мочой цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли-альфа, трансформирующего фактора роста-бета);оценкой параметров внутрипочечной гемодинамики у пациентов с разной степенью рефлюкс-нефропатии. Показано, что начиная с этапа манифестации рефлюкс-нефропатии, нарушается внутрипочечная гемодинамика и изменяются показатели экскреции цитокинов с мочой: снижается концентрация в суточной моче интерлейкина-1, повышается концентрация интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли альфа, трансформирующего фактора бета.

Выявлены различия уровня суточной экскреции с мочой цитокинов и факторов роста у пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией. Дана клиническая оценка уровня суточной экскреции с мочой цитокннов и факторов роста при рефлюкс-нефропатии у детей.

Доказано, что повышение концентрации интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли-а, трансформирующего фактора роста-Р и снижение концентрации интерлейкина-1 в суточной моче являются критериями ранней диагностики рефлюкс-нефропатии у детей.

Установлено, что у детей с рефлюкс-нефропатией с увеличением степени рефлюкса и длительности заболевания нарастает выраженность нарушений показателей функции почек и внутрипочечной гемодинамики с

поэтапным снижением систолической и диастолической скорости кровотока.

Научно обоснованы дополнительные критерии прогнозирования развития и течения рефлюкс-нефропатии у детей.

Практическая значимость работы. Впервые разработан способ ранней диагностики тубуло-интерстициального поражения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом. На основе оценки уровня суточной экскреции с мочой цитокинов и факторов роста в сочетании с оценкой параметров внутрипочечной гемодинамики предложены критерии ранней диагностики рефлюкс-нефропатии у детей. Научно обосновано использование комплекса показателей для ранней диагностики и прогнозирования течения рефлюкс-нефропатии у детей. Патент № 2478210 - способ диагностики рефлюкс-нефропатии А у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертационного исследования используются в работе регионального детского нефрологического центра: нефрологического отделения и нефрологического кабинета ГАУЗ "ГКБ №6" г.Оренбурга.

Теоретические положения и практические рекомендации включены в лекционный курс и практические занятия для студентов, клинических ординаторов, врачей-интернов и врачей-нефрологов на кафедре факультетской педиатрии ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения» Российской Федерации. По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 1 работа в журнале, рецензируемом ВАК РФ. Получен патент на изобретение.

Результаты комплексного исследования использованы при подготовке информационно-методического письма «Ранняя диагностика тубуло-интерстициального поражения почек у детей», г. Оренбург, 2013 г. По результатам исследования разработано информационно-методическое письмо «Ранняя диагностика хронической болезни почек у детей».

Личный вклад соискателя. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации, осуществлялось на всех этапах работы и заключается в планировании и проведении исследований по всем разделам диссертации. Выполнено лично автором: выкопировка данных из медицинской документации, сбор катамнестических сведений, полное клиническое обследование детей с патологией органов мочевой системы, взятие материала для лабораторной диагностики, математико-статистическая обработка и анализ результатов исследования.

Апробация работы.

Основные положения диссертации опубликованы в жу рнале Journal of the International Pediatric Nephrology Association Pediatric Nephrology, 2011, материалах Международной школы и Российской научно-практической конференции по детской нефрологии (Оренбург,20 Юг.), областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной нефрологии» (0ренбург,2011г.), сборнике материалов XV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011 г.), сборнике материалов II Конгресса нефрологов новых независимых государств(Алматы-Казахстан,- 2012г), «Конгресс нефрологов России» (Ростов-на-Дону,2012г.),

Материалы исследования доложены и обсуждены на заседании региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбургской области (Оренбург, 2012,2013гг), заседании Оренбургского регионального отделения Союза педиатров России (Оренбург, 2011,2012, 2013 г.г.), РНОО «Ассоциация нефроурологов» (Оренбург, 2012, 2013 г.г.)

Структура п объем диссертации. Диссертация изложена на 125 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 115 источников отечественной и 75 зарубежной литературы. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 16 рисунками, содержит 3 клинических примера.

Связь работы с научными программами. Диссертационное исследование выполнено в ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации в соответствии с планом научно-исследовательской работы. № государственной регистрации 01201156922.

Основные положення, выносимые на защиту

1. У детей с рефлюкс-нефропатией комплекс показателей суточной экскреции цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8, интерлейкин-10) и факторов роста (фактор некроза опухоли-а, трансформирующий фактор роста-Р) с мочой, отличаются от уровня этих параметров у здоровых детей, пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и зависят от степени рефлюкс-нефропатии.

2. Изменения концентрации цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10) и факторов роста, (фактора некроза опухоли альфа, трансформирующего фактора роста бета) в суточной моче являются предикторами развития рефлюкс-нефропатии у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом. Повышение концентрации интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли-а, трансформирующего фактора-Р и снижение уровня концентрации интерлейкина-1 в суточной моче больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом является маркером ранней диагностики рефлюкс-нефропатии.

