Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-прогностическое значение функциональных и структурных изменений кишечника при псориазе

На правах рукописи

ШАГОВА Юлия Валериевна

КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ

ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ И СТРУКТУРНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ КИШЕЧНИКА ПРИ ПСОРИАЗЕ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

САРАТОВ - 2009

003476381

Работа выполнена в Государственном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Козлова Ирина Вадимовна; доктор медицинских наук Бакулев Андрей Леонидович.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Ребров Андрей Петрович;

доктор медицинских наук, профессор Орлов Евгений Владимирович.

Ведущая организация - Государственное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Защита состоится «30» сентября 2009 года в _ на заседании

диссертационного совета Д 208.094.02 при ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава по адресу: 410012, Саратов, ул. Б.Казачья, 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Росздрава.

Автореферат разослан «_»_2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Козлова И.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Псориаз является важной медицинской и социально-экономической проблемой современного общества [Владимиров В.В., Владимирова Е.В., 2006; Cooper М., 2005]. По результатам эпидемиологических исследований, в России частота псориаза среди взрослого населения составляет 1 -3% [Милевская С.Г., Пестерев П.Н., 1997; Владимиров В.В., 2006]. Актуальность проблемы псориаза определяется неуклонным ростом заболеваемости, рефрактерным течением процесса, трудностями в достижении стойкой ремиссии, наличием тесной связи с соматической патологией [Бадокин В.В., Котельникова Г.П., 2004; Рахимова О.Ю. и соавт., 2008; Gottlieb A.B. et al., 2008].

Псориаз - мультифакторное заболевание, в развитии которого имеют значение генетические, иммунологические, инфекционные факторы, нарушения нейрогуморальной регуляции и эндогенная интоксикация [Короткий Н.Г., Песляк М.Ю., 2005; Cooper М., 2005], однако многие механизмы развития псориаза до настоящего времени остаются предметом дискуссии.

Псориаз - системное заболевание с вовлечением в патологический процесс опорно-двигательного аппарата, нервной, сердечно-сосудистой, мочевыделительной систем и желудочно-кишечного тракта [Шебашова Н.В., 2001; Стенина M.JI. с соавт., 2003]. Патология пищеварительного тракта, печени, оказывая негативное влияние на течение дерматоза, снижает эффективность лечения и ухудшает прогноз. Опубликованные в литературе работы посвящены анализу функций кишечника при псориазе; менее изученными остаются его структурные изменения [Хардикова С.А. и соавт., 2000; Ширяева Ю.А., 2007]. Неоднозначны сведения о роли микробной контаминации кишечника в возникновении и течении дерматоза [Курников Г.Ю. и соавт., 2002; Матусевич C.JL, 2009].

Обсуждается роль биогенных аминов и пептидных гормонов, вырабатываемых диффузной эндокринной системой, в регуляции моторики, всасывания, ноцицепции, трофики тканей и индукции воспалительного процесса при болезнях кишечника [Осадчук A.M. и соавт., 2008; Konturek S.J. et al., 2007]. Сообщения об участии тучных клеток кишечника и энтероцитов, продуцирующих мелатонин, вазоинтестинальный пептид и субстанцию Р, в развитии патологии кишечника при псориазе отсутствуют. Вместе с тем, в ряде исследований показана патогенная роль изменения уровня пептидных гормонов и нейропептидов в коже и сыворотке крови при псориазе [Броше Е.А. и соавт., 2007; Reich А. et al., 2007].

Лечение псориаза в настоящее время представляет определенные трудности в связи с нераскрытой этиологией и недостаточно изученным патогенезом заболевания. В настоящее время для лечения больных псориазом широко применяют местную терапию, гипосенсибилизирующие препараты, • системные и местные глюкокортикостероиды, цитостатики, ароматические ! ретиноиды, антицитокиновые средства, фотохимиотерапию [Кочергин Н.Г., г"

Смирнова JI.M., 2004; Кубанова A.A. и соавт., 2005; Курдина М.И., 2005; Buxton Р.К., 2003]. Многие из предложенных лекарственных средств не являются достаточно эффективными, так как назначаются без учета характера и выраженности патологических изменений внутренних органов. Системная терапия обладает широким спектром побочных эффектов, в том числе негативным влиянием на желудочно-кишечный тракт [Хамаганова И.В., 2006; Маринина Г.Н., Маринин B.C., 2007]. Очевидно, что подходы к лечению псориаза должны строиться с учетом универсальных механизмов развития как самого дерматоза, так и его системных проявлений. В последние годы внимание клиницистов при лечении различных болезней кишечника привлекает препарат «Бактистатин» - синбиотик, обладающий пре-, пробиотическими и энтеросорбционными свойствами. Однако его эффективность в комплексном лечении патологии кишечника при псориазе не изучена.

Вышеизложенное определяет необходимость углубленного изучения клинических, структурных и функциональных особенностей кишечника и оптимизации терапии псориаза с учетом полученных результатов.

Цель исследования

Определение клинического и прогностического значения структурных и функциональных изменений кишечника при псориазе и оптимизация, с учетом полученных данных, диагностики и тактики лечения пациентов.

Задачи исследования

1. У больных псориазом изучить частоту встречаемости симптомов кишечной диспепсии, эндоскопические, морфологические особенности слизистой оболочки толстой и подвздошной кишок.

2. Оценить взаимосвязи тяжести течения, особенности клинических проявлений псориаза с выраженностью симптомов кишечной дисфункции и активностью воспаления в слизистой оболочке кишечника.

3. Изучить микробиоценоз кишечника у пациентов с псориазом в зависимости от тяжести, длительности течения и особенностей клинических проявлений дерматоза.

4. У пациентов с псориазом исследовать ночную экскрецию 6-сульфатоксимелатонина с мочой, количественную плотность тучных клеток и энтероцитов подвздошной кишки, продуцирующих мелатонин, субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид.

5. Оценить эффективность применения бактистатина в комплексном лечении пациентов с псориазом, имеющих кишечную дисфункцию.

Научная новизна исследования

Впервые у пациентов с псориазом проведен анализ частоты встречаемости и клинических особенностей симптомов кишечной дисфункции, осуществлена морфологическая и микробиологическая диагностика состояния кишечника. Впервые определена связь между выраженностью клинико-морфологических проявлений кишечной патологии, нарушением кишечного микробиоценоза и клиническими особенностями псориаза (тяжестью течения, распространенностью, длительностью течения заболевания). Впервые при псориазе определено клиническое и прогностическое значение изменений

количественной плотности тучных клеток, энтероцитов подвздошной кишки, иммунопозитивных к мелатонину, субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, для развития как воспалительных изменений слизистой оболочки подвздошной и толстой кишок, так и характера течения псориаза. Впервые установлено, что воспалительно-атрофические изменения слизистой оболочки подвздошной кишки, уменьшение числа и оптической плотности тучных клеток, гиперплазия энтероцитов подвздошной кишки, продуцирующих субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид, являются патогенными факторами развития распространенных форм псориаза. Впервые определена эффективность бактистатина в комплексном лечении пациентов с псориазом и воспалительными изменениями толстой и подвздошной кишок.

Практическая значимость работы

Предложены новые диагностические критерии поражения кишечника при псориазе различной степени тяжести, определено клиническое значение нарушений кишечного микробиоценоза и воспалительных изменений слизистой оболочки подвздошной кишки для оценки особенностей течения псориаза. Динамическая характеристика кишечного микробиоценоза, ночной экскреции 6-сульфатоксимелатонина с мочой, морфометрических характеристик тучных клеток и клеток подвздошной кишки, продуцирующих мелатонин, субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид, при псориазе может быть использована для оценки тяжести течения псориатического процесса и оптимизации патогенетической терапии. Обоснована целесообразность включения бактистатина в комплексную терапию больных псориазом, имеющих патологию кишечника. Предложенный вариант лечения с применением бактистатина обеспечивает регрессию воспалительных изменений подвздошной кишки, способствует восстановлению микробного пейзажа, числа мастоцитов и клеток кишечника, продуцирующих субстанцию Р и мелатонин, что позволяет повысить эффективность терапии больных псориазом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Псориаз сопровождается кишечной дисфункцией, которая имеет различный морфологический субстрат, связанный с характером течения дерматоза: ограниченный вульгарный псориаз сочетается у 26,7% пациентов с синдромом раздраженного кишечника; у 20% больных - с хроническим неязвенным колитом. Распространенному псориазу средней степени тяжести в 72,9%, а тяжелому псориазу - в абсолютном большинстве случаев сопутствуют хронический неязвенный колит и (или) терминальный илеит.

