Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Клинико-патогенетические аспекты гиперреактивности бронхиального дерева у детей с атопическим дерматитом в сочетании с бронхиальной астмой

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правахрукописи

МОЛОКОВА Анжелика Валерьевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТИ БРОНХИАЛЬНОГО ДЕРЕВА У ДЕТЕЙ С АТОПИЧЕСКИМ ДЕРМАТИТОМ В СОЧЕТАНИИ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.09 - Педиатрия 14.00.16 - Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

НОВОСИБИРСК 2004

Работа выполнена в Новосибирской государственной медицинской академии Министерства Здравоохранения и Социального Развития Российской Федерации

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Ефремов Анатолий Васильевич Доктор медицинских наук, профессор Казначеева Лариса Федоровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Елкина Татьяна Николаевна

Доктор медицинских наук, профессор Цырещоржиев Довдок

Дамдинович

Доктор медицинских наук Малкова Елена Михайловна

Ведущая организация: Сибирский государственный медицинский универститет МЗ и СР РФ (г. Томск)

Защита диссертации состоится »г. в часов на

заседании Диссертационного совета Д 208.062.04 при Новосибирской государственной медицинской академии МЗ и СР РФ (630090, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирской государственной медицинской академии

Автореферат разослан

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Зубахин А. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Большой интерес научных исследователей и' практических врачей к проблеме атопического дерматита обусловлен широкой распространенностью заболевания, сопряженным поражением многих органов и систем, недостаточными успехами терапии [Балаболкин И. И., Гребенюк В. Н., 1999; Кунгуров Н. В., 2000; Ревякина В. А., 2003; Балаболкин И. И., 2004; Nevot S., 1997; Rupp N. Т., 2000; Hanifin J. M, 2003; Kerkhof M., 2003; Levy R. M., 2003;WerfelT.,2004j.

Сопутствующие проявления чаще всего представлены аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, аллергическим конъюнктивитом. Сочетание атопического дерматита и респираторных проявлений аллергии наблюдается у 25,0-75,0% детей с АД [Казначеева Л. Ф. и соавт., 1997,1998; Балаболкин И. И., 2000, 2004; Смирнова Г. И., 2001; Луткова Т. С, 2003; Hofer M. F., 2000; Capristo С, 2004; Moneret-Vautrin D. А., 2004].

В литературе обсуждаются вопросы о некоторых патогенетических, иммунологических, клинических особенностях аллергопатологии кожи и респираторного тракта [Потемкина А. М., 1998; Торопова Н. П., 1998; Пылкий В. И., 2000; Балаболкин И. И., 2004; Kjellmann N. I., 1998; Xuan W., 2002; Boulay M. E., 2003; Kang К., 2003; Sampson H. A., 2003].

Однако несмотря на многообразие исследований, касающихся сочетанных форм аллергии у детей, недостаточное внимание уделяется ранним проявлениям поражения респираторного тракта в виде функциональных нарушений -гиперреактивности бронхиального дерева. Не выделены клинико-диагностические критерии группы риска по формированию аллергических заболеваний органов дыхания у детей с атоническим дерматитом.

В последние годы отмечается тенденция к приоритетному использованию провокационных тестов в ранней диагностике поражения дыхательной системы (гиперреактивности бронхиального дерева), что приобретает особую актуальность у детей с АД [Потемкина А.М. и соавт., 1998; Ширяева И. С, 1999]. Особый интерес представляет изучение бронхиального тонуса при сочетанной аллергической патологии у детей, поскольку наличие как минимум двух органов-мишеней аллергической реакции (кожа, респираторный тракт) значительно определяет функциональные особенности реактивности организма.

Известно, что гиперреактивность бронхиального дерева - гетерогенное состояние, включающее не только гиперчувствительность бронхов к потенциальным бронхоконстрикторам, но и реакции гладкомышечных структур бронхов, тканевых элементов, участвующих в формировании аллергического воспаления, реакцию нервной, вегетативной и других систем организма [Гущин И. С, 1998; Пыцкий В. И., 2000, 2004; Кау А, 1997; Boulet L. Р., 2003; О.Вуте Р. М., 2003]. Но в литературе отсутствуют работы, показывающие комплексные, полифункциональные изменения в организме, связанные с феноменом гиперреактивности.

Изучению содержания микроэлементов в биологических средах у пациентов с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой в современной научной литературе посвящены единичные публикации. Проведенные исследования носят констатационный характер, определение содержания микроэлементов проводится преимущественно у больных, проживающих в районах с неблагоприятной экологической обстановкой.

Показано, что нарушение металл-лигандного гомеостаза может опосредованно воздействовать на реактивность бронхиального дерева, поскольку определена ключевая роль микроэлементов в процессах сокращения клеток гладкой мускулатуры дыхательных путей, секреции гормонов, нейромедиаторов, реакции хемотаксиса клеток, ответственных за формирование воспалительной реакции [Волков В. Т., Стрелис А. К., 1996; Чучалин А. Г., 1997; Бабенко Б. А., 2000; Кудрин А. В. и соавт., 2000; Решетова Т. Г., 2001; Findlay D., 1995; Kreft В., 2000; Vural H., 2000; Kalita В., 2001; Omland О., 2002, Richter M., 2003]. Однако не прослежена патогенетическая взаимосвязь между расстройствами обмена микроэлементов, активностью антиоксидантно-прооксидантных процессов, и формированием гиперреактивности бронхиального дерева.

Существует множество биохимических, иммунологических, функциональных признаков, отражающих индивидуальные особенности реактивности организма, в частности полиморфизм ферментов биотрансформации ксенобиотиков — глутатион S-трансфераз [Fryer А. А, 2000]. Однако комплексных исследований изучения реактивности бронхов не проводилось.

Таким образом, несмотря на значительное число исследований сочетанных форм аллергии у детей, остается ряд нерешенных проблем в патогенетической основе и клинической характеристике гиперреактивности бронхиального дерева и ассоциативных изменений со стороны внутренних органов. Не до конца раскрыты механизмы развития бронхорецепторных нарушений, дисфункции регуляторных систем, участвующих в развитии сочетанных форм аллергии. В литературе не получил отражения единый подход к реабилитации детей, страдающих сочетанными формами атопии, с учетом клинических и функциональных особенностей сопряженных изменений.

Цель исследования:

Изучить клинические и патогенетические особенности реактивности бронхиального дерева для разработки дифференцированных подходов к терапии и реабилитации детей с атопическим дерматитом в сочетании с бронхиальной астмой.

Задачи исследования

1. Оценить состояние чувствительности бронхиального дерева у детей с сочетанными формами аллергии (атопический дерматит, бронхиальная астма) в динамике наблюдения.

2. Изучить полиморфизм ферментов биотрансформации ксенобиотиков (глутатион S-трансфераз Ml, Tl, P1) у больных с сочетанными формами аллергии на фоне пшерреактивности бронхиального дерева.

3.' Определить взаимоотношения реактивности бронхиального дерева, верхнего отдела пищеварительного тракта, вегетативного гомеостаза у детей с сочетанием атопического дерматита и бронхиальной астмы.

4. Оценить взаимосвязи между показателями антиоксидантной системы сыворотки крови, функциональной активности лейкоцитов периферической крови, нарушением металл-лигандного гомеостаза и степенью бронхиальной чувствительности у обследованного контингента больных.

5. Разработать реабилитационные программы для детей с сочетанными формами аллергии в зависимости от состояния чувствительности рецепторного аппарата бронхов и сопряженных изменений внутренних органов и оценить их клинико-функциональную эффективность.

Научная новизна

Впервые определена реактивность бронхов у детей с атопическим дерматитом в сочетании с бронхиальной астмой, в периоде обострения кожного процесса и в динамике наблюдения. Установлено, что повышенная чувствительность бронхов к гистамину определяет тяжесть течения атопического дерматита (выраженность клинических проявлений, субъективных расстройств), а повышенная чувствительность к метахолину — течение респираторной аллергической патологии (раннее начало, выраженность и тяжесть симптомов бронхообструкции). Гиперреактивность бронхов к гистамину характеризуется восстановлением или улучшением показателей чувствительности в динамике наблюдения, к метахолину — стойкими нарушениями бронхиальной проходимости.

Впервые выделены прогностически неблагоприятные генотипы ферментов биотрансформации ксенобиотиков - глутатион S-трансфераз, предрасполагающие к тяжелым вариантам течения сочетанных форм аллергии и стойким нарушениям реактивности бронхиального дерева. Выявлена высокая значимость генотипов GSTП«-», GSTP1Val105/Val105, гаплотипа М1«+»/Т1«-»/РШе^/Ш^ в формировании гиперреактивности бронхов.

Показано, что функциональная гиперреактивность рецепторного аппарата бронхов сопряжена с изменениями других органов и систем (пищеварительной, вегетативной нервной системы) и ассоциирована на клеточном уровне с гиперреактивностью полиморфноядерных лейкоцитов (активация кислородзависимого метаболизма, дегрануляция).

Установлено, что высокая чувствительность бронхов формируется на фоне выраженного дефицита селена, цинка в сыворотке крови, активации процессов перекисного окисления липидов и депрессии антиоксидантной активности.

Результаты проведенных исследований и накопленный практический опыт позволили впервые разработать программы реабилитации больных сочетанными формами аллергии с учетом функциональных изменений

трахеобронхиального дерева, верхнего отдела пищеварительного тракта, вегетативного гомеостаза, обмена микроэлементов. Доказана высокая клиническая эффективность предложенных реабилитационных мероприятий, благотворно сказывающихся на последующем течении атопического дерматита, бронхиальной астмы и сопряженных состояний.

Практическая значимость

Показана необходимость комплексного исследования реактивности бронхов, пищеварительного тракта, вегетативной нервной системы, микроэлементного гомеостаза для оценки клинического течения атопического дерматита в сочетании с бронхиальной астмой.

Установлено важное диагностическое и прогностическое значение выявления характера и степени бронхиальной и гастроинтестинальной реактивности, что позволяет добиться рационального обследования и мониторирования функционального состояния органов дыхания, пищеварения в ходе реабилитации больных с сочетанной аллергией.

Выделена группа риска по формированию сочетанных форм аллергии из числа детей с атопическим дерматитом, симптомами бронхиальной лабильности и гиперреактивности бронхиального дерева.

Доказано, что тяжелое течение сочетанных форм аллергии ассоциировано с органной и клеточной гиперреактивностью, дезадаптивными вариантами расстройств вегетативного гомеостаза, полимикроэлементными нарушениями.

Научно обоснована целесообразность исследования полиморфизма ферментов биотрансформации ксенобиотиков (глутатион 8-трансфераз М1, Т1, Р1) для прогностической оценки течения сочетания атопического дерматита и бронхиальной астмы, динамического контроля за состоянием реактивности бронхов.

Практическому здравоохранению предложены программы реабилитационных мероприятий для детей с сочетанной аллергической патологией, с учетом характера клинического течения атопического дерматита, бронхиальной астмы, функционального реагирования органов дыхания, сопутствующей патологии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синдром гиперреактивности бронхиального дерева при сочетанных

формах аллергии у детей определяет тяжесть течения и выраженность

обострений как атопического дерматита (при гиперчувствительности бронхов к гистамину), так и бронхиальной астмы (при гиперчувствительности к метахолину). Стойкие изменения реактивности бронхиального дерева в катамнестическом наблюдении и высокая чувствительность рецепторного аппарата бронхов к гистамину и метахолину отмечаются у лиц с мутантными генотипами глутатион 8-трансфераз.

2. Состояние гиперреактивности при сочетании атопического дерматита и бронхиальной астмы является многокомпонентным, включает органные (трахеобронхиалыюе дерево, верхний отдел пищеварительного тракта) и

клеточные (полиморфноядерные лейкоциты) структуры, определяя неблагоприятную динамику течения и активность аллергического процесса

3 Тяжелое течение сочетанных форм аллергии отмечается у детей с комбинированной бронхиальной и гастроинтестинальной гиперреактивностью, ассоциировано с микроэлементными нарушениями (дефицитом эссенциальных микроэлементов, накоплением токсических), активацией процессов перекисного окисления липидов на фоне снижения антиоксидантной активности плазмы крови.

4. Предложенные технологии реабилитации детей с сочетанием атонического дерматита и бронхиальной астмы, направленные на восстановление чувствительности бронхов, учитывающие состояние внутренних органов и систем, позволяют добиться значительного регресса основных клинических проявлений кожного и бронхолегочного процессов и удлинить сроки ремиссии заболеваний.

Внедрение результатов работы

Исследование бронхиальной реактивности, а также дифференцированный подход к диагностике и лечению сочетанных форм аллергии внедрен в клиническую практику работы Новосибирского областного аллергодерматологического центра (МУЗ ДГКБ№1). Принципы реабилитации больных с сочетанными формами аллергических заболеваний (атопический дерматит, бронхиальная астма) используются в повседневной практике врачей -аллергологов, аллергологов — пульмонологов, иммунологов.

Материалы научно-исследовательской работы включены самостоятельными разделами в монографии «Современные технологии реабилитации детей с аллергодерматозами» (Новосибирск, 1999, 2000), «Современные аспекты организации питания детей» (Новосибирск, 2000), методические рекомендации для врачей «Вегетативные дисфункции при атопических дерматитах у детей» (Новосибирск, 1998), «Современные аспекты диагностики и терапии аллергического ринита и бронхиальной астмы» (Новосибирск, 2002).

Научные данные и практические рекомендации диссертационной работы включены в учебный курс лекций и практических занятий для студентов Новосибирской государственной медицинской академии, в научно-практическую программу «Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2000 г.), Российский Национальный согласительный документ «Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей», «Атопический дерматит: применение антигистаминных препаратов», «Атопический дерматит: наружная терапия», иллюстрированный атлас, (Москва, 2002 г.), «Диетотерапия при атопическом дерматите» (Москва, 2003 г.), в научно-практическую программу «Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2004 г.)