3. Ранняя диагностика начальных стадий рефлюкс-нефропатии у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом основана на оценке комплекса клинико-параклинических, функциональных показателей, характеристике параметров внутрипочечной гемодинамики (поэтапное снижение показателей скорости кровотока), изменении концентрации цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10) и факторов роста (факгора некроза опухоли альфа, трансформирующего фактора роста бета).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Диссертационное исследование выполнено на кафедре факультетской педиатрии ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава России, базах регионального детского нефроурологического центра (РДНЦ) г. Оренбурга (нефрологическое отделение ГАУЗ ГКБ № 6 (главный врач к.м.н. А.И. Карпов).

В основу работы положены результаты комплексного нефроурологического клинико-параклинического обследования 120 детей в возрасте от 1 до 17 лет: с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (п=30), рефлюкс-нефропатией (п=60) на разных стадиях хронического тубуло-интерстициального поражения почек, контрольной группы, которую составили 30 условно здоровых детей, сопоставимых по возрасту и полу.

Диагнозы РН и ПМР верифицированы на основании комплекса современных диагностических критериев по классификаций РН 8теШе (1984), ПМР (интернациональный Комитет по изучению пузырно-мочеточникового рефлюкса, 1981) и Международной статистической классификации болезней X пересмотра.

Критерии включения: добровольное информированное согласие родителей ребенка на участие в клиническом исследовании, возраст пациентов с тубуло-интерстпциальными заболеваниями почек (рефлюкс-нефропатией и пузырно-мочеточниковым рефлюксом) от 1 года до 17 лет.

Критерии исключения из исследования: отказ пациента от полного обследования, гломерулопатии, наличие острого повреждения почек, генетическая и хромосомная патология у ребенка.

При комплексном динамическом обследовании детей учитывались данные генеалогического, медико-биологического анамнезов, течение перинатального периода, настоящей беременности и родов, состояние здоровья матери и ребенка, время начала и длительность заболевания, структурное состояние почек по эхографическим показателям, параметры почечных функций, внутрипочечной гемодинамики и частота рецидивов ренальной инфекции.

Комплексное обследование всех пациентов помимо стандартных методов диагностики, включали ультразвуковое исследование почек на аппарате «Gateway» фирмы «Diasonic Sonotron» с использованием конвексных абдоминальных датчиков в 3,5 и 5 МГц в импульсно-волновом допплеровском режиме (ДГ) и режиме цветового допплеровского картирования (ЦДК). При ЦЦК оценено наличие очагового, диффузного или парциального обеднения интраренального сосудистого рисунка, симметричность гемодинамических показателей, наличие турбулентности кровотока. При ДГ (на уровне сегментарных, междолевых и дуговых артерий) оценивались стандартные скоростные и резистивные характеристики — максимальная систолическая и минимальная диастолическая скорости кровотока, систоло-диастолический коэффициент, индексы - резистентности и пульсационный.

По показаниям всем пациентам проводились цистография, цистоскопия, уродинамические исследования, внутривенная урография. Для оценки функции почек определялись: функциональные пробы с оценкой скорости клубочковой фильтрации (клиренс эндогенного креатинина по пробе Реберга, формуле Шварца), показатели ацидоаммониогенеза с определением экскреции титруемых кислот, аммиака в суточной моче, МАУ, гипераминоацидурии,нарушений концентрационной способности почек и циркадного ритма мочеотделения по пробе Зимницкого.

Экскреция альбумина в суточной моче определена методом «Микраль-тест» в диапазоне микроальбуминурии (30,0 - 300,0 мг/сут) («Акуснекпродукт», Германия).

Для выявления синдрома артериальной гипертензии всем больным с РН и ПМР проведено суточное мониторирование артериального давления (СМАД) с использованием ау с кул ьтатив но го метода Короткова аппаратом «ДОН-МД-1» («Медиком», Россия) и определением средних значений артериального давления, индекса времени гипертензии, суточного индекса. Должные средние значения АД у детей и подростков по данным СМАД в зависимости от роста и пола учтены на основании разработок SoergelM.S., KirschteinM., BuschC., 1997;

Оценка здоровья детей проводилась с учетом консультаций специалистов: нефролог, уролог, (для девочек - детский гинеколог), окулист, стоматолог, отоларинголог, по показаниям - гастроэнтеролог, эндокринолог,невролог.

Комплекс специальных лабораторных исследований включал количественное определение в моче про- и противовоспалительных дитокинов (ФНО-а, ИЛ-lß, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10), гуморального фактора роста (ТФР-ß) иммуноферментным методом.

Для количественного анализа содержания цитокинов и факторов роста в моче использовались наборы для иммуноферментного анализа: «CYTEL1SA-1L-1» «CYTEL1SA-IL-6» «CYTEL1SA-IL-8», «CYTELISA-IL-10» и «CYTELISA-TNF» (СYTIM-MUNЕ, США), «TGF-ß, BMS» (Bender

Medsystems, Австрия).