2. Тяжесть течения псориаза и распространенность поражения кожи (по значениям индекса РА81) тесно связаны с воспалительно-атрофическими изменениями слизистой оболочки подвздошной и толстой кишок, возникающими на фоне кишечного дисбактериоза и измененной количественной плотности тучных клеток и энтероцитов, иммунопозитивных к мелатонину, вазоинтестинальному пептиду и субстанции Р. Динамическое изучение этих показателей позволяет оценить эффективность лечения, а также прогнозировать течение дерматоза.

3. Препарат бактистатин в дозе по 2 капсулы 2 раза в день, назначенный на срок 3 недели пациентам с псориазом, имеющим симптомы кишечной дисфункции, достоверно улучшает клинико-функциональное и структурное состояние кишечника, уменьшает выраженность воспалительных изменений его слизистой оболочки, тем самым, повышая эффективность лечения псориаза.

Внедрение результатов исследования в практику Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику клиники кожных и венерических болезней Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского; гастроэнтерологических отделений Клинической больницы №5 г. Саратова, Клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе кафедр терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии, кожных и венерических болезней Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007); V Всероссийской научно-практической конференции «Роль социальных, медико-биологических и гигиенических факторов в формировании здоровья населения» (Пенза, 2007); VIII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2007); 10-м, 11-м международных СлавяноБалтийских научных форумах «Санкт- Петербург - Гастро-2008, 2009» (Санкт-Петербург, 2008, 2009); 14-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008); 15-м, 16-м Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009); совместной научной конференции кафедр кожных и венерических болезней, терапии педиатрического и стоматологического факультетов, госпитальной терапии, факультетской терапии лечебного факультета, поликлинической терапии Саратовского государственного медицинского университета (август, 2009). По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них -1 в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 160 страницах машинописного текста, иллюстрирована 36 таблицами и 24 рисунками. Список литературы содержит 292 источника, из них 138 отечественных и 154 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Собственные наблюдения охватывают период с 2006 по 2009 гг. Диссертационное исследование выполнялось на базе Клиники кожных и венерических болезней ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет им В.И. Разумовского. Клинико-инструментальное и лабораторное

обследования проведены на базе гастроэнтерологических отделений 5-й городской клинической больницы г. Саратова (клиническая база кафедры терапии педиатрического и стоматологического факультетов СГМУ им В.И. Разумовского).

Контингент обследованных включает в себя 110 пациентов с распространенным псориазом в стадии прогрессирования процесса; группу сравнения составили 30 пациентов с ограниченным вульгарным псориазом; контрольную группу - 30 практически здоровых лиц. Возраст обследованных колебался в пределах от 18 до 60 лет; средний возраст пациентов с псориазом составил 38,87±1,26 года, практически здоровых лиц - 35,20±1,67 года.

Критерии включения пациентов в исследование: лица обоего пола в возрасте 18-60 лет, страдающие псориазом в стадии прогрессирования; информированное согласие пациента на участие в исследовании и соблюдение указаний врача относительно назначенной терапии.

Критерии исключения из исследования: тяжелая сопутствующая патология внутренних органов с функциональной недостаточностью, сахарный диабет, опухоли любой локализации; наличие воспалительных заболеваний кишечника, дивертикулеза кишечника; паразитарные инвазии желудочно-кишечного тракта; проведение антицитокиновой терапии в анамнезе; факт приема антибиотиков в течение ближайших 3 месяцев; отказ больного от обследования.

Для клинической оценки состояния кожи и эффективности лечения использовали величину площади пораженной псориазом кожи BSA (Body Surface Area) и международный индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index).

Среди пациентов основной группы выделяли подгруппы со средней тяжестью течения (48 человек) и тяжелым течением псориаза (62 человека). У обследованных нами больных доминировали вульгарный (41,8%) и экссудативный псориаз (42,7%); реже встречались другие формы данного дерматоза: псориатическая эритродермия (6,4%), верукозная (4,5%), пустулезная (1,8%), ладонно-подошвенная (2,7%). Себопсориаз, имевший место в 5,5% наблюдениях, сочетался с другими формами дерматоза. В подавляющем числе наблюдений (96,4%) псориатический процесс носил диссеминированный характер, в 3,6% - диффузный. Подгруппа со средней степенью тяжести соответствовала преимущественно вульгарной форме псориаза с тяжелым течением экссудативной, верукозной, пустулезной и псориатической эритродермии.

Наряду с кожными высыпаниями, у 18,2% больных выявлена псориатическая артропатия. При этом преобладали синовиально-костные поражения (45%) и артралгии (45%) с минимальной (40%) и умеренной степенями (55%) активности, которые чаще проявлялись полиартритом межфаланговых суставов кистей (75%).

В группе пациентов с ограниченным вульгарным псориазом среднее значение индекса PASI составило 6,03±0,25 балла, что соответствовало легкой степени тяжести течения дерматоза. У пациентов со средней степенью тяжести течения псориаза среднее значение индекса PASI составило 22,56±0,47 балла, с

тяжелой степенью течения дерматоза - 40,31±1,48 балла. В последующем для оценки тяжести поражения кишечника и эффективности комплексного лечения псориаза выделяли подгруппы в зависимости от количественных показателей индекса PASI, из них: со значениями индекса до 25 баллов - 38 пациентов (34,5%), от 26 до 35 баллов - 50 пациентов (45,5%), 36 баллов и более - 22 пациента (20%).

Давность заболевания псориазом колебалась от 1 года до 40 лет, в среднем - 8,83±0,75 года. Длительность заболевания до 5 лет имела место у 38 (34,5%) больных; 26 (23,7%) пациентов страдали дерматозом от 6 до 10 лет; 46 (41,8%) пациентов - 11 лет и более, из них 13 (11,8%) - более 20 лет.

В большинстве случаев (55,5%) псориаз возникал без видимой причины. В качестве вероятных триггерных факторов экзацербации дерматоза пациенты отмечали перенесенное острое инфекционное заболевание (18,2% больных), аллергические заболевания (14,5% больных), интенсивные нервные перегрузки (11,8% больных).

У значительной части обследуемых (53,6%) отмечались многократные рецидивы в течение года - два, три и более, чаще в осенне-зимний период. У 37,3% больных псориазом рецидивы заболевания фиксировали 1 раз в год; более редкие обострения регистрировали в 9,1% случаев. Длительность настоящего рецидива у 70 пациентов (63,6%) составила до 2 месяцев, у 40 пациентов (36,4%) имела продолжительность 2 месяца и более.

Течение псориаза у большинства пациентов было отягощено соматически. Среди сопутствующих преобладала патология пищеварительной системы (40,9% случаев), реже - заболевания сердечно-сосудистой (17,3%), мочеполовой (10%), дыхательной (3,6%) и нервной систем (7,3%). Следовательно, псориаз, являясь мультифакторным заболеванием, часто сочетается с патологией внутренних органов и, в первую очередь, для него типична коморбидность с заболеваниями пищеварительной системы.

После верификации дерматологического диагноза пациентам проводили дополнительные исследования, включающие копрологическое исследование, колоноскопию, анализ микробиоценоза толстой кишки, исследование ночной экскреции метаболита мелатонина 6-сульфатоксимелатонина (a-MT6s) в моче, морфологическое исследование биоптатов дистального отдела подвздошной кишки.

Диагностика синдрома раздраженного кишечника базировалась на классификационных критериях, принятых Международной рабочей группой по изучению функциональной патологии желудочно-кишечного тракта в Риме, в 2006 году (Римский III Консенсус) [Пиманов С.И., Макаренко Е.В., 2007; Thompson W.G., 2006]. Верификация хронического неязвенного колита основывалась на классических клинико-эндоскопических и морфологических критериях [Ногаллер A.M., 1992; Циммерман Я.С., 2009].

