Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Обеспеченность витамином D девочек-подростков города Москвы в зимнее время года

На правах рукописи

ВАСИЛЬЕВА СВЕТЛАНА ВАСИЛЬЕВНА

ОБЕСПЕЧЕННОСТЬ ВИТАМИНОМ Б ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ ГОРОДА МОСКВЫ В ЗИМНЕЕ ВРЕМЯ ГОДА

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 ДПР щ

005567УО"

Москва-2015

005567960

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Заслуженный врач Российской Федерации,

доктор медицинских наук, профессор Захарова Ирина Николаевна Официальные оппоненты:

Румянцев Александр Григорьевич - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, ФНКЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева, директор

Зайцева Ольга Витальевна - доктор медицинских наук, профессор,. ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой педиатрии

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научный центр здоровья детей»

Защита состоится «16» июня 2015 г. в 13.00 часов на заседании диссертационного совета Д.208.071.01 при ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ по адресу: 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава РФ по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19 и на сайте ГБОУ ДПО РМАПО -http://www.rmapo.ru

Автореферат разослан 2015 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Зыков Валерий Петрович

2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Значимость витамина D для организма человека в настоящее время определяется не только способностью регулировать остеогенез и созревание скелета, но и другими очень важными функциями. С низким содержанием витамина D в организме, обусловленным дефицитом потребления с продуктами питания и недостатком солнечного ультрафиолетового излучения, связан повышенный риск развития целого ряда хронических заболеваний и тяжелое течение различных патологических процессов. Согласно современным представлениям, низкая обеспеченность организма витамином D является одним из факторов риска развития эндокринных нарушений (сахарного диабета 1 типа, ожирения), сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных новообразований (толстой кишки, молочной, предстательной желез), а также хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний (воспалительных заболеваний кишечника, рассеянного склероза) [Whiting S.J., 2005; Казюлин А.Н., 2007; Захарова И.Н. с соавт., 2014]. Именно поэтому растет интерес к количественной оценке и пониманию механизмов обмена витамина D в организме человека [Holick M.F., 2007].

В последние годы стало известно, что многообразие биологических и клинических эффектов витамина D обусловлено не только обеспеченностью им организма, но и функциональным состоянием рецепторов к витамину D (VDR - vitamin D receptor). Взаимодействие VDR с гормонально активной формой витамина D определяет выраженность влияния последнего на органы и системы организма в норме и в условиях патологии. Исследования, проведенные на молекулярном уровне, позволили выделить в структуре VDR три основные области: ДНК-связывающую, соединительную и витамин-Б-связывающую [de Borst М.Н., et al., 2011]. Центральной структурой ДНК-связывающих областей VDR является незаменимый микроэлемент цинк [Спиричев В.Б., 2003]. Обусловленные дефицитом цинка изменения в структуре VDR снижают активность и, соответственно, регулирующее влияние витамина D на физиологические процессы в различных органах и системах. Показано, что при дефиците цинка снижается не только

активность VDR, но и значимо уменьшается их количество [Craig ТА., etal., 2001].

Результаты научных исследований по оценке обеспеченности витамином D различных групп населения свидетельствуют о широкой распространенности недостаточности витамина D не только среди детей раннего возраста, но и среди подростков [Holick M.F., Chen Т.С., 2008].

Наиболее информативным методом оценки обеспеченности организма витамином D («статуса» витамина D) является определение содержания кальцидиола - 25(OH)D в сыворотке крови [Holick M.F., 2009].

Проблема обеспеченности витамином D подростков в России относится к разряду малоизученных, поскольку недостаточно данных по оценке статуса витамина среди данной возрастной группы и по формированию патологических процессов, связанных с недостатком витамина D. Отсутствуют клинические исследования взаимосвязи между витамином D и эссенциальным микроэлементом цинком. Не разработаны принципы своевременной профилактики и оптимальные способы коррекции низкого статуса витамина D у подростков. Вышеизложенное подтверждает актуальность и необходимость настоящего исследования.

Цель работы — изучить обеспеченность витамином D и его отдельные биологические эффекты у девочек—подростков города Москвы для оптимизации диагностики, эффективной профилактики и коррекции нарушений в статусе витамина D.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность и степень выраженности изменений обеспеченности витамином D у девочек-подростков города Москвы.

2. Оценить факторы риска по формированию низкого статуса витамина D у девочек-подростков.

3. Проанализировать взаимосвязь между низким статусом витамина D и заболеваемостью у девочек-подростков.

4. Оценить взаимосвязь между уровнем витамина D и маркерами метаболизма костной ткани.

5. Изучить взаимосвязь между уровнем витамина Б и содержанием цинка в крови.

6. Оценить эффективность приёма витамина Б в дозе 400 МЕ/сутки в зависимости от продолжительности курса для профилактики и коррекции низкого статуса витамина Б у девочек-подростков.

Научная новизна исследования. Впервые получены новые данные о низкой обеспеченности витамином Б девочек-подростков города Москвы в зимнее время года.

Исследовано влияние дефицита витамина Б на развитие патологических состояний и заболеваний у подростков города Москвы (избыточной массы тела/ожирения, артериальной гипертензии, частоту заболеваемости острыми инфекциями, нарушений метаболизма костной ткани).

Предложено новое положение о значимости синдрома Жильбера как одного из факторов риска формирования низкой обеспеченности витамином Б у подростков.

Установлено наличие взаимосвязи между содержанием в организме витамина Б и эссенциального микроэлемента цинка, являющегося одним из центральных структурных элементов витамин-1>-связывающих рецепторов.

