Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Некоторые возрастные аспекты формирования и развития бронхиальной астмы

О ь

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ПУЛЬМОНОЛОГИИ

На правах рукописи УДК 616.248 + 612.6

ГУЛЕВА Лариса Ивановна

НЕКОТОРЫЕ ВОЗРАСТНЫЕ АСПЕКТЫ ФОРМИРОВАНИЯ И РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.00.43 — пульмонология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 1996

Работа выполнена в Государственном Научном Центре Пульмонологии МЗ России

Научный руководитель ■

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник М.А.ПЕТРОВА

Официальные оппоненты -

доктор медицинских наук, профессор Т.Е.ГЕМБИЦКАЯ

доктор медицинских наук, профессор О.В.КОРОВИНА

Ведущая организация •

Военно-медицинская академия

Защита диссертации состоится сов на заседании специализированного совета Д.074.15.01 при Государственном Научном Центре Пульмонологии МЗ России (197089, Санкт-Петербург, ул.Рентгена, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного Научного Центра Пульмонологии МЗ России.

г. в

ча-

Автореферат разослан

г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, профессор

Н.А.БОГДАНОВ

Актуальность проблемы. У медицинской общественности всего мира вызывает тревогу рост распространенности бронхиальной астмы. За последние десятилетия это заболевание из разряда редких перешло в разряд наиболее распространенных (Gregg 1.Д986; Биличен-ко Т.Н. ,1994). Рост заболеваемости бронхиальной астмой отмечается во всех возрастных категориях, в том т1исле среди детей, лиц пожилого и подросткового возраста (Fanta; Ch.,1989; Ю.Е.Вельтищев, О.Б.Святкииа,1995). Считается, что характер течения бронхиальной астмы и ее отдаленный прогноз в значительной мере определяются возрастом возникновения заболевания. В каждой возрастной группе имеют место определенные отличительные черты в течении болезни, требующие особого терапевтического подхода. Сведения об исходах бронхиальной астмы, дебютировавшей в детстве весьма неоднородны. С одной стороны они свидетельствуют о возможности выздоровления у большинства больных (Speiser F.E.,1978; Lane D.G.,1979; Гаджиев K.M.,1987) с другой - о достаточно тяжелом, персистирующем течении заболевания у части больных. "детской астмой". (Perrin-Fayolle М.,1977; Dor P.J.et al,1980). Практически отсутствуют сведения о характере дальнейшего течения бронхиальной астмы, дебютировавшей в подростковом возрасте. Что касается лиц, заболевших в пожилом возрасте, то у них большинством авторов отмечается первично тяжелое течение заболевания (Коркушко О.В.,1984; Файф Д.,Спейзер Ф.Е.,1984; Федосеев Г.Б. с соавт.,1989). , .

Имеющиеся в литературе данные об особенностях клинического течения и патогенеза заболевания в зависимости от возраста его начала, а также о факторах, определяющих индивидуальный прогноз бронхиальной астмы, немногочисленны и противоречивы. В связи с этим представлялось актуальным изучение этиологических, клинических, патогенетических особенностей бронхиальной астмы у лиц, заболевших в различные возрастные периоды, а также исследование антигенов HLA-системы с целью поиска генетических маркеров, отражающих особенности механизмов формирования, течения и отдаленного прогноза бронхиальной астмы у этих больных.

Цель исследования. Изучить клинические и иммуногенетические особенности бронхиальной астмы у лиц, заболевших в детском, подростковом и пожилом возрасте. Разработать вопросы длительного диспансерного наблюдения за этими группами больных с целью оптимизации лечебной тактики.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности этиологии, патогенеза, клинической картины и характера течения бронхиальной астмы, начавшейся в детском, подростковом и пожилом возрасте.

2. Проанализировать структуру распределения антигенов системы НЬА у лиц, заболевших в изучаемые возрастные периоды, с целью поиска связей между отдельными характеристиками болезни и НЬА-антигенным составом тканей заболевших.

3. Уточнить удельный вес больных с ранним дебютом бронхиальной астмы (до 18 лет) среди взрослого контингента болеющих.

4. На основании длительного динамического наблюдения за больными различных возрастных групп обосновать использование метода тканевого тиикров&иия для оценки отдаленного прогноза болезни.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Бронхиальная астма <- гетерогенное заболевание по многим критериям, в том числе, возрастному и прогностическому.

2. Определенный круг НЬА-антигенов детерминирует подверженность этому заболеванию.

3. Характер течения и прогноз бронхиальной астмы определяется НЬА-фенотипом больного, отражающим индивидуальные гомео-статические особенности.

4. Реализация "биологических дефектов" и их саморегуляция связаны с изменениями гомеостаза, наиболее отчетливо выраженными в периоды возрастной адаптации и инволюции.

Научная новизна. Впервые на большом клиническом материале с использованием комплексного клинико-лабораторного обследования, включающего метод тканевого типирования,изучены вопросы риска формирования, особенностей течения и отдаленного прогноза бронхиальной астмы у больных различных возрастных категорий.

Уточнены механизмы формирования бронхиальной астмы, возникшей в разные возрастные периоды.

На основании длительного динамического наблюдения за больными и анализа медицинской документации подтверждено положение о гетерогенности бронхиальной астмы по многим параметрам, в том числе по возрастному и прогностическому.