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на XVII Европейском конгрессе аллергологов и клинических иммунологов (Бирмингем, Англия,

1998), ГХ Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва,

1999), научно-практической конференции «Аллергические заболевания у детей: современные проблемы диагностики, терапии и реабилитации» (Новосибирск, 1998), VI, VIII, ГХ Конгрессах педиатров России (Москва, 2001, 2003, 2004), межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы атопического дерматита» (Новосибирск, 2000), международной конференции «Атопический дерматит - 2000» (Екатеринбург, 2000), I, II Всероссийских конгрессах по детской аллергологии «Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии атопических заболеваний у детей» (Москва, 2001, 2003), Республиканской научно-практической конференции «Новые медико-социальные проблемы в реабилитации детей и подростков, страдающих хроническими дерматозами» (Сочи, 2001), ГХ, X Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002, 2003), XIV Российской конференции по использованию синхротронного излучения (Новосибирск, 2002), II Всероссийском конгрессе по детской аллергологии (Москва, 2003), Межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы аллергических заболеваний у детей и подростков» (Новосибирск, 2003), научно-практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 1999-2004), пленарных заседаниях Новосибирского общества детских врачей (1999-2004). В конкурсе научно-практических работ, посвященных терапии аллергических заболеваний, проводимом Российской Ассоциацией аллергологов и клинических иммунологов, работа заняла Ш место (2004).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 66 печатных работ, в том числе 2 монографии (в соавторстве), 2 методических пособия.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 290 страницах машинописного текста, содержит 45 рисунков, 37 таблиц, 3 клинических примера. Диссертация состоит из введения, 8 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 544 источника (196 - отечественных, 348 - зарубежных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено целенаправленное, углубленное обследование 274 детей, госпитализированных в специализированный Областной аллергодермато-логический центр (МУЗ ДГКБ№1, г. Новосибирск, гл. врач - Н. А. Мананкин). В первой группе наблюдалось 106 детей с АД, во второй - 135 детей с АД в сочетании с БА Возраст пациентов — 5-15 лет. В группу контроля включили 33 практически здоровых ребенка соответствующего возраста.

Аллергологическое обследование проводилось методом кожно-скарификационных проб с пищевыми, бытовыми, эпидермальными и пыльцевыми аллергенами (НПО «Аллерген», г. Ставрополь). Общие и специфические IgE определялись с помощью иммуноферментного анализа (ЗАО «Вектор-Бэст», г. Новосибирск; НПО «Аллерген», г. Ставрополь). Диагноз АД устанавливали в соответствии с рекомендациями Научно-практической программы «Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2004 г). Оценку тяжести заболевания проводили на основе шкалы SCORAD (scoring of atopic dermatitis) с учетом площади пораженной кожи, выраженности объективных и субъективных симптомов (Evropean task force on atopic dermatitis, 1993). Диагноз и степень тяжести БА определялась на основании Научно-практической программы «Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2004).

При обследовании больных использовались общеклинические, функциональные и лабораторно-инструментальные методы.

1. Исследование функции внешнего дыхания проводилось согласно рекомендациям по стандартизации тестов исследования легочной функции (1993) на аппаратуре фирмы «Erich Jaeger» с помощью приборов «Flow screen». Функция внешнего дыхания оценивалась в исходном состоянии и после проведения фармако-функциональных проб с бронходилятаторами, ингаляционно-провокационныхтестов.

Бронходилятационные тесты использовались для оценки обратимости обструкции бронхов. При улучшении бронхиальной проходимости на фоне ингаляции бронхолитиков (беродуал, беротек, атровент) по ОФВ1 на 15% и более тест расценивался как положительный.

Оценка чувствительности бронхов проводилась посредством ингаляционно-провокационных тестов с гистамином и метахолином дозовым методом. Аэрозоли гистамина и метахолина в концентрациях 0,125; 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 8; 16 мг/мл генерировались при помощи прибора «APS» (The Asthma Provocation System) version 2 фирмы «Erich Jaeger». Измерения ОФВ1, ФЖЕЛ, MOC2J-75 оценивались после каждой ингаляции. Тест прекращался при снижении ОФВ1 на 20% и более и/или появлении клинических симптомов бронхоспазма - при достижении пороговой концентрации (ПК0).

Пороговая чувствительность оценивалась как высокая при ПКр ДО 0,1250,5 мг/мл, умеренная - от 1 до 2 мг/мл, низкая - от 4 до 8 мг/мл, нормальная -свыше 8 мг/мл.

2. Оценка функционального состояния верхнего отдела пищеварительного тракта.

Топографическая интрагастральная рН-метрия проводилась для выявления функциональной патологии клапанных структур и оценки кислотопродуцирующей функции желудка (методика В. Н. Чернобрового, 1990; модификация М. Ю. Денисова, 2000) при помощи приборов ИКЖ-2 и ЭЛТЕС-904 (Украина). Для анализа резервных возможностей желез желудка

рассчитывали коэффициент прироста кислотопродукции при извлечении микрозонда из полости желудка (М. Ю. Денисов, 2000).

СравнительнаярН-метриякардиальной части пищевода использовалась для диагностики недостаточности кардиального клапана желудка.

Поэтажная манометрия. Состояние барьерной функции клапанного аппарата оценивалось на сопоставлении уровней внутриполостного давления в смежных органах верхнего отдела пищеварительного тракта (Я. Д. Витебский, 1985).

3. Определение полиморфизма ферментов глутатион-S-трансферазы М1, 77, PL Нуль-полиморфизм генов GSTM1 и GSTT1, оценивали с помощью полимеразной цепной реакции методами, предложенными S. Zhong и соавт. (1993), и S. Pemble и соавт. (1994), соответственно. 11105/Уа1105-полиморфизм GSTP1 определяли с помощью полимеразной цепной реакции с последующим рестрикционным анализом по методу L.W. Harries и соавт. (1997). Исследования выполнены в НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, в лаборатории фармакокинетики и метаболизма лекарств (директор НИИ -академик РАМН В.В. Ляхович, зав. лабораторией - д. м. н. В. А. Вавилин).

4.Состояниемикроэлементного гомеостаза.

Энергодисперсионный рентген-флуоресцентный элементный анализ использовался для определения микроэлементов в ткани волос. Анализ выполнялся на станции Центра SR VEPP-3 (Институт ядерной физики СО РАН, директор - академик РАМН Г. Н. Кулипанов). Определяли содержание эссенциальных - Fe, I, Си, Zn, Co, Cr, Mo, Se, Mn и токсических - As, Br, Ni, Rb, Sr, Zr, Nb, Au, Pb, Hg, Bi микроэлементов, а также макроэлемента Са. Для обработки результатов измерений использовался метод «внешнего стандарта». Внешним стандартом был выбран сертифицированный образец человеческого волоса - NffiS-5 (National Institute for Environment Studies, Japan, 1996 г.).

Метод атомно-абсорбционной спектрофотометрии (спектрофотометр «Unicam-939» (Англия) применялся для определения содержания Se и Zn в сыворотке крови.

5. Перекисное окисление липидов оценивали по спектофотометрическому измерению малонового диальдегида (МД) в реакции с тиобарбитуровой кислотой. Измерения велись на спектрофотометре (СП-46, Россия) при длине волн 532 нм и 580 нм.

Антиоксидантную активность плазмы крови определяли по торможению суммарной хемилюминесценции, запускаемой перекисью водорода по А. X. Коган (1976). Измерения проводились на биохемилюминометре «Скиф-0306» (СКТБ «Наука», Красноярск).

Для выявления лизосомальных катионных белков использовали цитохимический метод — лизозомально-катионный тест по В. Е. Пигаревскому (1979).

Функциональную активность лейкоцитов оценивали по продукции активных форм кислорода в реакциях люминолзависимой хемилюминесценции (Д. Н. Маянский, 1997). Анализ проводили в спонтанной и индуцированной пробах.

Исходный вегетативный тонус определяли по диагностическим таблицам Вейна, адаптированным для детского возраста. Кардиоинтервалография использовалась в качестве объективного инструментального метода исследования исходного вегетативного тонуса и вегетативной реактивности (Н. А. Белоконь, М Б. Кубергер, 1987).

В итоге проведено 7310 исследований.

Статистическая обработка результатов проводилась на базе пакетов программ для персонального компьютера EXCEL2000 (Microsoft, USA) и Statistica 5.1.97 (StatSoft Inc., USA). Сравнение средних величин проводили однофакторным дисперсионным анализом с помощью Т-критерия Стыодента для оценки равенства средних и F-критерия Фишера для оценки равенства дисперсий. Связь между параметрами оценивали с помощью коэффициента линейной и ранговой корреляции.

Для расчетов полиморфизма GST использовали отношение шансов (odds ratio-OR) - по формуле: (A/B)/(C/D), где А и В - процент носителей измененного (мутантного) признака и неизмененного признака в опытной группе, соответственно, а С и D — процент носителей измененного (мутантного) признака и неизмененного признака в контрольной группе. Величины OR, их доверительные интервалы и значимость различий по критерию х2 с коррекцией Йейтса рассчитывали с использованием программы Epi Info 6. При значениях выше 1 считали, что признак является фактором риска, при величине отношения ниже 1 - признак выполняет роль фактора устойчивости. Величины отношения шансов рассчитывались для индивидуальных генотипов GSTT1, GSTM1, GSTP1, комбинации генов GST.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая характеристика детей с атопическим дерматитом и сочетанными формами аллергии (атопический дерматит, бронхиальная астма).

Под наблюдением в течении 3-5 лет находился 241 ребенок (106 - с АД, 135 - с сочетанными формами аллергии) в возрасте от 5 до 15 лет. Как среди детей с АД, так и среди детей с сочетанными формами, определялось раннее формирование атопии (4,5+1,2 мес. и 4,8±1,3 мес., соответственно).

В группе детей с АД тяжелое течение заболевания (SCORAD свыше 40 баллов) было зарегистрировано у 33,0%, среднетяжелое (20-40 баллов) - у 47,6%, легкое (ниже 20 баллов) - у 19,8% пациентов. У 71,4% больных кожный процесс носил распространенный или диффузный характер, ограниченные варианты выявлены у 28,6% пациентов. Содержание общего IgE в сыворотке крови составило в среднем 268,8+28,5 МЕ/мл. По результатам определения специфических иммуноглобулинов Е (иммуноферментный анализ) пищевая сенсибилизация диагностирована в 88,7%, бытовая - в 57,5%, пыльцевая - в 42,5% случаях. Поливалентная сенсибилизация наблюдалась у 69,8% детей. Сопутствующая патология внутренних органов и систем выявлена во всех

случаях: функциональные и хронические заболевания желудочно-кишечного тракта в 90,6%; хроническая очаговая инфекция носоглотки - в 48,1%; нарушения обменных процессов (дисметаболические нефропатии) - в 42,3%; изменения неврологической сферы (нестабильность шейного и шейно-грудного отделов позвоночника, синдром вертебро-базиллярной недостаточности, неврозы) - в 85,8% случаев.

Среди детей с сочетанием АД и БА тяжелое течение дерматита (8СОКАО свыше 40 баллов) зарегистрировано у 29,6% пациентов, среднетяжелое (20-40 баллов) - у 41,5%, легкое течение (ниже 20 баллов) - у 28,9% детей. Диффузный и распространенный варианты кожного процесса отмечались у 54,8%, ограниченные - у 45,2% больных (р<0,05). БА легкой степени тяжести была диагностирована у 40,7% больных, из них - интермиттирующая - у 80,9%, персистирующая - у 31,9%; средней степени - у 48,9%; тяжелая астма - у 10,4%. Формирование БА более чем у половины больных (58,5%) отмечалось в возрасте до 3 лет (в среднем — в 18,6±4,6 мес.), у 26,7% больных - с 4-7 лет, у 14,8% — с 8-15 лет. Развитие аллергических заболеваний органов дыхания в 55,6% случаев сопровождалось уменьшением частоты обострения кожного процесса и площади поражения кожи. При аллергологическом обследовании превалировала пищевая сенсибилизация - у 82,9%, чаще, чем у детей с АД, встречались бытовая - у 69,6% и пыльцевая сенсибилизация — у 51,9% больных (р<0,05). Уровень общего ^Е в сыворотке крови составил в среднем 389,3+101,7 МЕ/мл, что достоверно выше, чем у детей с изолированным кожным атопическим процессом (р<0,01). При формировании сочетанной аллергии, как правило, наблюдались поочередные обострения АД и БА (72,6%), одновременные обострения (27,4%) встречались у пациентов с тяжелым течением заболеваний. Среди сопутствующих заболеваний у детей этой группы на первом месте, так же, как и при изолированном АД, отмечались заболевания желудочно-кишечного тракта - в 84,4% случаев; неврологические нарушения -в 85,2%, дисметаболические нефропатии - в 55,6%, хроническая инфекция носоглотки выявлена - в 48,1%.

Таким образом, к клиническим особенностям сочетанных форм аллергии относили: первоначальные симптомы атонии в виде АД (чаще на 1-м году жизни), а затем присоединение аллергической бронхолегочной патологии (чаще в возрасте до 3 лет), уменьшение площади поражения кожи и тяжести течения АД при развитии респираторной патологии, формирование в 27,4% случаев тяжелого атопического синдрома (тяжелое течение АД, БА на фоне гипериммуноглобулинемии Е и поливалентной сенсибилизации).

Изучение тонуса бронхов у детей с атопическим дерматитом и сочетанными формами аллергии. В ходе проведения обследования выявлена частота встречаемости феномена ГРБ среди пациентов с изолированным течением АД и в комбинации с БА, которая составила 30,2% (п=32) в первом случае и 83,7% (п= 113), во втором.

Установлено, что в группе больных АД наиболее часто отмечалась повышенная чувствительность к двум бронхоконстрикторам - у 53,1% пациентов, изолированное повышение чувствительности бронхов к гистамину встречалось у 28,9%, к метахолину - у 21,9% больных. В целом, 22 пациента имели повышенную чувствительность бронхиального дерева к гистамину, 16 — к метахолину. При сочетании АД с БА у большинства также отмечалась реакция бронхов на оба бронхоконетрикторных вещества — у 79,8%, на гистамин — у 8,9%, на метахолин - у 11,3% больных В итоге ГРБ к гистамину выявлена у 96, к метахолину - у 113 детей. Отличия заключались не только в частоте выявления синдрома ГРБ среди детей наблюдаемых групп, но и в градации выраженности нарушений проходимости бронхов.