В работе использованы методы диагностики дисбактериоза кишечника согласно Отраслевому Стандарту «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника» (ОСТ 91500.11.0004-2003, утвержден Приказом МЗ РФ № 231 от 09.06.2003). Вывод о наличии истинного дисбактериоза делали на основании

повторных исследований, проведенных с интервалом 2-5 дней. Идентификацию ЦМВ в биоптатах слизистой оболочки подвздошной кишки проводили методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием тест-систем (Dako).

Морфологические исследования и радиоиммунологический анализ a-MT6s в моче выполнены в отделе клеточной биологии и патологии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии Северо-Западного отделения РАМН при консультации заведующего отделом доктора медицинских наук профессора И.М. Кветного, за что диссертант выражает искреннюю признательность.

Материал для гистологического исследования забирали прицельно при колоноскопии из слизистой оболочки дистального отдела подвздошной кишки. Для гистологических исследований применяли окраску гематоксилин-эозином, для выявления тучных клеток - окраску толуидиновым синим после гидролиза соляной кислотой (реакция «скрытой» метахромазии). С целью оценки функциональной активности тучных клеток изучали их оптическую плотность, которую рассчитывали как отношение оптической плотности цитоплазмы клетки к оптической плотности ядра клетки. Для выявления клеток диффузной эндокринной системы, продуцирующих мелатонин, субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид (ВИП), применяли иммуногистохимический метод, в качестве первичных антител использовали антитела к мелатонину (1:100, CIDtech Research Inc., Mississaug, Ontario, Canada.), субстанции P (ICN, Costa Mesa, USA, титр 1:200) и вазоинтестинальному пептиду (ВИП) (Dako, Дания, 1:100). Подсчитывали общее количество изучаемых клеток в 10 полях зрения при увеличении х 400, и цифровые данные пересчитывали на 1 кв.мм слизистой оболочки подвздошной кишки с помощью пакета прикладных морфометрических программ «Видеотест-Морфология 4.0».

Радиоиммунологический анализ ночной экскреции a-MT6s в моче, собранной за период 23.00-7.00, осуществляли с помощью коммерческого набора (Stockrand Ltd.).

Все пациенты с псориазом получали стандартное лечение: препараты кальция, антигистаминные средства, витамины группы В, наружное лечение (топические глюкокортикостероиды, индифферентные кремы и мази, общие ванны) назначались при легком и среднетяжелом течении заболевания. Пациенты с тяжелым дерматозом также получали метотрексат.

После первоначального обследования пациенты с псориазом в сочетании с хроническим колитом или терминальным илеитом были разделены на группы. Группу I составили 17 пациентов со среднетяжелым течением и 30 - с тяжелым течением псориаза, которые получали только стандартное лечение дерматоза. В группу II вошли 18 пациентов со среднетяжелым и 32 - с тяжелым течением заболевания, которые наряду со стандартной терапией псориаза получали Бактистатин® (Россия, ООО «Крафт») по 2 капсулы 2 раза в день в течение 3 недель.

Об эффективности лечения судили по динамике индекса PASI, редукции кишечной дисфункции (на 14-е и 30-е сутки), результатов комплекса микробиологических и морфологических тестов, проведенных через 2 месяца

после лечения. За пациентами осуществляли амбулаторное наблюдение в течение 6 месяцев после лечения.

Применяли приведенные ниже критерии оценки клинической эффективности терапии псориаза.

1 .Клиническое разрешение (полное исчезновение псориатических папул и бляшек со всей поверхности кожного покрова с образованием на местах бывших высыпаний вторичной гипер- или гипопигментации; отсутствие субъективных ощущений).

2.3начительное улучшение (полное разрешение псориатических эффлоресценций более чем на 50% площади кожного покрова, прекращение появления свежих узелковых элементов и роста существующих очагов, значительное уплощение, уменьшение интенсивности окраски, прекращение шелушения элементов с появлением вокруг них псевдоатрофического «воротничка» Воронова, отсутствие псориатической триады; феномена изоморфной реакции, а также субъективных признаков).

3. Улучшение (разрешение отдельных элементов, отсутствие появления свежих эффлоресценций, отчетливое уплощение, побледнение псориатических папул и бляшек на всем протяжении кожного покрова, слабое шелушение по всей поверхности высыпаний, отсутствие феномена изоморфной реакции, уменьшение выраженности субъективных симптомов, неотчетливо выявляемая триада специфических псориатических признаков).

4.0тсутствие клинического эффекта (сохранение инфильтрированных папулезных и (или) бляшечных высыпаний ярко-розового цвета, с интенсивным шелушением и тенденцией к периферическому росту и слиянию элементов, продолжающееся появление свежих эффлоресценций, отчетливо выявляемые псориатическая триада и феномен изоморфной реакции, наличие выраженных субъективных признаков).

5.Ухудшение (нарастание экссудативных явлений со стороны псориатических высыпаний, быстрый рост и слияние папул и бляшек в диффузные очаги вплоть до развития вторичной эритродермии, появление признаков пустулизации, усиление субъективных ощущений, нарастание симптомов интоксикации).

Математическую обработку результатов исследования осуществляли с помощью статистических пакетов программ «Microsoft EXCEL» и «STATISTICA 6.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

При целенаправленном расспросе многие пациенты, страдающие псориазом, отмечали нарушение функций кишечника, что было установлено у 46,7% пациентов с ограниченным псориазом легкой степени, в 72,9% случаев при псориазе средней степени тяжести и у всех пациентов с тяжелым течением псориаза. Пациентов с ограниченным вульгарным псориазом чаще беспокоили запоры (30%), реже - разжижение и учащение стула до 3 раз в сутки (16,7%), боль по ходу толстой кишки (23,3%). Наиболее частыми проявлениями кишечной дисфункции у больных распространенным псориазом были боль в

околопупочной или правой подвздошной областях (52,1% и 80,6% пациентов), поносы (45,8-71% пациентов), реже — запоры (27,1—29% пациентов) при средне-тяжелой и тяжелой тяжести дерматоза соответственно. Обращала на себя внимание значительная частота не только субъективно ощущаемой боли по ходу кишечника, но и болезненность, выявляемая при пальпации в илеоцекальной и параумбиликальной областях.

Для больных распространенными формами псориаза типичными были симптомы интоксикации: анорексия - у 16,7-37,1%, слабость - у 33,3-64,5%, тошнота - у 31,3-61,3% пациентов с псориазом средней и тяжелой степенями тяжести. В целом для пациентов с псориазом было характерно повышенное питание (ИМТ 26-27,9 кг/кв.м) или ожирение I-III степеней, вместе с тем у 14,6% пациентов со среднетяжелым и у 21% — с тяжелым псориазом обнаруживали клинические признаки мальабсорбции, о чем свидетельствовало снижение массы тела до 10% или до 20% от нормы.

Выраженность кишечной дисфункции нарастала соответственно тяжести течения псориаза, распространенности высыпаний по значению индекса PASI 26 и более, длительности заболевания более 5 лет и продолжительности рецидива более 2 месяцев. Возможно, кишечная дисфункция была связана в том числе и с курсами цитостатической терапии, которую получали пациенты с тяжелым течением псориаза. Тяжесть поражения кишечника коррелировала с наличием псориатической артропатии, что предполагает патогенетическую связь между поражением кожи, суставов и состоянием кишечника.

При ограниченном вульгарном псориазе дисбактериоз кишечника определяли у 46,7% пациентов: в 33,3% обнаружена 1-я, в 13,4% - 2-я степень. При оценке количественного состава микрофлоры капа выявлены снижение общего количества микробных тел кишечной палочки, бифидобактерий, лактобактерий, умеренное увеличение кокковых форм.

Исследование кала на дисбактериоз при распространенном псориазе позволило выявить изменение кишечного биоценоза в 75% случаев при средней степени тяжести и в 96,8% - при тяжелом заболевании, что существенно чаще, чем у практически здоровых лиц и больных ограниченным вульгарным псориазом (р<0,05). Нарушения, соответствующие 1-й степени дисбактериоза, обнаружены у 37,5-19,4%, 2-й степени - у 27,1-59,7%, 3-й степени - у 10,417,7% пациентов с распространенным псориазом средней и тяжелой степеней соответственно. Результаты количественного анализа кишечной микрофлоры свидетельствуют, что частота выявления кокковых форм, маркеров ЦМВ, грибов рода Candida была выше, а содержание бифидобактерий и лактобактерий - ниже по сравнению с аналогичными показателями при ограниченном вульгарном псориазе. Другие условно-патогенные представители микробиоценоза (золотистые стафилококки, условно-патогенные энтеробактерии) имели некоторую тенденцию к повышению частоты встречаемости, однако различия их с показателями здоровых лиц были недостоверными. Следовательно, для пациентов с распространенными формами псориаза характерным является наличие кишечного дисбактериоза с формированием вирусно-бактериально-грибковых ассоциаций.

