Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Оптимизация диагностики и прогнозирования течения тубулоинтерстициального поражения почек у детей

Государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

п /. тл 11.Т1 п с ип<_и I и

ЗОРИН АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ

ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ТУБУЛО-ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ

ПОЧЕК У ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор ВЯЖОВА АЛЬБИНА АЛЕКСАНДРОВНА

Оренбург, 2013 г.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................4-5

ВВЕДЕНИЕ...........................................................................6-13

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ ТУБУЛО-ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).........................................................14-39

1.1. Характеристика тубуло-интерстициального поражения почек в детском возрасте....................................................................14-18

1.2. Современные представления о факторах прогрессирования тубуло-интерстициального поражения почек у детей................................19-30

1.3. Диагностика тубуло-интерстициального поражения почек у

детей на современном этапе......................................................30-39

Глава 2 . МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...............40-47

2.1. Общая характеристика обследованных детей..........................40-42

2.2. Лабораторно-инструментальные методы исследования..............42-43

2.3. Иммунологические методы исследования................................43-46

2.4. Методы статистического анализа...........................................46-47

Глава 3. КЛИНИКО-ПАРАКЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ С РЕФЛЮКС-НЕФРОПАТИЕЙ......................................48-65

3.1. Клинико-анамнестическая характеристика детей с рефлюкс-нефропатией................................................................48-58

3.2. Характеристика эхографических показателей почек при рефлюкс-нефропатии у детей......................................................58-62

3.3. Клинико-лабораторные показатели на различных стадиях формирования рефлюкс-нефропатии у детей..................................62-65

Глава 4 . ХАРАКТЕРИСТИКА ПАРАМЕТРОВ ВНУТРИПОЧЕЧНОЙ

ГЕМОДИНАМИКИ, ЭКСКРЕЦИИ ЦИТОКИНОВ И ФАКТОРОВ РОСТА У ДЕТЕЙ С РЕФЛЮКС-НЕФРОПАТИЕЙ.................................66-81

4.1. Функция почек у детей с рефлюкс-нефропатией.......................66-68

4.2. Характеристика параметров внутрипочечной гемодинамики

у детей с рефлюкс-нефропатией по данным ультразвукового исследования........................................................................68-74

4.3. Характеристика параметров экскреции цитокинов и факторов роста у детей с рефлюкс-нефропатией................................................74-75

4.4. Корреляционный анализ структурно-функциональных, гемодинамических и клинико-лабораторных показателей при

рефлюкс-нефропатии у детей..................................................76-81

Глава 5. ДИАГНОСТИКА ПРОГРЕССИРОВАВШИ РЕФЛЮКС-НЕФРОПАТИИ У ДЕТЕЙ.........................................................82-90

5.1. Характеристика показателей ранней диагностики

и прогнозирования рефлюкс-нефропатии у детей.........................82-85

5.2. Алгоритм ранней диагностики и прогнозирования

рефлюкс-нефропатии у детей........................................................85-90

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..................................................................91-101

ВЫВОДЫ................................................................................102

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.......................................103

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ....................................................104-125

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АОМС аномалия органов мочевой системы

АПФ ангиотензинпревращающий фермент

АТ II ангиотензин II

ДГ импульсно-волновой допплеровский режим

ИЛ-1 интерлейкин-1

ИЛ-2 интерлейкин-2

ИЛ-4 интерлейкин-4

ИЛ-8 интерлейкин-8

ИЛ-10 интерлейкин-10

ИЛ-12 интерлейкин-12

ИЛ-13 интерлейкин-13

ИЛ-17 интерлейкин-17

ИМС инфекция мочевой системы

КР канальцевая реабсорбция

МАУ микроальбуминурия

МСР-1 моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1

НДМП нейрогенная дисфункция мочевого пузыря

НССТДП недифференцированный синдром соединительнотканной дисплазии

ОАМ общий анализ мочи

ОМС органы мочевой системы

ПМР пузырно-мочеточниковый рефлюкс

РААС ренин-ангииотензин-альдостероновая система

РН рефлюкс-нефропатия

СКФ скорость клубочковой фильтрации

СМАД суточное мониторирование артериального

давления

СРБ С-реактивный белок

ТИН тубуло-интерстициальный нефрит

ТИ1Ш тубуло-интерстициальное поражение почек

ТИФ тубуло-интерстициальный фиброз

ТФР-(3 трансформирующий фактор роста бета

УВС уретеро-везикальный сегмент

УЗИ ультразвуковое исследование

ФНО-а фактор некроза опухоли альфа

ФНО-(3 фактор некроза опухоли бета

ХБП хроническая болезнь почек

ХИН хроническая почечная недостаточность

ЦЦК цветовое допплеровское картирование

GSt глутатион-Б-трансфераза

nF-kb транскрипционный нуклеарный фактор каппа-В

Pi pulsality index (пульсационный индекс)

Ri resistive index (индекс резистентности)

TGF-p трансформирующий фактор роста бета

S/D систоло-диастолическое соотношение

Vd диастолическая скорость кровотока

Vs систолическая скорость кровотока

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В структуре тубуло-интерстициальных заболеваний почек (ТИЗП) у детей ведущее место занимают рефлюкс-нефропатии (A.B. Папаян, 1997 г., A.A. Вялкова, 2010 г., Н.Д. Савенкова, 2012 г.). В последние годы отмечается рост частоты прогрессирующего течения рефлюкс-нефропатии с формированием хронической болезни почек (ХБП) и хронической почечной недостаточности (ХПН) уже в детском возрасте. (Игнатова М.С.,1989 г., 2002 г.; Коровина H.A., 2002 г.; Вялкова A.A., 1989 г., 2010 г.)