У детей с АД гиперчувствительность бронхов к гистамину характеризовалась в основном низкими показателями ПК^ (табл. 1). При проведении ингаляционно-провокационного тестирования у всех больных регистрировались проксимальные нарушения проходимости бронхов, с преимущественным снижением показателей функции внешнего дыхания до 20% от должных, дистальных нарушений, тотального бронхоспазма диагностировано не было.

Таблица 1

Распределение ПК20 гистамина и метахолина у больных атопическим

дерматитом (I) и сочетанными формами аллергии (II) (п, %)

пк I П

2 0 гистамин 2 0

0,125-0,5 мг/мл (высокая) 7(31,8) 72 (75,0)*

1-2 мг/мл (умеренная) 2(9.1) 14 (14,6)

4-8 мг/мл (низкая) 13(59,1) 10 (10,4)*

метахолин

0,125-0,5 мг/мл (высокая) 8(50,0) 88 (77,9)*

1-2 мг/мл (умеренная) 5(31,2) 6(5,3)*

4-8 мг/мл (низкая) 3 (18,8) 19 (16,8)

Примечание: * - звездочкой здесь и далее показана достоверность различий между группами, р<0,01

При сочетании АД и БА преобладающим вариантом явилась высокая ПК20 гистамина (табл. 1).

У пациентов наблюдались выраженные обструктивные нарушения при воздействии гистамина на дыхательные пути, а именно - более значительное снижение объемных (ОФВ1 ФЖЕЛ) и скоростных показателей, в том числе более 30% от должных значений. При изучении уровня возникновения обструкции, установлено, что у больных АД в сочетании с БА преобладали тотальный и дистальный варианты нарушения проходимости бронхов (73,9% и 9,4%, соответственно), проксимальные нарушения выявлены только у 10,4% больных (р<0,05).

При анализе чувствительности рецепторного аппарата бронхов к метахолину у детей с АД и АД в сочетании с БА было установлено, что в обеих группах преобладающей концентрацией метахолина была высокая, умеренные и низкие значения встречались реже (табл. 1). Нарушение бронхиальной проходимости (снижение показателей ОФВь ФЖЕЛ, МОС25-75), были более значительными у пациентов с сочетанием кожной и респираторной атопии. В обеих группах пациентов преобладали дистальный (56,3% и 46,0%) и тотальный варианты бронхоспазма (37,5% и 38,1%), проксимальные нарушения (12,5% и 15,9%, соответственно) бронхиальной проходимости выявлены реже (р<0,05). Таким образом, метахолиновый бронхоспазм у детей как с изолированным течением АД, так и при сочетании с БА, отмечался в основном на высокие ПК20 с преимущественной реакцией бронхов мелкого калибра либо тотальной гиперреактивностью.

Корреляционный анализ между показателями ПК20 гистамина и клиническими данными показал, что в группе больных с АД выявлена сильная прямая функциональная связь между ПК20 гистамина и выраженностью зуда (г=0,82), объективными симптомами поражения кожи (г=0,72) (р<0,001), средняя связь между ПК20 гистамина и показателями 8СОКАО (г=0,43), между значениями ПКм гистамина и выраженностью кожной реакции на гистамин при проведении аллергологического тестирования (кожные скарификационные пробы (г=0,44) (р<0,01). Среди больных с сочетанием АД и Б А корреляционные взаимоотношения между ПК20 гистамина и клиническими симптомами АД были выражены слабее - субъективными расстройствами (зуд) - г=0,65; объективными симптомами кожного процесса - г=0,38; кожной реакцией на гистамин - г=0,36 (р<0,05). Установлена умеренная корреляция между ПКго метахолина и возрастом начала аллергических заболеваний органов дыхания (г=0,65) (р<0,01). У детей с высокой чувствительностью бронхов к метахолину, в сравнении с низкой и умеренной чувствительностью, отмечается более раннее появление первого бронхообструктивного синдрома в анамнезе (8,6+2,4 мес. против 15,8+4,1 мес., соответственно) (р<0,05). Отмечалась умеренная положительная корреляция между ПК20 и МОС75 (г=0,59) (р<0,05).

Таким образом, повышенная чувствительность бронхов к гистамину в основном определяет тяжесть течения атопического дерматита (выраженность клинических проявлений, субъективных расстройств), а повышенная чувствительность к метахолину - течение респираторной аллергической патологии - раннее начало, выраженность и тяжесть симптомов бронхообструкции.

Важно отметить, что симптомы бронхиальной лабильности и птерреактивности бронхов выявлялись и среди детей без респираторных проявлений атопии (17,9% и 30,2%, соответственно). По нашему мнению, эта группа детей должна быть под пристальным вниманием врачей-педиатров с целью профилактики и своевременной диагностики аллергического поражения дыхательных путей.

Как было указано, у большей части (72,6%) детей с АД и БА отмечалось поочередное обострение, у меньшей части (27,4%) - одновременное обострение кожного и бронхолегочного процессов Учитывая найденные корреляции между клиническим течением и степенью бронхиальной гиперреактивности естественно предположить, что синхронность обострений АД и БА определяется чувствительностью бронхов к гистамину и/или метахолину Для проверки этой гипотезы, был проведен анализ реактивности бронхов у детей с одновременными и поочередными обострениями кожного и бронхолегочного процессов Во-первых, среди детей с сопряженными обострениями заболеваний в 1,3 раза чаще, чем с поочередными, встречались «гиперреакторы» (100,0% и 74,6%, соответственно) (р<0,05) Во-вторых, различия касались и ПК20 гистамина и метахолина. Установлено, что при сопряженности обострений АД и БА отмечалась тенденция появления бронхоспазма в ответ на высокие ПК20 гистамина (61,5%) и метахолина (69,2%) против 50,0% и 55,6%, соответственно, при поочередных обострениях (р<0,05) Кроме того, при одновременных обострениях заболеваний ни у одного ребенка не было выявлено нормальных показателей ПК20 к метахолину, тогда как при очередных обострениях -практически у каждого четвертого пациента Т. е. одновременные обострения АД и БА всегда сопровождались выраженной ГРБ - как к гистамину, так и метахолину.

Динамика изменения чувствительности бронхиального дерева к гистамину оценена у 22 детей с АД и у 85 - с сочетанными формами аллергии. Наблюдение за детьми с ГРБ после выписки из стационара проводилось в течение 3-5 лет.

В группе детей с АД за год наблюдения в 5 (22,7%) случаях происходило снижение возбудимости бронхов к гистамину до нормы, достижение ПК20 8 мг/мл и выше через 3 мес. от начала наблюдения отмечалось в 2 (9,1%), через 6 мес - в 4 (18,2%) и к году наблюдения - в 5 (22,7%) случаях. При дальнейшем наблюдении (до 5 лет) других случаев полной нормализации чувствительности бронхов зафиксировано не было, отмечалось лишь увеличение ПК20 гистамина до умеренных и низких показателей у 14 (63,6%) пациентов У части больных (п=3, 13,6%) наблюдалась стойкая ГРБ (ПК20 гистамина 0,125-0,5 мг/мл за весь период наблюдения) (рис 1)

Рис 1 Изменение ПК20 гистамина у детей с атоническим дерматитом в динамике наблюдения

Рис. 2 Изменение ПК2 0 гистамина у детей с сочетаннымн формами аллергии в динамике наблюдения

В группе детей с сочетан-ной аллергией снижение возбудимости бронхов к гистамину происходило приблизительно в те же сроки, что и при изолированном АД, но восстановление чувствительности встречалось реже, чем в первом случае - у 11 (12,9%) больных (р<0,05). Через 3 мес. от начала наблюдения нормализация ПК^ отмечалась у 2(2,4%) пациентов, через 6 мес. -у 6 (7,1%), через 12 мес. - у 9 (10,6%), через 1,5 года - у 11 (12,9%). В 35 (41,2%) случаях зарегистрировано улучшение показателей ПК^ Устойчивая ГРБ за весь период наблюдения выявлена достоверно чаще, чем при изолированном течении дерматита (п=39,45,9%) (р<0,01) (рис. 2).

Нормализация чувствительности бронхов к метахолину происходила в более поздние сроки. Функциональный мониторинг был проведен 16 пациентам с АД и 85 - с сочетанными формами аллергии. У большинства детей (п=10, 62,5%), страдающих АД, наблюдалось увеличение ПК20 метахолина.

Восстановление чувствительности рецепторов бронхиального дерева зафиксировано только у двух детей - через 6 мес. от начала наблюдения у 1 (6,3%), через год- у 2 (12,5%). У каждого 4-го ребенка (25,0%) сохранялись

нарушения чувствительности

бронхов при высокой концентрации метахолина (рис. 3).

При сопряженном течении АД и БА в большинстве случаев отмечалась высокая чувствительность бронхов к метахолину в динамике наблюдения; снижение возбудимости бронхов происходило медленнее, по сравнению с чувствительностью к гистамину.

Нормализация показателей бронхиальной реактивности через 3 мес. от начала наблюдения отмечена у 4 (4,7%) детей, через 6 мес. - у 8 (9,4%), через 12 мес. - у 10 (11,8%), к двум годам наблюдения — у 13 (15,3%).

Рис 3 Изменение ГД2 0 метахолина у детей с атопнческим дерматитом в динамике наблюдения

Отсутствие динамики

изменения ПК0 в катамнезе зарегистрировано у 34 (40,0%) детей (р<0,05). Течение БА у них характеризовалось как тяжелое и среднетяжелое. У остальных пациентов (п=38, 44,7%) зарегистрировано увеличение ПК0 метахолина до умеренных и низких значений (рис. 4)

Таким образом, повышение чувствительности бронхов к метахолину, как вариант неспецифической гиперреактивности, характеризовалось стойкими нарушениями проходимости бронхов в динамике наблюдения, в более благоприятных случаях восстановление чувствительности рецепторного аппарата бронхов происходило позже, в сравнении с гиперреактивностью к гистамину. Подобная динамика показателей ПК20 гистамина и метахолина была характерна как для пациентов с изолированным течением АД, так и с сочетанием последнего с БА

Отсутствие изменений ГРБ при динамическом наблюдении чаще отмечалось среди детей с сочетанными формами аллергии. Стойкие изменения реактивности бронхов, возможно, связаны не только с течением хронического аллергического воспаления трахеобронхиального дерева, но и генетической детерминацией, конституциональными особенностями организма, которые отражают готовность к бронхоспастическим реакциям на неспецифические раздражители.

Р1е 4. Изменение ПК20 метахолина у детей с сочетанными

формами аллергии в динамике наблюдения

Полиморфизм ферментов глутатион 8 —трансфераз М1, Т1, Р1 у больных с гиперреактивностью бронхиального дерева

Существует множество биохимических, иммунологических, функциональных признаков, отражающих индивидуальные различия реактивности организма. Наследственный полиморфизм системы глутатион 8-трансфераз лежит в основе значительных вариаций чувствительности организма к действию множества ксенобиотиков.

Изучение полиморфизма глутатион 8-трансфераз М1, Т1, Р1 у детей с АД и сочетанными формами аллергии показало пребладание мутантных генотипов ферментов при тяжелых формах патологии.

Установлено, что наличие генотипов 08ТМ1«-», 08ТТ1«-» является наиболее значимым для раннего формирования АД (в первые 3 мес. жизни) и БА (в возрасте от 1 г. до 3 лет), непрерывно-рецидивирующего, тяжелого течения дерматита.

Предрасположенность к сочетанной атопии регистрировалась для гаплотипов Ml«+»/Т1 «-»/РIIleios/Ileios (OR=4,9, 95% CI 0,67-36,53) (р<0,001), Ml «+»/Т1 «-»/PI Ileios^/alioj, (OR=3,2; 95% CI 1,01-10,92) (p<0,05). В

возникновении одновременного обострения АД и БА принадлежала доминирующая роль сочетания мутантных генотипов GSTM1, GSTT1 и гетерозиготы GSTP1 (OR=3,88; 95% CI 0,58-21,62) (р<0,05).

Примечательно, что не было выявлено комбинаций генотипов, определяющих риск формирования атопического синдрома в раннем возрасте. Очевидно, отсутствие факторов риска ранних начальных симптомов сочетанной патологии может свидетельствовать преимущественно не о генетическом, а о внешнесредовом воздействии, играющем триггерную роль в стартовой атопии.

Таким образом, течение сочетанных форм аллергии у детей с мутантными вариантами глутатион S-трансфераз (GSTT1«-», GSTM1«-», GSTP1 Val1(B/Val1IB) отличалось ранним началом кожного (в первые 3 мес. жизни) и бронхолегочного (на первом году жизни) процессов, особой тяжестью, частыми обострениями патологии, возможностью одновременного обострения АД и БА (GSTP1 Val^/ValJ.

Учитывая, что почти все внешние агенты, ксенобиотики, проникая в дыхательные пути, способны индуцировать или поддерживать нарушение состояние бронхиального тонуса, проведен анализ влияния генетического полиморфизма ферментов GST на гиперреактивность бронхов.

У большинства детей с ГРБ (61,9%) были выявлены мутантные генотипы исследуемых GST (р<0,05). У «гиперреакторов» установлена более высокая частота встречаемости генотипа GSTT1«-» (в 3,0 раза относительно контроля) (р<0,05) (табл. 2).. Показана ассоциация генотипа GSTP1 Valio/Valios с ГРБ (OR=2,l,p<0,05)

Таблица 2

Частоты встречаемости генотипов глутатион S-транфераз у больных с гиперреактивностью бронхов и величины их рисковой значимости (%)

Группы GSTM1 GSTT1 GSTP1 Аллели GSTP1

«-» «+» «-» « + » Val/Val НеЯ1е Ile/Val Не Val

ГРБ, n=118 33,9 66,1 35,6* 64,4 7,6* 35,5 56,9 0,639 0,361

Группа контроля, n=93 40,9 59,1 11,8 88,2 4,3 42,0 53,6 0,688 0,311

Примечание: * -р<0,05

Об относительном риске развития различных вариантов гиперчувствительности рецепторного аппарата бронхов судили по величине отношения шансов. Мутантный генотип GSTT1«-» определялся как фактор риска формирования изолированной гиперчувствительности бронхов к гистамину и к метахолину, С8ТМ1«-» - изолированной ГРБ к метахолину, ОБТР!УаЬо/УаЬоз - комбинированной ГРБ (к гистамину и метахолину) (табл. 3).