Практическая ценность работы В ходе проведенного исследования получены данные, позволяющие прогнозировать риск формирования бронхиальной астмы и характер ее дальнейшего течения у больных

различных возрастных категорий, что даст возможность более рационально решать вопросы лечения и динамического наблюдения за больными бронхиальной астмой. Обоснована необходимость преемственности в наблюдении за больными бронхиальной астмой между врачами-педиатрами и пульмонологами, аллергологами и подростковыми врачами взрослой сети. Предложены объективные критерии отбора больных для дальнейшего динамического наблюдения, а также комплекс исследований для оценки глубины и стойкости клинической ремиссии.

Реализация результатов исследования. Практические рекомендации, основанные на материалах данного исследования, используются в практической работе пульмонологического отделения клиники госпитальной терапии СПбГМУ, при проведении лекционных и практических занятий по пульмонологии для врачей в ГНЦ пульмонологии МЗ МП РФ.

Результаты исследования доложены на заседании секции болезней легких С-Пегербургского научного общества терапевтов им. С.П.Боткина (1994 г.), на III Национальном конгрессе по болезням легких (Санкт-Петербург, 1992). Материалы исследования были приняты для доклада на У Национальном конгрессе (Москва, 1995).

По материалам работы имеется 6 публикаций.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 168 страницах машинописи, включая 49 таблиц, И рисунков, и состоит из введения, 4 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературы содержит 146 источников (100 - отечественных и 46 - зарубежных авторов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ .

Материалы и методы исследования. С целью решения поставленных задач на базе клиники госпитальной терапии СПБГМУ было обследовано 194 пациента, страдавших бронхиальной астмой с детского, подросткового, а также с "позднего" (после 45 лет) возраста. Кроме того, для изучения удельного веса бронхиальной астмы, дебютировавшей в молодом возрасте, среди взрослых больных, был проведен ретроспективный анализ 235 историй болезни больных, лечившихся в клинике госпитальной терапии, и 229 амбулаторных карт больных, состоявших на диспансерном учете по поводу бронхиальной астмы в поликлинике N 100 города Санкт-Петербурга.

В данном исследовании все больные в период обследования или в прошлом имели развернутую клиническую картину бронхиальной астмы. Диагноз бронхиальной астмы формулировался в соответствии с современной классификацией (Г.Б.Федосеев, 1988).

Комплекс клинического обследования включал: общеклиническое исследование; функциональное исследование состояния системы внешнего дыхания - базального и при проведении ингаляционных проб с аэрозолем симпатомиметика (беротек) и раствора ацетилхолина (по показаниям); аллергологическое исследование; осмотр больного рино-отоларингологом; иммунологическое исследование; исследование антигенов системы HLA.

Иммунологическое и иммуногенетическое исследования осуществлялись в лаборатории клинической иммунологии СПбГМУ. Иммунологические методы включали определение в периферической крови Е-и М- розеткообразующих лимфоцитов (E-POJ1 и М-РОК), фагоцитирующих нейтрофилов в тесте фагоцитоза частиц латекса (ФИ), локомоторной и секреторной активности гранулоцитов и мононуклеаров в реакции торможения миграции лейкоцитов в присутствии фитогемаг-глютинина (ИТМгр, ИТМмн, СМгр, СМмн), определение в сыворотке крови концентрации иммуноглобулинов классов A,M,G,E, количества циркулирующих иммунных комплексов, титра комплемента в реакции 50% гемолиза (СН-50). Данные показатели определялись микрометодами, разработанными в межклинической иммунологической лаборатории СПбГМУ (Тотолян A.A. с соавт.,1990). Контрольную группу для иммунологических исследований составили 26 практически здоровых лиц без наследственной предрасположенности к бронхиальной астме и аллергическим заболеваниям (Алешина Л.А., 1992).

Определение антигенов системы HLA осуществлялось на лимфоцитах, выделенных из периферической крови, с помощью набора ги-стотипирующих сывороток в микролимфоцитотоксической реакции по методу Tcrasaki, McClelland (1964) в модификации Санкт-Петербургского НИИ гематологии и переливания крови (Серова Л.Д. с со-авт.,1979). В настоящем исследовании для определения HLA антигенов использовались панели гистотипирующих сывороток СПб НИИ гематологии и переливания крови,позволяющие выявлять 8 антигенов ло-куса А, 17 антигенов локуса В и 6 антигенов локуса С.

Полученные данные по распределению антигенов I класса у обследуемых лиц сравнивали с результатами исследования группы здоровых лиц — доноров, жителей Санкт-Петербурга, антигенный состав крови которых был исследован в НИИ гематологии и переливания крови (Серова Л.Д.,1980).

Результаты исследований обработаны методами вариационной статистики . Достоверность различий между двумя средними величинами оценивалась по критерию t Стъюдента, между абсолютными величинами - по критерию Пирсона (х2). Достоверность результатов иммуно-генетических исследований оценивалась по критерию х2 с поправкой

Yates для малого количества исследований. Вероятность Р рассчитывалась по таблице Hawkins (1981) для различного числа независимых сопоставлений. Проведен анализ силы ассоциаций заболевания с антигенами системы HLA с помощью показателей относительного риска (Певницкий JT.A.,1988). Статистическая обработка произведена на ЭВМ IBM PC.

Результаты исследования и их обсуждение. Исследование 194 больных бронхиальной астмой, заболевших в детском, подростковом и пожилом возрасте показало существенную индивидуальную вариабельность в течении и прогнозе этого заболевания.