Наиболее тяжелые нарушения микробиоценоза толстой кишки наблюдали у пациентов с псориазом при индексе РАБ1 26 баллов и более, длительности заболевания более 5 лет и при псориатической артропатии. Полученные данные позволяют рассматривать нарушения кишечного микробиоценоза в качестве значимого патогенного фактора развития распространенных форм псориаза.

На основании результатов эндоскопии и морфологического исследования у 26,7% больных ограниченным вульгарным псориазом легкой степени тяжести диагностирован синдром раздраженного кишечника, а у 20% - хронический неязвенный колит. У подавляющего большинства пациентов с распространенными формами псориаза эндоскопически и морфологически определялись хронический неязвенный колит и (или) терминальный илеит, что диагностировано у 72,9% больных при среднетяжелом и у всех пациентов - при тяжелом псориазе.

Наиболее характерными колоноскопическими признаками при псориазе являются сегментарное поражение толстой и подвздошной кишки и лимфопролиферативная гиперплазия в илеоцекальной области у 58,3-72,6% пациентов с псориазом средней и тяжелой степеней. Однако в отличие от болезни Крона при псориазе отсутствуют ее типичные колоноскопические признаки — «булыжная мостовая», образованная язвами-трещинами, «мозаичный» характер трансмурального поражения кишечника, стриктуры кишки, патология перианальной области.

У пациентов со среднетяжелым псориазом 1-я степень морфологической активности воспаления обнаружена у 58,3%, 2-я — у 14,6% пациентов. При псориазе тяжелой степени активность воспаления в подвздошной кишке была более значительной: 1-я степень активности воспаления выявлена у 59,7% пациентов, 2-я достоверно чаще, чем в группах сравнения, - у 32,3% пациентов (р<0,05). Активность воспаления в слизистой оболочке кишечника нарастала соответственно распространенности и степени тяжести псориатическго процесса (по значению индекса РА81) (г= +0,633) и при артропатии (г= +0,587) и коррелировала со степенью кишечного дисбактериоза (г= +0,590).

При морфологическом исследовании биоптатов подвздошной кишки наблюдали утолщение ворсинок, их деформацию и дистрофические изменения эпителия, истончение щеточной каймы клеток, неравномерную лимфоплазмо-цитарную инфильтрацию собственного слоя слизистой оболочки. Лимфоциты в 37,5-56,4% случаев при псориазе средней и тяжелой степеней образовывали множественные скопления без центров размножения, располагающиеся между базальными отделами крипт - так называемые «неполные гранулемы», в отличие от гранулем саркоидного типа, характерных для болезни Крона.

Следовательно, поражение кишечника при псориазе имеет ряд особенностей, сходных с таковыми при болезни Крона: сегментарное поражение толстой и тонкой кишок, лимфоплазмоцитарная инфильтрация слизистой оболочки, лимфоидные гранулемы в подслизистом слое. Однако при псориазе отсутствовали другие типичные для болезни Крона морфологические изменения: саркоидные гранулемы, щелевидные кровоточащие язвы и трансмуральное поражение кишечной стенки, стриктуры, параректальные изменения и свищи.

Прогрессирующее течение псориаза характеризовалось нарушением экскреции метаболита эпифизарного мелатонина с мочой - возрастанием при псориазе легкой (ограниченные формы) и средней степеней тяжести и снижением - при тяжелом течении дерматоза (табл.1). Экскреция а-МТбя имела тенденцию к снижению при продолжительности анамнеза заболевания более 10 лет и при длительности рецидива более 2 месяцев. Снижение экскреции метаболита эпифизарного мелатонина с мочой - отражение глубоких регуляторных нарушений, срыва адаптационных механизмов, в том числе и при многолетнем течении заболевания с продолжительными рецидивами.

Таблица 1

Экскреция 6-сульфатоксимелатонина с мочой у больных

псориазом различной степени тяжести (М±т) _

Группа обследованных Практически здоровые лица, п=30 Пациенты с ограниченным вульгарным псориазом, п=30 Пациенты с псориазом средней степени тяжести, п=48 Пациенты с псориазом тяжелой степени, п=62

Абс. число (%) Абс. число (%) Абс. число (%) Абс. число (%)

Показатель, нг/час 794,7±18,0 926,0±12,9* 1418,2±32,4*# 706,3±20,5*##

Примечание: * — показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); # — показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с ограниченным вульгарным псориазом (р<0,05);

— показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с ограниченным вульгарным псориазом и среднетяжелым течением псориаза (р<0,05).

Проведенные морфометрические исследования позволили обнаружить, что для пациентов с ограниченным вульгарным псориазом характерно повышение количественной плотности ЕСгклеток подвздошной кишки, иммунопозитивных к мелатонину, при отсутствии изменений количественной плотности тучных клеток, ЕСг-клеток, иммунопозитивных к субстанции Р, и Ог клеток, иммунопозитивных к ВИП (табл.2).

Кишечная дисфункция при распространенном псориазе средней степени тяжести ассоциирована с гиперплазией клеток подвздошной кишки, иммунопозитивных к мелатонину, субстанции Р и ВИП. Наиболее выраженные изменения со стороны клеток, продуцирующих субстанцию Р и ВИП, при отсутствии реакции со стороны клеток, продуцирующих мелатонин, обнаруживаются при псориазе тяжелой степени (табл.2). При распространенном псориазе наблюдается гипоплазия и снижение оптической плотности тучных клеток в слизистой оболочке подвздошной кишки, что свидетельствует о функциональном истощении популяции мастоцитов. Уменьшение количества и дегрануляция тучных клеток слизистой оболочки подвздошной кишки при рецидиве псориаза могут быть связаны с выбросом большого количества гистамина, участвующего в иммунных реакциях на фоне кишечного дисбактериоза [Бондаренко В.М. и соавт., 2003].

Таблица 2

Количественная плотность эндокринных и тучных клеток слизистой оболочки подвздошной кишки

у пациентов с псориазом (М±ш)

Признак Группы обследованных

Практически здоровые лица, п=12 Пациенты с ограниченным вульгарным псориазом, п=30 Пациенты с псориазом средней степени тяжести,п=48 Пациенты с псориазом тяжелой степени, п=62

Тучные клетки 7,3 0,8 7,9 0,7 5,2 0,6*# 4,5 0,5*"

Оптическая плотность тучных клеток, ОрЮ 0,78±0,09 0,69±0,03 0,54±0,02*# 0,40±0,02*##

ЕС |-клетки (мелатонин-иммунопозитивные) 4,7 0,6 8,4 0,5* 12,5 0,8*# 6,2 0,5#*

ЕС2-клетки (субстанция Р-иммунопозитивные) 8,7 0,8 8,3 0,7 13,4 1,0** 17,5 0,6*##

Б гклетки (ВИП- иммунопозитивные) 5,6±0,8 5,0±0,5 10,2±0,4*# 15,3±0,5*м

Примечание: результаты приведены на 1 кв.мм слизистой оболочки подвздошной кишки; * — показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05);# — показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с ограниченным вульгарным псориазом (р<0,05); и — показатели имеют достоверные различия со значениями в группе пациентов с ограниченным вульгарным псориазом и среднетяжелым течением псориаза (р<0,05).

Подобные изменения компонентов диффузной эндокринной системы кишечника с гиперплазией клеток, продуцирующих ВИЛ и мелатонин, характерны и для болезни Крона [Козлова И.В. и соавт., 2000], что может объяснять ряд общих клинико-морфологических проявлений псориатической колонопатии и болезни Крона и коморбидность псориаза с болезнью Крона [Рахимова О.Ю. и соавт., 2008; Lee F.J. et al., 1990].