Впервые у подростков предложена дотация витамина 03 с целью профилактики и коррекции его низкого статуса.

Практическая значимость. Обнаружена 100%-ая распространённость низкого статуса витамина О в зимний период года среди девочек подросткового возраста, проживающих в городе Москве. Обоснована необходимость определения уровня 25(ОЩО в крови у подростков из групп риска для выявления низкой обеспеченности витамином Б и её своевременной коррекции. Доказано, что дотация витамина Оз в дозе 400 МЕ/сутки при продолжительности курса 3 месяца недостаточна для коррекции низкого статуса витамина Э у подростков.

Связь с научными программами, планами, темами. Диссертация выполнена в соответствии с отраслевой научно-исследовательской программой ГБОУ ДПО РМАПО, осуществляемой на кафедре педиатрии. Тема диссертации утверждена на заседании Совета педиатрического факультета ГБОУ ДПО РМАПО, протокол № 8 от 13 декабря 2011 г.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. У подростков, проживающих в городе Москве, в зимний период года отмечается тотальная распространенность низкой обеспеченности витамином D.

2. Определены основные факторы риска формирования низкого статуса витамина D у подростков, проживающих в городе Москве (алиментарный дефицит витамина D, недостаточная сезонная инсоляция, гиподинамия и усиленные физические нагрузки, ускоренные темпы физического развития, наличие хронической патологии желудочно-кишечного тракта).

3. Целесообразно определять уровень 25(OH)D в крови у подростков из группы риска по формированию низкого статуса витамина D.

4. Доза витамина D3, равная 400 ME/сутки, при продолжительности приёма в течение 3 месяцев не достаточна для нормализации статуса витамина D у подростков.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертационное исследование проведено в соответствии с формулой специальности 14.01.08 - «Педиатрия (медицинские науки)», охватывающей проблемы изучения здоровья ребёнка в процессе его развития, физиологии и патологии детского возраста, а также разработки методов диагностики, профилактики и лечения болезней (п. № 2 и п. № 4 области исследования).

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность медицинской службы ФГБОУ «Московский кадетский корпус «Пансион воспитанниц МО РФ». Основные научные положения диссертационной работы используются в научной и педагогической деятельности кафедры педиатрии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения РФ.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы представлены на XXXXV научно-практической конференции врачей филиала №1 ФГКУ «ГВКГ им. H.H. Бурденко Минобороны России» (г. Красногорск, 2013 г.); образовательном семинаре кафедры педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО МЗ России «Недостаточность витамина D, рахит и остеопения» (г. Москва, 2014 г.); конкурсе молодых ученых - V Конференция молодых

ученых РМАПО «Актуальные вопросы фундаментальной и клинической медицины» (г. Москва, 2014 г.); 47-ом Европейском конгрессе педиатров, гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (г. Иерусалим, 2014 г.); XVII и XVIII Конгрессах педиатров России (г. Москва, 2014 и 2015 гг.).

Апробация диссертации. Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании сотрудников кафедры педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ и врачей ГБУЗ «ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ» г. Москвы, протокол № 30 от 08 сентября 2014 года. Диссертационное исследование одобрено Экспертным Советом по вопросам медицинской этики ГБОУ ДПО РМАПО, протокол № 4 от 05 октября 2011 г.

Личный вклад автора. Подбор и клинико-анамнестическое обследование пациентов, разработка протоколов исследования, анализ литературы, сбор материала для проведения лабораторных исследований, динамический контроль за дотацией витамина D в рекомендованной дозе, интерпретация клинико-лабораторных результатов, статистический анализ, подготовка основных публикаций по теме исследования выполнены лично автором диссертационной работы.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 4 - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных в перечне ВАК РФ. Издано (в соавторстве) 1 учебно-методическое пособие для врачей-педиатров.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов и объёма проведенных исследований, 4 глав собственных исследований, заключения, основных выводов по работе, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 178 источников, среди которых 31 отечественный и 147 иностранных. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 24 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Работа выполнена на кафедре педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России при участии лабораторной службы научного центра «ЭФиС» г. Москвы. Набор подростков проводился на базе ФГКОУ Московского кадетского корпуса «Пансион воспитанниц Министерства обороны

Российской Федерации» г. Москвы. У всех родителей и ответственных опекунов девочек-подростков было получено добровольное информированное согласие на участие в проводимом обследовании.

В исследование включено 100 девочек подростков в возрасте от 11 до 17 лет.

Обследование подростков проведено по единому протоколу, который включал:

1. Анализ анамнестических данных с изучением медицинской документации (форма № 112/у — амбулаторная медицинская карта ребенка) с целью выявления соматической патологии и перенесенных острых инфекционных заболеваний за текущий учебный год.

2. Оценку физического развития, исследование его темпов (соматотипов) и гармоничности по значениям роста и массы тела с использованием перцентильных таблиц, предложенных Мазуриным A.B. и Воронцовым И.М. [Мазурин A.B. с соавт., 2001]. Рост измерялся вертикальным металлическим ростомером с точностью до 5 мм (РМ-1-«Диакомс» Россия), масса тела - на электронных медицинских напольных весах с точностью до 100 г (ВЭМ-150-«Масса-К» Россия).

3. Оценку индекса массы тела (ИМТ) по центильным таблицам [Cole T.J., Lobstein T., 2012].

4. Оценку полового развития по Таннеру [Tanner J.M., 1978].