Было обследовано 143 больных молодого возраста, из них 100 человек от 15 до 18 лет, заболевших в детстве - до 12 лет (группа 1), и 43 - от 15 до 23 лет, заболевших в возрасте полового созревания (группа 2), а также 51 больной пожилого возраста с дебютом болезни после 45 лет (группа 3). , ,

Большинство больных группы 1 составляли лица мужского пола (74%), что согласуется с представлением о преобладании мальчиков среди болеющих астмой детей (Василевский И.В.,1992).

Ведущим механизмом у 97% этих больных являлся атопический, о чем свидетельствовали данные анамнеза и аллергологическогр тестирования, проведенного в детстве. Факт высокой частоты атопической бронхиальной астмы у детей и редкость встречаемости других форм болезни достаточно известен (Меньшова К.И.,1984; Файф Д.,Спейзер Ф.Е.,1984; Каганов С.Ю.,1992). , .

Оценка степени тяжести течения заболевания у обследованных больных на момент взятия их на диспансерный учет в клинику госпитальной терапии СПбГМУ и сопоставление ее с таковой в детстве показало благоприятную динамику течения детской астмы. Отмечено снижение числа больных с тяжелой и среднетяжелой астмой с 70% в детстве до 30% в подростковом возрасте с соответствующим ростом процента легко болеющих и достигших стойкой клинической ремиссии, сохраняющих, однако, отчетливую гиперреакгивность бронхиального дерева. Полученные результаты согласуются с аналогичными данными, приводимыми другими авторами (Chareire J, 1971;Гаджиев К.М.,1986).

В результате индивидуальной оценки характера течения заболевания у болеющих с детского возраста были сформированы две группы больных: группа 1а (63 человека) - лица с регрессирующим характером течения заболевания и группа 1в (37 человек)- с рецидивирующим и прогрессирующим течением болезни. Эти группы существенно отличались по возрасту, в котором возникли первые симптомы обструкции. Так, если в группе 1а 82,5% пациентов заболели в дошкольном возрасте, то в группе 1в - лишь 57% (F < 0,01). В то же время начало

заболевания от 7 до 12 лет отмечалось у 17,5% больных группы 1а и у 43% - группы 1в. По половому составу достоверных отличий между группами 1а и 1в не выявлено, хотя удельный вес лиц мужского пола был несколько выше в группе больных с регрессирующим течением заболевания.

У больных с подросткового возраста (группа 2), также как и у больных группы 1, ведущим патогенетическим механизмом заболевания являлся атопический, однако удельный вес пациентов с неатопической формой бронхиальной астмы у них был выше, чем у болеющих с детства (19%). В отличие от группы 1, группа 2 характеризовалась менее благоприятным течением бронхиальной астмы, особенно у лиц женского пола. Так, среди 34 пациентов этой группы, болевших в течение двух и более лет, у 5 (14,7%) отмечалось прогрессирующее течение болезни и у 1 (2,9%) - регрессирующее. У остальных 28 пациентов состояние сохранялось стабильным. К моменту проводимого исследования легкое течение заболевания отмечалось у 53% больных, среднетяже-лое и тяжелое соответственно у 42% и 4,2%.

Некоторые клинические и лабораторные параметры, представленные в таблице 1, свидетельствуют об отчетливо более благоприятном течении болезни у больных группы 1а по сравнению с группами 2 и, особенно, 1в к моменту взятия их на диспансерный учет при относительно схожем статусе на ранних этапах болезни. (Табл. 1).

Анализ результатов динамического наблюдения за обследованными пациентами, сроки которого колебались от 2 до 5 лет, подтверждает положение о благоприятном прогнозе течения бронхиальной астмы у болеющих с детского возраста, отчетливая положительная динамика заболевания у которых наблюдалась в 53,9% случаев. При этом среди лиц с положительной динамикой достоверно преобладали больные, входящие в состав группы 1а. У 70% из них имело место отчетливое улучшение в течении болезни, в том числе у 35% была достигнута стабильная ремиссия, а прогрессирования заболевания не было отмечено ни у одного пациента. В то же время у больных групп 1в и 2 сохранялась тенденция к рецидивирующему характеру течения бронхиальной астмы. Более половины пациентов этих групп (52,8% и 62,1% соответственно) отмечали персистирующий характер симптомов без отчетливой склонности к улучшению или ухудшению состояния.

Выявленные различия в динамике заболевания трудно объяснить влиянием внешних отрицательных воздействий. Все обследованные больные имели достаточно благоприятные условия жизни и социального окружения, не подвергались воздействию профессиональных вредностей, с начала заболевания наблюдались врачами - специалистами и получали адекватное лечение. В связи с этим представлялся акту-

Таблица 1:

Некоторые отличительные особенности формирования и течения бронхиальной астмы у больных молодого возраста

Болеющие с детства Болеющие с подросткового возраста (гр-2)

регрессирующее течение ( гр.1а ) прогрессирующее течение (гр.1«0

Возраст дебюта болезни чаще до 7 лет чаще от 7 до 12 лег 12 - 18 лет

Преобладающий ПОЛ мужской мужской без отчетливого преобладания

Преобладающая форма почти исключительно атоническая значительное преобладание - атонической преобладание атонической

Роль наследственных факторов весьма отчетлива весьма отчетлива отчетлива

Сопутствующие аллергические заболевания очень частые очень частые менее частые

Рйль неспешфических раздражителей в мало значима весьма значительная значительная

бронхоспазма

Степень выраженности клинических симптомов минимальная весьма значительная значительная

Эозинофилия крови умеренная значительная высокая

Функциональные показатели бронхиальной проходимости минимально изменены Значительно изменены отчетливо нарушены

Гиперреактивность бронхов отчетливая - значительная отчетливая

Иммунологические показатели 1еЕ>100КЕ/л ^Е>100КЕ/л Снижение секреторной активности гранулоцитов (ИТМгр )

Преобладающая тяжесть течения заболевания преимущественно легкая (чате у мужчин) преимущественно средняя преимущественно средняя (чаще у женщин)

альным поиск факторов, определяющих особенности индивидуального реагирования организма на воздействия окружающей среды. Этой задаче отвечает изучение особенностей распределения у больных антигенов гистосовместимости, отражающих структурно-функциональное разнообразие тканей каждого человека.