Нами установлено, что количественная плотность энтероцитов, иммунопозитивных к субстанции Р и ВИП, нарастает соответственно увеличению значения индекса PASI (г= +0,665 и +0,618) и не зависит от длительности анамнеза заболевания и характера течения обострения. К настоящему времени считается установленной роль нейрогенного компонента в развитии псориаза. Под действием избыточных концентраций субстанции Р и ВИП в коже инициируются иммуно-воспалительные процессы и гиперпролиферация кератиноцитов [Scholzen Т. et al., 1998; Reich A., Szepietowski J.C., 2008]. Можно предположить, что изменение количественной плотности клеток, продуцирующих ВИП и субстанцию Р, имеет генерализованный характер, что определяет развитие системных поражений при псориазе. Полученные нами результаты позволяют отнести увеличение количества энтероцитов подвздошной кишки, иммунопозитивных к субстанции Р и ВИП, и гипоплазию мелатонин-продуцирующих клеток к факторам риска воспалительных изменений в кишечнике и развития распространенных форм псориаза.

В настоящее время трудно сказать, что является первичным - изменения кожи или кишечника. Очевидно, имеет место сочетание нарушения структурно-функциональных характеристик кожи и кишечника на фоне системного дисбаланса компонентов диффузной эндокринной системы. В кишечнике на фоне дисбаланса гормонов и нейромедиаторов развиваются воспалительно-дистрофические слизистой оболочки и поддерживается дисбактериоз. Микробные и вирусные антигены кишечной экосистемы, в свою очередь, вызывают эндогенную интоксикацию и усугубляют течение псориаза.

Пациенты с распространенными формами псориаза и хроническим колитом разделены на две группы в зависимости от варианта терапии и обследованы в динамике лечения. Группу I составили 17 пациентов со среднетяжелым течением и 30 - с тяжелым течением псориаза, которые получали только традиционное лечение дерматоза. В группу II вошли 18 пациентов со среднетяжелым и 32 - с тяжелым течением заболевания, которые наряду со стандартной терапией псориаза получали Бактистатин® по 2 капсулы 2 раза в день в течение 3 недель.

Результаты проведенных исследований показали высокую клиническую эффективность бактистатина в комплексном лечении пациентов с псориазом. На фоне комплексного лечения с бактистатином наблюдали более быстрое и отчетливое уменьшение площади пораженной кожи и величины индекса PASI в сравнении с группой лиц, получивших стандартную терапию (табл.3).

Так, в группе пациентов с псориазом, получавших в комплексном лечении бактистатин, через месяц от начала лечения в 74% случаев достигнуто разрешение, в 22% - улучшение течения дерматоза, у 4% больных клинического эффекта отмечено не было. Среди пациентов, получающих

стандартное лечение, через месяц наблюдения клинический эффект был несколько ниже - разрешение было достигнуто у 42,6%, улучшение - у 48,9% пациентов, отсутствие эффекта при назначении только стандартной терапии псориаза регистрировали в 8,5% случаев (рис.1а-б).

Таблица 3

Динамика индекса РАБ1 у пациентов с распространенным псориазом после _стандартной терапии и комплексного лечения с бактистатином_

Группа До лечения Через 2 недели от начала лечения Через месяц от начала лечения

Пациенты с псориазом: группа I среднетяжелое течение, п= 17 23,71±0,80 18,12±1,00* 9,70±1,74*

тяжелое течение, п=30 41,37±2,28 30,67±1,95* 16,20±1,85*

Пациенты с псориазом группа II среднетяжелое течение, п=18 22,56±0,63 12,89±1,00** 4,67±0,78*#

тяжелое течение, п=32 39,31±1,96 22,28±1,44*# 8,47±1,35*#

Примечание: * — показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения; — показатели имеют достоверные различия со значениями в I группе пациентов (р<0,05).

Высокая клиническая эффективность комплексного лечения псориаза в сочетании с бактистатином ассоциирована с восстановлением функционального и структурного состояния кишечника. Анализ клинических данных показал, что не более чем 16,7% пациентов со среднетяжелым и 25% пациентов с тяжелым течением дерматоза, получавших бактистатин, через месяц предъявляют жалобы на боли по ходу кишечника или нарушение стула, тогда как у 58,8-76,7% пациентов с псориазом различной степени тяжести, получающих стандартную терапию, через месяц от начала лечения регистрируются симптомы кишечной диспепсии различной выраженности.

Использование бактистатина сопровождается регрессией воспалительных изменений в слизистой оболочке кишечника, улучшением показателей микроэкологии толстой кишки. Через два месяца после приема бактистатина в кишечном содержимом достоверно повышается количество бифидо- и лактобактерий, снижается число энтерококков, уменьшается число пациентов, выделяющих с калом стафилококки, грибы рода Candida. При среднетяжелом течении псориаза микрофлора кишечника в большинстве случаев соответствует нормальным значениям, а при тяжелом течении дерматоза - значительно улучшается. У пациентов, получавших только стандартное лечение, абсолютное число микробных единиц бифидо- и лактобактерий, нормальной кишечной палочки остается сниженным; сохраняется высоким число пациентов, имеющих в кишечнике маркеры ЦМВ и грибы рода Candida.

У пациентов с среднетяжелым течением псориаза в процессе лечения экскреция a-MT6s с мочой снижалась по сравнению с фазой обострения. У пациентов с тяжелым псориазом, получавших стандартную терапию,

существенных изменений показателей экскреции мелатонина не отмечалось, а у пациентов, получавших бактистатин, показатели экскреции мелатонина соответствовали контрольным значениям (табл.4).

Таблица 4

Экскреция 6-сульфатоксимелатонина с мочой у пациентов с псориазом после _стандартной терапии и комплексного лечения с бактистатином_

Группа Показатель, нг/час

Практически здоровые лица, п=30 794,7 ± 18,0

Пациенты с псориазом: до лечения средняя степень тяжести, п=48 1418,2 ±32,4*

тяжелая степень, п=62 706,3 ± 20,5*

Пациенты с псориазом: группа I среднетяжелое течение, п= 17 1096,5 ± 30,1*У

тяжелое течение, п=30 715,3 ±27,3*

Пациенты с псориазом группа II среднетяжелое течение, п=18 935,8±21,4*¥#

тяжелое течение, п=32 808,5±27,0¥#

Примечание: * — показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); V- показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (р<0,05); * — показатели в группе I имеют достоверные различия со значениями в группе II (р<0,05).

Применение бактистатина для профилактики и лечения патологии кишечника у пациентов с псориазом патогенетически обосновано. После курса лечения бактистатином регистрируется положительная динамика морфометри-ческих показателей мастоцитов и клеток кишечника, продуцирующих мелатонин и субстанцию Р, что свидетельствует о восстановлении нарушенного местного нейроэндокринного гомеостаза, играющего немаловажную роль в возникновении и прогрессировании воспалительно-атрофических изменений слизистой оболочки кишечника, тогда как у пациентов с псориазом, получавших только стандартную терапию, сохраняются, а в ряде случаев -усугубляются, симптомы кишечной диспепсии, изменения микробиоценоза кишечника и количественной плотности клеток кишечника, продуцирующих мелатонин, ВИП, субстанцию Р, и тучных клеток (табл.5).

В течение 6 месяцев наблюдения среди пациентов группы II, получавших комплексное лечение с бактистатином, рецидивов дерматоза отмечено не было, что позволяет говорить о стойкой ремиссии заболевания, тогда как у 23,4% пациентов группы I, получавших только стандартную терапию, в течение 6 месяцев наблюдения развился рецидив дерматоза.

Следовательно, применение бактистатина, обладающего пробиотическими и адсорбционными свойствами, т.е. синбиотическим эффектом, не только уменьшает симптоматику кишечной дисфункции, выраженность воспалительных изменений слизистой оболочки и обеспечивает восстановление микробного пейзажа кишечника, но и через описанный в литературе «кишечный» механизм

развития псориаза способствует достижению ремиссии заболевания, приводя к более раннему и стойкому разрешению кожных проявлений болезни.

улучшение; 48,90%

отсутствие эффекта; 8,50%

клиническое разрешение; 42,60%

а) Пациенты с псориазом группы I, получавшие стандартное лечение

отсутствие / эффекта; 4%

клиническое разрешение; 74%

б) Пациенты с псориазом группы II, получавшие комплексное лечение с бактистатином

Рис. 1. Результаты лечения у пациентов с распространенным псориазом после стандартной терапии и комплексного лечения с бактистатином.

