Клинико-лабораторная оценка функционального состояния щитовидной железы у мужчин с вирусным гепатитом С

Рукина, Наталья Юрьевна

Диссертации по медицине → Клиническая лабораторная диагностика

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.46) на тему:Клинико-лабораторная оценка функционального состояния щитовидной железы у мужчин с вирусным гепатитом С

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Рукина, Наталья Юрьевна Санкт-Петербург 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.46

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-лабораторная оценка функционального состояния щитовидной железы у мужчин с вирусным гепатитом С

На правах рукописи

РУКИНА

Наталья Юрьевна

КЛИНИКО - ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У МУЖЧИН С ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С

14.00.46 - клиническая лабораторная диагностика 14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт - Петербург 2004

Работа выполнена Военно-медицинской Научные руководители:

академии им С.М.Кирова

доктор медицинских наук профессор Владимир Леонидович Пастушенков доктор медицинских наук профессор

Константин Валерьевич Жданов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Олег Леонидович Молчанов доктор медицинских наук профессор Елена Николаевна Виноградова

Ведущее учреждение: Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины МЧС России

Защита диссертации состоится ««у^ » декабря 2004г. в /£) часов на заседании диссертационного совета Д.215.002.08 в Военно-медицинской академии им С.М.Кирова, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова

Автореферат разослан ноября 2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Владимир Леонидович Пастушенков

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В настоящее время вирусный гепатит С (ВГС) представляет серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира, в том числе и России. В мире зарегистрировано около 150 млн. пациентов, инфицированных ВГС. В свою очередь, на долю хронического гепатита С (ХГС) приходится до 70% всех хронических заболеваний печени. При этом ВГС является этиологическим фактором у 40% больных циррозом печени и у 60 - 70% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. В России заболеваемость гепатитом С за последние 6 лет выросла более чем в 6 раз - с 3,2 до 19,3 на 100 тыс. населения (Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999; Лобзин Ю.В. и соавт., 1999; Шахгильдян И.В., 2000; Шерлок Ш., Дули Д., 1999).

Важнейшей особенностью HCV-инфекции является ее преимущественно скрытое течение. Оставаясь в течение долгого периода не распознанными, инфицированные ВГС становятся основным источником инфекции, сохраняющей своих возбудителей как биологический вид. Более того, длительная персистенция возбудителя приводит к частой хронизации, которая на протяжении многих лет может не вызывать субъективных нарушений в самочувствии больных, тем самым не давая повода обратиться к врачу и выявить заболевание. Однако, манифестируя уже на стадии хронического гепатита и цирроза печени, с возможными внепеченочными проявлениями, HCV-инфекция резко ограничивает терапевтические возможности клинициста (Виноградова Е.Н., 1997; Соринсон С.Н., 1998; Антонова Т.В., 1999; Рахманова А.Г. и соавт., 1999; Жданов К.В., 2000; Ивашкин В.Т., 2002).

Одной из малоизученых проблем является влияние вирусного гепатита С на состояние эндокринной системы, в частности, на функциональное состояние щитовидной железы. Печень играет важную роль в процессах метаболизма, транспорта, хранения и экскреции тиреоидных гормонов. Последние в ней дейодируются,

соединяются с глюкуроновой и серной кислотами (Miller L.J., Goimon CA., 1978). Известно, что гормоны щитовидной железы регулируют белково-синтетическую функцию печени, в то же время транспортные белки тиреоидных гормонов, в частности, тироксин-связывающий глобулин, тироксин связывающий преальбумин, альбумин синтезируются в печени. В связи с нарушением при вирусном гепатите С белково-синтетической функции печени может страдать транспорт тиреоидных гормонов. (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989). В то же время доказано, что существует и обратная связь между содержанием гормонов щитовидной железы и функцией печеночной клетки (Oppenheimer J. H. etal., 1995).

По мнению ряда авторов, ХГС нередко приводит к развивитию дисфункции щитовидной железы. Другие утверждают обратное (Игнатова Т.М. и соавт., 1998; Ferri С. et al., 1997; Hadziyannis S.J., 1997; McMurray R.W., 1998). Дискутабельным является и вопрос об аутоиммунных поражениях щитовидной железы у больных ВГС с возможной манифестацией на фоне противовирусной терапии (Custro N. et al., 1997; Amenomori M. et al., 1998; Femandez-Soto L. et al., 1998; ). Вместе с тем, следует признать, что на сегоднешний день нет четкого представления о значении интерферонотерапии в отношении развития тиреоидной дисфункции у пациентов с ХГС. В этой связи становится особенно актуальным изучение тиреоидного статуса при вирусном гепатите С.