Полученные данные подвергнуты статистической обработке на персональном компьютере IBM с использованием стандартного пакета прикладных программ Statistica 5,0 (Гланц С.А., 1999) и «MicrosoftExcel 9007» с вычислением средней арифметическои (М), среднеквадратнческого отклонения (s), ошибки средней (ш) (Марченко Б Н 1997), коэффициента Стьюдента (t) с последующим нахождением уровня достоверности различий (р) по таблицам. Достоверным считали различие при р<0.05. Для выявления статистически значимых различии в сравниваемых группах использованы параметрический метод (RosherB.A., 1982) и непараметрический ранговый метод (SiegelS., 1956). Коэффициент корреляции между основными параметрами рассчитан по Spearman с применением корреляционного анализа и расчетом коэффициента корреляции (г).

При определении информативности признаков использована формула Кульбака (Е.В. Гублер, A.A. Генкин, 1973, Е.В. Гублер, 1979) с вычислением информативности признака,определением диагностического коэффициента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В результате комплексного обследования детей сформированы следующие группы пациентов, сопоставимые по возрасту и полу:

1. рефлюкс-нефропатия А-В степени(п=30),

2. рефлюкс-нефропатия С-Остепени(п=30)по классификации J.

Smellie, 1984г.,

3. пузырно-мочеточниковый рефлюкс (п=30)

Объединение детей со степенью А и В; С и D обусловлено тем, что между группами А и В; С и D не выявлено достоверных различий ведущих клинико-параклинических показателей, функции почек и параметров внутрипочечной гемодинамики.

При сравнительном анализе возрастной характеристики детей сравниваемых групп установлены достоверные возрастные различия при рефлюкс-нефропатии и пузырно-мочеточниковом рефлюксе: в группе больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом преобладали (40%) дети грудного и раннего возраста по сравнению с13,3% детей этого возраста

при рефлюкс-нефропатии (р<0,05). Среди больных с начальной степенью рефлюкс-нефропатии (А-В степени) преобладали дети до 7 лет (30%) тогда как среди пациентов с рефлкжс-нефропатией С-О - дети' подросткового возраста (40%,р<0,05), табл. 1.

Таблица 1

Характеристика пациентов по возрасту и полу

Дети

контрольной

Исследуемый признак

Возраст

мес-3 года

4-7 лет

-12 лет

13-17 лет

Пол

Мальчики

Девочки

Дети с РН, (п=60)

10

18

24

28

32

%

Дети (п=30)

ГІМР,

13,3+2,6*

16,7+3,2*

30+1,4*

40+2,4*

46,7+0,5*

53,3+0.2*

12

%

10

16

14

40+2,3*

33,3+1,5*

20+1,7*

6,7+1.4*

53,3+0,1*

--------46,7+0,5* и зи-

Иримечание: - статистически значимые различия с контрольной группой при р<ї),05

При сопоставлении комплекса анамнестических и клинико-параклинических данных у пациентов с рефлкжс-нефропатией и пузырно-мочеточниковым рефлюксом установлено, что у 60% (11=36) детей с рефлюкс-нефропатией и у 53,3% (п=16) пациентов с ПМР матери имели патологию органов мочевой системы (р>0,05). У всех этих матерей преобладали: хронический пиелонефрит (40%), нефролитиаз (6 6%) аномалии органов мочевой системы (9,6% и 6,6%), НДМП (6,6% и 3 3%) табл. 2. > > 7

у„„„,„ Таблица 2

Характеристика генеалогическогоанамнеза пациентов с рефлкжс-нефропатией и пузырно-мочеточникового рефлюкса

группы, (п=30)

12

15

15

13,3+2,6*

16,7+2,2*

30+1,8

40+0,9*

50+1,9

50+0,2

Признак

Заболевания почек в семье у матери, в том числе:

РН, (п=60)

%

Хронический пиелонефрит

Нефролитиаз

АОМС

НДМП

60+2.5*

40+1,3

абс. (п)

36

ПМР, (п=30)

%

53,3+2,7*

24

6,6+1,7

9,6+0,5*

6,6+0.1*

40+1.1

6,6+0,9

абс. (п)

16

12

6,6+0,6

3,3+0,6

Примечание. *- статистически значимые рахтичия нрир<0,05

Клинические проявления РН у детей характеризовались маломанифестным течением: у 70%. (п=42) отмечался изолированный мочевой синдром, у 10%, (п=6)-неудержание мочи, у 15%,(п=9) - абдоминальный синдром и у 90% (п=54)-артериальная гипертензия (рис 1).

ЮС" --------«« ' -""..................................

Рис 1. Клиническая характеристика рефлюкс-нефропатии

у детей (в %)

Ренальная инфекция в анамнезе отмечалась только у пациентов с рефлкжс-нефропатией. Частые рецидивы ренальной инфекции выявлены у 80% (п=48) пациентов с РН, преимущественно (п=29) с РН С-Э (р<0,05). У этих детей выявлены: аномалии ОМС с нарушением уродинамики (14,6%, п=4), сочетание ПМР с НДМП (65,6%,п=19), высокая степень ПМР (10,4%,п=3),и 2-х сторонний ПМР (6,6%, п=2), рис 2.

Высокая Двусторонни

НДМП; 65,6* ;

значимые различия в группах с рн и пмр, р<0,05 ^ Рис.2 Характеристика пациентов рефлгоке-нефропатией С-0 с частыми рецидивами ренальной инфекции (в %).