Таблица 5

Динамика морфометрических показателей эндокринных и тучных клеток слизистой оболочки подвздошной кишки _у пациентов с псориазом после стандартной терапии и комплексного лечения с бактистатином_

Показатель Группы обследованных

Практически здоровые лица, п=12 Пациенты с псориазом до лечения Пациенты с псориазом группа I (стандартное лечение) Пациенты с псориазом группа II (комплексное лечение с бактистатином)

средняя степень тяжести, п=48 тяжелая степень, п=62 средняя степень тяжести, п=17 тяжелая степень, п=30 средняя степень тяжести, п=18 тяжелая степень, п=32

Тучные клетки 7,3 0,8 5,2 0,6* 4,5 0,5* 5,0 0,8* 4,0 0,6* 7,0 0,6Г# 8,0 0,7*"

Оптическая плотность тучных клеток, Ор1Б 0,78±0,09 0,54±0,02* 0,40±0,02* 0,58±0,03* 0,45±0,03* 0,72±0,02*# 0,68±0,04г*

ЕС]-клетки (мелатонин-иммунопозитивные) 4,7 0,6 12,5 0,8* 6,2 0,5 10,7 0,7* 5,6 0,7 5,2 0,8*# 6,0 0,8

ЕС2-клетки (субстанция Р-иммунопозитивные) 8,7 0,8 13,4 1,0* 17,5 0,6* 11,9 1,2* 18,2 1,3* 9,5 0,7* 8,2 0,9*"

Б]-клетки (ВИП- иммунопозитивные) 5,6±0,8 10,2±0,4* 15,3±0,5* 11,4±0,9* 16,8±1,4* 9,0±0,8* 14,4±1,3*

Примечание: * — показатели имеют достоверные различия со значениями в группе практически здоровых лиц (р<0,05); У— показатели имеют достоверные различия со значениями до лечения (р<0,05); * — показатели в группе I имеют достоверные различия со значениями в группе II (р<0,05).

ВЫВОДЫ

1. Псориаз протекает с функциональными и структурными изменениями слизистой оболочки кишечника: при ограниченном вульгарном псориазе клинико-морфологическая картина у 26,7% пациентов соответствует синдрому раздраженного кишечника, у 20% больных - хроническому неязвенному колиту; при распространенном псориазе средней степени тяжести у 72,9%, а при тяжелом - у всех пациентов диагностируются хронический неязвенный колит и (или) терминальный илеит.

2. У 58,3-72,6% пациентов с распространенным псориазом различной степени тяжести поражение кишечника эндоскопически характеризуется сегментарным повреждением тонкой и толстой кишок, либо лимфопролиферативной гиперплазией слизистой оболочки илеоцекальной области; морфологически проявляется деформацией кишечных ворсин, неравномерной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией собственного слоя слизистой оболочки с образованием неполных лимфоидных гранулем.

3. Выраженность симптомов кишечной дисфункции и активность воспаления в слизистой оболочке кишечника тесно связаны с распространенностью, тяжестью течения и наличием системных проявлений псориаза. Наиболее выраженные изменения кишечника, определяемые клинически и морфологически, регистрируются при тяжелом течении псориаза, значениях индекса РАБ1 36 баллов и более, при псориатической артропатии.

4. Псориаз ассоциирован с дисбактериозом кишечника: максимальные нарушения кишечного микробиоценоза наблюдаются у 75% пациентов со среднетяжелым и у 96,8% - с тяжелым псориазом, менее значительные дисбиотические сдвиги выявляются у 46,7% больных ограниченным вульгарным псориазом; тяжесть нарушений кишечного биоценоза коррелирует с увеличением индекса РАБ! 26 баллов и более, длительностью заболевания свыше 5 лет и наличием псориатической артропатии.

5. Функциональные и структурные изменения кишечника при псориазе связаны с изменениями количественной плотности компонентов диффузной эндокринной системы и тучных клеток подвздошной кишки. Кишечная дисфункция при псориазе средней степени тяжести ассоциирована с гиперплазией клеток подвздошной кишки, иммунопозитивных к мелатонину, субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, уменьшением числа и оптической плотности тучных клеток. При псориазе тяжелой степени установлены наиболее значительные изменения тучных клеток и апудоцитов, продуцирующих субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид, при отсутствии изменений количественной плотности клеток, продуцирующих мелатонин.

6. При псориазе значимо нарушается продукция метаболита гормона эпифиза мелатонина с мочой: экскреция возрастает при легкой (ограниченной) и среднетяжелой формах дерматоза и снижается - при тяжелой форме болезни, что позволяет использовать данный показатель для уточнения тяжести течения псориаза, оценки эффективности лечения и прогноза течения заболевания.

7. Применение бактистатина в комплексном лечении псориаза в фазе прогрессии кожных изменений у пациентов с кишечной дисфункцией повышает

клиническую эффективность базисной терапии, способствует уменьшению воспалительных изменений в слизистой оболочке кишечника, восстановлению его микробного пейзажа и количественной плотности тучных клеток и клеток подвздошной кишки, продуцирующих мелатонин и субстанцию Р.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с частым развитием или прогрессированием воспалительно-атрофических изменений слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с распространенными формами псориаза в комплексный план обследования пациента необходимо включать эндоскопическое, морфологическое и микробиологическое исследование кишечника с целью ранней верификации и своевременного лечения выявленной патологии.

2. Иммуногистохимическое и морфометрическое исследование тучных клеток и клеток диффузной нейроэндокринной системы подвздошной кишки, продуцирующих мелатонин, субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид, может быть использовано в качестве критерия, отражающего степень повреждения кишечника при псориазе, а изучение этих показателей в динамике заболевания позволяет более точно определить полноценность ремиссии дерматоза.

3. Экскреция метаболита гормона эпифиза мелатонина с мочой связана с тяжестью течения псориаза, что позволяет использовать данный показатель как дополнительный неинвазивный лабораторный критерий в оценке тяжести течения, эффективности лечения и прогноза заболевания.

4. Включение в комплексное лечение бактистатина по 2 капсулы 2 раза в день в течение 3 недель позволяет в более сжатые сроки купировать клинические проявления псориаза, обеспечивает регрессию воспалительных изменений в слизистой оболочке толстой кишки, способствует восстановлению микробиоценоза и эндокринного гомеостаза кишечника.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Шагова, Ю.В. Клинико-микробиологическая характеристика кишечника у больных псориазом / И.В. Козлова, Ю.В. Шагова // Новый курс консолидации усилий по охране здоровья нации: Материалы II национального конгресса терапевтов - М., 2007. - С.102-103.

2. Шагова, Ю.В. Клинико-прогностическое значение состояния слизистой оболочки кишечника при псориазе / И.В. Козлова, Ю.В. Шагова // Роль социальных, медико-биологических и гигиенических факторов в формировании здоровья населения: Материалы V Всероссийской научно-практической конференции - Пенза, 2007. - С. 52-55.

3. Шагова, Ю.В. Особенности слизистой оболочки кишечника при псориазе / Ю.В. Шагова, И.В. Козлова // Здоровье и образование в XXI веке: Материалы VIII Международной научно-практической конференции.- М., 2007. - С.692.

4. Шагова, Ю.В. Морфофункциональные изменения толстой кишки при псориазе / И.В. Козлова, Ю.В. Шагова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. -

2008. - №2-3: Материалы 10-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт- Петербург - Гастро-2008». - СПб., 2008. - С.51.

5. Шагова, Ю.В. Псориаз как системная патология / Ю.В. Шагова, А.Л. Бакулев, И.В. Козлова // Саратовский научно-медицинский журнал. -2008. -№1.-С.13-20.

6. Шагова, Ю.В. Клинико-морфологические проявления поражения кишечника при псориазе / И.В. Козлова, Ю.В. Шагова, А.Л. Бакулев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2008. -Т.8. - №5. Приложение №32. - С.59.

7. Шагова, Ю.В. Роль компонентов диффузной эндокринной системы в развитии кишечной дисфункции при псориазе / И.В. Козлова, Ю.В. Шагова, А.Л. Бакулев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2008. - Т.8. - №5. Приложение №32. - С.59.