Таблица 3

Относительный риск развития различных вариантов ГРБ для разных генотипов глутатион 8-трансфераз___

Варианты гиперчувствительности бронхов ввТМ! сети Т1, л 41, Р1 (ОКё (95% С1))

«-» «+» «-» Уа1/Уа1 Пе/Пе Пе/Уа1

Гистамин 0,89 0,621,8 1,08 0,144,45 3,0* 1,286,4 0,78 0,253,15 Нет случая 0,44 0,153,18 1,49 0,282,12

Метахолиц 4,1** 1,895,96 1,4 0,424,4 2,95* 1,435,7 0,19** 0,082,46 Нет случая 0,80 0,283,66 1,22 0,621,8

Гистамин и мет ахолии 0,88 0,612,43 1,06 0,12442 1,75 0,94,86 0,89 0,244,40 3,5** 1,0120,0 1,22 0,483,02 0,65 0,441,19

Примечание: * - р<0,05; ** - р<0,01

Ассоциации генотипов М1«+»/Т1«-»/Р1 Псюэ/Пеюз (ОИ=б,5, 95% С1 1,649,35) (р<0,001), М1«+»Л,1«-»/Р1Пе105А^а1105 (СЖ=4,2; 95% С1 0,85-10,14) (р<0,05) < показали высокую рисковую значимость относительно чувствительности бронхе® к гистамину; М1«+»/Т1«-»/Р111ем5Л1е105 (ОЯ=13,8; 95% С1 0,9-44,2) (р<0,001), М1«+»Я1«-»/РШе105Л/а1Ш5 (ОЯ=7,7; 95% С1 0,611,8) (р<0,001), М1 «-»/Т1 «-»/Р111е,о5Л/а1,о5 ((Ж=5,76,95% С10,5-18,4) (р<0,001) - к метахолину; М1«-»Я1«-»/Р1Уа11ю/Уа11ю (СШ=7,1, 95% С1 0,9-82,64) (р<0,001) - к комбинированной ГРБ.

У детей со стойкой ГРБ в динамике наблюдения установлено, что гаплотипы М1«-»/Т1«+»/Р1Уа1105/Уа1,05 (СЖ=6,3; 95% С1 1,2-120,54) (р<0,01), М1«+»/Т1«-»/Р1Пе105Я1е,05 (ОЦ=4,5; 95% С1 0,84-43,62) (р<0,01), М1«-»/Т1«-»/РШе105/Уа1ю5(ОК=4,3; 95% С10,64-19,50) (р<0,05) являются факторами риска, а гаплотип М1«-»/Т1«+»/Р1Пе105/Уа1105 (СЖ=0,38; 95% С1 0,09-2,13) (р<0,05) -фактором устойчивости формирования генетически детерминированной ГРБ.

Среди пациентов с изменениями ПК2о в динамике наблюдения наиболее значимым фактором риска формирования ГРБ являлась ассоциация «дикого» генотипа СБТШ, делении 08ТТ1 и мутангной гомозиготы ОЗТР1 (СЖ=6,7; 95% С1 0,84-45,8) (р<0,001); риск уменьшался, но оставался значимым при наличии гетерозиготы ОБТР1 ((Ж=3,63; 95% С10,71-11,2) (р<0,001).

Таким образом, генетический полиморфизм, активность ферментов биотрансформации ксенобиотиков, оказывает значительное влияние на гиперреактивность бронхиального дерева Следует выделить высокую значимость гаплопша М1«+»/Т1«-»/РШе105/11е105 в формировании ГРБ (как генетически детерминированной, так и изменяющейся в динамике) По-видимому, характер ассоциации генотипов глутатион Б-трансфераз с гиперчувствителыгостыо бронхов связан с участием этих ферментов в

регуляции тонуса бронхов, метаболизме эндогенных субстратов (лейкотриенов, простагландинов), оказывающих непосредственное участие в поддержании бронхиального тонуса.

Микроэлементные нарушения у детей с сочетанными формами аллергии на фоне гиперреактивности бронхиального дерева

Для оценки патогенетической роли микроэлементных нарушений у больных с гиперреактивностью бронхов была проанализирована связь между концентрациями МЭ с одной стороны, интенсивностью перекисного окисления липидов и выраженностью синдрома бронхиальной гиперреактивности, с другой.

Микроэлементозы диагностированы среди всех детей с сочетанными формами аллергии и ГРБ, при этом в подавляющем большинстве случаев отмечались полимикроэлементные нарушения: с дефицитом (в ткани волос) нескольких эссенциальных (преимущественно селена, марганца, цинка, молибдена, хрома, никеля, железа, а также макроэлемента кальция) и накоплением токсических МЭ (брома, свинца, рубидия, циркония, мышьяка, никеля).

Степень выраженности микроэлементных нарушений различалась среди детей с ГРБ: при высокой чувствительности бронхов к гистамину и метахолину в сравнении с различными градациями чувствительности преобладали полимикроэлементные нарушения, а в случае регистрации дефицита отдельных МЭ (селена, цинка) их средние концентрации были значительно ниже показателей группы контроля (0,26+0,12; 96,82+25,81 мкг/г и 0,68+0,12; 188,67+26,48 мкг/г, соответственно) (р<0,05).

У детей с высокой чувствительностью бронхов зарегистрированы более высокие показатели свинца - 4,2+0,84 мкг/г, в сравнении с группой детей с умеренной и низкой чувствительностью - 1,89+0,89 мкг/г (р<0,01). Корреляционные взаимосвязи между наиболее часто встречаемыми микроэлементозами цинка, селена, свинца свидетельствовали о нарушении компенсаторных реакций между цинком и селеном (г=0,34; в контроле г=-0,41), а также об ослаблении защитной роли селена относительно токсического МЭ свинца (г=0,42; в контроле г=0,65) (р<0,05).

Параллельно у больных с ГРБ проводили определение содержания цинка и селена в сыворотке крови. Выбор указанных МЭ был обусловлен, во -первых, высокой частотой встречаемости дефицита этих МЭ, а во -вторых, их патогенетической ролью в процессах перекисного окисления липидов и поддержании хронического воспалительного процесса и, как следствие, гиперреактивности дыхательных путей.

Микроэлементные нарушения коррелировали с прооксидантными процессами. На фоне дефицита селена (концентрация селена в сыворотке крови 40,60-209,89 мкг/л) более высокий уровень перекисного окисления липидов наблюдали у больных с ГРБ относительно больных с неизмененной реактивностью, как в периоде обострения АД, так и при стихании процесса. К

периоду ремиссии пероксидация липидных мембран уменьшалась на треть, но -сохранялась достоверно (р<0,05) более высокая активность этого процесса; состояние антиоксидантной активности характеризовалось умеренным повышением спонтанной АОА (в 1,1 раза) и снижением резерва антиоксидантной защиты (в 1,7 раза) - что, очевидно, характеризует неполную ремиссию атопического процесса и возможность обострения как АД, так и БА.

Различные взаимоотношения выявлены при анализе концентраций селена и цинка в сыворотке крови и показателей, характеризующих функциональные изменения трахеобронхиального дерева (табл. 4).

Таблица 4

Показатели функции внешнего дыхания и чувствительности бронхиального дерева у детей с разным содержанием селена и цинка в ____сыворотке крови (% от должных)_

Показатели 1 группа 2 группа Группа контроля

ве 40,60209,89 мкг/л, 11=34 2л 0,08-0,35 мг/л, п=29 ве 210,64750,32 мкг/л, 11=35 7л 0,36-0,62 мг/л, п=40 ве-889,40±110,2 4 мкг/л, 7л-0,89+0,13 мг/л, п=33

ФЖЕЛ 80,1 ±4,1 80,9±3,5 92,5 ±3,2 90,5±2,8 105,5±2,1

ОФВ] 78,2±4,6* 80,0±3,6 90,2+2,8 90,6±2,7 106,4±2,1

ОФВ]/ФЖЕЛ 82,0±1,5 84,2+1,1 91,4+0,9 93,8±0,8 102,0+0,9

мое,, 78,8+4,0* 80,1 ±3,4 92,1 ±3,9 101,6±2,4 104,8+2,7

мое» 76,2+3,6* 78,5 ±3,7 90,8±4,1 104,4+3,0 114,8±2,9

мос7, 76,4±4,8* 79,1 ±4,0 92,4±3,7 100,8±3,9 114,2±3,5

пк20 гиста-мина, мг/мл, п,% 0,1250,5 28(82,4)* 22(75,9) 22(62,9) 25(62,5)

1-2 5(14,7) 6(20,7) 9(25,7) 10(25,0)

4-8 1(2,9) 1(3,4) 4(11,4) 5(12,5)

ПК20 - метахо лина, мг/мл, п,% 0,1250,5 31(91,2)* 23(79,3) 25(71,4) 26(65,0)

1-2 3(8,8) 5(17,2) 7(20,0) 10(25,0)

4-8 0 1(3,5) 3(8,6) 4(10,0)

Примечание: * - р<0,05

У больных 1 группы (с низкой концентрацией селена в сыворотке крови) выявлено достоверное, по сравнению с контролем и 2 группой, снижение параметров функции внешнего дыхания, отражающих проходимость бронхов, а именно умеренное снижение объемных показателей (ФЖЕЛ, ОФВ{), их соотношения (ОФВ1/ФЖЕЛ), а также снижение скорости потока в начале, середине и конце выдоха

Таким образом, снижение АОА, высокий уровень ПОЛ в совокупности с дефицитом селена и цинка (основных кофакторов ферментов, участвующих в ангиоксидантной защите) и, в конечном итоге, избыток свободных радикалов могут быть дисметаболической основой, через которую опосредуются и поддерживаются: перманентное констрикторное воздействие на гладкую мускулатуру бронхов; повышение сосудистой проницаемости; воспалительный отек и другие патогенетически значимые для бронхиального дерева нарушения гомеостаза. Это способствует формированию и пролонгированию повышенной бронхоконстрикторной активности мышечного аппарата бронхов, гиперреактивности бронхиального дерева

Клинико-патофизиологические параллели у больных сочетанными формами аллергии на фоне гиперреактивности бронхов

Концептуальным положением настоящей работы явилось то, что на основании оценки и анализа комплекса результатов проведенных исследований, впервые получены данные об ассоциированной органной (бронхиальной, гастроинтестинальной) гиперреактивности.

Учитывая анатомическую (наличие слизистых оболочек и гладкой мускулатуры) и функциональную (парасимпатическая регуляция, преобладание ацетилхолиновых механизмов, регулирующих функции дыхания и пищеварения) общность бронхиального дерева и верхних отделов пищеварительного тракта, был проведен анализ и взаимосвязи реактивности бронхов и верхнего отдела пищеварительного тракта.

Критериями гастроинтестинальной гиперреактивности служили: базальная гиперацидность желудка, гиперергическая реакция, париетальных клеток желудка на механический раздражитель, наличие гастроэзофагеального и дуоденогастрального рефлюксов.

При проведении сравнительной рН-метрии наличие слабости кардиального клапана (смещение рН ниже 5,0 в нижней трети пищевода) в базальных условиях и при проведении провокационных проб, выявлено у 15,0% пациентов с неизмененной реактивностью бронхов и у 32,7% с ГРБ, что позволило диагностировать у этих пациентов наличие гастроэзофагеального рефлюкса (р<0,05). По результатам внутрижелудочной рН-метрии кислотопродукция у больных с АД и неизмененной чувствительностью бронхов характеризовалась нормоацидностью у 75,0% детей, гиперацидностью — у 17,5% и гипоацидностью - у 7,5%. Кислотность желудка у детей с АД и БА и гиперчувствительностью бронхов имела достоверные отличия: гиперацидность встречалась в 2 раза чаще - у 36,5% (р<0,01), нормоацидность зарегистрирована у 53,8%, гипоацидность - у 9,7% детей. Выявлены определенные отличия показателей рН-профиля желудка у детей с ГРБ в сравнении с неизмененной реактивностью бронхов. У детей с неспецифической бронхоконстрикцией зона максимальной кислотности существенно расширялась, охватывая все секреторные зоны (12,2+0,9 см против 10,5+1,0 см), при извлечении микрозонда - 12,9+0,5 см против 11,4+1,2 см у детей с неизмененной реактивностью)

(р<0,05). У 15,4% детей с ГРБ область максимальной кислотности занимала практически все отделы желудка, рН регистрировалась в пределах 1,0-1,5 ед.

Комбинированная бронхиальная и гастроинтестинальная

гиперреактивность диагностировалась у 29,3% больных сочетанными формами аллергии и способствовала формированию взаимного отягощения патологии тяжелые формы АД (74,1%) и БА (100,0%) с длительным стажем заболеваний (АД - 8,9+1,2 года, БА - 7,4±1,5 года), пищевой (100,0%) и бытовой (96,2%) сенсибилизацией, а также с сопутствующими функциональными (гастроэзофагельный, дуоденогастральный рефлюксы) и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта в 100% случаев.

У этого контингента больных отмечались дезадаптационные нарушения, как правило, в виде парасимпатической направленности вегетативной регуляции и гиперсимпатикотонической вегетативной реактивности (66,7%). Ассоциации бронхиальной и гастроинтестинальной гиперреактивности подтверждались взаимосвязью показателей пороговой концентрации и коэффициентами, характеризующими выраженность гастроинтестинальной реактивности: сильные корреляционные связи между ПК20 метахолина и продукцией водородных ионов в ответ на механическое раздражение желудка микрозондом (г=0,7) (р<0,05)

У детей с сочетанием гиперреактивности бронхов и пищеварительного тракта повышенная бронхоконстрикторная реакция в большей степени проявлялась к метахолину, чем к гистамину, что можно объяснить доминированием холинергических механизмов в регуляции тонуса бронхов (табл. 5).