При исследовании функционального состояния почек у детей с РН установлены достоверные различия частоты нарушений почечных функций в зависимости от степени РН. Функциональные нарушения почек имели 80% (п=48) больных с РН С-Би 40% (п=24) детей с РН А-В, р<0,05. Выявлены нарушения тубулярных функций: гиперамииоацидурия (67,7% детей с РН С-О и 18,3% больных с РН А-В, р<0,001); снижение ацидогенеза по показателю титруемой кислотности мочи (41,1% и 6,6%, соответственно, р<0,01); экскреции аммиака (34,4% и 5%, соответственно, р<0,01); уровню канальцевой реабсорбции (31,1% и 8,3%, р<0,01);

изменению концентрационной функции по показателю снижения относительной плотности мочи (35,5% и 5%, р<0,01). В группе детей с 1LMI нарушении функции почек не выявлено.

Р1:1ДОТ<оНЫ,ДОСТОВфНЫе Различия частоты протеинурии у больных о fil - 45/о (п-27) по сравнению с ПМР - 10% (п=3) р<0 001 Протеинурия тубулярного уровня в суточной моче на ранних стадиях

nî1Т"еШ ВЫЯВлеиаУ 36'6% (n=J ') больных, при РН C-D степени у 50/О (п 15), р<0,05. Микроальбуминурия отмечалась у большинства

ГДТ*^ "»Г' (П=49): 8°% (П=23> с РН А-В степени и

86,6% (п=26) - с РН C-D степени, (р>0,05).

У детей с рефлюкс-нефропатией определяется высокая частота (100%) недифференцированного синдрома соединительнотканной дисплазии сочетание пузырно-мочеточникового рефлюкса с врожденными пороками развития органов мочевой системы (40%) и нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря (60%), частые рецидивы ренальной инфекции в грудном и раннем возрасте, маломанифестное течение, нарушение канальцевых функции и микроальбуминурияна ранних стадиях тубтао-интерстициального поражения почек. '

При анализе эндогенных факторов риска у детей сравниваемых групп установлено, что 100% пациентов с РН, 35% детей с ПМР и 10 % детей контрольной группы имели фенотипические признаки недифференцированного синдрома соединительно-тканной дисплазии (р<0,05), рис.3 Сочетание АОМС, преимущественно уретеро-везикального сегмента (УВС) с гиперрастяжимостью кожной складки гипермобильностью суставов, сколиозом, дополнительными хордами в левом желудочке сердца достоверно чаще выявлены у детей с РН (40% п-36) по сравнению с пациентами с рефлюкс-уропатией, у которых лишь у 4-х детей (13,3%) выявлены пороки ОМС без нарушения уродинамики

/ НССТДсАОМС

НССТД С ллиелодисплззией НССТД фенотипические признаки

Примечание • - статистические различи при сравнении шжазатетей в гр»™ах с РН и ПМР р<0 05

Рис.ЗХарактеристика НССТД у детей с рефлюкс-нефропатией и пузырно-мочеточниковым рефлюксом (в %)

При анализе результатов СМАД у детей сравниваемых групп установлено что артериальная гипертензия имелась достоверно чаще (90% п=54) у больных с РН, по сравнению с детьми с ПМР (10%, л=3 р<0 001) Доказаны достоверные различия частоты артериальной гипертензии в

зависимости от степени рефлюкс-нефропатии. Так, у больных с РН С-О степени синдром артериальной гипертензии выявлен у 90% больных,(п=27)по сравнению с 40%, (п=12) детей с РН А-В степени (р<0,05).

При анализе структурного состояния почек по эхографическим показателям установлено, что у 55% пациентов с РН (п=33%) диагностирована «малая почка», у 30% - уретерогидрот-гефроз (п=18), у 15% (п=9) -пиелоэктазия, (рис 4).

~-Пиелаактаз

ия; 15

¡((¡¡Щ

¡щда®®®8«*"""'

уретерогид-ро-нефроз; 30

Рис 4. Эхографическая характеристика почек у детей с рсфлюкс-нефропатией (в %).

У 80% пациентов (п—48) ггри рефлюкс-нефропатии на УЗИ почек определялось неравномерное уменьшение толщины паренхимы почек, преимущественно в области полюсов почки и в средней ее части,у 70%, (п=42) детей -уменьшение длины и площади почки, у 80% (п=48) детей с РН - повышение эхогенности паренхимы и нарушение кортико-медуллярной дифференцировки, (рис 5).

Примечание '-статистические значимые различия ири сравнении показателей в группах с РН А-В, C-D,p<0,05

Рис.5Сравнительная характеристика эхографических показателей у пациентов с РН

При сравнительном анализе эхограф ичских показателей у больных с РН и ПМР выявлены достоверные различия всех эхографических признаков.