Распределение антигенов системы HLA было исследовано у 122 больных, заболевших в детском и подростковом возрасте. Вся группа больных отличалась от группы здоровых более частой встречаемостью антигенов А10 (31,15%, Р < 0,005), В14 (17,21%, Рсогг < 0,025), В21 (8,2%,Р < 0,05) и В27 (16,39%,Р < 0,05). Реже, чем в контрольной группе, встречались антигены А9 (18,85%,Р < 0,05), А19 (3,28%, Рсотт < 0,025), В15 (5,74%,Р < 0,05) и В40 (3,28%, Р < 0,0025), оказывая, возможно, "защитное" действие в отношении формирования заболевания у их носителей. При введении в расчеты поправки, учитывающей количество независимых сопоставлений (РСОгг), значимые отличия от контрольной группы были получены только для антигенов А19 и В14. Тем не менее, в отношении антигенов АЮ, В21 и В27 полученные ассоциации не являются впервые выявленными (Петрова М.А.,1986; Ильяшевич И.Г.,1993) и могут учитываться без принятия поправки как статистически достоверные (Певницкий JI.A.,1988). Что касается антигенов А9, В15 и В40, то их прогективная роль в отношении бронхиальной астмы у лиц молодого возраста нуждается в уточнении в ходе дальнейших исследований.

Наиболее значимыми антигенными сочетаниями оказались сочетания А2В14 (9,84% Рсотт < 0,025) и А1В13 (5,74% Рсотг < 0,025). Сведения о повышении частоты встречаемости антигена В13 у больных бронхиальной астмой имеются в работах других авторов (Барабанова E.H.,1993).

Анализ антигенного состава с учетом пола больных продемонстрировал большую значимость антигенов В13 (13,92%,Р < 0,025), В14 (20,25%, Рсо„ < 0,025) и В21 (10,13%, Р < 0,025) для лиц мужского пола, а антигенов А10 (41,86%, Р < 0,0025) и В27 (20,93%, Р < 0,01) - для женщин. В отношении последнего в литературе имеются аналогичные указания (Петрова М.А.,1986).

Наиболее существенные особенности в распределении HLA - антигенов были выявлены в подгруппах больных, описанных выше (Табл. 2).

Так для больных группы 1а - лиц с благоприятным течением бронхиальной астмы, наиболее характерным оказался антиген В14, причем эта особенность касалась только юношей (В14- 27,27%, Рсогг <0,001). Таким образом, антиген HLA В14 может рассматриваться как "маркер" благоприятного прогноза при детской астме. Полученные данные совпадают с клиническим представлением о ее положительной дина-

мяке, особенно у лиц мужского пола. Интересно отметить, что по литературным данным этот антиген у взрослых больных бронхиальной астмой наблюдается даже реже, чем в контрольной группе (Петрова М.А.,1986).

У больных групп 1в и 2 с повышенной частотой встречался антиген В8, причем в группе 1в он был характерен только для лиц мужского пола (37,50%, Р <0,01). О значимости этого антигена у больных бронхиальной астмой - детей и взрослых, а также относительной тяжести ее течения у носителей данного антигена в литературе имеется целый ряд сообщений (Гургенидзе Г.В. с соавт.,1988; Thorsby Е. et al,1971; Marsh D.G. et al,1981)

Анализ фено- и гаплотипных сочетаний показал повышение встречаемости, помимо перечисленных выше, антигенов в большей или мепь-шей степени значимых для больных всех трех групп: В13, В21, В27, В35 (Табл. 2).

Наличие этих антигенов в фенотипе больных молодого возраста, по-видимому, должно рассматриваться как неблагоприятный признак, маркирующий персистирующее течение заболевание у их носителей, т.к. эти антигены являются характерными для больных более старших возрастных групп (Федосеев Г.Б. с соав.,1991)

При изучении связи тяжести течения заболевания у лиц молодого возраста с HLA-ангигенным составом тканей заболевших получены данные о благоприятном течении заболевания у носителей антигенов А10 (34,2% Р < 0,005), В14 (20,25% Рт„ < 0,01), В27 (19%, Р < 0,025) - заболевших в детстве и антигена В21 (10,1% Р < 0,025) - у заболевших в подростковом возрасте. Эти данные подтверждены при анализе эффекта курсов специфической гипосенсибилизации и стойкости клинической ремиссии, достигнутой к пубертатному периоду. Так, для больных с положительным эффектом от проведенных курсов СГС было характерно повышение частоты встречаемости антигенов А10 (34,78%, Р < 0,05), В14 (19,57%, Р < 0,01) и В21 (15,22%, Р < 0,001), а для больных, достигших стойкой клинической ремиссии - антигенов А10 (42,42%, Р < 0,005) и В21 (12,12%, Р < 0,05). Больным со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания с высокой степенью достоверности был присущ антиген HLA В8 (37,2%, Pear г < 0,01).