5. Исследование сердечно-сосудистой системы: электрокардиография, эхокардиография (по показаниям); измерение артериального давления тонометром «AND Medical UA—704» с оценкой по перцентильным таблицам [National high blood pressure education program working group on high blood pressure in children and adolescents, 2004].

6. Количественную оценку пищевого рациона (алиментарного поступления витамина D, кальция и белка) с помощью специальной компьютерной программы «Оценка питания», разработанной «Агентством КАПИТАН» совместно со специалистами Клиники лечебного питания НИИ питания РАМН (конфигурация для «1С: Предприятие 8») [http://www.lcp.ru/solutions/op/].

7. Анализ уровня физической активности девочек-подростков (часов в неделю).

8. Исследование биохимических показателей:

1) кальцидиола - 25(OH)D в сыворотке крови с помощью метода иммунохемилюминесценции (chemiluminescent immunoassay) на иммунохимическом анализаторе «Roche/Hitachi cobas е»;

2) отдельных маркеров костного метаболизма:

2.1. остеокальцина и С-концевых телопептидов коллагена 1 типа (beta-cross laps) в сыворотке крови с помощью хемилюминесцентного иммунотеста ECLIA (enhanced chemiluminescent immunoassay) на иммунохимическом анализаторе «Roche/Hitachi cobas е»;

2.2. ионизированного кальция, общей щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови на биохимическом анализаторе «Roche/Hitachi cobas с»;

2.3. костной фракции щелочной фосфатазы (КЩФ) в сыворотке крови методом хемилюминесцентного иммунного анализа Access Ostase;

2.4. кальций - креатининового коэффициента (ККК) путем определения уровня кальция и креатинина в утренней порции мочи на анализаторе «Roche/Hitachi cobas с» с последующим расчётом коэффициента;

3) исследование уровня содержания цинка в крови колориметрическим методом [National Committee for Clinical Laboratory Standards, 2003].

При анализе результатов руководствовались нормативными значениями 25(OH)D в сыворотке крови, разработанными в ходе научных исследований, которые составляли при достаточном обеспечении - более 30 нг/мл; недостаточном обеспечении -21-29 нг/мл; дефиците - 10-20 нг/мл; выраженном дефиците - менее 10 нг/мл [Holick M.F., et al., 2011; Gomez M.J., et al., 2011; BischoffFerrari H.A., et al., 2012; Pludowski P., et al., 2013]. Нормальными значениями являлись: для ионизированного кальция у подростков 11-12 лет - 1,12-1,23 ммоль/л, 13-17 лет - 1,20-1,38 ммоль/л [Тиц Н.У., 1997]; цинка - 10,7-22,9 мкмоль/л [International Zinc Nutrition Consultative Group, 2007]; ККК - менее 0,60 ммоль/ммоль [Metz М.Р., 2006]. Для биохимических маркеров остеогенеза возрастные нормы приведены в таблице 1 [Schiele F„ et al., 1983; Ивашикина T.M., 2008].

Таблица 1

Возрастные нормативные значения исследуемых биохимических _маркеров остеогенеза в сыворотке крови_

Норма

Показатели Возраст, годы

11-12 лет 13—14 лет 15-17 лет

Остеокальцин, нг/мл 122,7-143,6 65,8-113,3 48,4-65,7

ЩФ, ед/л 155-430 105-335 50-265

КЩФ, ед/л 45- -345 18-95

Beta-cross laps, нг/мл 1,26-2,32 0,93-1,89 0,54-1,28

Статистическая обработка проводилась на персональном компьютере с использованием пакета программ современных электронных таблиц Microsoft Office Excel (2007) и программы STATISTICA StatSoft версия 10.0 (2011). Различия между группами были проанализированы с использованием t—критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона. Полученные на основании расчетов значения р<0,05 считали статистически достоверными, р<0,001 -высокодостоверными. Для оценки связи между показателями использовали rs - коэффициент корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследование уровня 25(OH)D в сыворотке крови в зимнее время года выявило 100%—ую распространённость низкого статуса витамина D у всех обследованных девочек-подростков. При этом дефицит наблюдался у 71% (13,8±2,8 нг/мл), выраженный дефицит -у 25% (7,8=Ы,2 нг/мл), недостаточное обеспечение 25(OH)D - у 4% подростков (22,1±1,4 нг/мл). Ни у одной из девочек-подростков не было отмечено нормального содержания 25(OH)D.

Анализ острой и хронической заболеваемости у обследуемых девочек-подростков позволил выявить:

• заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (хронический гастродуоденит вне обострения (ХГД) у 9 % воспитанниц; синдром Жильбера у 10 человек (10%), из них генетически подтвержденный — у 6 и клинически диагностированный по наличию непрямой гипербилирубинемии - у 4 человек;

• нейро-вегетативную дисфункцию (НВД) (по заключению невролога) у 49 человек, которая проявлялась сонливостью в течение

дня и артериальной гипотензией у 20%, трудностью засыпания и поверхностным сном у 28%, беспокойством и тревожностью у 28%, раздражительностью у 32%, гипергидрозом у 32%, жалобами на головную боль у 28% девочек, артериальной гипертензей 1 степени у 6% девочек-подростков;

• избыточную массу тела и ожирение у 7 % девочек-подростков;

• частые респираторные заболевания (более 4 раз за период учебного года) у 23% девочек; перенесённую кишечную (норовирусную) инфекцию у 10% девочек;

• поражение кожи вирусными бородавками у 21 % девочек.