У пациентов с РН отмечалось достоверное уменьшение длины и площади почки на 10% и более; уменьшение толщины паренхимы; неровность и бугристость контуров; изменение соотношения коркового и мозгового слоев, (р<0,001). При оценке эхографических показателей в зависимости от степени РН нами выявлены достоверные различия эхографических показателей. Так, при РН А-В степени толщина почечной паренхимы уменьшается в области полюсов и в средней части пораженной почки у 70% (п=42) пациентов; изменяется соотношение, дифференцировка, плотность коркового и мозгового слоев у 65% (гт=39) детей; уменьшается длина и площадь почки на 10% и более у 55% (п=33); неровность, бугристость контуров, наличие участков уплотнения по наружному контуру у 51,6% (п=31) пациентов. Тогда как у больных с РН С-Э степе™ в 100% случаев (п=60) выявляются уменьшение длины и площади почки (более чем на 10 % от нормы), нарушения соотношения коркового и мозгового слоев с уменьшением толщины почечной паренхимы в области полюсов, неровность, бугристость контуров.(р<0,001), рис. 5.

При анализе эхографических показателей в режиме ЦЦК у детей с ПМР и РН установлено, что асимметрия гемодинамических параметров, диффузное обеднение васкуляризации почек, турбулентность кровотока, локации редких, истонченных и деформированных сосудов встречались достоверно чаще у больных с РН но сравнению с ПМР, р<0,001 (табл.3).

Таблица 3

Характеристика показателей внутрипочечной гемодинамики у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-иефропатией по

Показатели УЗИ Степень РН ПМР, п=30

А-В ст, п=30 С-Эст, п=30

п % п % и %

Асимметрия гемодинамических показателе!! 9 30+0,5* 30 100+0,6* 6 20+0,4*

Диффузное обеднение васкуляризации почек 9 30+0,7* 30 100+0,4* 6 20+1,9*

Турбулентность кровотока 9 30+3,5* 30 100+2,2* 3 10+3,4*

Локация редких, истонченных и деформированных сосудов 3 10±0,1* 6 20+0,6* 2 6,7+0,1 *

Без изменений 3 30+2.5* 0 0+0,1 21 80+3.4*

Причечяяие статистически значимые различия при сравнении показателей 8 группах с РН и ПМР, р<0,05

При оценке параметров внутрипочечной гемодинамики у детей с ГТМР и разными степенями РН по данным допплерографии сосудов почек установлены достоверные различия показателей систолической скорости кровотока (Vs), диастолической скорости кровотока (Vd), систоло-диастолического соотношения (S/D). При рефлюкс-уропатии показатели внутрипочечного кровотока (систолическая скорость кровотока (Vs), диастолическая скорость кровотока (Vd), систоло-диастолическое соотношение (S/D) соответствуют норме. При рефлюкс-нефропатии А-В, C-D отмечается снижение внутрипочечного кровотока по показателям систолической скорости кровотока (Vs), диастолической скорости кровотока (Vd), увеличению систоло-диастолического соотношения (S/D) (рис.6).

1.......30 F.........:::::.....г":;..............=..........==..............=====......1

• ' - Систолическая Систолическая | ——енвроеп^^агэ*---.1.—-^nateBeB-ii-a*-.....

20 4.......

ю 4—-

о J-.....-

Систолическая [ ^скорость; 10,64* \ Диастолическая i скорость; 5,16*

...J

.............—.............ямв.........................-........-ШАЛ..................................„...Р.Ы.СЛЗ............

Примечание » - статистически значимые различия при сравнении показателей в группах с Р.Н и ПМР, р<0,05

Рис.6 Характеристика внутрипочечной гемодинамики у пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлнжеоми рефлюкснефропатией по данным допплерографии почек (ДГ)

При сравнительном анализе показателей суточной экскреции с мочой цитокинов и факторов роста установлены достоверные различия уровня показателей у пациентов с ПМР и рефлюкс-нефропатией. Так, у пациентов с ПМР без признаков тубуло-интерстициального поражения почек уровень суточной экскреции с мочой ИЛ-1 составил 11,98 ± 0,24, пг/мл. При формировании рефлюкс-нефропатии показатели суточной экскреции с мочой ИЛ-1 достоверно снижались и составляли у детей с РН А-В 8,53 ± 0,32 пг/мл, р<0,05, этого возраста при РН С-Г)- 5,21 ± 0,19 пг/мл, р 0.05. (рис 7.).

Примечание • - статистически значимые различия при сравнении показателей в группах с РН и ПМР, р<0,05

Рис. 7. Показатели суточной экскрециис мочой цитокинов и факторов роста у пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией

Установлены достоверные различия суточной экскреции с мочой интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10, факторов роста альфа и трансформирующего фактора роста бета у детей с ПМР без признаков ТИПП и пациентов с рефлюкс-нефропатией на разных стадиях прогрессирования интерстициального фиброза, (р<0.001). Выявлено достоверное увеличение продукции ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, факторов роста альфа и трансформирующего фактора роста бета у пациентов с рефлюкс-нефропатией РН С-О. У детей с ПМР суточная экскреция с мочой ИЛ-6 составляет 9,52 ± 0,1 пг/мл, у детей с рефлюкс-нефропатией А-В - 10,04 ± 0,08 пг/мл, р<0,001. Доказано, что у пациентов с РН А-В уровень суточной экскреции с мочой ИЛ-8 был достоверно выше-( 16,55 ± 0,78 пг/мл), чем у детей с ПМР (14,38 ± 0,49 пг/мл), р<0.05 рис.8.