8. Шагова, Ю.В. Клинические, морфологические, иммуногистохи-мические особенности толстой кишки при псориазе / Ю.В. Шагова // Аспирантские чтения, выпуск 2. - Саратов, 2008. - С.87-88.

9. Шагова, Ю.В. Микробиоценоз кишечника и его коррекция при псориазе / Ю.В. Шагова, И.В. Козлова, А.Л. Бакулев // Человек и лекарство: Материалы 15-го Российского национального конгресса - М., 2008. - С.364.

10. Шагова, Ю.В. Клинико-диагностическое значение показателей клеточного обновления толстой кишки при псориазе / Ю.В. Шагова, И.В. Козлова, А.Л. Бакулев // Человек и лекарство: Материалы 16-го Российского национального конгресса - М., 2009. - С.303.

11. Шагова, Ю.В. Клиническое значение нарушений структурного и функционального состояния кишечника при псориазе / И.В. Козлова, Ю.В. Шагова, А.Л. Бакулев // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2009. - №2-3: Материалы 11-го международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт- Петербург - Гастро-2009». - СПб., 2009. - С.63.

12. Шагова, Ю.В. Кпинико-морфологическая характеристика кишечника у пациентов с псориазом / Ю.В. Шагова // Актуальные проблемы дерматовенерологии: Материалы научно-практической конференции. -Краснодар, 2009. - С.79.

13. Шагова, Ю.В. Патология кишечника при псориазе / Ю.В. Шагова, А.Л. Бакулев, И.В. Козлова // Дальневосточный вестник дерматовенерологии, дерматокосметологии и сексопатологии. - 2009. - №2(5). - С.23-24.

Список использованных сокращений

вип

ЦМВ

a-MT6s

ЕСмЕЬ-клетки

ECsp-клетки

D1-клетки

PASI

- вазоинтестинальный пептид -цитомегаловирус -6-сульфатоксимелатонин

- -клетки, продуцирующие мелатонин -клетки, продуцирующие субстанцию Р

-клетки, продуцирующие вазоинтестинальный пептид

- Psoriasis Area and Severity Index

Подписано к печати 24.08.2009. Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная. Печать трафаретная. Усл.-печ. л. 1,0. Тираж 100. Заказ № 513

Отпечатано с готовых диапозитивов в ЗАО НТЦ «Волгапромстройбезопасность» 413105, г. Энгельс, пр-д Крупской, 73 тел./факс: (8453) 55-32-56, тел.: (8452) 26-46-01

Псориаз является важной медицинской и социально-экономической проблемой современного общества [Владимиров В.В., Владимирова Е.В., 2006; Cooper М., 2005]. По результатам эпидемиологических исследований, в России частота псориаза среди взрослого населения составляет 1-3% [Милевская С.Г., Пестерев П.Н., 1997; Владимиров В.В., 2006]. Актуальность проблемы псориаза определяется неуклонным ростом заболеваемости, рефрактерным течением процесса, трудностями в достижении стойкой ремиссии, наличием тесной связи с соматической патологией [Бадокин В.В., Котельникова Г.П., 2004; Рахимова О.Ю. и соавт., 2008; Gottlieb А.В. et al., 2008].

Псориаз - мультифакторное заболевание, в развитии которого имеют значение генетические, иммунологические, инфекционные факторы, нарушения нейрогуморальной регуляции и эндогенная интоксикация [Короткий Н.Г., Песляк М.Ю., 2005; Cooper М., 2005], однако многие механизмы развития псориаза до настоящего времени остаются предметом дискуссии.

Псориаз - системное заболевание с вовлечением в патологический процесс опорно-двигательного аппарата, нервной, сердечно-сосудистой, мочевыделитель-ной систем и желудочно-кишечного тракта [Шебашова Н.В., 2001; Стенина M.JI. с соавт., 2003]. Патология пищеварительного тракта, печени, оказывая негативное влияние на течение дерматоза, снижает эффективность лечения и ухудшает прогноз. Опубликованные в литературе работы посвящены анализу функций кишечника при псориазе; менее изученными остаются его структурные изменения [Хардикова С.А. и соавт., 2000; Ширяева Ю.А., 2007]. Неоднозначны сведения о роли микробной контаминации кишечника в возникновении и течении дерматоза [Курников Г.Ю. и соавт., 2002; Матусевич СЛ., 2009].

Обсуждается роль биогенных аминов и пептидных гормонов, вырабатываемых диффузной эндокринной системой, в регуляции моторики, всасывания, ноцицепции, трофики тканей и индукции воспалительного процесса при болезнях кишечника [Осадчук A.M. и соавт., 2008; Konturek S.J. et al., 2007]. Сообщения об участии тучных клеток кишечника и энтероцитов, продуцирующих мелатонин, вазоинтестинальный пептид и субстанцию Р, в развитии патологии кишечника при псориазе отсутствуют. Вместе с тем, в ряде исследований показана патогенная роль изменения уровня пептидных гормонов и нейропептидов в коже и сыворотке крови при псориазе [Броше Е.А. и соавт., 2007; Reich A. et al., 2007].

Лечение псориаза в настоящее время представляет определенные трудности в связи с нераскрытой этиологией и недостаточно изученным патогенезом заболевания. В настоящее время для лечения больных псориазом широко применяют местную терапию, гипосенсибилизирующие препараты, системные и местные глюкокортикостероиды, цитостатики, ароматические ретиноиды, антицитокиновые средства, фотохимиотерапию [Кочергин Н.Г., Смирнова JI.M., 2004; Кубанова А.А. и соавт., 2005; Buxton Р.К., 2003]. Многие из предложенных лекарственных средств не являются достаточно эффективными, так как назначаются без учета характера и выраженности патологических изменений внутренних органов. Системная терапия обладает широким спектром побочных эффектов, в том числе негативным влиянием на желудочно-кишечный тракт [Хамаганова И.В., 2006; Маринина Г.Н., Марипин B.C., 2007]. Очевидно, что подходы к лечению псориаза должны строиться с учетом универсальных механизмов развития как самого дерматоза, так и его системных проявлений. В последние годы внимание клиницистов при лечении различных болезней кишечника привлекает препарат «Бактистатин» - синбиотик, обладающий пре-, пробиотическими и энтеросорбционными свойствами. Однако его эффективность в комплексном лечении патологии кишечника при псориазе не изучена.

Вышеизложенное определяет необходимость углубленного изучения клинических, структурных и функциональных особенностей кишечника и оптимизации терапии псориаза с учетом полученных результатов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Определение клинического и прогностического значения структурных и функциональных изменений кишечника при псориазе и оптимизация, с учетом полученных данных, диагностики и тактики лечения пациентов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. У больных псориазом изучить частоту встречаемости симптомов кишечной диспепсии, эндоскопические, морфологические особенности слизистой оболочки толстой и подвздошной кишки.

2. Оценить взаимосвязи тяжести течения, особенности клинических проявлений псориаза с выраженностью симптомов кишечной дисфункции и активностью воспаления в слизистой оболочке кишечника.

3. Изучить микробиоценоз кишечника у пациентов с псориазом в зависимости от тяжести, длительности течения и особенностей клинических проявлений дерматоза.

4. У пациентов с псориазом исследовать ночную экскрецию 6-сульфатоксимелатонина с мочой, количественную плотность тучных клеток и эитероцитов подвздошной кишки, продуцирующих мелатонин, субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид.