Таблица 5

Показатели чувствительности бронхиального дерева при ассоциированной _гиперреактивности бронхов и пищеварительной системы_

Показатели ПК20, мг/мл

0,125-0,5 1-2 4-8

Гиперреактивность к 7(31,8) 5(22,7) 10(45,5)

гистамину, п(%)

Гиперреактивность к 13 (51,9)* 5 (18,5) 8 (29,6)*

метахолину, п (%)

Примечание: * - р<0,05.

Очевидно, что высокая частота нарушений со стороны бронхолегочной и пищеварительной систем, сочетанных с кожным атопическим процессом, объясняется не только реагин-опосредованным механизмом повреждения этих органов, но и их эмбриональной общностью, содержанием в них основной массы эффекторных клеток, общностью вегетативной регуляции. По нашему мнению, нервные и гуморальные механизмы, составляющие единую систему регуляции, стимулируют железы желудка (снижение внутриполостной рН-

среды), увеличивают моторику и несостоятельность клапанных структур пищеварительного тракта, что приводит к микроаспирации желудочного содержимого в трахею и бронхи, вызывая экссудативную реакцию со стороны слизистой оболочки, нарушение моторной функции бронхов и рефлекторный бронхоспазм.

Однако свойство гиперреактивности присуще не только органным структурам, но и клеточным. В связи с диагностированными изменениями реактивности на уровне бронхолегочной и пищеварительной систем, представляется целесообразным рассмотреть характер гиперреактивности на клеточном уровне, в частности, клеток периферической крови.

Результаты исследования свидетельствовали о вовлечении полиморфноядерных лейкоцитов в аллергическое воспаление с активацией кислородзависимого метаболизма и формированием аллергической гранулоцитопатии. Снижение резерва биоцидности при стимуляции лейкоцитов зимозаном, повышение чувствительности лейкоцитов к ингибируюгдему влиянию гистамина, уменьшение чувствительности к ингибирующему влиянию препаратов с противовоспалительными свойствами (антагонисту лейкотриенов МК-886, кромогликату натрия) (табл. 6), высокий уровень дегрануляции полинуклеаров (снижение содержания нейтрофилов с высоким содержанием лизосомальных катионных белков) было более выраженным у больных сочетанными формами аллергии на фоне гиперреактивности бронхов, что можно объяснить истощением компенсаторных возможностей лейкоцитов при длительно текущем аллергическом процессе.

Таблица 6

Хемилюминесцентная активность лейкоцитов у больных с

неизмененной реактивностью (I) и гиперреактивностью (II) бронхов (М±m)

Показатели Неизмененная реактивность бронхов, п=37 Гиперреактивность бронхов, п=40 Группа контроля, п=33

Спонтанная хемилюминесценция (усл. ед.) 0,102±0,038* 0,070±0,028 0,113±0,037* 0,061 ±0,017 0,051±0,008

Индекс стимуляции, зимозан 2,27+0,82** 3,901 ±0,67 2,14+0,76** 3,9±0,62 4,73+0,56

Индекс ингибирования, гнетам ин (10"6 М) 0,9010,17 0,65±0,13* 1,02±0Д0* 0,61 ±0,14* 0,83+0,35

Индекс ингибирования, МК-886 (Ю-" М) 0,57±0,18 0,67±0,14* 0,75±0,21* 0,68±0,13* 0,39±0,11

Индекс ингибирования, кромогликат (10"4 М) 0,88±0,25* 0,61 ±0,20 0,79±0,16* 0,75±0,14* 0,48±0,12

Примечания: в числителе: показатели в период обострения, в знаменателе - в период ремиссии; *- р<0,05; ** - р<0,01

Гиперреактивность и высокая метаболическая активность полиморфноядерных лейкоцитов сохранялась и в периоде ремиссии аллергического процесса, что являлось неблагоприятным признаком и свидетельствовало о сохраняющемся воспалительном процессе и готовности к вовлечению в патологический процесс других органов-мишеней (в частности, трахеобронхиального дерева).

При сравнительном анализе изменений генерации активных форм кислорода и показателей, характеризующих функцию внешнего дыхания установлено, что у больных с повышением генерации активных форм кислорода на гистамин, по сравнению с больными, у которых гистамин снижал продукцию активных форм кислорода, отмечалось значительное ухудшение бронхиальной проходимости (ФЖЕЛ, ОФВь МОС25-75) (р<0,01). По-видимому, несовпадение сроков клинической ремиссии с клеточной (по генерации активных форм кислорода лейкоцитами) может потенциально способствовать возникновению рецидивов в данной группе больных. Полученные данные свидетельствуют о включении гистамина в патогенез сочетанных форм аллергии не только путем прямой стимуляции бронхоконстрикции, но также и опосредованно, через усиление продукции активных форм кислорода лейкоцитами.

Таким образом, состояние гиперреактивности при аллергической патологии (особенно при сочетанных формах аллергии) является многокомпонентным, затрагивает как органные структуры, так и клеточные, определяя динамику течения и активность процесса, что можно использовать в прогнозировании течения заболеваний.

Резюмируя вышесказанное, можно определить концепцию гиперреактивности бронхиального дерева у детей с сочетанными формами аллергии следующим образом (рис. 5). Общеизвестно, что аллергические заболевания относятся к числу болезней с полигенным механизмом наследования. При этом возникновение заболевания определяется как наследственными факторами, так и факторами внешней среды. Действие триггеров в первую очередь проявляется не в форме болезней, а в виде функциональных изменений (нарушение реактивности), отдельных биохимических, метаболических, ферментативных и других нарушений. Формирование гиперреактивности бронхов непосредственно связано с изменением реактивности организма, оно отражает содружественные изменения пищеварительной, вегетативной, нервной и других систем, а также реактивные изменения клеток-участников аллергического воспаления. Микроэлементные нарушения (в частности, дефицит селена и цинка - основных микроэлементов системы антиоксидантной защиты) создают условия для интенсификации перекисного окисления липидов как за счет инактивации внутриклеточной антиоксидантной защиты, так и избыточного образования свободных радикалов, что способствует, в конечном итоге, поддержанию аллергического воспалительного процесса, формированию бронхиальной обструкции и гиперреактивности бронхов.

Гиперреакгпвность клеток-мишеней аллергических реакций

Гастроинтестинальная гиперреактнвность

/\

V

О

Гиперреактивность бронхиального дерева

А

V

Нарушение компартменталнзацни клетки: секреция лизосомально-катионных белков

А

Гиперацидпость,

гиперкинезия, функциональные

расстройства пищеварительного тракта

А

V

Наследственная предрасположенность к атонии

Мутации ферментов глутатион ¡5-трансферазы М1, Т1, Р1,

А

V

Генерация активных форм кислорода

Ваготония Дезадаптация

С

Активация Депрессия

процессов антиоксидантной

пероксидации активности

Нарушение регуляции вегетативного гомеостаза

Дефицит Нарушение

селена, цинка обмена

микроэлементов

Рис 5 Патогенетическая цепь нарушений, приводящих к гиперреактивности бронхиального дерева у детей с сочетанными формами аллергии

Итоги научных изысканий позволили определить ключевые подходы к терапии и реабилитации больных сочетанными формами аллергии

Современные методы лечения аллергических заболеваний, в том числе атонического дерматита и бронхиальной астмы, не всегда приводят к полному выздоровлению, носят патогенетический и симптоматический характер и, как правило, связаны с назначением большого числа медикаментов Вместе с тем, хронический характер этих заболеваний, постоянная угроза обострений диктуют необходимость регулярного контроля и проведения им длительной восстановительной терапии

В настоящей работе разработаны и внедрены технологии реабилитации пациентов с сочетанными формами аллергии (АД в сочетании с БА), которые были включены в Российский Национальный согласительный документ «Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей», «Атопический дерматит: применение антигистаминных препаратов» (Москва, 2002 г.), а также в Научно-практическую программу «Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2004 г.).

Программа лечения и реабилитации детей с сочетанием АД и БА включала: 1) элиминационные мероприятия; 2) фармакотерапию в остром периоде АД и/или БА; 3) противовоспалительную (базисную) терапию, направленную на подавление аллергического воспаления в коже и слизистой оболочке дыхательных путей, восстановление чувствительности рецепторного аппарата бронхов, 4) терапию, направленную на коррекцию сопутствующих заболеваний и патологических состояний; 5) превентивные мероприятий; 6) образовательные программы.

Реабилитационные мероприятия проводились в течении длительного времени, в течении нескольких лет, в соответствии с индивидуальной картиной заболевания.

Бронхолитическая терапия назначалась с учетом чувствительности рецепторного аппарата бронхов.

В базисной терапии сочетанных форм аллергии использовали два противоаллергических средства (перорально и ингаляционно), как правило, это ингаляционные мембраностабилизаторы или глюкокортикостероиды и антимедиаторные средства (в зависимости от степени тяжести аллергической патологии). Подобная противовоспалительная терапия направлена на подавление аллергического воспаления в коже и слизистой оболочке дыхательных путей, восстановление чувствительности рецепторного аппарата бронхов.

По нашему мнению, в качестве средства базисной терапии при сочетанных формах аллергии оправдано применение антимедиаторных средств. В результате проведенного многоцентрового открытого несравнительного исследования установлено, что использование цетиризина курсом 6 нед. приводит к уменьшению воспалительных проявлений со стороны кожи и субъективных симптомов (прогрессивное снижение в динамике эритемы, инфильтрации, зуда, нарушения сна, а в конечном итоге и индекса 8СОИЛБ), а также нормализации чувствительности бронхиального дерева к гистамину.

При выявлении гастроинтестинальной гиперреактивности для снижения интенсивности продукции водородных ионов париетальными клетками желудка и их повышенной чувствительности к секретогенным стимулам использовали селективные М-холинолитики (гастроцепин - при ваготонии) или Н2-гистаминоблокаторы (ранитидин, фамотидин - при симпатикотонии)

В качества превентивных, профилактических мероприятий использовали нестероидные противоаллергические средства (рузам), немедикаментозную терапию. По итогам проведенного открытого, сравнительного исследования

эффективности рузама в двух параллельных группах установлено более значительное снижение индекса 8СОКЛО у больных, получавших рузам (р<0,05) Кроме того, было показано, что восстановление чувствительности рецепторного аппарата бронхов происходило интенсивнее, чем при стандартной базисной терапии.

В периоде ремиссии атопических заболеваний проводилась коррекция микроэлементных нарушений, которая включала: выведение токсических МЭ энтеросорбентами (полисорб, энтеросгель, полифепан) и восполнение дефицита эссенциальных МЭ. С целью восстановления микроэлементных нарушений назначали поливитаминно-минеральные комплексы (мультитабс классик, центрум, олиговит, триовит, селцинк, цинктерал). При мономикроэлементных расстройствах была отработана схема коррекции, включающая цинктерал или селцинк при дефиците цинка; триовит или селцинк при дефиците селена (в течении 3 мес., в случае выраженного дефицита проводили повторные курсы терапии).

Проведение подобных мероприятий показало высокую эффективность реабилитации - отмечалось снижение частоты и тяжести обострений как АД (в 1,7 раза), так и БА (в 2,1 раза) за год наблюдения (р<0,05). Параллельно отмечалось улучшение или нормализация функциональных показателей, определяющих функцию внешнего дыхания: прирост ОФВ1 на 14,6%, снижение степени ГРБ, уменьшение высоких ПК20 гистамина (в 3,1 раза) и метахолина (в 2,25 раза) с одновременным увеличением низких концентраций реагентов (р<0,01). Только у пациентов с мутантными генотипами глутатион 8-трансфераз восстановления чувствительности рецепторного аппарата бронхов не происходило, зарегистрирована лишь тенденция к улучшению показателей, особенно при гиперчувствительности к метахолину.

В ходе проведения реабилитации у большинства пациентов отмечалась нормализация моторной функции органов верхнего отдела пищеварительного тракта: восстановление дуоденальной проходимости, повышение удельного веса детей с адекватным типом гастроинтестинальной реактивности (р<0,05).

По результатам микроэлементного анализа ткани волос зарегистрировано снижение частоты гипомикроэлементозов: цинка в 3,6; кальция - в 2,3; селена в 2,2 раза (р<0,05), в остальных случаях содержание эссенциальных МЭ приближалось к значениям «внешнего стандарта» Параллельно отмечалось снижение накопления токсических МЭ свинца - в 4,6 раза (р<0,05).

Таким образом результаты наблюдений показывают высокую клиническую эффективность предложенного алгоритма этапной реабилитационной программы лечения детей с сочетанием атопического дерматита и бронхиальной астмы. Эффективность указанной схемы реабилитационных мероприятий можно объяснить индивидуальным подходом и комплексный воздействием с учетом выявленных сопряженных изменений со стороны других органов и систем.

Итак, проведенные научные исследования позволили установить клинико-патогенетические особенности гиперреактивности бронхиального дерева у детей с атопическим дерматитом и сочетанными формами аллергии (атопический дерматит, бронхиальная астма), а также разработать методы реабилитации выявленных нарушений.

Основные результаты, полученные при решении задач исследования, изложены в выводах и практических рекомендациях.

ВЫВОДЫ

1. Синдром гиперреактивности бронхиального дерева выявляется у 83,7% детей с сочетанными формами аллергии, определяя тяжесть течения и выраженность обострений как атопического дерматита (при гиперчувствительности бронхов к гистамину), так и бронхиальной астмы (при гиперчувствительности к метахолину). Комбинированная бронхиальная и гастроинтестинальная гиперреактивность выявляется у 29,3% пациентов и сопряжена с тяжелым течением кожного и бронхолегочного процесса.

2. Полиморфизм ферментов глутатион S-трансфераз связан с особенностями клинического фенотипа атопического дерматита и бронхиальной астмы у детей. При наличии мутантных генотипов (GST1«-», GSTM1«-», GSTP1 Valios/Valios) сочетанные формы аллергии характеризуются тяжелым течением, ранним формированием кожного и бронхолегочного процесса (до 1 г.), а у детей с GSTP1 Valios^Valjos одновременными обострениями атопического дерматита и бронхиальной астмы. Гиперреактивность бронхов регистрируется в группе пациентов с мутантными генотипами глутатион S-трансфераз. Генотипы GSTTI«-» И GSTP1 Valios/Valjos, гаплотип являются факторами риска формирования генетически детерминированной гиперреактивности.