Доказаны достоверные различия уровня трансформирующего фактора роста бета у пациентов с РН в зависимости от степени тяжести РН: уровень трансформирующего фактора роста бета при РН С-І) достоверно выше (16,69+07) по сравнению с пациентами РН А-В (11,48+0,5), р<0,05. Выявлена прямая корреляционная связь концентрации трансформирующего фактора роста бета в моче и показателей внутрипочечной гемодинамики по параметрам систолической и диастолической скорости кровотока (г=0,47, 0.37, р<0,05 соответственно), у детей с РН и ПМР.

Примечание " - статистически значимые различия при сравнении показателей в группах с РН и ПМР, р<0,05

Рис.8Характеристика суточной экскрешшс мочой цитокинов и факторов рос та у пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией

Для разработки критериев выделения детей в группу риска по формированию рефлюкс-нефропатии отобраны наиболее информативные признаки, которые разделены на два блока: клинико-анамнестические и параклинические. Оценена степень информативности отобранных признаков по формуле Кульбака с расчетом диагностических коэффи-

циентов для принятых градаций признака, проведено вычисление и подбор диагностических порогов.

В 1 блоке, характеризующем клинико-анамнестические данные, наибольшей информативностью обладали: наличие у ребенка признаков НССТД с аномалиями органов мочевой системы изолированно и (или) в сочетании с врожденными пороками развития других органов, НДМГГ; частые рецидивы ренальной инфекции,высокая степень ПМР и/или 2-сторонний ПМР, артериальная гипертензия.

Во 2 блоке наибольшей прогностической информативностью обладали нарушения гемодинамических показателей почек иуровень экскреции цитокинов и факторов роста с мочой (табл. 4).

Таблица 4

Диагностика рефлтокс-нефропатин у детей

Группы Информат ивность ДК (в баллах)

ггризнако в Признаки Наличие Отсутствие

1 .Клинике 1. наличие пузырно-мочеточникового рефлкжеа у ребенка в сочетании с АОМС 6,1 +7,9 -8,7

анамиесги ческие 2. пузырно-мочеточниковый рефлюкс с нарушением уродннамики в сочетании с нейрогенноп дисфункцией мочевого пузыря 6,4 +4,4 -3,6

3. . Высокая степень пузырно-мочеточникового рефлюкса и/или 2-сторонний пузырно-мочеточниковый рефлюкс 3,4 +7,8 -5,6

4. недифференцированный синдром соединительно-тканной дисплазни с аномалиями органов мочевой системы 3,4 +7,8 -5,6

5. Аномалии органов мочевой системы в сочетании с врожденными пороками других органов 3,4 +7,2 -4,6

6. Частые рецидивы пиелонефрита 4,3 +9,1 -6,9

7. Артериальная гипертензия по результатам СМАД 0,7 + 11,2 -0,6

Паракли иические 8.Протеинурия 6,4 +4,4 -3,6

9.Микро альбуминурия 6,1 +7,9 -8,7

Эхография почек в режиме ЦДК:

10. Систолическая скорость кровотока зд +10,9 -2,8

11. Диастолическая скорость кровотока 4,8 +6,5 -7,8

Экскреция цитокинов и факторов роста в суточной моче:

12. снижение интерлейкина-1 в моче 6.1 +5,1 -13,1

ІЗ.повьішение нтерлейкина-6 в моче 5,6 +7,6 -8,0

М.повышение интерлейкин -8 моче 6,6 +5,6 -13,3

15.повышение интерлейкин-10 в моче 6Д +5,1 -13,1

Іб.повьшіешіе фактор некроза опухоли альфа в моче 5,6 +7,6 -8,0

17. повышение трансформир5'ющего фактора роста -бета в моче 6,4 +4,4 -3,6

С помощью диагностической таблицы вычисляется сумма баллов диагностических коэффициентов (ДК) по каждому из признаков (для вариантов их наличия или отсутствия) у обследуемых детей. Затем проводится сравнение суммы баллов с заданными по формуле А.Вальда уровнями дифференцирующих порогов А (+13 баллов) и В (-13 баллов), позволяющих отнести ребенка к той или иной группе с вероятностью 95%.

В случае превышения суммы баллов +13 (порог А) ребенок относится к группе больных с рефлюкс-нефропатией.

При наличии суммы диагностических коэффициентов менее -13 (порог В) у больного более вероятным является неосложненная рефлюкс-уропатия (ПМР). Если сумма диагностических коэффициентов находится в диапазоне порогов А и В, ребенок с пузырно-мочеточниковым рефлюксом относится к группе риска развития рефлюкс-нефропатии А-В.