Исследование по выявлению у подростков факторов риска формирования низкой обеспеченности витамином Б включало изучение влияния местонахождения подростков в летнее время года, сезона года, темпов физического развития, алиментарного фактора, уровня физической нагрузки, хронической патологии ЖКТ.

В осеннее время (октябрь-ноябрь) определение витамина О у группы девочек-подростков (п=30) показало, что уровень 25(ОН)Б соответствовал дефициту у 67% (15,6±2,9 нг/мл), недостаточное обеспечение определялось у 33% (23,4±2,4 нг/мл). При динамическом исследовании отмечено, что в зимние месяцы выраженность дефицита увеличилась и стала более значительной по сравнению с осенним периодом (12,7±2,2 нг/мл; 18,7±3,8 нг/мл соответственно, р<0,001). У 23% из группы обследуемых наблюдалось снижение дефицита витамина до уровня выраженного (7,8±1,7 нг/мл). Таким образом, динамические исследования влияния времени года на статус витамина О подтвердили положение о значимости инсоляции как одного из источников обеспеченности организма витамином Б, выявив нарастание дефицита у подростков в условиях низкой инсоляции к концу зимнего периода.

Отмечено, что у девочек, находившихся летом в зонах высокой солнечной инсоляции (Северо-Кавказский ФО, Южный ФО, Дальневосточный ФО, за исключением Камчатского края), уровень витамина Б в крови в зимнее время был достоверно выше, чем у подростков, каникулы которых прошли в зоне низкой инсоляции -Северо-Западном ФО (р<0,05).

Существенным фактором риска низкой обеспеченности витамином Б для подростков оказались темпы физического развития. Анализ исследования показал, что среди девочек с гармоничным

физическим развитием (75%) статус витамина Б был достоверно ниже при ускоренном темпе физического развития -макросоматотипе (10,9±1,4 нг/мл), чем при замедленном' -микросоматотипе (13,8±2 нг/мл) (р<0,05). Полученные результаты свидетельствуют о повышенных потребностях организма подростков в витамине О в условиях ускоренных темпов физического развития и диктуют необходимость его дотации во время активного роста и формирования скелета.

Результаты проведенного анализа пищевого рациона выявили, что последний был несбалансированным по потреблению витамина Б, кальция, белка и не соответствовал возрастным нормативам суточного потребления для подростков РФ [Методические рекомендации МР 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации», 2008]. Медиана суточного потребления витамина Б составляла 146 МЕ (норма 400 МЕ), кальция - 947 мг (норма 1200 мг), белка - 68 г (норма 69-78 г).

Анализ индивидуальных данных показал повышенное потребление кальция (1419-1945 мг/сутки) у 10% девочек-подростков, активно занимавшихся в спортивных секциях и получавших усиленное питание. При этом уровень витамина Б в их крови был достоверно ниже, чем у остальных подростков и соответствовал 10±1,4 нг/мл (р<0,05). Этот факт согласуется с литературными данными, свидетельствующими о том, что, возможно, высокое потребление кальция способствует снижению уровня витамина Б в крови через подавление выработки паратиреоидного гормона [81е^пт5с1оА:1г Ь., е1 а!., 2005].

Изучение влияния физической нагрузки показало, что независимо от уровня потребления кальция, продолжительность физической активности отражается на статусе витамина Б. Отмечено, что девочки-подростки с физической активностью менее 3 часов и более 8 часов в неделю имеют уровень витамина Б достоверно ниже, чем при средней продолжительности физической нагрузки, составлявшей 3-8 часов в неделю (р<0,05).

В ходе исследования факторов риска формирования низкого статуса витамина Б у подростков проанализирован уровень 25(ОН)Б при патологии ЖКТ (ХГД) и гепатоцеллюлярной дисфункции

(синдрома Жильбера). Для исключения алиментарного источника поступления витамина О проведена оценка пищевого рациона у подростков с указанной патологией и при её отсутствии, при этом достоверных различий не отмечено (р>0,05). Анализ результатов показал, что при ХГД и синдроме Жильбера наблюдался дефицит витамина Э. Сравнительное исследование в зависимости от характера патологии выявило, что при синдроме Жильбера среднее содержание 25(ОН)Э соответствовало 10,5±1,1 нг/мл, в то время как при ХГД уровень витамина D был более высоким и составлял 12,1±1,5 нг/мл. Среди подростков без патологии ЖКТ также определялся дефицит (13,2±2,4 нг/мл), однако средние значения 25(ОН)Э были выше, чем при ХГД и достоверно выше, чем при синдроме Жильбера (р<0,05). Более того, у 5 % обследуемых без патологии ЖКТ отмечено наличие недостаточной обеспеченности витамином О (22,1 ±1,4 нг/мл). При анализе индивидуальных результатов отмечено, что при синдроме Жильбера выраженный дефицит наблюдался в 2 раза чаще, чем у подростков с ХГД и без патологии ЖКТ (рисунок 1).

90% 80% 70% 60И 50% 40% 30% 20% 10% 0%

7.1 ■

60%

шц

..............II

............и 22%

иий И 1..........-

Уровень 25{ОН)Б

И 21-29 нг/мл ш 10-20 нг/мл 38 мене* 10 нг/мл

Без ХГД и С ХГД (п=9)

сккдр. Жильбера (»-81)

С снилр. Жильбера 0.-10)

Рисунок 1. Обеспеченность витамином Б девочек-подростков в зависимости от наличия патологии ЖКТ и синдрома Жильбера

Наиболее выраженные сдвиги в статусе витамина Б при синдроме Жильбера, вероятно, обусловлены наличием полиферментной недостаточности, включающей не только нарушение процессов глюкуронирования, но и снижение активности процессов гидроксилирования витамина с замедлением темпов образования кальцидиола. Однако для углубленного изучения

генеза выраженного дефицита витамина D при синдроме Жильбера необходимо проведение дальнейших исследований.