Анализ связи особенностей иммунного статуса больных с их HLA -фенотипом выявил увеличение частоты встречаемости антигенов В5, В12, и В27 у лиц с повышенным уровнем иммуноглобулинов класса Е (В27 - 32%, Рсогг < 0,05; В5,27 - 12%, Рт < 0,025; А10В12 - 16% Р < 0,01), что соответствует литературным данным (Платков Е.М. с соавт.,1985; Петрова М.А.,Услонцев Б.М.,1985). Частота встречаемости антигена В14 была значительно повышена у больных группы 1а

Таблица 2:

Антигены системы НЬА и их сочетания, наиболее характерные для больных исследованных групп

Группы Антигены Частота встречаемости

больных системы НЬА антигенов системы НЬА в %

и их х2 Р Рсогг

сочетания Здоровые п=845 Больные

А1 19,76 30,5 43,91 <0,05 1,78

1а А10 19,64 35,6 8,55 <0,005 2,26

п=59 В14 Фенотипы 7,34 п=845 25,5 23,15 <0,0001 <0,0001 4,32

В7Д4 1,18 6,78 12,71 <0,0005 <0,05 6,1

В13.35 0,00 3,39 <0,004 8,0

Гаплотипы п=793

А1В27 1,89 8,47 11,34 <0,001 4,8

А10,В7 4,41 11,86 12,23 <0,0005 2,9

А10.В27 1,76 8,47 12,41 <0,0005. 5,2

А11,В14 1,13 _ 8,47 20,37 <0,0001 <0,0025 8,1

1в В8 14,91 35,71 .7,41 <0,01 3,12

п=28 Фенотипы п=845

Б5ДЗ 0,71 7,1 7,55 <0,01 10,7

В8.27 1,18 7,1 3,9 ■ <0,05 6,4.

Гаплотипы п-793

АХВ13 0,76 7,1 6,28 <0,025 10,0

А2В8 6,3 21,4 9,88 <0,0025 4,0

А9,В21 1,13 7,1 3,9 <0,05 . 6,7,

А10,В8 3,15 14,3 10,26 <0,0025 5,1

2 А2 51,83 71,43 4,42 <0,05 2,32

п=35 В8 Фенотипы 14,91 п=845 34,29 8,13 <0,005 2,98

В5,8 1,42 8,57 6,43 <0,025 6,5

Гаплотипы п=793

А9,В8 3,15 17,14 14,53 <0,00025 <0,025 6,4

А1,В13 0,76 11,43 23,68 <0,0001 <0,00025 16,8

с нормальными уровнями ^Е (31,03% Рсогг < 0,001), а антигена В8 - у аналогичных больных групп 1п и 2 (45,45%, Р < 0,025 и 38,89%, Р < 0,025 соответственно).

Таким образом, у обследованных больных были выявлены некоторые клинические и патогенетические особенности, ассоциированные с носительством определенных НЬА- антигенов.

Учитывая различия взглядов на отдаленный прогноз детской астмы, с целью уточнения характера ее дальнейшего течения и определения удельного веса заболевших в детском возрасте среди взрослых больных были изучены медицинские документы 464 больных бронхиальной астмой, наблюдавшихся в лечебных учреждениях г. С-Пе-тербурга (235 - в клинике госпитальной терапии СПбГМУ и 229 - в поликлинике N100). В этой труппе больных заболевшие до 12 лет составили 12,3%, в подростковом возрасте - 8,5%.

Анализ течения ВА в группе взрослых пациентов,болеющих с детства (рис. 1), продемонстрировал уменьшение, по сравнению с аналогичными больными,обследованными в подростковом периоде (группа!),числа легко болеющих (45,6%) и нарастание случаев среднетяже-лого (43,9%) и тяжелого (10,5%) течения болезни,не достигающее, однако, в процентном отношении цифр, характеризующих детский возраст. Эта общая закономерность почти не касалась мужчин, которые в значительной части (67,7%) продолжали болеть легко, в то время как у женщин отмечена отчетливая отрицательная динамика в распределении болеющих по степени тяжести (удельный вес больных с легким течением заболевания уменьшился с 58,6% до 19,2%).

Необходимо отметить, что в группе взрослых больных различия по половому составу, столь выраженные в детском возрасте, с течением времени стираются. В обследованной группе взрослых мужчины составили 54,4% от общего числа,женщины - 45,6%. Имея более отчетливую и утяжеляющуюся со временем картину болезни, женщины как бы "вытесняют" мужчин в структуре болеющих с детства, хотя тенденция к преобладанию мужчин в этой группе существует в отличие от других возрастных категорий дебюта болезни.

Анализ характера течения бронхиальной астмы у лиц, с длительными сроками болезни, заболевших в подростковом возрасте, выявил достаточно четкую непрерывную тенденцию к утяжелению заболевания, росту тяжелых форм болезни, особенно у лиц женского пола (рис. 2). Так больные с тяжелым течением бронхиальной астмы в этой группе составили 35% (среди мужчин - 23,5%), среди женщин -43,5%).