ВЫВОДЫ:

1. У детей с рефлюкс-нефропатией определяется высокая частота (100%) недифференцированного синдрома соединительнотканной дисплазии, сочетание пузырно-мочеточникового рефлюкса с врожденными пороками развития органов мочевой системы (40%) и нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря (60%), частые рецидивы ренальной инфекции в грудном и раннем возрасте (80%), маломанифестное течение (42,4%), нарушение канальцевых функций и микроальбуминурия на ранних стадиях тубуло-интерстициального поражения почек (100%).

2. Прогрессирующее течение РН со снижением функции почек отмечается у пациентов при длительности заболевания более 2-3-х лет, наличии сочетания ПМР с ВПР ОМС (40%) и НДМП (60%) или двустороннего пузырио-мочеточникового рефлюкса и высокой степени ПМР (10,4%), частых рецидивов ренальной инфекции (80%), артериальной гипертензии (90%).

3. Для пациентов с рефлюкс-нефропатией на ранних стадиях формирования тубуло-интерстициального поражения характерны нарушения внутрипочечной гемодинамики с поэтапным снижением показателей скорости кровотока (Ув, Ус1) и скрытая артериальная гипертензия (70%).

4. При рефлюкс-нефропатии у детей увеличивается экскреция цитокинов (интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10) и факторов роста (фактора некроза опухоли альфа, трансформирующего фактора роста бега) при снижении экскреции с мочой интерлейкина-1.

5. Дополнительными критериями ранней диагностики рефлюкс-нефропатии у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом являются: снижение систолической скорости кровотока (Уз), диастолической скорости кровотока (Ус]), повышение концентрации в суточной моче интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли-альфа, трансформирующего фактора роста бета, снижение концентрации в суточной моче интерлейкина-1 в сочетании с нарушением клинико-параклинических и функциональных показателей почек.

Практические рекомендации

1. Для оптимизации ранней диагностики рефлюкс-нефропатии в детском возрасте рекомендуется учитывать комплекс клинико-анамнестнческнх (отягощенный наследственный анамнез матери по хроническим заболеваниям почек, наличие у ребенка НССТД с ВПР ОМС, сочетание ПМР с НДМП, частые рецидивы инфекции мочевой системы, раннее развитие артериальной гипертензии), параклинических показателей с оценкой структурных и гемодинамических изменений по данным визуализирующих методов исследования.

2. Для ранней диагностики начальных стадий рефлюкс-нефропатии рекомендовано исследование внутрипочечной гемодинамики с определением скоростных показателей догтплерографии сосудов почек (Уя, Ус1), систоло-диастолического соотношения.

3. Дополнительными критериями ранней диагностики рефлюкс-нефропатии у пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом являются снижение концентрации в суточной моче интерлейкина-1, повышение уровня интерлейкнна-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли альфа, трансформирующего фактора роста бета.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вялкова, A.A. Хроническая почечная недостаточность как медико-социальная проблема/ А.А.Вялкова, АА.Селютин, И.В.Зорин, М.С.Репман, А.В.Зорин// Сборник материалов XV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии»,- Москва,- 14-17 февраля 2011г.-с.160

2. Вялкова, A.A. Острая и хроническая почечная недостаточность у детей Оренбургской области / А.А.Вялкова, И.И.Капмыкова, |Рываненко В.В., ~]Иванов O.A., Н.В.Резник, М.С.Репман, A.B. Зорин// Сборник тезисов II Конгресса нефрологов новых независимых государств Алматы-Казахстан.- 25-27 апреля 2012г.- с.159-161

3. Вялкова, A.A. Биомаркеры ренального поражения при врожденных пороках развития органов мочевой системы у детей / А.А.Вялкова, И.В. Зорин, О.А.Седашкнна, Ю.Н.Копылов, М.А.Белова, Л.С.Зыкова, Л.А.Гайкова, В.Н.Кузнецова, А.В.Зорнн, М.С.Репман// Ж. «Нефрология».- №3, вып.2.- 2012г.-т.16,- с.68-75

4. Вялкова, A.A. Заместительная почечная терапия детям Оренбургского региона / А.А.Вялкова, И.И.Калмыкова, ¡Рыванепко| |В.В„ [Иванов O.A., Н.В.Резник, М.С.Репман, A.B. Зорин// Ж. «Конгресс нефрологов России»,- Ростов.-2012г,- с.20

5. Вялкова, А. А, Клинико-морфологическая характеристика гломерулопатий у детей, госпитализи-рованных в нефролошческое отделение ММУЗ МГКБ №6 г.Оренбурга в период с 2004-2008гг. /А.А.Вялкова, И.В.Зорин, А.В.Зорин, С.Н. Михайлов // Материалы Всероссийской конференции с междуна-родным участием «Актуальные проблемы педиатрической науки и практики», посвященной 75-летию Курского государственного медицинского университета и 10-летию создания педиатрического факультета. Россия, г.Курск, 20-21 декабря 2010г., с.48-50

6. Зорин, А.В.Характеристика параметров внутрипочечной гемодинамики при рефлюкс-нефопатии у детей / А.В.Зорин, ЛАБунегина // Сборник материалов 2 Всероссийской конференции студентов и молодых ученых в рамках «Дней молодежной медицинской науки ОрГМА» посвященная палятичл.корр. .АМН ССР, профессор Ф.М.Лазаренко .- Оренбург,- 2013г.- с.137-138