Цель исследования: на основании комплексного клинико-лабораторного обследования изучить функциональное состояние щитовидной железы на разных стадиях заболевания и на фоне противовирусной терапии у мужчин с вирусным гепатитом С.

Задачи исследования :

1. Изучить основные клинико-инструментальные параметры щитовидной железы в сопоставлении с клинико-лабораторными показателями и морфологическими изменениями в печени у больных гепатитом С.

2. Определить показатели . тиреоидного статуса на разных стадиях

заболевания у мужчин с вирусным гепатитом С. 3. Оценить влияние противовирусной терапии на показатели тиреоидного статуса у больных хроническим гепатитом С.

Положения, выносимые на защиту:

1. Прогрессирующее, но малосимптомное течение гепатита С у мужчин не приводит к изменению клинико-инструментальных и лабораторных показателей состояния щитовидной железы, что свидетельствует об отсутствии ее функциональных и аутоиммунных нарушений (выводы 1,2).

2. Развитие ЫСУ-инфекции сопровождается повышением содержания тироксина (Т4), трийодтиронина (ТЗ), свободного трийодтиронина (ТЗсв.) и тироксин-связывающего глобулина (ТСГ), что связано с их периферическим метаболизмом и формированием комплекса компенсаторно - приспособительных реакций в печени, направленных на поддержание ее функций (вывод 3).

3. Интерферонотерапия приводит к значимому снижению содержания в крови периферических тиреоидных гормонов, что свидетельствует о нормализации функции печеночных клеток, не нарушая функционального состояния щитовидной железы. Исходно повышенный уровень свободного трийодтиронина позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать большую эффективность противовирусного лечения (вывод 4,5).

Научная новизна.

Впервые комплексно изучен тиреоидный статус у мужчин, инфицированных вирусом гепатита С, на разных стадиях заболевания с использованием определения в крови содержания тиреотропного гормона, общих и свободных фракций тиреоидных гормонов, тиреоглобулина (ТГ), антител к тиреоглобулину (АТТГ) и тиреопероксидазе (анти-ТПО), тироксин связывающего глобулина и Т-захвата (Т-ир).

Установлено, что у мужчин в процессе развития вирусного гепатита С и на фоне интерферонотерапии не происходит нарушения функционального

состояния и аутоиммунного повреждения щитовидной железы.

Вывлено, что у больных ХГС повышение содержания периферических тиреоидных гормонов, особенно свободного трийодтиронина, имеет компенсаторно-приспособительный характер.

Обнаружены снижение содержания периферических тиреоидных гормонов на фоне противовирусной терапии, а также корреляционная зависимость между исходным содержанием свободного трийодтиронина и ответом на лечение.

Практическая значимость.

Доказано, что у мужчин, инфицированных вирусом гепатита С, повышение в крови содержания тиреоидных гормонов (тироксина, трийодтиронина, свободного трийодтиронина) и тироксин связывающего глобулина не является свидетельством поражения щитовидной железы.

Установлено, что высокий уровень свободного трийодтиронина является благоприятным предиктором положительного ответа на противовирусную терапию.

Продемонстрировано, что при мониторинге противовирусной терапии ХГС целесообразно определение содержания ТСГ, который является одним из биохимических критериев эффективности этиотропного лечения.

Показано, что при отсутствии клинико - инструментальных признаков поражения щитовидной железы у мужчин с ХГС в алгоритм диспансерного динамического наблюдения не целесообразно включать определение в крови содержания тиреотропного гормона, свободного тироксина (Т4св.), тиреоглобулина, а также антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе.

Апробация и реализация работы.

Результаты работы доложены на 6-ом Российском съезде врачей -инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); практической конференции врачей 442 ОВКГ им. З.П. Соловьева (Санкт-Петербург, 2004); Российской научно-практической коференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004).