Прогноз бронхиальной астмы в значительной степени связан с ее формой. Изучение характера течения болезни, начавшейся в детском

80 60 40 20

ОБЩАЯ ГРУППА

80 60 40 20

МУЖЧИНЫ

['_] —БАЛТ

' I I — БАСТ

ВЗЯ — ВАТТ

А — распределение больных группы 1

по тяжести течения заболевания в детстве В — распределение бальных группы 1 по тяжести течения заболевания в подростковом возрасте (в период принятия на диспансерный учет) С — распределение по тяжести течения заболевания взрослых больных, заболевших в детстве

80

60

40

20

ЖЕНЩИНЫ

I I I (

I я

Ь- п*

—_1и I

Характеристика динамики развития БА, начавшейся в детском возрасте

Рис. 1:

80 60 40 20

ОБЩАЯ ГРУППА

1

«О 60 40 20

МУЖЧИНЫ

д

Г "I I I I I

80

60

40

20

ЖЕНЩИНЫ

["] —БАЛТ

I I —БАСТ

ВН — ВАТТ

А — распределение больных группы 2 по тяжести течения БА па ранних этапах заболевания В — распределение больных группы 2 по тяжести течения ВА в период принятия на диспансерный учет С — распределение по тяжести течения заболевания взрослых больных, заболевших в подростковом рэзрасте

Характеристика динамики развития ВА, начавшейся в подростковом возрасте

Рис. 2:

и

и

и подростковом возрасте показало, что в дальнейшем атопическая форма бронхиальной астмы протекает достаточно благоприятно независимо от возраста ее дебюта. В исследованной группе взрослых пациентов, страдающих атонической формой болезни, легкое течение отмечено у 52,5% больных с детского возраста и у 60% - с подросткового, а тяжелое у 7,5% и 8% соответственно. На факт благоприятного течения атопической бронхиальной астмы указывают многие авторы (Viallante J.,1970; Меньшова К.И.,1984; Гаджиев K.M.,1986). Неатопи-ческая бронхиальная астма, напротив, протекает тяжело, особенно у лиц, болеющих с подросткового возраста. Тяжелое течение заболевания в этой группе имело место у 80% больных.

Следует отметить также повышение удельного веса больных с нё-атопической формой болезни среди взрослых, болеющих с детства (3% в группе обследованных молодого возраста и 29,8% среди больных с длительными сроками болезни). У лиц, болеющих с подросткового возраста, эти показатели составили соответственно 19% и 37,5%.

Приведенные данные свидетельствуют о перераспределении больных, попадающих в сферу врачебного наблюдения в различные периоды жизни.

Об этом же свидетельствует и анализ распределения антигенов системы HLA, которое было изучено у 22 обследованных в стационаре взрослых больных, заболевших в возрасте до 12 лет, и у 20 - заболевших в подростковом возрасте. Так, если для подростков, страдающих бронхиальной астмой с детства (rpynnal),.наиболее характерным являлись антигены В14 и В8, то взрослые больные, с дебютом заболевания в детском возрасте, чаще, чем в норме были носителями антигена В7 (50% Р < 0,05). В литературе имеются сообщения о повышении частоты встречаемости антигена В7 у больных с атопией (Платков Е.М.,1985; Джумагазиев А.А.,1995). Для 20 взрослых пациентов с длительными сроками заболевания ,болеющих с подросткового возраста, в отличие от больных группы 2, у которых отмечалось увеличение частоты встречаемости антигена В8, в высокой степени характерным оказался антиген В35 (50% Рсотг < 0,00025) и его сочетания с другими антигенами (А2В35, A3B35, В35,40). В этой же. группе определенное значение имели антигены В40 (А1В40 - 15% Р < 0,0025) и В13 (А1В13 - 10% Р < 0,005). Полученные данные подтверждают клиническое представление о данной группе больных как прогностически неблагоприятной. Ряд авторов указывает, что именно антигены В35 и В40 характерны для больных с тяжелым течением бронхиальной астмы. (Петрова М.А., Услонцев Б.М.,1985; Федосеев Г.Б. с соавт.,1991).

Особенности развития и возможности прогнозирования характера течения бронхиальной астмы, возникшей после 45 лет, были изучены

у 51 больного в возрасте от 46 до 70 лет, большинство из которых составили женщины (68,6%).

Более чему половины больных (58,8%) существенная роль в формировании болезни принадлежала атопическому механизму. Среди больных с неатопической формой большинство составили больные с астматической триадой (62%). Литературные данные о роли атопии в формировании астмы у лиц пожилого возраста, как известно, противоречивы. Так, наряду с указаниями о ее минимальном значении (Махмуд-бекова Э.Б.,1987; УспенскаяЕ.П. с соавт., 1990; Х.М.Аль-Салами, 1992) имеются работы, свидетельствующие о существенном вкладе этого механизма в формирование заболевания (Алекесеев В.Г.,1986; Батагов С.Я. с соавт., 1995). . Точку зрения авторов последних исследований подтверждают и данные наблюдения.

Для определения тенденций в течении бронхиальной астмы, начавшейся в позднем возрасте, были сопоставлены тяжесть течения заболевания в его дебюте, о которой можно было судить по анамнезу и медицинским документам, предоставленным больными при приеме их на диспансерный учет, и тяжесть течения болезни к моменту проводимого исследования. Так, из 41 пациента группы 3, страдавших бронхиальной астмой к моменту взятия их на диспансерный учет свыше двух лет, у 25 (61%) в прошлом отмечалось легкое течение заболевания, а у 16 (39%) — среднетяжелое. При этом удельный вес пациентов с легким течением в группе лиц с преимущественно атопической формой заболевания был достоверно выше, чем в группе больных с неатопической (78,3% и 21,7% соответственно, Р<0,01).