Таким образом, анализ полученных данных выявил, что в формировании низкой обеспеченности витамином D девочек-подростков имеют значение следующие факторы: дефицит инсоляции, несбалансированный рацион питания по витамину D и кальцию, гиподинамия и повышенные физические нагрузки, ускоренные темпы физического развития, наличие хронической патологии ЖКТ, синдрома Жильбера.

В ходе работы проанализировано влияние низкой обеспеченности витамином D на отдельные патологические состояния и заболевания у подростков, в частности, на формирование избыточной массы тела/ожирения, развитие артериальной гипертензии, частоту заболеваемости острыми инфекциями (респираторной, кишечной) и на метаболизм костной ткани.

По результатам проведенного исследования отмечено, что у девочек-подростков с избыточной массой тела и ожирением (ИМТ более 90 перцентиля) статус витамина D соответствовал выраженному дефициту - 6,7±1,2 нг/мл. В то время как у подростков с нормальными значениями ИМТ (10-90 перцентиль) наблюдался дефицит 25(OH)D - 13,7±2,3 нг/мл (р<0,05) и у 5% из них определялось недостаточное обеспечение витамином - 22,1±1,4 нг/мл (р<0,001).

Таким образом, дефицит витамина D является одним из факторов формирования избыточной массы тела и ожирения у подростков. Полученные результаты являются свидетельством влияния витамина D на метаболизм жиров. Исходя из литературных данных, наблюдаемое при дефиците витамина повышение содержания паратиреоидного гормона способствует активации липогенеза и, соответственно, накоплению жировой ткани [Blum М., et al., 2008; Kuli М., et al., 2009; de Paula F.J.A., et al., 2011; КароноваТ.Л. с соавт., 2012].

В нашем исследовании изучение влияния дефицита витамина D на сердечно-сосудистую систему у подростков было ассоциировано с уровнем артериального давления. Сравнительный анализ результатов 25(OH)D у девочек-подростков с артериальной гипертензией 1 степени (АГ 1 ст.), развившейся на фоне вегетативной дисфункции, и при отсутствии АГ выявил достоверные различия в содержании

витамина (10,5±1,8 нг/мл и 14,8±2,8 нг/мл соответственно, р<0,05). Следует полагать, что вегетативная дисфункция в сочетании с низким уровнем витамина D, граничащим с выраженным дефицитом, способствовали активации ренин—ангиотензиновой системы с формированием АГ. Кроме того, нельзя исключить возможных структурно-функциональных отклонений в VDR, явившихся причиной увеличения экспрессии гена ренина. В соответствии с литературными данными, известно воздействие VDR на экспрессию множества различных генов, в том числе и на ген ренина [Ramagopalan S.V., et al., 2010].

Анализ заболеваемости среди девочек-подростков в течение учебного года показал, что выраженный дефицит витамина D (менее 10 нг/мл) наблюдался в 1,5 раза чаще при количестве эпизодов острых респираторных заболеваний (ОРЗ) более 4 раз по сравнению с 2-3 эпизодами заболевания. При анализе результатов в зависимости от сезона отмечено, что у девочек с выраженным дефицитом витамина D заболеваемость в осенний период была на 21% выше, нежели у тех, у которых статус витамина D находился на уровне 10-20 нг/мл.

Отмечено, что 10% девочек-подростков, перенесших норовирусную инфекцию в условиях закрытого учебного учреждения, имели достоверно более низкие значения 25(OH)D по сравнению с незаболевшими (соответственно 9,6±1,1 нг/мл и 13±2,4 нг/мл, р<0,05).

Из полученных данных следует, что в условиях низкого статуса витамина D, его влияние на функциональное состояние иммунной системы снижено, причем пропорционально степени выраженности дефицита. Весьма существенным фактом, подтверждающим участие витамина D в реализации иммунного ответа на инфекционный агент, является наличие VDR на различных иммунных клетках [Ramagopalan S.V., et al., 2010]. Нельзя исключить снижения функциональной активности VDR в условиях выраженного дефицита витамина D, что существенно усугубляет дисфункцию иммунной системы у подростков.

В процессе анализа обеспеченности витамином D девочек-подростков проведена оценка состояния метаболизма костной ткани. Определение маркеров костеобразования (остеокальцина, КЩФ) и костной резорбции (С—концевых телопептидов коллагена 1 типа —

beta-cross laps, KKK) позволило выявить их существенные отклонения от нормальных возрастных значений в условиях дефицита витамина D. Сниженный уровень остеокальцина отмечен у 48% подростков различных возрастов (11-12 лет - 94,1±16,7 нг/мл; 13-14 лет - 48,9±9,9 нг/мл; 15-17 лет - 39,7±5,2 нг/мл) из них у 39% имел место дефицит, у 9% - выраженный дефицит витамина D. Низкие значения КЩФ наблюдались у девочек 13-14 (28±8 ед/л) и 15-17 лет (14±2 ед/л), что соответствовало 24% обследуемых, из них у 19% был дефицит и у 5% - выраженный дефицит витамина D.