Результаты исследований внедрены в учебный процесс на кафедре клинической биохимии и лабораторной диагностики, кафедре инфекционных болезней и в лечебный процесс клиники инфекционных болезней ВМедА.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 171 источник, в том числе 68 отечественных и 103 зарубежных авторов. Текст содержит 2 клинических примера, иллюстрирован 32 таблицами и 4 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Под наблюдением находились 75 пациентов с ХГС. Возраст больных варьировал от 17 до 59 лет (средний возраст - 32,5+1,30). Все пациенты являлись лицами мужского пола. Предполагаемая длительность инфицирования колебалась от 1 до 19 лет и в среднем составила 3,1+0,58 года. Все исследуемые были однородными по полу, возрасту, состоянию здоровья, условиям питания, быта и трудовой деятельности, а также месту проживания.

Анализ возможных путей заражения, выявленных при сборе эпидемиологического анамнеза, показал, что самую многочисленную группу составили больные с не установленным путем передачи (42%). У 30% лиц имели место парентеральные вмешательства в немедицинских целях (употребление наркотиков - 22% и нанесение татуировок - 8%). У 21 пациентов (28%) в анамнезе прослеживались частые парентеральные медицинские манипуляции: переливание крови и её компонентов, множественные инъекции лекарственных средств, лечение у стоматолога.

Комплексное обследование включало в себя клинический осмотр больного по органам и системам обшеклинические анализы крови и мочи

биохимическое исследование крови исследование крови на специфические маркеры вирусных гепатитов методом ИФА молекулярно-биологические исследования крови и ткани печени с использованием ПЦР и генотипирования ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы пункционную биопсию печени. Кроме того, всем пациентам проводилось изучение уровня 111, гормонов щитовидной железы (общих ТЗ и Т4, свободных ТЗ и Т4), антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину (как маркеров аутоиммунного поражения щитовидной железы), количества тиреоглобулина, тирокин-связывающего белка, а также Т-захвата (доступность активных центров ТСГ для молекул Т4).

При биохимическом исследовании крови определяли содержание билирубина и его фракций, холестерина, глюкозы, креатинина, мочевины, сывороточного железа, общего белка, альбуминов, глобулинов, активность АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, ГГТФ, амилазы (на биохимическом анализаторе "Spectrum"), титр тимоловой пробы (унифицированным методом Мак-Лагана), протромбиновый индекс (по Квику в модификации В.Н.Туголукова), содержание белковых фракций методом электрофореза, фибриногена (на аппарате STA "Compact" фирмы "Roche", Швейцария), трипсина, ингибитора трипсина (по Эрлангеру в модификации Шатерникова).

Исследования сывороток крови на гормоны щитовидной железы, ТТГ, ТГ, ATM", анти-ТПО и ТСГ проводили на иммунохемилюминисцентном анализаторе «Immulite One» производства компании «Diagnostic Prodact Corporation», США, с использованием сертифицированных тест-систем этой же фирмы. Количественное определение тироксин-связывающей способности сыворотки (Т-up) проводилось на хемилюминисцентном аппрате «Elecsys 1010» (фирмы Хофман-Ла Рош, Швейцария).

Серологические и молекулярно-биологические исследования осуществлялись совместно с городским вирусологическим центром (заведующий отделом ПЦР-диагностики кандидат мед. наук А.В. Семенов).

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и щитовидной железы проводилось аппаратом «Hitachi EUB - 450. Пункционная биопсия печени производилась во время стационарного обследования больных, с их согласия, после изучения состояния свертывающей системы крови (определение времени свертывания и длительности кровотечения, количества тромбоцитов, протромбинового индекса), ультразвукового исследования органов брюшной полости, отрицательной внутрикожной пробы на чувствительность к новокаину. Пункция выполнялась в процедурном кабинете натощак иглой Менгини в положении пациента "лежа на спине с запрокинутой за голову правой рукой" в VIII-IX межреберье по верхнему краю ребра, между передней и средней подмышечной линиями, с предварительной местной анестезией 2% раствором новокаина кожи в области прокола иглы.