5. Оценить эффективность применения бактистатина в комплексном лечении пациентов с псориазом, имеющих кишечную дисфункцию.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Впервые у пациентов с псориазом проведен анализ частоты встречаемости и клинических особенностей симптомов кишечной дисфункции, осуществлена морфологическая и микробиологическая диагностика состояния кишечника. Впервые определена связь между выраженностью клинико-морфологических проявлений кишечной патологии, нарушением кишечного микробиоценоза и клиническими особенностями псориаза (тяжестью течения, распространенностью, длительностью течения заболевания). Впервые при псориазе определено клиническое и прогностическое значение изменений количественной плотности тучных клеток, энтероцитов подвздошной кишки, иммунопозитивных к мелатонину, субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, для развития как воспалительных изменений слизистой оболочки подвздошной и толстой кишок, так и характера течения псориаза. Впервые установлено, что воспалительно-атрофические изменения слизистой оболочки подвздошной кишки, уменьшение числа и оптической плотности тучных клеток, гиперплазия энтероцитов подвздошной кишки, продуцирующих субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид, являются патогенными факторами развития распространенных форм псориаза. Впервые определена эффективность бактистатина в комплексном лечении пациентов с псориазом и воспалительными изменениями толстой и подвздошной кишок.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Предложены новые диагностические критерии поражения кишечника при псориазе различной степени тяжести, определено клиническое значение нарушений кишечного микробиоценоза и воспалительных изменений слизистой оболочки подвздошной кишки для оценки особенностей течения псориаза. Динамическая характеристика кишечного микробиоценоза, ночной экскреции 6-сульфатоксимелатонина с мочой, морфометрических характеристик тучных клеток и клеток подвздошной кишки, продуцирующих мелатонин, субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид, при псориазе может быть использована для оценки тяжести течения псориатического процесса и совершенствования тактики патогенетической терапии. Обоснована целесообразность включения бактистатина в комплексную терапию больных псориазом, имеющих патологию кишечника. Предложенный вариант лечения с применением бактистатина обеспечивает регрессию воспалительных изменений подвздошной кишки, способствует восстановлению микробного пейзажа, числа мастоцитов и клеток кишечника, продуцирующих субстанцию Р и мелатонин, что позволяет повысить эффективность терапии больных псориазом.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Псориаз сопровождается кишечной дисфункцией, которая имеет различный морфологический субстрат, связанный с характером течения дерматоза: ограниченный псориаз сочетается у 26,7% пациентов с синдромом раздраженного кишечника; у 20% больных — с хроническим неязвенным колитом. Распространенному псориазу средней степени тяжести в 72,9%, а тяжелому псориазу — в абсолютном большинстве случаев сопутствуют хронический неязвенный колит и (или) терминальный илеит.

2. Тяжесть течения псориаза и распространенность поражения кожи (по значениям индекса PASI) тесно связаны с воспалительно-атрофическими изменениями слизистой оболочки подвздошной и толстой кишок, возникающими на фоне кишечного дисбактериоза и измененной количественной плотности тучных клеток и энтероцитов, иммунопозитивных к мелатонину, вазоинтестинальному пептиду и субстанции Р. Динамическое изучение этих показателей позволяет оценить эффективность лечения, а также прогнозировать течение дерматоза.

3. Препарат бактистатин в дозе по 2 капсулы 2 раза в день, назначенный на срок 3 недели пациентам с псориазом, имеющим симптомы кишечной дисфункции, достоверно улучшает клинико-функциональное и структурное состояние кишечника, уменьшает выраженность воспалительных изменений его слизистой оболочки, тем самым, повышая эффективность лечения псориаза.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику клиники кожных и венерических болезней Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского; гастроэнтерологических отделений Клинической больницы №5 г. Саратова, Клинической больницы №3 Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского. Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе кафедр терапии педиатрического и стоматологического факультетов, факультетской терапии, кожных и венерических болезней Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007); V Всероссийской научно-практической конференции «Роль социальных, медико-биологических и гигиенических факторов в формировании здоровья населения» (Пенза, 2007); VIII Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2007); 10-м, 11-м международных Славяно-Балтийских научных форумах «Санкт- Петербург - Гастро-2008, 2009» (Санкт-Петербург, 2008, 2009); 14-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008); 15-м, 16-м Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009); совместной научной конференции кафедр кожных и венерических болезней, терапии педиатрического и стоматологического факультетов, госпитальной терапии, факультетской терапии лечебного факультета, поликлинической терапии Саратовского государственного медицинского университета (август, 2009). По теме диссертации опубликовано 13 работ, из них - 1 в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 160 страницах машинописного текста, иллюстрирована 36 таблицами и 24 рисунками. Список литературы содержит 292 источника, из них 138 отечественных и 154 иностранных.

выводы

1. Псориаз протекает с функциональными и структурными изменениями слизистой оболочки кишечника: при ограниченном вульгарном псориазе клинико-морфологическая картина у 26,7% пациентов соответствует синдрому раздраженного кишечника, у 20% больных - хроническому неязвенному колиту; при распространенном псориазе средней степени тяжести у 72,9% , а при тяжелом - у всех пациентов диагностируются хронический неязвенный колит и (или) терминальный илеит.

2. У 58,3-72,6% пациентов с распространенным псориазом различной степени тяжести поражение кишечника эндоскопически характеризуется сегментарным повреждением тонкой и толстой кишок, либо лимфопролиферативной гиперплазией слизистой оболочки илеоцекальной области; морфологически проявляется деформацией кишечных ворсин, неравномерной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией собственного слоя слизистой оболочки с образованием неполных лимфоидных гранулем.

3. Выраженность симптомов кишечной дисфункции и активность воспаления в слизистой оболочке кишечника тесно связаны с распространенностью, тяжестью течения и наличием системных проявлений псориаза. Наиболее выраженные изменения кишечника, определяемые клинически и морфологически, регистрируются при тяжелом течении псориаза, значениях индекса PASI 36 баллов и более, при псориатической артропатии.

4. Псориаз ассоциирован с дисбактериозом кишечника: максимальные нарушения кишечного микробиоценоза наблюдаются у 75% пациентов со среднетяжелым и у 96,8% - с тяжелым псориазом, менее значительные дисбиотические сдвиги выявляются у 46,7% больных ограниченным вульгарным псориазом; тяжесть нарушений кишечного биоценоза коррелирует с увеличением индекса PASI 26 баллов и более, длительностью заболевания свыше 5 лет и наличием псориатической артропатии.

5. Функциональные и структурные изменения кишечника при псориазе связаны с изменениями количественной плотности компонентов диффузной эндокринной системы и тучных клеток подвздошной кишки. Кишечная дисфункция при псориазе средней степени тяжести ассоциирована с гиперплазией клеток подвздошной кишки, иммунопозитивных к мелатонину, субстанции Р и вазоинтестинальному пептиду, уменьшением числа и оптической плотности тучных клеток. При псориазе тяжелой степени установлены наиболее значительные изменения тучных клеток и апудоцитов, продуцирующих субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид, при отсутствии изменений количественной плотности клеток, продуцирующих мелатонин.

6. При псориазе значимо нарушается продукция метаболита гормона эпифиза мелатонина с мочой: экскреция возрастает при легкой (ограниченной) и среднетяжелой формах дерматоза и снижается - при тяжелой форме болезни, что позволяет использовать данный показатель для уточнения тяжести течения псориаза, оценки эффективности лечения и прогноза течения заболевания.

7. Применение бактистатина в комплексном лечении псориаза в фазе прогрессии кожных изменений у пациентов с кишечной дисфункцией повышает клиническую эффективность базисной терапии, способствует уменьшению воспалительных изменений в слизистой оболочке кишечника, восстановлению его микробного пейзажа и количественной плотности тучных клеток и клеток подвздошной кишки, продуцирующих мелатонин и субстанцию Р.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В связи с частым развитием или прогрессированием воспалительно-атрофических изменений слизистой оболочки толстой кишки у пациентов с распространенными формами псориаза в комплексный план обследования пациента необходимо включать эндоскопическое, морфологическое и микробиологическое исследование кишечника с целью ранней верификации и своевременного лечения выявленной патологии.

2. Иммуногистохимическое и морфометрическое исследование тучных клеток и клеток диффузной нейроэндокринной системы подвздошной кишки, продуцирующих мелатонин, субстанцию Р и вазоинтестинальный пептид, может быть использовано в качестве критерия, отражающего степень повреждения кишечника при псориазе, а изучение этих показателей в динамике заболевания позволяет более точно определить полноценность ремиссии дерматоза.

3. Экскреция метаболита гормона эпифиза мелатонина с мочой связана с тяжестью течения псориаза, что позволяет использовать данный показатель как дополнительный неинвазивный лабораторный критерий в оценке тяжести течения, эффективности лечения и прогноза заболевания.

4. Включение в комплексное лечение бактистатина по 2 капсулы 2 раза в день в течение 3 недель позволяет в более сжатые сроки купировать клинические проявления псориаза, обеспечивает регрессию воспалительных изменений в слизистой оболочке толстой кишки, способствует восстановлению микробиоценоза и эндокринного гомеостаза кишечника.