7. Зорин, И.В. Синдром ренальной гипертонии как фактор формирования и прогрессирования хронической болезни почек у детей / И.В.ЗоринА.А.Вялкова, А.И.Буракова, А.Г.Мирошниченко, А.В.Зорин «Актуальные проблемы детской нефрологии» Материалы Международной школы и научно-практической конференции по

детской нефрологии, под редакцией проф. А.А.Вялковой, Оренбург, 2010, с.371-372

8. Зорин, И.В. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлкжс-нефропатией/ И.В. Зорин, А.В. Зорин, И.В.Мотыжеикова, А.И.Буракова, Л.И.Лисицкая // Сборник тезисов II Конгресса нефрологов новых независимых государств. 25-27 апреля 2012г., Алматы-Казахстан, с.157-159. с.159-161

9. Зорин, И.В. Синдром артериальной гипертензии у пациентов с ГТМР и рефлкжс-нефропатией/ И.В. Зорин, А.В. ЗоринД.Г.Мирошниченко, А.И.Буракова, О.К.Любимова // Сборник тезисов II Конгресса нефрологов новых независимых государств. 2527 апреля 2012г., Алматы-Казахстан, с.157-159. с. 159-161167

10. Зорин, И.В. Суточная экскреция с мочой фактора некроза опухоли альфа у пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлкжс-нефропатией/ И.В. Зорин, А.В. Зорин, А.А.Вялкова // Ж. « Медицинский вестник Юга России». Десятый Российский Конгресс по детской нефрологии. 2012г. (приложение), с.28

11. Репман, М.С. Причины хронической болезни почек у детей Оренбургской области/ М-СРепман, А.ВЗорнн, Л.И. Лисицкая // Сборник материалов 1 Всероссийской конференции с международным участием студентов и молодых ученых в рамках «Дней молодежной науки»,- Оренбург,- 2012г.- с.195-196

12. Microbiological markers of activity jf chronic pyelonephrithis in children/A. A. Vyalkova, V.A. Grisenko, I.V. Zorin, M.V. Vostrikova, E.l. Danilova, A.I. Karpov, A.V. Zorin, A.I. Burakova/// 43rd Annual Scientific Meeting jf the European Society for Paediatric Nephrology, Yoint Meeting with the Renal Association 2 5 September 2009 University of Birminham UK, p 62

13. Characteristic of parameters of microalbuminuria in patients with vesicoureteric reflux and reflux nephropathy/I.V.Zorin, A.A.Vyalkova, A.G.Miroshni-chenko, A.V.Zorin, A.I .Karpov///43rd Annual Scientific Meeting of the European Society for Paediatric Nephrology, Yoint Meeting with the Renal Association 2 5 September 2009 University of Birminham UK, p 86

14. Functional renal reserve in patients with vesicoureteric reflux and reflux nephropathy/ l.V.Zorin, A.A.Vyalkova, A.G.Miroshni-chenko, A.I.Karpov, A.V.Zorin///43rd Annual Scientific Meeting jf the European Society for Paediatric Nephrology, Yoint Meeting with the Renal Association 2 5 September 2009 University of Birminham UK, p 86

15. Diagnostics of Infringements of Intrarenal Haeinodymatics in Children with Vesicoureteric Refliux and Reflux Nephropathy/ I.V. Zorin, A.A. Vyalkova, A.G. Miroshnichenko, A.V.Zorin, A.I.

KarpovIII Journal «Pediatric Nephrology», Volume 25, № 9, September, 2010, p. 1837,Abstract # 391.

16. Results of DMSA Scanning in Children with Vesicoureteric Refiux and Reflux Nephropathy/ I.V. Zorin, A.A. Vyalkova, A.G. Mivoshnichenko, A.V. Zorin, A.R. Zabirova/ Journal «Pediatric Nephrology», Volume 25, № 9, September, 2010, p.1937, Abstract #711.

17. Signifcance of examinational of concentration of IL-1 in 24 h urine for early diagnostic of renal scarring in patients with vesicoureteric reflux/ I. Zorin, A. Vyalkova, A. Zorin/// Journal of the International Pediatric Nephrology Association Pediatric Nephrology/ Volume 26 Number 9 September 2011, sl659 (PS2-FR1-258)

АВТОРСКОЕ СВИДЕТЕЛЬСТВО, ПАТЕНТ

I.Патент РФ на изобретение № 2478210 от 27 октября 2011г г. <(Способ диагностики рефлюкс- нефропатии А у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом» (И.В.Зорин, А.В.Зорин, А.А.Вялкова, и д.р.).

Зорин Александр Владимирович

Оптимизация диагностики и прогнозирования течения тубуло-интерстшщального поражения почек у детей 14.01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 15.05.2013 г. Формат 60x90/16, бумага офсетная Гартнтура "Тайме" Усл. печ. листов 1,0. Заказ № 24468. Тираж 50 экз. Отпечатано в ООО "Печатный Дом "Димур"