Морфологические исследования гепатобиоптатов осуществлялись совместно с кафедрой патологической анатомии ВМедА (преподаватель кафедры кандидат медицинских наук B.C. Чирский). Полуколичественно оценивали активность и стадию патологического процесса в печени. Для этого использовали индекс гистологической активности (ИГА), предложенный R.G.Knodell и соавт. в 1981 г. Необходимо отметить, что лишь первые три составляющие отражают степень активности, тогда как четвертая - стадию процесса. В этой сявзи при определении ИГА (с учетом первых трех составляющих) 1 - 3 балла характерно для минимальной активности, 4 - 8 -для слабовыраженной, 9 - 12 - для умеренной и 13 - 18 - для выраженной.

Оценка эффективности противовирусной терапии (комбинированное применение рекомбинантного стандартного или пегелированного интерферона-а и рибавирина, монотерапия рекомбинаитным стандартным интерфероном-а) у 34 больных хроническим ГС проводилась в рандомизированном открытом контролированном исследовании в соответствии с требованиями Good Clinical Practice (GCP).

Полученные данные подвергались статистической обработке на персональном компьютере с применением оригинального пакета прикладных программ Statistica 5.0 for Windows (фирмы «StatSoft Inc.», США) (Боровиков В.П., 1997). При этом использовался ряд статистических методик: расчет числовых характеристик переменных, оценка значимости различий средних значений показателей с помощью t-критерия Стьюдента, а также многофакторный корреляционный анализ для оценки направления, силы и значимости корреляционной связи между различными признаками.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Предполагаемая длительность инфицирования с определенной долей вероятности была определена у 60 человек, колебалась от 1 года до 19 лет и в среднем составила 3,2+0,5 года. При этом распределение больных по срокам возможного заражения ВГС свидетельствовало, что большинство пациентов инфицировалось в период от 1 до 5 лет (46 человек - 76,6%).

При поступлении в клинику некоторые больные при активном расспросе предъявляли жалобы астенического и диспепсического характера: слабость (36,2%), тошнота (6,8%), снижение аппетита (11,0%), тяжесть в правом подреберье (38,7%).

Учитывая цель и задачи настоящей работы, у всех больных ХГС было проведено клинико-инструментальное исследование щитовидной железы. При этом ни у одного пациента при пальпации не наблюдалось увеличения и болезненности данного органа. Ультразвуковое исследование щитовидной железы также не показало каких-либо отклонений от нормы изучаемых показателей. Более того, сравнительный анализ с группой здоровых лиц (п=28; отсутствие любых клннико-лабораторных и морфологических признаков поражения печени, соматических заболеваний) не выявил достоверных различий при оценке средних величин по основным сонографическим параметрам, характеризующим как размеры, так и

структуру органа (изменение эхогениости, гиперваскуляризация; наличие кист и узлов) (табл.1).

Таблица 1

Сонографическая харатеристика щитовидной железы

Показатели ХГС Здоровые лица Норма

Правая доля (см)

- длина 4,3+0,3 4,5+0,4 4,0-5,5

- ширина 1,7+0,1 1,7+0,2 1,5+2,0

- толщина 1,6+0,4 1,4+0,3 1,3+1,8

Левая доля (см)

- длина 4,5+0,5 4,2+0,4 4,0-5,5

- ширина 1,6+0,4 1,8+0,3 1,5+2,0

- толщина 1,5+0,5 1,5+0,8 1,3+1,8

Перешеек (см) 0,4+0,03 0,4+0,08 0,3-0,5

Диффузная неоднородность (%) 5,8+0,8 6,4+1,1 0

Очаговая неоднородность (%) 8,4+1,2 10,6+1,8 0

• Изучение данных биохимического исследования крови у больных ХГС показало наличие умеренно выраженных цитолитического и диспротеинемического синдромов. В частности, среднестатистические показатели свидетельствовал и, что у пациентов с ХГС отмечалось повышение активности Ал АТ в 3 - 4 раза (203,9+29,8 Ед/л) и Ас АТ в 2-3 раза (93,8+15,3 Ед/л), а также сывороточного железа до 25,8+2,7 ммоль/л. Анализ протеинограммы выявил относительное снижение содержания альбуминов (49,1+0,9 %), увеличение у-глобулинов (24,1+0,6 %).

При анализе частоты отклонения от нормы биохимических показателей крови были получены следующие результаты. Повышение активности АлАТ наблюдалось у 88,7% больных, АсАТ - у 42,5%, ГГТФ - у 29,3% , ЩФ - у 5,4%, тимоловой пробы - у 37,7%. Также обнаруживалось повышение активности амилазы в 11,3% случаев и содержания

сывороточного железа в 52,6%. Биохимические проявления диспротеинемического синдрома регистрировались у большинства пациентов с ХГС: снижение альбуминов (64,9%), повышение р-глобулинов (49,1%) и у-глобулинов (81,3%).