Доказано, что у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР) прогрессирование рефлюкс-нефропатии (РН) нередко продолжается после ликвидации рефлюкса (Smellie J. и соавт.,1985 г., Dillon М.,1987 г., 1998 г., Вялкова A.A., Головачева Е.И., 2002 г., Вялкова A.A., Мирошниченко А.Г., Зорин И.В., 2007 г., 2010 г.). Вместе с тем, у больных с рефлюкс-уропатией, осложненной ренальной инфекцией, не во всех случаях развивается нефросклероз при длительно существующем нарушении уродинамики.

В литературе последних лет обсуждается патогенетическое значение нарушений внутрипочечной гемодинамики в развитии тубуло-интерстициального поражения почек (ТИГТП) и роль биологически активных соединений: цитокинов, факторов роста, компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, способствующих возникновению воспалительной реакции с преобладанием процессов клеточной пролиферации, непосредственным их участием в процессе фиброгенеза, развитии нефросклероза и прогрессировании тубуло-интерстициального фиброза (ТИФ) (Е.Б. Ольхова, 2001 г., Ю.Б. Перевезенцева, 2003 г., H.A.

Хрущева, 2005 г., А.Г. Мирошниченко, 2006 г., Яшг-О^^аМ., 1998 г., 2002 г., Яоуш В., 1999 г.).

Доказано, что дисбаланс эндогенной продукции про- и противовоспалительных цитокинов с гиперпродукцией определенных интерлейкинов и факторов некроза опухоли свидетельствует о прогрессировании инфильтративно-склеротических изменений в почках (С.С. Паунова, 2004 г.)

Однако, до настоящего времени клиническое значение регуляторов воспаления в формировании и прогрессировании ТИПП у детей с различной степенью рефлюкс-нефропатии изучено недостаточно, что представляется важным с точки зрения оценки патогенетических механизмов, оптимизации диагностики тубуло-интерстициального поражения почек в детском возрасте и определило актуальность настоящего исследования.

Цель работы

Цель исследования - оптимизировать диагностику и прогнозирование течения тубуло-интерстициального поражения почек у детей с рефлюкс-нефропатией.

Задачи исследования

1. Провести клинико-параклиническое обследование детей с рефлюкс-уропатией, рефлюкс-нефропатией и сопоставить показатели структурно-функционального состояния почек, параметров

внутрипочечной гемодинамики у детей с рефлюкс-нефропатией на разных стадиях болезни.

2. Оценить динамику показателей суточной экскреции с мочой интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли альфа, трансформирующего фактора роста-бета у пациентов на разных стадиях рефлюкс-нефропатии.

3. Разработать информативные клинико-параклинические показатели для ранней диагностики и прогнозирования течения тубуло-интерстициального поражения почек у детей с рефлюкс-нефропатией.

Научная новизна исследования

Впервые проведено комплексное сравнительное клинико-параклиническое исследование с определением динамики суточной экскреции с мочой цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли альфа, трансформирующего фактора роста бета); оценкой параметров внутрипочечной гемодинамики у пациентов с разной степенью рефлюкс-нефропатии. Показано, что, начиная с этапа манифестации рефлюкс-нефропатии, нарушается внутрипочечная гемодинамика, и изменяются показатели экскреции цитокинов с мочой: снижается концентрация в суточной моче интерлейкина-1, повышается концентрация интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли альфа, трансформирующего фактора роста бета.

Выявлены различия уровня суточной экскреции с мочой цитокинов и факторов роста у пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и рефлюкс-нефропатией. Дана клиническая оценка уровня суточной экскреции с мочой цитокинов и факторов роста при рефлюкс-нефропатии у детей.

Доказано, что повышение концентрации интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли альфа,

трансформирующего фактора роста бета и снижение концентрации интерлейкина-1 в суточной моче являются критериями ранней диагностики рефлюкс-нефропатии у детей.

Установлено, что у детей с рефлюкс-нефропатией с увеличением степени рефлюкса и длительности заболевания нарастает выраженность нарушений показателей функции почек и внутрипочечной гемодинамики с поэтапным снижением систолической и диастолической скорости кровотока.

Научно обоснованы дополнительные критерии прогнозирования развития и течения рефлюкс-нефропатии у детей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У детей с рефлюкс-нефропатией комплекс показателей суточной экскреции цитокинов (интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8, интерлейкин-10) и факторов роста (фактор некроза опухоли альфа, трансформирующий фактор роста бета) с мочой, отличаются от уровня этих параметров у здоровых детей, пациентов с пузырно-мочеточниковым рефлюксом и зависят от степени рефлюкс-нефропатии.