К моменту проведения исследования легкое течение бронхиальной астмы имело место только у 21,5% больных группы 3, причем у мужчин — в 6,3% случаев, а у женщин — в 28,6% (Р<0,05). Несколько чаще легкое течение имело место среди больных атопической формой болезни. Преобладающей была средняя степень тяжести (70,6%) без отчетливых различий в обеих подгруппах обследованных. Тяжелое течение заболевания наблюдалось в 7,8% случаев, причем только у больных неатопической формой бронхиальной астмы и несколько чаще у мужчин.

Таким образом, у пациентов, заболевших в позднем возрасте, стечением времени отмечалось усугубление тяжести бронхиальной астмы, причем у больных с неатопической формой заболевание протекало тяжелее. Эта закономерность в большей степени касалась мужчин, чем женщин.

С клинических позиций бронхиальная астма, дебютировавшая в пожилом возрасте, характеризовалась определенными особенностями, отличающими больных этой группы от заболевших молодыми. Тя-

жесть течения "астмы пожилых" в первую очередь может быть объяснена значительным удельным весом у этих больных неатопической формы болезни (более 40%), особенно, аспириновой астмы. Однако, следует отметить, что и атопическая форма заболевания у пожилых больных протекала тяжелее, чем в молодом возрасте: в наблюдаемых группах больные с легким течением, составили 26,7% и 65%, со сред-нетяжелым - 73,3% и 30,8% соответственно.

Для обеих форм астмы пожилых характерными симптомами были продуктивный кашель, затрудненное дыхание и развернутые приступы удушья, нередко пролонгированного характера. У большей части больных (60%) фоном являлась патология других органов и систем, чаще всего - желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. У 98% больных отмечены заболевания верхних дыхательных путей, в структуре которых доминировали вазомоторный ринит и по-липоз носа.

Клинические данные о неблагоприятном течении бронхиальной астмы "пожилых" были подтверждены и при исследовании функции внешнего дыхания: больше чем у половины больных (51%) были выявлены значительные обструктивные нарушения без достоверных различий в степени их выраженности в зависимости от формы болезни.

Анализ результатов наблюдения от 2 до 4 лет за больными, заболевшими в пожилом возрасте, подтвердил положение о неблагоприятной динамике процесса у этой группы больных. Несмотря на активную терапию и регулярный контроль, улучшения в состоянии удалось добиться менее,чем у четверти больных,.(22,6%). Стабилизация у остальной части пациентов была достигнута путем назначения им гормональной терапии того или иного объема. Так, ингаляционные стероидные препараты получали 38,7% больных, таблетированные -1/3 больных неатопической формой заболевания, остальные - курсы гормональной терапии парэнтерально.

Таким образом, полученные данные о характере течения бронхиальной астмы, возникшей а возрасте старше 45 лет, находятся в соответствии с результатами исследований других авторов (Гембицкий Е.В.,Алексеев В.Г.,1988; Коркушко 0.в.,1990; С.Я.Батагов,1995).

Распределение антигенов системы HLA было изучено у 43 больных, заболевших в возрасте старше 45 лет (Табл. 3).

Анализ результатов исследования показал значимость для этой категории больных антигенов А1 и В17, а также антигенов В7, В8, В27 и B35, входящих в состав фено- и гаплотипных сочетаний, отклоняющихся от нормального распределения. Роль последних четырех антигенов у больных бронхиальной астмой неоднократно обсуждалась в литературе применительно к больным разных возрастных катего-

Таблица 3:

Частота встречаемости антигенов системы НЬА и антигенных сочетаний, отличающихся у больных группы 3 от нормального распределения

Антигены системы HLA их сочетания Частота встречаемости в % X2 Р р 1 согг RR

Здоровые п=845 Больные п=43

А1 19,76 41,86 10,81 <0,001 <0,05 2,92

В17 7,57 23,26 11,20 <0,001 <0,05 3,7

Фенотипы п=845

А1,3 2ДЗ 11,63 11,11 <0,001 <0,05 6,04

В17,35 0,59 4,65 4,21 <0,05 8,22

В8Д7 0,35 4,65 6,91 <0,01 13,8

Гаплотипы п=793

А10В7 4,11 13,95 6,05 <0,025 3,51

А1В17 2,02 9,3 6,41 <0,025 4,67

А1В27 1,89 9,3 7,02 <0,01 5,0

А1В35 2,39 9,3 4,92 <0,05 3,93

рий (Серова Л.Д. с соавт.,1980; Dor P.J.et al,1980; Платков Е.М.с со-авт.,1985; Федосеев Г.Б.с соавт.,1991).

Для больных с преимущественно атопической формой заболевания был характерен антиген В7 (48,1% Р < 0,05). О его роли у больных с атопией упоминалось выше. Больные с неатопическими механизмами формирования бронхиальной астмы со среднетяжелым и тяжелым течением болезни являлись в высоком проценте случаев носителями антигенов В17 и В35. Эти антигены характеризовали больных с аспи-ргоювой триадой. Антиген В17 при этой форме заболевания отмечен с частотой 41,7% (Рсогг < 0,01), антиген В35 - с аналогичной частотой (Р < 0,01). Последний с высокой степенью достоверности был отмечен у больных с пищевой и лекарственной непереносимостью (62,5% Рсогг < 0,01). Он же был характерен и для больных с повышенным уровнем IgE в сыворотке крови (45,5% Р < 0,005). При нормальном содержании иммуноглобулинов класса Е частота встречаемости этого антигена не отличалась от нормального распределения. Полученные данные совпадают с имеющимися в литературе представлениями о повышении уровня IgE у больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов (Bochenek G.,1990).