У всех больных ХГС определялись суммарные антитела к вирусу гепатита С (ВГС). Кроме того, было проведено изучение спектра антител к сердцевинному (core) и неструктурным белкам (ns3, ns4, ns5) вируса гепатита С. Результаты исследования показали, что антитела к ВГС core, ns3, ns4 встречались у подавляющего большинства больных, и лишь анти-HCV ns5 были обнаружены чуть более, чем у половины пациентов. Данная ситуация, с одной стороны, указывала на преимущественно хронический характер течения гепатита у изученных лиц, с другой стороны, отсутствие у больных ГС анти-HCV ns4 еще не означало отсутствия хронического процесса. В этой связи только комплексное обследование, включая биопсию печени, могло более достоверно оценить характер течения HCV-инфекции.

У большинства пациентов с ХГС отмечалась низкая вирусная нагрузка (79,4%), и лишь у четверти больных уровень виремии превышал 2 млн. копий в мл.

При изучении генотипа ВГС было установлено, что генотип За встречался у 42,6% больных, 2 - у 6,1%, 1b - у 34,8%. Микст генотип выявлялся у 16,5% пациентов, при этом чаще всего наблюдалось сочетание 1b и 3а генотипов.

При полуколичественной оценке степени активности патологического процесса в печени с использованием индекса гистологической активности Кноделя оценивались в баллах первые три составляющие-перипортальные некрозы, внутридольковые некрозы и портальная инфильтрация. В свою очередь, стадия патологического процесса характеризовалась по четвертой составляющей ИГА-фнброзу (табл. 2).

Таблица 2

Степень активности и стадия патологического процесса в печени при ХГС по Кноделю (X + тх)

СОСТАВЛЯЮЩИЕ ИГА БАЛЛЫ

Перипортальные некрозы Внутридольковые некрозы Портальная инфильтрация 0,97+0,09 1,28+0,09 2,39+0,13

ИГА 4,64+0,26

Фиброз 2,12+0,15

Что касается структуры больных по выраженности фиброза, то слабый фиброз (Р1) отмечался в 30,7% случаев, умеренный (Б2) - в 32%, тяжелый (Б3) - в 20% и цирроз (Б4) - в 17,3% (рис. 1)

□ П-слабый | ВР2-умервнный '

□ ГЗ-выражеиный \

■ Р4-мироз__

Рис. 1. Структура больных ХГС по выраженности фиброза (%).

Согласно выше изложенному, пациентов с ХГС можно было рассматривать, в целом, как больных гепатитом со слабо выраженной (реже минимальной) степенью активности (ИГА в среднем составил 4,6+0,26 балла) и, в большинстве случаев, со слабым или умеренным фиброзом (в среднем 2,12+0,15 балла).

При изучении содержания в сыворотке крови гормонов щитовидной

железы, белков переносчиков, антител к тканям щитовидной железы у больных ХГС можно отметить, что среднестатистические показатели ТТГ, Т4, Т4св., ТЗ, АТТГ, Анти-ТПО, ТГ, Т-^, ТСГ, за исключением ТЗсв (6,77±0,21 пмоль\л, норма - 2,5 - 5,8 пмоль\л), находились в пределах физиологических колебаний.

Вместе с тем, представляются интересными результаты, полученные при исследовании частоты отклонения от нормы (повышения или снижения) показателей содержания указанных гормонов. Так, повышенные уровни ТЗсв. и Т4 определялись у 41,1% и 35,5% обследованных, соответственно, при отсутствии их снижения. Свободная фракция тироксина была снижена в 14,8% случаев, повышение же наблюдалось в 11,7%. Увеличение уровня ТТГ выявлялось у 14,3 % обследованных. В свою очередь, повышение содержания тироксин-связывающего глобулина было зарегистрировано в 16,2% случаев. Отклонения от нормы уровнен тиреоглобулина, Т-захвата, антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе не обнаруживалось.