При исследовании beta-cross laps в условиях дефицита и выраженного дефицита витамина в основном отмечено преобладание его нормальной концентрации в сыворотке крови (у 87% и 95% соответственно). Повышение уровня beta-cross laps наблюдалось лишь у 18% девочек различных возрастов (11-12 лет -2,97±0,53 нг/мл; 13-14 лет - 2,12±0,23 нг/мл; 15-17 лет -1,54±0,23 нг/мл), из них у 13% отмечен дефицит, а у 5% -выраженный дефицит витамина D.

Полученные результаты исследования костных маркеров в условиях низкого статуса витамина D свидетельствуют о снижении стимулирующего эффекта витамина на постоянно протекающие процессы формирования и резорбции костной ткани. Наблюдаемое снижение уровней остеокальцина и КЩФ подтверждают невысокую активность клеток костеобразования — остеобластов. По современным представлениям, количество, зрелость и активность клеток резорбции (остеокластов) опосредованы через остеобласты [Беневоленская Л.И., 2003]. Это позволяет полагать, что в условиях низкой активности остеобластов отсутствует усиление резорбции костной ткани, что подтверждается нормальными значениями beta-cross laps у большинства обследуемых подростков с низким статусом витамина D.

Анализ корреляционных связей между показателями резорбции и костеобразования у обследованных девочек-подростков в течение всего подросткового периода (от 11 до 17 лет) выявил сильную прямую связь между beta-cross laps и остеокальцином (rs=0,62; rs=0,78; rs=0,83, р<0,001). Связь между beta-cross laps и КЩФ была также прямой, но менее сильной (rs=0,52, р<0,05). Таким образом, исследование корреляционных связей показало, что в целом- у обследуемых подростков грубых нарушений остеогенеза нет, ибо,

несмотря на низкий статус витамина D, процессы костного ремоделирования синхронизированы. В то же время повышение уровня beta-cross laps у 18% подростков на фоне сниженного уровня остеокальцина свидетельствует о сдвигах в процессах ремоделирования костной ткани за счет активации процесса резорбции с высоким риском формирования остеопении/остеопороза.

Для изучения взаимосвязей между витамином D и эссенциальным микроэлементом цинком одновременно с определением 25(OH)D проведено исследование цинка у 30 девочек-подростков. Синхронные исследования указанных показателей проводились в осенний период года. Оценка статуса витамина D выявила его дефицит у 67% (15,6±2,9 нг/мл), недостаточное обеспечение - у 33% (23,4±2,4нг/мл) обследуемых подростков.

Для исследования влияния цинка на метаболизм витамина D проведен анализ результатов, сгруппированных по содержанию цинка. Исследования показали, что при низком уровне цинка (менее 12,9 мкмоль/л) наблюдался исключительно дефицит витамина D (у 24%), при нижней границе нормальных значений цинка, кроме дефицита (у 30%), отмечено наличие недостаточного обеспечения витамином (у 20%). При нормальных значениях цинка дефицит и недостаточность витамина D определялись у значительно меньшего процента девочек-подростков (у 13%) (таблица 2).

Таблица 2

Содержание 25(ОН)Б в зависимости от концентрации цинка в крови у девочек-подростков (п=30)

Содержание цинка, мкмоль/л Содержание 25(OH)D, нг/мл

Дефицит п (%) Недосг-ть п (%)

10-12,9 15±2,4 24 - -

13,0-15,9 16,3±1,9 30 22,6±2 20

16-19 15,1±1,7 13 25±2,7 13

При исследовании силы корреляционной связи между исследуемыми показателями выявлено, что при нормальном уровне цинка с витамином О имеется прямая средней силы достоверная корреляция (г5=0,66, р<0,05), при сниженной концентрации цинка с витамином Б связь также прямая, но меньшей силы (г3=0,12, р<0,05). Ослабление корреляционной связи, очевидно, является

свидетельством не только нарушения взаимовлияния между изучаемыми показателями в условиях их низких концентраций, но и возможным подтверждением наличия структурно-функциональных нарушений УБЛ, где цинк является одним из основных структурных элементов.

При проведении оценки статуса витамина Б и уровня цинка в зависимости от характера соматической и инфекционной патологии определялась отчетливая закономерность. Так, у обследуемых подростков с избыточной массой тела/ожирением, нейро-вегетативной дисфункцией (НВД), частыми ОРЗ, вирусным поражением кожи (бородавками) более выраженный достоверный дефицит 25(0Н)0 сочетался с более низкими значениями цинка по сравнению с показателями без указанной патологии. Исследование корреляции вывило прямую достоверную связь между исследуемыми параметрами (таблица 3).

Таблица 3

Уровни 25(0Н)0 и цинка среди групп девочек—подростков в зависимости от характера соматической и инфекционной патологии

Характеристика групп девочек-подростков п Ср. знач. уровня 25(ОН)Б, нг/мл Р Ср. знач. уровня цинка мкмоль/л Р Корреляция (вит. Б и цинк)

1*5 Р

С ожирением и изб. массой тела 6 13,7*2,5 <0,05 13,6±2,6 >0,05 0,20 <0,05

Без ожирения и изб. массы тела 24 21,1±3,4 14,7±2,4 0,25 <0,05

С НВД 16 12,9±2,6 <0,05 13,5±1,9 >0,05 0,15 <0,05

Без НВД 14 20±3,7 14,7±2,6 0,45 <0,05

ОРЗ 4-5 р/уч. Год 8 16,2±2,7 <0,05 14,5±1,7 >0,05 0,20 <0,05

ОРЗ 1-3 р/уч. Год 22 21,1±3,5 14,4±2,7 0,25 <0,05

С поражением кожи вирусными бородавками 7 14,3±3,2 <0,05 13,3±1,2 <0,05 0,26 <0,05