Таким образом, па основании анализа полученных результатов складывается впечатление, что характер течения бронхиальной астмы опре-

деляется в первую очередь ее формой, а точнее, разнообразными по механизмам и глубине "биологическими дефектами", маркируемыми определенным кругом НЬА-ангигенов и реализующимися на протяжении жизни. Однако реализация этих дефектов, дальнейший характер течения и черты своеобразия болезни существенным образом зависят от "внутреннего статуса", связанного с полом больного и возрастными изменениями гомеостаза, максимально выраженными в периоды возрастной адаптации и возрастной инволюции организма.

Выводы.

1. Бронхиальная астма, начавшаяся в детском возрасте (до 12 лет), при относительном сходстве исходного клинического статуса ге-терогенна в прогностическом отношении.

2. Отчетливая положительная динамика процесса и клиническая ремиссия в обследованной группе отмечены у 53,9% болеющих с детского, преимущественно дошкольного, возраста. Среди пациентов с благоприятным прогнозом преобладали лица мужского пола - носители антигена НЬА В14.

3. Заболевшие в школьном н, особенно, пубертатном периоде обнаруживали склонность к рецидивирующему течению процесса и характеризовались чаще принадлежностью к женскому полу и наличием в фенотипе антигена НЬА В8.

4. Заболевшие в молодом возрасте (до 18 лет), по данным настоящего исследования, в структуре взрослых больных составили их пятую часть (20,8%). Среди них, по сравнению с детским периодом, отмечено перераспределение по полу и тяжести заболевания в сторону увеличения удельного веса женщин и лиц с неблагоприятным течением болезни.

5. Больные старшей возрастной группы (заболевшие после 45 лет)

, характеризовались неблагоприятными тенденциями в развитии

заболевания, свойственными как неатопической бронхиальной астме, так и ее атопической форме.

6. Особенности НЬА-антигенного состава тканей при "астме пожилых" соответствовали данным о тяжести ее течения (повышение частоты встречаемости антигенов В17, В27, В35).

7. Наиболее известный по литературным данным как характерный для бронхиальной астмы круг НЬА-антигенов (В7, В13, В21, В27,

В35) был отмечен в тех или иных сочетаниях с повышенной частотой независимо от возраста начала болезни. Наличие этих антигенов у больного может, по-видимому, рассматриваться как неблагоприятный признак при раннем дебюте бронхиальной астмы.

8. Тяжесть течения болезни в значительной степени связана с ее формой и полом больного. В то же время форма бронхиальной астмы и ее различные клинические и патогенетические особенности определяются различными комбинациями антигенов системы НЬА.

Практические рекомендации. Сведения, полученные в настоящем исследовании, дают возможность сформулировать следующие практические рекомендации:

1. Метод тканевого типирования (определение значимых НЬА-анти-генов) может быть использован для определения степени риска формирования бронхиальной астмы у лиц с наличием факторов угрозы этого заболевания, а также для прогнозирования характера течения, клинических особенностей и эффекта отдельных видов лечения у больных различных возрастных категорий.

2. Больные, страдавшие бронхиальной астмой в детстве, нуждаются в дальнейшем динамическом наблюдении специалистами взрослой сети.

3. В первую очередь для наблюдения могут быть рекомендованы заболевшие во втором десятилетии жизни (преимущественно - девушки) - - носители "неблагоприятных" НЬА-антигенов (В8, В13, В21, В27, В35). Однако вопрос о необходимости наблюдения должен решаться индивидуально с учетом всей совокупности клинических и лабораторных исследований.

4. Определение антигенов гистосовместимости и прогноз дальнейшего течения могут косвенно способствовать уточнению объема поддерживающей противовоспалительной терапии, особенно у лиц пожилого возраста и, тем самым, оптимизировать исход заболевания.

5. Для оценки глубины и стойкости клинической ремиссии, преимущественно у лиц молодого возраста, может быть рекомендован комплекс методов, включающий функциональные нагрузочные тесты, иммунологическое исследование с определением содержания иммуноглобулинов классов Е и в, локомоторной функции клеток и типирование антигенов НЬА-системы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. К вопросу о прогнозировании течения бронхиальной астмы, возникающей в детском возрасте// III Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — Пульмонология. — 1992. —№4, приложение. — №301 (соавт. М.А.Петрова, И.Г.Ильяшевич).

2. Клинические и иммуногенетическе особенности бронхиальной астмы у лиц, заболевших в детском возрасте// Актуальные вопросы клинической диагностики (Сборник тезисов научной конференции). — СПб, 1993. — С.122.

3. Результаты иммунологического и иммуногенетического исследования подростков, заболевших бронхиальной астмой в детском возрасте// Актуальные проблемы клинической аллергологии и иммунологии. — Часть1. — СПб, 1993 .— С.15-18 (соавт. Л.А.Алешина, H.A.Вуравцова, М.А.Петрова). 1

4. Клинические и иммуногенетическиеособепности бронхиальной астмы, возникшей в различные возрастные периоды// ^ Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — Пульмонология. — 1994, приложение. — №287 (соавт. М.А.Петрова).

5.. Клиническая и иммуногенетическая характеристика бронхиальной астмы, возникшей в пожилом возрасте// V Национальный конгресс по болезням органов дыхания.— Пульмонология. —1995, приложение. — JM51 (соавт. М.А.Петрова).

6. Clinical and immunogenetical singularities of bronchial asthma debuted in different age periods// XY International Congress of Allergology and Clinical Immunology. — Stockholm, 1994. — №1257 (co-author M.A.Petrova).