3. Состояние гиперреактивности бронхиального дерева сопровождается полимикроэлементными нарушениями (дефицит эссенциальных МЭ в 69,6%, накопление токсических МЭ - в 95,7%), которые особенно выражены при высокой чувствительности бронхов (ПКго метахолина, гистамина - 0,125-0,5 мг/мл), и характеризуется на фоне дефицита селена и цинка (содержание в сыворотке ниже 209,89 мкг/л и 0,35 мг/л, соответственно) снижением скоростных параметров функции внешнего дыхания, формированием латентного бронхоспазма, активацией системы перекисного окисления липидов одновременно с депрессией антиоксидантной защиты.

4. При сочетанных формах атопии (атопический дерматит, бронхиальная астма) патогенетическое значение имеет не только органная (бронхиальная, гастроинтеспшальная) гиперреактивность, но и реактивность клеточных структур. Гиперреактивность полиморфноядерных лейкоцитов (реакция генерации активных форм кислорода, дегрануляция), сохраняющаяся в периоде

стихания обострения атопического дерматита, свидетельствует о нестойкой ремиссии и возможности вовлечения в патологический процесс новых органов-мишеней - дыхательной системы.

5. Реабилитацию больных сочетанными формами аллергии необходимо осуществлять в зависимости от спектра сопутствующих функциональных нарушений трахеобронхиального дерева, верхнего отдела пищеварительного тракта, состояния вегетативной нервной системы, показателей микроэлементного гомеостаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с сочетанием атопического дерматита и бронхиальной астмы следует проводить комплексное исследование функциональных расстройств с изучением реактивности бронхиального дерева, верхнего отдела пищеварительного тракта, а также вегетативного и минерального гомеостаза.

2. Больные атопическим дерматитом, имеющие симптомы бронхиальной лабильности и гиперреактивности бронхов, должны наблюдаться в группе риска по формированию сочетанных форм атопии.

3. С целью уточнения течения сочетанных форм аллергии, динамики состояния гиперреактивности бронхиального дерева рекомендуется определение полиморфизма ферментов биотрансформации ксенобиотиков (глутатион S-трансфераз Ml, T1, P1). Неблагоприятными в прогностическом отношении следует считать нуль-генотипы глутатион S-трансферазы Ml, Tl, мутантный гомозиготный генотип

4. Всем пациентам с сочетанием атопического дерматита и бронхиальной астмы на фоне высокой чувствительности рецепторного аппарата бронхов необходима коррекция полимикроэлементных нарушений, в первую очередь, восполнение дефицита селена и цинка

5. Структурно-функциональные изменения полиморфно-ядерных лейкоцитов (активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, дегрануляция), сохраняющиеся в периоде стихания обострения кожного процесса свидетельствуют о угрозе обострения бронхиальной астмы и необходимости проведения профилактических мероприятий.

6. Реабилитационные мероприятия в группе больных сочетанными формами аллергии (атопический дерматит, бронхиальная астма) следует проводить с учетом ассоциативных нарушений реактивности бронхиального дерева, пищеварительного тракта, микроэлементного гомеостаза, вегетативных дисфункций, что в свою очередь позволит значительно снизить активность кожного и бронхолегочного аллергического воспалительного процесса и уменьшить частоту обострений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Kaznacheeva L. F., Molokova A. V., Shabalina A. V., Denisov M. Yu. Combinated forms of functional impairments of digestive and respiratory systems in children with atopic dermatitis // Eur. J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - V. 53, N 43. -P. 477.

2. Казначеева Л. Ф., Молокова А. В., Денисов М. Ю. Вегетативные дисфункции при атопических дерматитах у детей: (Метод, пособие) / Под ред. Л. Ф. Казначеевой. - Новосибирск, 1998.-24 с.

3. Казначеева Л. Ф., Молокова А. В. Эффективность применения цетиризина гидрохлорида у детей с дерматореспираторным синдромом // Internationaljournal on immunorehabilitation. — 1998. - № 8 . - N. 86.

4. Казначеева Л. Ф., Молокова А. В. Коррекция повышенной реактивности пищеварительного тракта у детей с аллергодерматозами // Материалы Конгресса педиатров России. - М., 1999. — С. 142.

5. Казначеева Л. Ф., Денисов М. Ю., Молокова А. В. Ассоциативная гиперреактивность бронхолегочной системы и пищеварительного тракта у детей с атопическим дерматитом // Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика: Материалы науч.-практ. конф. — М, 1999. - С. 22.

6. Казначеева Л. Ф., Молокова А. В. Нарушение чувствительности рецепторов бронхов у детей с атопическим дерматитом и бронхиальной астмой // Болезни органов дыхания у детей: диагностика, лечение, профилактика: Материалы науч.-практ. конф.- М., 1999. - С. 23.

7. Казначеева Л. Ф., Молокова А. В. Реактивность и функциональное состояние верхних отделов пищеварительного тракта у детей с атопическим дерматитом // Аллергология. - 1999. - № 2. - С. 7-10.

8. Казначеева Л. Ф., Денисов М. Ю., Молокова А. В. Клинико-патогенетические аспекты ассоциированной гиперреактивности желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей при атопическом дерматите у детей // Аллергология. - 1999. - № 4. - С. 12-15.

9. Казначеева Л. Ф., Молокова А. В. Клинико-патогенетические аспекты формирования сочетанных форм аллергии у детей // Современные проблемы атопического дерматита: Сб. тр. межрегион, науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2000.-С. 27-33.

10.Казначеева Л. Ф., Молокова А. В. Рациональная коррекция вегетативных дисфункций у детей с атопическим дерматитом (сообщение 1) // Современные проблемы атопического дерматита: Сб. тр. межрегион, науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2000. - С. 42-50.

11.Молокова А. В., Казначеева Л. Ф., Фадеева Л. В., Выпова Е. А. Рациональная коррекция вегетативных дисфункций у детей с атопическим дерматитом (сообщение 2) // Современные проблемы атопического дерматита: Сб. тр. межрегион, науч.-практ. конф. -Новосибирск, 2000. - С. 56-61.

12.Денисов М. Ю., Молокова А. В. Ранние признаки поражения желудочно-кишечного тракта при нарушениях питания у детей с

аллергодерматозами // Современные аспекты организации питания детей / Практическое руководство для врачей, под ред. проф. Л. Ф. Казначеевой, проф. Л. А. Щеплягиной. - Новосибирск, 2000. - С. 84-90.

13.Молокова А. В., Казначеева Л. Ф. Вегетативные дисфункции у детей с аллергическими заболеваниями и методы их коррекции // Атонический дерматит - 2000: Материалы междунар. конф. - Екатеринбург, 2000. - С. 81.

Molokova А. V., Kaznacheeva L. F. Vegetative dysfunctions and thear management m allergic children // Atopic dermatitis - 2000: International conference. Proceedings. - Ekaterinburg, 2000. - P. 81.

14.Молокова А. В., Казначеева Л. Ф. Генетические аспекты регуляции тонуса бронхов у детей, больных атоническим дерматитом // Атопический дерматит - 2000: Материалы междунар. конф. — Екатеринбург, 2000. — С. 82.

Molokova А. V., Kaznacheeva L. F., Kaznacheev К. S., Konenkov V. I. Genetic aspects or bronchial tone regulation in children with atopic dermatitis // Atopic dermatitis - 2000: International conference. Proceedings. - Ekaterinburg, 2000. -P. 82.

15.Ревякина В. А, Казначеева Л. Ф., Молокова А. В., Денисов М. Ю. Дермо-респираторный синдром //Аллергология. —2000. — № 4.- С. 42-46

16.Молокова А. В., Казначеева Л. Ф. Клинико-патогенетические особенности формирования гиперреактивности бронхов у детей с атопическим дерматитом // Тезисы докладов научной сессии, посвященной б5-летию НГМА. -Новосибирск, 2000. - С. 82.

17.Молокова А. В. Функциональные расстройства верхнего отдела пищеварительного тракта у детей с атопическим дерматитом на фоне гиперреактивности бронхов // Тезисы докладов научной сессии, посвященной б5-летию НГМА. - Новосибирск, 2000. - С. 83.

18.Казначеева Л. Ф., Молокова А. В. Клинические аспекты формирования сочетанных форм аллергии у детей (атопический дерматит, бронхиальная астма) // Тезисы докладов научной сессии, посвященной б5-летию НГМА. -Новосибирск, 2000. - С. 72.

19.Современные технологии реабилитации детей с аллергодерматозами / Казначеева Л Ф., Денисов М. Ю., Молокова А. В., Нечаева Н. И. и др.; Под ред. Л. Ф. Казначеевой. - Изд. 2-е, перераб. и доп. - Новосибирск, 2000. - 19б с, ил. ISBN 5-85979-055-4.

20.Казначеева Л. Ф, Гавалов С. М, Казначеев К. С, Молокова А. В. Генетические маркеры регуляции тонуса бронхов // Аллергология. - 2001. - № 1. -С. 21-24.

21.Казначеева Л. Ф, Галеева Е. А., Молокова А. В., Мананкин Н. А. Применение полиоксидония в комплексной терапии атопического дерматита у детей // Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии. - Сб. тр - Том 2. - М., 2001. - С. 339.

22.Казначеева Л. Ф., Молокова А. В. Современные подходы к терапии атопического дерматита у подростков // Новые медико-социальные проблемы в

реабилитации детей и подростков, страдающих хроническими дерматозами: Материалы республ. науч.-практ. конф. - Сочи, 2001. - С. 51.

23.Казначеева Л. Ф., Молокова А. В., Нечаева Н. И., Дубровина Л. Н., Мананкин Н. А. Реабилитация детей и подростков, страдающих атоническим дерматитом // Новые медико-социальные проблемы в реабилитации детей и подростков, страдающих хроническими дерматозами: Материалы республ. науч.-практ. конф. - Сочи, 2001. - С. 53.

24.Казначеева Л. Ф., Нечаева Н. И,, Молокова А. В., Рычкова Н. А Роль образовательных программ в реабилитации детей и подростков, страдающих атопическим дерматитом // Новые медико-социальные проблемы в реабилитации детей и подростков, страдающих хроническими дерматозами: Материалы республ. науч.-практ. конф. - Сочи, 2001. - С. 54.

25.Сальникова В. А., Молокова А. В., Геращенко Н. В., Мананкин Н. А. Эффективность фототерапии при атопическом дерматите у детей // Новые медико-социальные проблемы в реабилитации детей и подростков, страдающих хроническими дерматозами: Материалы республ. науч.-практ. конф. - Сочи, 2001.-С. 133.

26.Молокова А. В., Казначеева Л. Ф. Атопический дерматит у подростков, особенности клинического течения // Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии атонических заболеваний у детей: Материалы 1-го Всероссийского конгресса по детской аллергологии - М., 2001. - С. 98.

27.Молокова А. В. Сочетанные формы аллергии у детей (атопический дерматит, бронхиальная астма) // Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии атопических заболеваний у детей: Материалы 1-го Всероссийского конгресса по детской аллергологии - М., 2001. - С. 97.

28.Казначеева Л. Ф., Нечаева Н. И., Рычкова Н. А., Молокова А. В., Ишкова Н. С. Факторы риска атопического дерматита у детей // Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии атопических заболеваний у детей: Материалы 1 -го Всероссийского конгресса по детской аллергологии - М., 2001. -С. 55.

29.Казначеева Л. Ф., Рычкова Н. А., Молокова А. В. Оптимизация терапии больных атопическим дерматитом с учетом кислороднезависимой биоцидности нейтрофилов // Человек и лекарство: Материалы 9-го Национального Конгресса. - М., 2002. - С. 188.

30.Молокова А. В., Казначеева Л. Ф., Дубровина Л. Н. Использование специализированных продуктов питания в коррекции дисбиоценоза кишечника у детей с атопическим дерматитом // Питание детей грудного и раннего возраста/ Сб. статей под ред. О. К. Нетребенко. -М., 2002. - С. 121-126.

31.Казначеева Л. Ф., Молокова А. В. Атопический дерматит у подростков, особенности клинического течения, дифференциальная диагностика, терапия, профилактика // Materia medica: бюллетень для врачей и фармацевтов. - 2002. -№4.-С. 3-15.

32.Молокова А В., Казначеева Л. Ф. Сочетанные формы аллергии у детей (атопический дерматит, бронхиальная астма), клинико-патогенетические

i РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ 33 I БИБЛИОТЕКА

I СПетербетг

* 09 т IT!J

аспекты формирования, особенности терапии и реабилитации // Materia medica: бюллетень для врачей и фармацевтов. - 2002. - № 4. - С. 15-25.

33.Гребенюк В. Н, Казначеева Л. Ф., Молокова А. В. и др. Рабочая классификация, клиника, диагностика, дифференциальный диагноз // Атонический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика: Научно-практическая программа / Под ред. А А Баранова. - М, 2000. — Гл. Г/. - С. 25-36.

34.Атопический дерматит: применение антигистаминныгх препаратов: Российский Национальный согласительный документ по атоническому дерматиту / Хаитов Р. М., Балаболкин И. И., Гущин И. С, Молокова А. В. и др.; Под ред. Р. М.Хаитова, А. А Кубановой. - М., 2002. - 24 с.

35.Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей: Российский Национальный согласительный документ по атопическому дерматиту / Хаитов Р. М., Балаболкин И. И., Гущин И. С, Молокова А В. и др.; Под ред. Р. М-Хаитова, А. А Кубановой. - М, 2002. - 190 с.

36.Атопический дерматит: наружная терапия, иллюстрированный атлас: Российский Национальный согласительный документ по атопическому дерматиту / Хаитов Р. М., Балаболкин И. И., Гущин И. С, Молокова А. В. и др.; Под ред. Р. М-Хаитова, А. А Кубановой. - М, 2002. - 68 с.