Именно частое повышение уровня свободного трийодтиронина и общего тироксина при отсутствии значимого изменения других показателей тиреоидного статуса и клинико-инструментальных данных состояния щитовидной железы у больных ХГС позволил нам предположить, что установленные отклонения могут быть обусловлены-вирусным повреждением печени.

Для подтверждения этого предположения мы провели корреляционный анализ между показателями тиреоидного статуса и основными клинико-морфологическими характеристиками HCV-инфекции. Полученные результаты показали, что только стадии фиброза были взаимосвязаны с некоторыми показателями, отражающими функциональное состояние щитовидной железы. В частности, получена прямая достоверная корреляционная связь между общим ТЗ (г = 0,37; р=0,002), ТСГ (г = 0,48; р=0,0008) и фиброзом. В связи с этим, мы разбили всех больных на четыре группы по стадиям фиброза и провели в них анализ изученных показателей

для определения влияния фибротических процессов печени на показатели тиреоидного статуса у больных с хроническим гепатитом С.

На первых этапах фиброгенеза содержание ТЗ и Т4 незначительно повышалось по сравнению с показателями контрольной группы (на первой стадии фиброза ТЗ - в 1,4 раза, Т4 - в 2,1 раза, а на второй ТЗ - в 1,6 раза, Т4 - в 2,2 раза), однако указанные параметры не выходили за пределы физиологических колебаний. На третьей стадии фиброза наблюдалось увеличение содержания Т4 в сыворотке крови, которое не только в 2,66 раза было выше значений в контрольной группе (р<0,00001), но и превышало верхнюю границу нормы. Кроме этого, имелось достоверное отличие между третьей (176,7+5,56 нмоль/л, р<0,0001) и первой стадиями фиброза (140,69+4,73 нмоль/л). В свою очередь, четвертая стадия фиброза характеризовалась продолжающимся увеличением уровня ТЗ (1,91 ±0,15 нмоль/л, р<0,01) и снижением содержания Т4 в сыворотке крови (133,22+14,22 нмоль/л).

Вместе с тем, следует отметить, что свободные фракции гормонов щитовидной железы изменялись по другому. На протяжении первых трех стадий фиброза уровень ТЗсв был выше нормы и на первых двух достоверно отличался от контрольной группы. Наиболее выраженные изменения наблюдались на стадии Б2, где данный показатель был равен 7,57+0,36 г/л, что выше чем в контрольной группе в 1,4 раза. Однако на 4 стадии фиброза уровень свободного трийодтиронина значимо (р<0,01) снижался. Содержание свободной фракции Т4 было выше на третьей и четвертой стадиях фиброза, однако не превышало уровня физиологических значений. При этом отсутствовали достоверные различия между группами обследуемых лиц по данному параметру.

При изучении уровня ТТГ среднестатистические показатели в группах с разной степенью фиброза были в пределах физиологической нормы и достоверно не различались между собой. Таким образом можно предположить, что у мужчин молодого возраста течение хронического

гепатита С не влияет на развитие и прогрессирование дисфункции щитовидной железы.

При исследовании уровней антител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе, а также содержания в сыворотке крови тиреоглобулина, было установлено, что уровень анти-ТПО и АТТГ на всех стадиях фиброза не отличаются от показателей контрольной группы и не имел тенденции к увеличению. Уровень ТГ на всех стадиях фиброза не превышал верхней границы нормы и незначительно снижался параллельно прогрессированию фиброза. Полученные результаты, вероятно, указывают на отсутствие иммуно-воспалительного процесса в тканях щитовидной железы, в том числе вызванного воздействием самого возбудителя.

Обращает внимание, что уже на начальной стадии фиброза происходило увеличение содержание ТСГ в 1,23 раза по сравнению с контрольной группой. В дальнейшем повышение уровня тироксин связывающего глобулина продолжалось. Более того, на третьей и четвертой стадиях фиброза по данному показателю отмечались достоверные различия по сравнению с первой стадией и контрольной группой. Кроме того, как было установлено выше, при оценке корреляционных связей между ТСГ и степенью фиброза обнаружена прямая достоверная зависимость (г=0,48; р=0,0008)

В то же время уровень Т-ир практически не изменялся на всех стадиях фиброза. В этой связи следует полагать, что функциональная активность белковых молекул не зависит от стадии фибротического процесса.