Без поражения кожи вирусными бородавками 23 21,7±3,9 15,4±2,1 0,29 <0,05

Полученные результаты могут свидетельствовать о значимости цинка в структуре и активности VDR с одной стороны и, соответственно, выраженном снижении влияния гормонально активной формы витамина D на различные органы и системы с другой. Следует отметить, что в группе подростков с поражением кожи вирусными бородавками цинк был достоверно ниже, чем в группе девочек без данной патологии (р<0,05), что сочеталось с достоверно более низкими значениями 25(OH)D (р<0,05). Это может свидетельствовать не только о роли цинка в генезе данного заболевания, что согласуется с ранее опубликованными работами [Raza N., et al., 2010; Al-Gurairi F.T., et al., 2002; Sharquie K.E., et al.,

2007], но и о возможном взаимовлиянии дефицита цинка и витамина D на развитие вирусных заболеваний кожи.

С целью коррекции низкого статуса витамина D у девочек-подростков был применен препарат жирорастворимого витамина D3 (в таблетке - 400 МЕ). Дозу витамина D назначали в соответствии с физиологической суточной потребностью для подростков -400 МЕ/сутки [Методические рекомендации МР 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации»,

2008]. У обследуемых девочек ежедневная доза витамина D3 составляла 400 МЕ (одна таблетка). Приём препарата - один раз в день во время еды. Критерием исключения из исследования являлся приём витамин-О-содержащих препаратов за последние 6 месяцев до исследования.

Динамическое исследование содержания 25(OH)D в сыворотке крови у обследуемых девочек-подростков проводилось через 1, 2 и 3 месяца от начала приёма препарата витамина D3 (п=88). Группа сравнения в составе 12 человек витамин D3 не получала.

Анализ результатов показал, что, несмотря на ежедневный прием 400 МЕ витамина D3, низкий статус витамина у подростков сохранялся, обнаруживая лишь тенденцию к позитивной динамике. В то же время сравнительный анализ в зависимости от продолжительности приёма витамина свидетельствовал о том, что после 3 месяцев приёма содержание 25(OH)D было выше, чем после 1-2 месяцев (таблица 4).

Таблица 4

Динамика содержания 25(ОН)Б в зависимости от длительности приёма витамина Р} в дозе 400 МЕ/сугки

Группы девочек-подростков До приёма вит. Бз Продолжительность приёма вит. Оз Р

1 мес. 2 мес. :■:■■ 3 мес.!.:".

Основная группа 12,4±1,6 (0 16,9±2,5 (2) 17,7±2,4 (3) 19,9±2,4 (4) р2-з>0,05 р2^,з^<0,05 Р1—2,1—3.1-4 <0,001

Группа сравнения 12,6±1,5 (0 11,6±1,2 (2) 13,1±2,3 (3) 12,4±1,5 (4) Р1—2.1—3,1-4, 2-3,2-4,3-4>0,05

Анализ динамики уровня 25(ОН)Э в зависимости от исходного статуса витамина Э при различной продолжительности приёма витамина Бз приведен в таблице 5.

Таблица 5

Динамика исходного статуса витамина Б на фоне приёма витамина Дз

Исходный статус витамина Б Продолжительность приёма витамина1Ъ Среднее зпачение 25(ОЩО, нг/мл Р

До После

Выраженный дефицит (<10 нг/мл) 1 мес. 7,7±1,1 12,7±1,3 <0,05

2 мес. 17,8±2,1 <0,001

3 мес. 17,4±2 <0,001

Дефицит (10-20 нг/мл) 1 мес. 13,6±2,6 19±2,8 <0,05

2 мес. 17,4±2,4 <0,05

3 мес. 20,6 ±3,1 <0,001

Из приведенных данных следует, что исходные средние значения 25(0Н)0, свидетельствовавшие о выраженном дефиците, с увеличением уровня 25(ОН)Э стали соответствовать его дефициту при различных сроках продолжительности приёма препарата. Однако при приёме препарата в течение месяца динамика была менее рельефной. При этом через 1 месяц приёма наблюдалось увеличение уровня 25(0Н)0 лишь в 1,6 раз, а при продолжительности приёма 2-3 месяца - в 2,3 раза. Это нашло отражение в самых низких средних значениях дефицита 25(0Н)0 через месяц приёма по сравнению с уровнем витамина Б через 2 и 3 месяца. Динамика при исходном

дефиците витамина была идентичной и достоверной, но менее выраженной при различных сроках приёма витамина. Содержание 25(ОН)О через 1, 2, 3 месяца приёма увеличилось по сравнению с исходными величинами в 1,4; 1,3; 1,5 раза соответственно. Исходя из полученных результатов, следует, что приём витамина 03 при исходном выраженном дефиците способствует более интенсивной коррекции сдвигов в статусе витамина у обследуемых подростков.

Однако, несмотря на нарастание концентрации витамина О, его уровень оставался в пределах дефицитных значений и лишь через 3 месяца приёма стал приближаться к значениям, соответствующим недостаточному обеспечению.