37.Баранов А. А., Ревякина В. А., Молокова А. В. и др. Клинические провления, классификация, критерии диагностики атопического дерматита у детей. Особенности клинического течения атопического дерматита, осложненного бактериальной, грибковой и вирусной инфекцией // Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика: Научно-практическая программа / Под ред. А. А Баранова. - М., 2004. - Гл. Ш. -С. 17-25.

38. Дубровина Л. Н., Казначеева Л.Ф., Нечаева Н. И., Молокова А. В., Геращенко Н. В , Рычкова Н. А. Ошибки в диагностике атопического дерматита у детей // Актуальные вопросы современной педиатрии и детской хирургии: Сб. тр. - Новосибирск, 2002. - С. 21-22.

39.Молокова А. В. Особенности клинического течения и терапии атопического дерматита у детей старшего возраста // Актуальные вопросы современной педиатрии и детской хирургии: Сб. тр. - Новосибирск, 2002.- С. 22-23.

40.Казначеева Л. Ф., Молокова А. В. Современные аспекты диагностики и терапии аллергического ринита и бронхиальной астмы: (Метод, пособие) / Под ред. Л. Ф. Казначеевой. - Новосибирск, 2002. - 41 с.

41.Казначеева Л. Ф., Молокова А. В., Павленко Н. С, Трунова В. А. Исследования нарушения корреляционной связи микроэлементоза 'при атопическом дерматите SRXRF-методом // Материалы 14-й Российской конференции по использованию синхротронного излучения. — Новосибирск, 2002.-С. 106.

42.Казначеева ЛФ., Нечаева Н. И., Молокова А. В., Жиленко Е. Л., Фоминых М. В. Влияние нарушений питания на формирование атопического

дерматита // Актуальные вопросы современной педиатрии и детской хирургии: Сб. тр. - Новосибирск, 2002. - С. 23-24.

43.Молокова А. В. Метаболические нарушения у детей с сочетанным аллергическим поражением кожи и респираторного тракта // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы 1-го Всероссийского конгресса. -М., 2002. -С. 28.

44.Молокова А В., Казначеева Л. Ф., Павленко Н. С. Нарушения обмена микроэлементов при атопическом дерматите у детей // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы 1-го Всероссийского конгресса. - М., 2002. - С. 28-29.

45.Казначеева Л. Ф., Вавилин В. А., Ляпунова А. А, Молокова А. В., Мананкин Н. А. Изучение полиморфизма гена глутатион 8-трансферазы при атопическом дерматите у детей // Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы 1-го Всероссийского конгресса. - М., 2002. - С. 20.

46.Казначеева Л. Ф., Молокова А. В., Геращенко Н. В. Особенности наружной терапии атопического дерматита у детей грудного и раннего возраста // Вопросы современной педиатрии. - 2002. - Т. 1, № 2. - С. 92-94.

47.Казначеева Л. Ф., Молокова А. В., Казначеев К. С, Бобровская Т. А., Склянова Е. Ю., Романенко М. Г., Казарина Л. Е. Нарушение обмена микроэлементов у детей Крайнего Севера, пути профилактики // Вопросы современной педиатрии: Научно-практический журнал Союза педиатров России. Материалы 8-го Конгресса педиатров России. - 2003. - Т. 2. -Приложение 1. - С. 140.

48.Молокова А В., Сафронова О. Г., Казначеев К. С. Изучение связи полиморфизма глутатион 8- трансферазы Р1 и сочетанных форм аллергии у детей // Современные проблемы аллергических заболеваний у детей и подростков: Сб. тр. межрегион, науч.-практ. конф. — Новосибирск, 2003. - С. 67.

49.Молокова А. В. Функциональный мониторинг чувствительности бронхиального дерева у детей с сочетанными формами аллергии // Современные проблемы аллергических заболеваний у детей и подростков: Сб. тр. межрегион, науч.-практ. конф. —Новосибирск, 2003. - С. 10-12.

50.Молокова А. В., Павленко Н. С, Трунова В. А Микроэлементозы у детей с сочетанием атопического дерматита и бронхиальной астмы // Современные проблемы аллергических заболеваний у детей и подростков: Сб. тр. межрегион, науч.-практ. конф. - Новосибирск, 2003. - С. 14-15.

51. Молокова А. В. Особенности реабилитации больных сочетанными формами аллергии (атопический дерматит, бронхиальная астма) // Современные проблемы аллергических заболеваний у детей и подростков: Сб. тр. межрегион. науч.-практ. конф. — Новосибирск, 2003. — С. 32-34.

52.Молокова А. В., Казначеева Л. Ф., Сафронова О. Г., Ляпунова А А, Вавилин В. А. Особенности течения атопического дерматита и сочетанных форм аллергии у детей в зависимости от генотипов глутатион 8-трансфераз Т1,

Ml и P1 // Вестник НГУ. Сер. Биология, клиническая медицина. - 2003. - Т. 1. -Вып. 1.-С. 22-31.

53.Вавилин В. А., Сафронова О. Г., Ляпунова А. А., Ляхович В. В., Казначеева1 Л. Ф., Мананкин Н. А., Молокова А. В. Эффекты взаимодействия генотипов GSTM1, GSTT1 и GSTP1 в детерминации предрасположенности к атопическому дерматиту // Бюлл. экспер. биол. мед. - 2003. - Т. 136, № 10. - С. 438-441.

Vavilin V. A., Safronova О. G., Lyapunova A. A., Lyakhovich V. V., Kaznacheeva L. F., Manankin N. A, Molokova A V. Interaction of GSTM1, GSTT1, and GSTP1 genotypes in determination of predisposition to atopic dermatitis // Bull. Exp. Biol. Med. - 2003. - Vol. 136, N 4. - P. 388-91.

54.Казначеева Л. Ф., Молокова А. В., Геращенко Н. В., Конев В. Т. Терапия сопровождения атонического дерматита у детей // Глутоксим: новая идеология сопровождения антибактериальной, противовирусной и противоопухолевой терапии. Механизм действия и клиническое применение. -М.: ЗАО Фарма ВАМ, 2003. - С. 92-94.

55.Казначеева Л. Ф., Молокова А В, Рычкова Н. А., Казначеев К. С. Применение глутоксима в комплексной терапии нарушений микробиоценоза кишечника у детей с атоническим дерматитом // Глутоксим: новая идеология сопровождения антибактериальной, противовирусной и противоопухолевой терапии. Механизм действия и клиническое применение. - М: ЗАО Фарма ВАМ, 2003.-С. 108-109.

56.Казначеева Л. Ф., Молокова А В. Оптимальная антимедиаторная терапия аллергических заболеваний у детей // Человек и лекарство: Материалы 10-го Конгресса. - М., 2003 г.

57.Молокова А. В., Казначеева Л. Ф. Базисная терапия атопического дерматита у детей // Тезисы докладов 2-го Всероссийского конгресса по детской аллергологии. - М, 2003. - С. 132 (№141).

58.Молокова А. В. Клинико-патогенетические взаимосвязи гиперреактивности бронхиального дерева к гистамину у детей с сочетанием атопического дерматита и бронхиальной астмы // Тезисы докладов 2-го Всероссийского конгресса по детской аллергологии. — М., 2003. — С. 133 (№142).

59.Молокова А. В., Казначеева Л.Ф. Стратегия лечения и реабилитации детей с сочетанием атопического дерматита и бронхиальной астмы // Тезисы докладов 2-го Всероссийского конгресса по детской аллергологии. - М., 2003. -С. 133-134 (№143).

60.Казначеева Л. Ф., Молокова А В., Геращенко Н. В., Девизорова О. В. Местная терапия атопического дерматита у детей // Тезисы докладов 2-го Всероссийского конгресса по детской аллергологии. - М., 2003. - С. 76-77 (№81).

61.Казначеева Л. Ф., Молокова А. В., Молокеев А. В., Сальникова В. А. Коррекция нарушений микробиоценоза кишечника в педиатрической практике // XIV Научно-практическая конференция врачей «Актуальные вопросы современной медицины». - Новосибирск, 2004. — Ш — 8-9.

62.Молокова А. В., Казначеева Л. Ф., Дубровина Л. Н. Атопический дерматит у подростков: особенности клинического течения // Актуальные вопросы современной медицины: Тез. докл. 14-й научно-практической конференции врачей. - Новосибирск, 2004. - Разд. 3. - С. 20.

63.Мананкин Н. А., Молокова А. В., Казначеева Л. Ф., Вавилин В. А. Полиморфизм ферментов биотрансформации ксенобиотиков у детей с атопическим дерматитом // Вопросы современной педиатрии: Научно-практический журнал Союза педиатров России. Материалы 8-го Конгресса педиатров России. - 2004. - Т. 3. - Прил. 1. - С. 272-273.

64. Дубровина Л. Н., Казначеева Л. Ф., Молокова А. В., Молокеев А. В. Коррекция нарушений биоценоза кишечника у детей с соматической патологией // Вопросы современной педиатрии: Научно-практический журнал Союза педиатров России. Материалы 8-го Конгресса педиатров России - 2004. - Т. 3. -Прил. 1.-С. 137.

65.Молокова А. В., Казначеева Л. Ф. Гиперреактивность бронхов у детей с атопическим дерматитом и сочетанными формами аллергии // Аллергология. -2004.-№2.-С. 34-38.

66.Молокова А В., Ефремов А. В., Казначева Л. Ф., Рычкова Н. А., Павленко Н. С. Особенности минерального состава сыворотки крови у детей с сочетанными формами аллергии на фоне гиперреактивности бронхиального дерева // Вестник НГУ. Сер. Биология, клиническая медицина. - 2004. - Т. 2, № 3. -С. 22-31.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - Атопический дерматит

SCORAD - Scoring of atopic dermatitis-шкала атопического дерматита

БА - Бронхиальная астма

IgE - Иммуноглобулин класса Е

ГРБ - Гиперреактивность бронхиального дерева

ПК20 - Пороговая концентрация

ОФВ1 - Объем форсированного выдоха за 1 секунду

ФЖЕЛ - Форсированная жизненная емкость легких

МОС25-75 - Максимальная объемная скорость на разных участках

бронхиального дерева GST - Глутатион S-трансфераза OR - Отношение шансов (odds ratio)

МЭ - Микроэлементы АОА - Антиоксидантная активность ПОЛ - Перекисное окисление липидов ХЛ - Хемилюминесценция

Соискатель

Молокова А. В.

Подписано в печать 14.10.04 г. Формат 60 х 84 / 16 Усл. печ. л. 2 0. Тираж 100 экз. Заказ № 161-п

Отпечатано в типографии издательства «Сибмедиздат»

630091, г. Новосибирск, ул Красный проспект, 52. Тел.: (383-2) 29-10-83. E-mail: sibmedisdat@rambler.ru

lime

Актуальность проблемы

Большой интерес научных исследователей и практических врачей к проблеме атопического дерматита во всем мире обусловлен широкой распространенностью заболевания, сопряженным поражением многих органов и систем, недостаточными успехами терапии [9, 10, 61, 130, 322, 430, 432, 440, 443, 502, 504, 531]. Сопутствующие проявления чаще всего представлены аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, аллергическим конъюнктивитом [2, 63, 114, 146, 161, 186, 391, 415]. Сочетание атопического дерматита и респираторных проявлений аллергии наблюдается у 25,0-75,0% детей с АД [10, 86, 147, 281, 294, 322, 384, 456, 483, 525]. В литературе обсуждаются вопросы о некоторых патогенетических, иммунологических, клинических особенностях аллергопатологии кожи и респираторного тракта [10, 115, 122, 145, 158, 178, 353, 366, 374, 415, 441, 442, 536].

Однако несмотря на многообразие исследований, касающихся сочетанных форм аллергии у детей, недостаточное внимание уделяется ранним проявлениям поражения респираторного тракта в виде функциональных нарушений - гиперреактивности бронхиального дерева. Не выделены клинико-диагностические критерии группы риска по формированию аллергических заболеваний органов дыхания у детей с атопическим дерматитом.

Изучению содержания микроэлементов в биологических средах у больных атопическим дерматитом и бронхиальной астмой в современной научной литературе посвящены единичные публикации. Проведенные исследования носят констатационный характер, определение содержания микроэлементов проводится преимущественно в ткани волос больных, проживающих в районах с неблагоприятной экологической обстановкой.

Показано, что нарушение металл-лигандного гомеостаза может опосредованно воздействовать на реактивность бронхиального дерева, поскольку определена ключевая роль микроэлементов в процессах сокращения клеток гладкой мускулатуры дыхательных путей, секреции гормонов, нейромедиаторов, реакции хемотаксиса клеток, ответственных за формирование воспалительной реакции [31, 62, 134, 167, 186, 411]. Однако не прослежена патогенетическая взаимосвязь между расстройствами обмена микроэлементов, активностью антиоксидантно-прооксидантных процессов, и формированием гиперреактивности бронхиального дерева. Не до конца раскрыты механизмы развития бронхорецепторных нарушений, дисфункции регуляторных систем, участвующих в развитии сочетанных форм аллергии.

Существует множество биохимических, иммунологических, функциональных признаков, отражающих индивидуальные особенности реактивности организма, в частности полиморфизм ферментов биотрансформации ксенобиотиков — глутатион Б-трансфераз [287]. Однако комплексных исследований изучения реактивности бронхов у больных с полиморфизмом глутатион 8-трансфераз не проводилось.

Практически отсутствуют исследования, в которых анализируются взаимосвязи нарушений бронхомоторного тонуса, обмена микроэлементов, моторно-эвакуаторной функции верхнего отдела пищеварительного тракта при атопии у детей, что послужило основанием для проведения исследований в этом направлении. В литературе не получил отражения единый подход к реабилитации детей, страдающих сочетанными формами атопии, с учетом клинических и функциональных особенностей сопряженных изменений.

Таким образом, несмотря на значительное число исследований сочетанных форм аллергии у детей, остается ряд нерешенных проблем в патогенетической основе и клинической характеристике гиперреактивности бронхиального дерева и ассоциативных изменений со стороны внутренних органов. Особую актуальность представляет изучение бронхиального тонуса при сочетанной аллергической патологии у детей, поскольку наличие как минимум двух органов-мишеней аллергических реакций (кожа, респираторный тракт) значительно определяет функциональные особенности реактивности организма.