2. Изменения концентрации цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10) и факторов роста, (фактора некроза опухоли альфа, трансформирующего фактора роста бета) в суточной моче являются предикторами развития рефлюкс-нефропатии у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом. Повышение концентрации интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли альфа, трансформирующего фактора бета и снижение

уровня концентрации интерлейкина-1 в суточной моче больных с пузырно-мочеточниковым рефлюксом является маркером ранней диагностики рефлюкс-нефропатии.

3. Ранняя диагностика начальных стадий рефлюкс-нефропатии у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом основана на оценке комплекса клинико-параклинических, функциональных показателей, характеристике параметров внутрипочечной гемодинамики (поэтапное снижение показателей скорости кровотока), изменении концентрации цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерлейкина-10) и факторов роста (фактора некроза опухоли альфа, трансформирующего фактора роста бета).

Практическая значимость работы

Впервые разработан способ ранней диагностики тубуло-интерстициального поражения почек у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом. На основе оценки уровня суточной экскреции с мочой цитокинов и факторов роста в сочетании с оценкой параметров внутрипочечной гемодинамики предложены критерии ранней диагностики рефлюкс-нефропатии у детей. Научно обосновано использование комплекса показателей для ранней диагностики и прогнозирования течения рефлюкс-нефропатии у детей. Патент № 2478210 - способ диагностики рефлюкс-нефропатии А у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом.

Личный вклад соискателя

Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Личное участие автора в получении научных результатов, изложенных в диссертации, осуществлялось на всех этапах работы и заключается в планировании и проведении исследований по всем разделам диссертации. Выполнено лично автором: выкопировка данных из медицинской документации, сбор катамнестических сведений, полное клиническое обследование детей с патологией органов мочевой системы, взятие материала для лабораторной диагностики, математико-статистическая обработка и анализ результатов исследования.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования используются в работе регионального детского нефрологического центра: нефрологического отделения и нефрологического кабинета ГАУЗ "ГКБ №6" г.Оренбурга.

Теоретические положения и практические рекомендации включены в лекционный курс и практические занятия для студентов, клинических ординаторов, врачей-интернов и врачей-нефрологов на кафедре факультетской педиатрии ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения» Российской Федерации. По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 1 работа в журнале, рецензируемом ВАК РФ. Получен патент на изобретение.

Результаты комплексного исследования использованы при подготовке информационно-методического письма «Ранняя диагностика тубуло-интерстициального поражения почек у детей», г. Оренбург, 2013

г. По результатам исследования разработано информационно-методическое письмо «Ранняя диагностика хронической болезни почек у детей».

Апробация работы

Основные положения диссертации опубликованы в журнале Journal of the International Pediatric Nephrology Association Pediatric Nephrology, 2011, материалах Международной школы и Российской научно-практической конференции по детской нефрологии (Оренбург,20 Юг.), областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной нефрологии» (Оренбург,2011г.), сборнике материалов XV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011 г.), сборнике материалов II Конгресса нефрологов новых независимых государств(Алматы-Казахстан.- 2012г), «Конгресс нефрологов России» (Ростов-на-Дону,2012г.),

Материалы исследования доложены и обсуждены на заседании региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов Оренбургской области (Оренбург, 2012,2013гг), заседании Оренбургского регионального отделения Союза педиатров России (Оренбург, 2011,2012, 2013 г.г.), РНОО «Ассоциация нефроурологов» (Оренбург, 2012, 2013 г.г.)

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 1 работа в журнале, рецензируемом ВАК РФ. Получен патент на изобретение.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 125 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 115 источников отечественной и 75 зарубежной литературы. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 16 рисунками, содержит 3 клинических примера.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ДИАГНОСТИКЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИИ ТУБУЛО-ИНТЕРСТИЦИАЛЬНОГО ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У ДЕТЕЙ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Характеристика тубуло-интерстициалыюго поражения почек в

детском возрасте

Результаты популяцнонных исследований свидетельствуют о нарастании частоты тубуло-интерстициальных заболеваний почек в детском возрасте.

В структуре причин прогрессирующего течения нефропатий с ТИПГТ и формированием ХБП с ХПН уже в детском возрасте ведущее место занимают РН, обструктивный пиелонефрит на фоне аномалий с нарушением уродинамики, дизметаболический пиелонефрит на фоне уролитиаза [16,39].

РН - это заболевание, обусловленное ретроградным забросом мочи из мочевого пузыря в почку и характеризующееся образованием фокального нефросклероза за счет возникновения интраренального рефлюкса [63].

Несмотря на большое количество работ, посвященных в последнее десятилетие изучению ТИПП, механизмы, связанные с инициацией ТИ1111 у детей с ПМР, а также роль цитокинов и факторов роста в развитии и прогрессировании поражения почек при данной патологии, остаются недостаточно изученными.

Установлено, что при длительно существующем нарушении уродинамики и пиелонефрите не во всех случаях развивается нефросклероз. С другой стороны, у части больных с ПМР

прогрессирование РН продолжается и после исчезновения рефлюкса [16,23].

В клинике РН имеют место стойкие нарушения функции почек, протеинурия пренефротического