Таким образом, анализ динамических исследований показал, что при дотации витамина Б3 в дозе 400 МЕ/сутки, низкий статус 25(0Н)0 в организме девочек-подростков сохранялся, несмотря на продолжительность приёма витамина в течение 3-х месяцев. Следовательно, доза витамина Б3 400 МЕ/сутки, соответствующая физиологической суточной потребности, при продолжительности курса 3 месяца недостаточна для нормализации статуса витамина Б у подростков.

ВЫВОДЫ

1. Исследование уровня витамина Б в сыворотке крови выявило 100%-ую распространенность низкого статуса витамина Б у обследованных девочек—подростков.

2. Факторами риска развития дефицита витамина Б у подростков города Москвы являлись: недостаточная сезонная инсоляция, алиментарный дефицит витамина Б, алиментарный избыток кальция, гиподинамия и усиленные физические нагрузки, ускоренные темпы физического развития, наличие хронической патологии ЖКТ, синдрома Жильбера.

3. Выявленный сниженный уровень эссенциального микроэлемента цинка, коррелирующий с низким статусом витамина О, расценен как один из факторов формирования дефицита витамина О с нарушением его регулирующего влияния на функциональное состояние различных органов и систем у подростков.

4. Низкая обеспеченность витамином О подростков способствовала формированию избыточной массы тела/ожирения, артериальной гипертензии, частой заболеваемости острыми инфекциями, нарушению метаболизма костной ткани.

5. Низкий статус витамина D в сочетании со сдвигами в содержании маркеров остеогенеза позволяют прогнозировать снижение минеральной плотности костной ткани с развитием остеопении/остеопороза у подростков.

6. Доза витамина D3, равная 400 МЕ/сутки, соответствующая возрастной физиологической суточной потребности, и продолжительность приёма в течение 3 месяцев способствовали лишь тенденции к восполнению дефицита и являлись недостаточными для нормализации статуса витамина D у подростков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Выявленная высокая распространенность дефицита витамина D у подростков диктует необходимость динамического контроля содержания 25(0H)D в сыворотке крови у подростков, имеющих факторы риска низкой обеспеченности витамином D.

2. При профилактике низкой обеспеченности витамином D необходимо учитывать факторы риска, характерные для подростков, к которым относятся: алиментарный дефицит витамина D и эссенциального микроэлемента цинка, алиментарный избыток кальция, гиподинамия, усиленные физические нагрузки, высокий индекс массы тела, ускоренные темпы физического развития, наличие хронической патологии ЖКТ, синдрома Жильбера.

3. У подростков с низкой обеспеченностью витамином D для выявления нарушений в остеогенезе целесообразно исследование маркеров костного метаболизма (остеокальцина, костной фракции щелочной фосфатазы, beta-cross laps).

4. С целью коррекции низкой обеспеченности витамином D подростков рекомендуется применение индивидуальных доз витамина D3 с учётом региона проживания, а также количества и степени выраженности факторов риска.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Захарова ИЛЬ, Яблочкова (Васильева)* С.В., Дмитриева ЮЛ. Известные и неизвестные эффекты витамина D // Вопросы современной педиатрии. -2013. - Т. 12, № 2. - С. 20-25.

2. Захарова И.Н., Дмитриева ЮА, Яблочкова (Васильева)* С.В., Волкова JIH. Новые представления о биологических эффектах витамина D // Педиатрия и детская хирургия Таджикистана - 2013.-№2(18).-С. 28-41.

3. Захарова HEL, Дмитриева Ю.А., Яблочкова (Васильева)* С.В., Евсеева Е.А. Недостаточность и дефицит витамина D: что нового? // Вопросы современной педиатрии.-2014. - № 1. - С. 134-140.

4. Захарова И.Н., Васильева С.В., Дмшриева Ю.А., Мозжухина М.В., Евсеева Е.А. Коррекция недостаточности витамина // Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. -2014. -№1 (3). - С. 38-45.

5. Захарова И.Н., Васильева СВ., Дмитриева Ю.А., Мозжухина М.В. Витамин D в практике педиатра // Фарматека.-2014.-№1. - С. 10-17.

6. Захарова I1IL, Мальцев С.В., Боровик Т.Э., Яцык Г.В, Малявская C.IL, Вахлова И.В., Шуматова Т.А., Романцова E.R, Романюк ФТЬ, Климов JUL, Елкина Г.11., Пирожкова Н.И., Колесникова СМ., Курьяшшова ВЛ-, Васильева С.В., Мозяфтиша МЛ, Евсеева Е.Л. Недостаточность витамина D у детей раннего возраста в России (результаты многоцентрового исследования — зима 2013-2014 гг.) // Педиатрия. Журнал имени Г. Н. Сперанского. -2014. - № 2. - С. 75-80.

*—Смена фамилии с Яблочковой на Васильеву в связи с замужеством.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

25(OH)D — кальцидиол

АГ - артериальная гипертензия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИМТ - индекс массы тела

КЩФ — костная фракция щелочной фосфатазы

ККК - кальций - креатининовый коэффициент

НВД - нейро-вегетативная дисфункция

ОРЗ — острое респираторное заболевание

ФО - федеральный округ

ХГД - хронический гастродуоденит

ЩФ — общая щелочная фосфатаза

Beta-cross laps - С-концевые телопептиды, образующиеся в результате деградации коллагена 1 типа во время костной резорбции VDR - рецепторы к витамину D

Подписано в печать: 10.04.15

Объем: 1,0 п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 543 Отпечатано в типографии «Реглет» г. Москва, Ленинский проспект, д. 2 (495) 978-66-63, www.reglet.ru