Цель исследования

Изучить клинические и патогенетические особенности реактивности бронхиального дерева для разработки дифференцированных подходов к терапии и реабилитации детей с атопическим дерматитом в сочетании с бронхиальной астмой.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние чувствительности бронхиального дерева у детей с сочетанными формами аллергии (атопический дерматит, бронхиальная астма) в динамике наблюдения.

2. Изучить полиморфизм ферментов биотрансформации ксенобиотиков (глутатион 8-трансфераз М1, Т1, Р1) у больных с сочетанными формами аллергии на фоне гиперреактивности бронхиального дерева.

3. Определить взаимоотношения реактивности бронхиального дерева, верхнего отдела пищеварительного тракта, вегетативного гомеостаза у детей с сочетанием атопического дерматита и бронхиальной астмы.

4. Оценить взаимосвязи между показателями антиоксидантной системы сыворотки крови, функциональной активности лейкоцитов периферической крови, нарушением металл-лигандного гомеостаза и степенью бронхиальной чувствительности у обследованного контингента больных.

5. Разработать реабилитационные программы для детей с сочетанными формами аллергии в зависимости от состояния чувствительности рецепторного аппарата бронхов и сопряженных изменений внутренних органов и оценить их клинико-функциональную эффективность.

Научная новизна

Впервые представлены результаты комплексного исследования, показывающие, что функциональная гиперреактивность рецепторного аппарата бронхов у детей с атопическим дерматитом в сочетании с бронхиальной астмой сопряжена с изменениями других органов и систем (пищеварительной, вегетативной нервной системы) и ассоциирована на клеточном уровне с гиперреактивностью полиморфноядерных лейкоцитов (активация кислородзависимого метаболизма, дегрануляция).

Установлено, что повышенная чувствительность бронхов к гистамину определяет тяжесть течения атопического дерматита (выраженность клинических проявлений, субъективных расстройств), а повышенная чувствительность к метахолину - течение респираторной аллергической патологии (раннее начало, выраженность и тяжесть симптомов бронхообструкции). Гиперреактивность бронхов к гистамину характеризуется восстановлением или улучшением показателей чувствительности в динамике наблюдения, к метахолину — стойкими нарушениями бронхиальной проходимости.

Впервые выделены прогностически неблагоприятные генотипы ферментов биотрансформации ксенобиотиков - глутатион 8-трансфераз, предрасполагающие к тяжелым вариантам течения сочетанных форм аллергии и стойким нарушениям реактивности бронхиального дерева. Выявлена высокая значимость генотипов 08ТТ1«-», С8ТР1 Уа1105^а1ю5, гаплотипа М1 «+»/Т 1 «-»/Р Ше 105/Ие 105 в формировании гиперреактивности бронхов.

Установлено, что высокая чувствительность бронхов формируется на фоне выраженного дефицита селена, цинка в сыворотке крови, активации процессов перекисного окисления липидов и депрессии антиоксидантной активности.

Результаты проведенных исследований и накопленный практический опыт позволили впервые разработать программы реабилитации больных сочетанными формами аллергии с учетом функциональных изменений трахеобронхиального дерева, верхнего отдела пищеварительного тракта, вегетативного гомеостаза, обмена микроэлементов. Доказана высокая клиническая эффективность предложенных реабилитационных мероприятий, благотворно сказывающихся на последующем течении атопического дерматита, бронхиальной астмы и сопряженных состояний.

Практическая значимость

Показана необходимость комплексного исследования реактивности бронхов, пищеварительного тракта, вегетативной нервной системы, микроэлементного гомеостаза для оценки клинического течения атопического дерматита в сочетании с бронхиальной астмой.

Установлено важное диагностическое и прогностическое значение выявления характера и степени бронхиальной и гастроинтестинальной реактивности, что позволяет добиться рационального обследования и мониторирования функционального состояния органов дыхания, пищеварения в ходе реабилитации больных с сочетанной аллергией.

Выделена группа риска по формированию сочетанных форм аллергии из числа детей с атопическим дерматитом, симптомами бронхиальной лабильности и гиперреактивности бронхиального дерева.

Доказано, что тяжелое течение сочетанных форм аллергии ассоциировано с органной и клеточной гиперреактивностью, дезадаптивными вариантами расстройств вегетативного гомеостаза, полимикроэлементными нарушениями.

Научно обоснована целесообразность исследования полиморфизма ферментов биотрансформации ксенобиотиков (глутатион 8-трансфераз М1, Т1, Р1) для прогностической оценки течения сочетания атопического дерматита и бронхиальной астмы, динамического контроля за состоянием реактивности бронхов.

Практическому здравоохранению предложены программы реабилитационных мероприятий для детей с сочетанной аллергической патологией, с учетом характера клинического течения атопического дерматита, бронхиальной астмы, функционального реагирования органов дыхания, сопутствующей патологии.

Внедрение результатов работы

Исследование бронхиальной реактивности, а также дифференцированный подход к диагностике и лечению сочетанных форм аллергии внедрен в клиническую практику работы Новосибирского областного аллергодерматологического центра (МУЗ ДГКБ№1). Принципы реабилитации больных с сочетанными формами аллергических заболеваний (атопический дерматит, бронхиальная астма) используются в повседневной практике врачей — аллергологов, аллергологов - пульмонологов, иммунологов.

Материалы научно-исследовательской работы включены самостоятельными разделами в монографии «Современные технологии реабилитации детей с аллергодерматозами» (Новосибирск, 1999, 2000), «Современные аспекты организации питания детей» (Новосибирск, 2000), методические рекомендации для врачей «Вегетативные дисфункции при атопических дерматитах у детей» (Новосибирск, 1998), «Современные аспекты диагностики и терапии аллергического ринита и бронхиальной астмы» (Новосибирск, 2002).

Научные данные и практические рекомендации диссертационной работы включены в учебный курс лекций и практических занятий для студентов Новосибирской государственной медицинской академии, в научно-практическую программу «Атопический дерматит у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2000), Российский Национальный согласительный документ «Атопический дерматит: рекомендации для практических врачей», «Атопический дерматит: применение антигистаминных препаратов», «Атопический дерматит: наружная терапия», иллюстрированный атлас, (Москва, 2002), «Диетотерапия при атопическом дерматите» (Москва, 2003), в научно-практическую программу «Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2004).

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на XVII Европейском конгрессе аллергологов и клинических иммунологов (Бирмингем, Англия,

1998), IX Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва,

1999), научно-практической конференции «Аллергические заболевания у детей: современные проблемы диагностики, терапии и реабилитации» (Новосибирск, 1998), VI, VIII, IX Конгрессах педиатров России (Москва, 2001, 2003, 2004), межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы атопического дерматита» (Новосибирск, 2000), международной конференции «Атопический дерматит - 2000» (Екатеринбург, 2000), I, II Всероссийских конгрессах по детской аллергологии «Проблемы раннего выявления, профилактики и терапии атопических заболеваний у детей» (Москва, 2001, 2003), Республиканской научно-практической конференции «Новые медико-социальные проблемы в реабилитации детей и подростков, страдающих хроническими дерматозами» (Сочи, 2001), IX Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,

2002), XIV Российской конференции по использованию синхротронного излучения (Новосибирск, 2002), II Всероссийском конгрессе по детской аллергологии (Москва, 2003), Межрегиональной научно-практической конференции «Современные проблемы аллергических заболеваний у детей и подростков» (Новосибирск, 2003), научно-практических конференциях врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 19992004), пленарных заседаниях Новосибирского общества детских врачей (1999-2004). В конкурсе научно-практических работ, посвященных терапии аллергических заболеваний, проводимом Российской Ассоциацией аллергологов и клинических иммунологов, работа заняла III место (2004).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Синдром гиперреактивности бронхиального дерева при сочетанных формах аллергии у детей определяет тяжесть течения и выраженность обострений как атопического дерматита (при гиперчувствительности бронхов к гистамину), так и бронхиальной астмы (при гиперчувствительности к метахолину). Стойкие изменения реактивности бронхиального дерева в катамнестическом наблюдении и высокая чувствительность рецепторного аппарата бронхов к гистамину и метахолину отмечаются у лиц с мутантными генотипами глутатион 8-трансфераз.

2. Состояние гиперреактивности при сочетании атопического дерматита и бронхиальной астмы является многокомпонентным, включает органные (трахеобронхиальное дерево, верхний отдел пищеварительного тракта) и клеточные (полиморфноядерные лейкоциты) структуры, определяя неблагоприятную динамику течения и активность аллергического процесса.

3. Тяжелое течение сочетанных форм аллергии отмечается у детей с комбинированной бронхиальной и гастроинтестинальной гиперреактивностью, ассоциировано с микроэлементными нарушениями (дефицитом эссенциальных микроэлементов, накоплением токсических), активацией процессов перекисного окисления липидов на фоне снижения антиоксидантной активности плазмы крови.

4. Предложенные технологии реабилитации детей с сочетанием атопического дерматита и бронхиальной астмы, направленные на восстановление чувствительности бронхов, учитывающие состояние внутренних органов и систем, позволяют добиться значительного регресса основных клинических проявлений кожного и бронхолегочного процессов и удлинить сроки ремиссии заболеваний.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 66 печатных работы, в том числе 2 монографии (в соавторстве), 2 методических пособия.

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 290 страницах машинописного текста, содержит 45 рисунков, 37 таблиц, 3 клинических примера. Диссертация состоит из введения, 8 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 544 источника (196 - отечественных, 348 -зарубежных).

ВЫВОДЫ

1. Синдром гиперреактивности бронхиального дерева выявляется у 83,7% детей с сочетанными формами аллергии, определяя тяжесть течения и выраженность обострений как атопического дерматита (при гиперчувствительности бронхов к гистамину), так и бронхиальной астмы (при гиперчувствительности к метахолину). Комбинированная бронхиальная и гастроинтестинальная гиперреактивность выявляется у 29,3% пациентов и сопряжена с тяжелым течением кожного и бронхолегочного процесса.

2. Полиморфизм глутатион 8-трансфераз связан с особенностями клинического фенотипа атопического дерматита и бронхиальной астмы у детей. При наличии мутантных генотипов (08Т1«-», С8ТМ1«-», О8ТР1Уа1105/Уа1ю5) сочетанные формы аллергии характеризуются тяжелым течением, ранним формированием кожного и бронхолегочного процесса (до 1 г.), а у детей с 08ТР1Уа1ю5/Уа1ю5 одновременными обострениями атопического дерматита и бронхиальной астмы. Гиперреактивность бронхов регистрируется в группе пациентов с мутантными генотипами глутатион 8-трансфераз. Генотипы вЗТИ«-» и в8ТР 1 Уа1105 А/" а1105, гаплотип М1 «-»/Т1 «+»/Р 1 Уа1,05/Уа1105 являются факторами риска формирования генетически детерминированной гиперреактивности.

3. Состояние гиперреактивности бронхиального дерева сопровождается полимикроэлементными нарушениями (дефицит эссенциальных МЭ в 69,6%, накопление токсических МЭ - в 95,7%), которые особенно выражены при высокой чувствительности бронхов (ПК2о метахолина, гистамина - 0,125-0,5 мг/мл), и характеризуется на фоне дефицита селена и цинка (содержание в сыворотке ниже 209,89 мкг/л и 0,35 мг/л, соответственно) снижением скоростных параметров функции внешнего дыхания, формированием латентного бронхоспазма, активацией системы перекисного окисления липидов одновременно с депрессией антиоксидантной защиты.

4. При сочетанных формах атопии (атопический дерматит, бронхиальная астма) патогенетическое значение имеет не только органная (бронхиальная, гастроинтестинальная) гиперреактивность, но и реактивность клеточных структур. Гиперреактивность полиморфноядерных лейкоцитов (реакция генерации активных форм кислорода, дегрануляция), сохраняющаяся в периоде стихания обострения атопического дерматита, свидетельствует о нестойкой ремиссии и возможности вовлечения в патологический процесс новых органов-мишеней - дыхательной системы.

5. Реабилитацию больных сочетанными формами аллергии необходимо осуществлять в зависимости от спектра сопутствующих функциональных нарушений трахеобронхиального дерева, верхнего отдела пищеварительного тракта, состояния вегетативной нервной системы, показателей микроэлементного гомеостаза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям с сочетанием атопнческого дерматита и бронхиальной астмы следует проводить комплексное исследование функциональных расстройств с изучением реактивности бронхиального дерева, верхнего отдела пищеварительного тракта, а также вегетативного и минерального гомеостаза.

2. Больные атопическим дерматитом, имеющие симптомы бронхиальной лабильности и гиперреактивности бронхов, должны наблюдаться в группе риска по формированию сочетанных форм атопии.

3. С целью уточнения течения сочетанных форм аллергии, динамики состояния гиперреактивности бронхиального дерева рекомендуется определение полиморфизма ферментов биотрансформации ксенобиотиков (глутатион трансфераз М1, Т1, Р1). Неблагоприятными в прогностическом отношении следует считать нуль-генотипы глутатион Б-трансферазы М1, Т1, мутантный гомозиготный генотип Р1Уа1ю5/Уа1ю5.

4. Всем пациентам с сочетанием атопического дерматита и бронхиальной астмы на фоне высокой чувствительности рецепторного аппарата бронхов необходима коррекция полимикроэлементных нарушений, в первую очередь, восполнение дефицита селена и цинка.

5. Структурно-функциональные изменения полиморфно-ядерных лейкоцитов (активация кислородзависимого метаболизма нейтрофилов, дегрануляция), сохраняющиеся в периоде стихания обострения кожного процесса свидетельствуют о угрозе обострения бронхиальной астмы и необходимости проведения профилактических мероприятий.

6. Реабилитационные мероприятия в группе больных сочетанными формами аллергии (атопический дерматит, бронхиальная астма) следует проводить с учетом ассоциативных нарушений реактивности бронхиального дерева, пищеварительного тракта, микроэлементного гомеостаза, вегетативных дисфункций, что в свою очередь позволит значительно снизить активность кожного и бронхолегочного аллергического воспалительного процесса и уменьшить частоту обострений.