Проведенный корреляционный анализ показал, что между содержанием ТСГ, с одной стороны, и Т4, ТЗ, с другой стороны, в сыворотке крови больных ГС существует прямая зависимость (г=0,43, р=0,002; г=0,34, р=0,012, соответственно). Исходя из всего вышеперечисленного можно предположить, что повышение уровня общих тиреоидных гормонов у больных ХГС по мере развития фиброза связано не с дисфункцией щитовидной железы, а с повышенной выработкой белка переносчика-

тироксин-связывающего глобулина.

Таким образом, полученные данные подтверждают наше предположение, что при прогрессировании вирусного гепатита С нарушения функции щитовидной железы не происходит, а все изменения уровней тиреоидных гормонов ( ТЗ, Т4 и ТЗсв) связаны с их периферическим метаболизмом.

Вместе с тем, остается непонятным, почему происходило увеличение содержания ТЗсв. выше физиологической нормы на разных стадиях фиброза у больных ХГС. С нашей точки зрения, данное повышение может быть связано с активацией процессов дийодирования в клетках печени, которое, вероятно, имеет компенсаторно-приспособительный характер при вирусном гепатите С. Развивая эту мысль, следует отметить, что печень играет существенную роль в мегаболизме гормонов щитовидной железы, осуществляя дейодирование к превращая прогормон тироксин в активный гормон трийодтиронин, у котрого известны два основных метаболических эффекта на гепатоцит-это усиление белково-синтетической функции и активацией внутриклеточного липолиза. Данные механизмы реализуются через взаимодействие ТЗ с рецепторами ядра клеток печени и достаточно быстрым возрастанием активности РНК-полимеразы, увеличение образования высокомолекулярной РНК и, как следствие этого, усиление белково - синтетической функции клеток печени и внутриклеточного липолиза.

Подтверждением данного предположения также является установленное нами достоверное отличие уровня мочевины в группе больных, имеющих нормальные показатели ТЗсв. (5,17±0,5ммоль\л), и в группе больных с показателями ТЗсв. выше нормы (4,06±0,26 пмоль\л; р<0,05) Кроме того, нами обнаружена достоверная обратно пропорциональная зависимость между содержанием свободного трийодтиронина и холестерина (г=-0,29; р=0,04).

Вторым фактом, подтверждающим нашу гипотезу о влиянии свободного трийодтиронина на белково - синтетическую функцию печени у больных ХГС, является установленная динамика уровня ТЗ св. и альбумина в процессе развития заболевания (рис. 2).

Рис. 2. Содержание свободного ТЗ и альбумина у больных ХГС на разных стадиях фиброза

Таким образом, регулирующее влияние свободного трийодтиронина на синтез белков в печени может объяснить полученное нами прогрессивное повышение содержание ТСГ по мере развития фиброза.

Изменения показателей тиреоидного статуса в сыворотке крови в сопоставлении с клинико-лабораторными параметрами также изучались у 34 больных ХГС, получивших противовирусную терапию (комбинированную терапию рекомбинантным альфа-интерфероном с рибавирином - 18 человек и монотерапию альфа-интерфероном - 16 человек). Нашим больным

стандартный интерферон-а назначался парентерально по 3 млн. МЕ 3 раза в неделю, пегелированный - по 180 мкг или 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю, рибавирин - внутрь по 800-1200 мг (в зависимости от генотипа ВГС и массы тела) в сутки. Общая продолжительность комбинированной терапии при За генотипе ЫСУ составила 6 месяцев. В остальных случаях лечение продолжалось до 1 года. Контрольную группу составили 29 пациентов, получивших только базисное лечение (поливитамины, гепатопротекторы и др.). Необходимо отметить, что обе группы были статистически однородны и не различались по полу, возрасту, массе тела, предполагаемой длительности инфекционного процесса, вирусной нагрузке, генотипу вируса, уровню цитолитического синдрома, степени активности и стадии патологического процесса в печени. У всех пациентов отмечался цитолиз гепатоцитов, а в крови определялась РНК ЫСУ методом ПЦР. Контрольная и опытная группы больных были статистически однородны по содержанию тиреоидных гормонов, тиреотропного гормона, тироксин-связывающего глобулина, активности Т-захвата, а также по уровню специфических антител к тканям щитовидной железы.

В дальнейшем мы провели анализ динамики основных клинико-лабораторных показателей на фоне противовирусной терапии в сравнении с контрольной группой (табл. 3). Из приведенных данных видно, что этиотропное лечение достоверно снижало частоту выявления цитолитического синдрома и РНК ЫСУ. При этом активности АлАТ в опытной группе после лечения уменьшилась в 5,6 раза и находилась в пределах нормы. Таким образом, эффективность проводимой терапии составила 67,6+7,9%. В контрольной группе статистически значимых различий до и после терапии не наблюдалось.

Параллельно с изучением эффективности противовирусной терапии в нашей работе мы проанализировали динамику изменения уровня антител к ТПО и ТГ, гормонов щитовидной железы, а также содержания ТСГ в

сыворотке крови пациентов до и после лечения. Полученные данные представлены в табл. 4.

Таблица 3

Динамика основных клинико-лабораторных показателей у больных ХГС на фоне противовирусной терапии,

Период Показатели Опытная фуппа Контр.груп.

До лечения АлАТ > N (%) 100 100

АлАТ (Е/л) 203,9±29,04 216,9±28,14

РНК НСУ+ (%) 100 100

После лечения АлАТ> N (%)*** 32,4+7,9*** 92,5+6,4

АлАТ (Е/л)*** 36,2+9,6*** 168,6+21,8

РНК НСУ+(%)*** 35,3+8,1*** 89,3+5,3

Ответ на лечение (%)*** 67,6+7,9 7,7+5,3

*р<0,05; *** р<0,001 *р<0,05; *** р<0,001

при сравнении двух групп при сравнении в группах

(опытной и контрольной) (до и после лечения)

В результате проведенных нами исследований установлено, что изменений титров антител к тиреоглобулину и к тиреопероксидазе выявлено не было, а в ряде случаев получено даже их снижение. На основании полученных результатов можно констатировать, что интерферонотерапия у мужчин с хроническим гепатитом С не приводит к развитию аутоиммунного тиреоидита. Косвенным подтверждением того, что при применении интерферона у больных вирусным гепатитом щитовидная железа остается интактной, является тот факт, что маркер инвазивного повреждения щитовидной железы - тиреоглобулин в группах сравнения количественно не изменялся.

При изучении динамики содержания тироксин связывающего белка в группе больных, получавших интерферон, и в контрольной группе, до и после лечения достоверных отличий не было. Данный показатель находился

в пределах физиологической нормы. То же самое можно сказать и об активности связывания тиреоидных гормонов с белками переносчиками, которая характеризуется в нашей работе показателем Т-ир. Эти данные свидетельствуют, что изменений со стороны белков, переносящих гормоны щитовидной железы, в процессе интерферонотерапии не происходило.

Таблица 4

Динамика показателей тиреоидного статуса у больных ХГС до и после

лечения (Х+тх).

Период Показатели Опытная груп. Контр.груп.

До лечения ТТГ (мЕд\л) 1,39+0,25 1,44± 0,12

ТЗ (нмоль\л) 1,71+0,09 1,69± 0,05

ТЗсв(пмоль\л) 6,9±0,039 6,7± 0,26

Т4(нмоль\л) 149,9±4,66 148,2 ±4,38

Т4св(пмоль\л) 20,39± 2,77 18,46±1,38

ТСГ (нг\мл) 24,1± 1,44 25,3± 1,18

Анти-ТПО (Ед\мл) 4,7±0,23 3,04±0,04

АТТГ (Ед\мл) 0,17±0,14 0,29±0,21

ТГ (нг\мл) 19,9±2,3 15,53±1,71

Т-ир (ТВ!) 0,91±0,01 0,88±0,05

После ТТГ (мЕд\л) 1,36±0,26 1,41±0,16

лечения ТЗ (нмоль\л) *** 1,14±0,07*** 1,49± 0,15

ТЗсв(пмоль\л) *** 4,9±0,43*** 6,4± 0,36

Т4(нмоль\л) *** 105,7±4,12*** 142,7 ±3,98

Т4св(пмоль\л) 25,79±2,46 20,74±1,52

ТСГ (нг\мл) 23,76 ±1,54 27,3± 2,68

Анти-ТПО (Ед\мл) 2,80±0,31 2,92±0,49

АТТГ (Ед\мл) 0,36*0,03 0,59±0,19

ТГ (нг\мл) 21,9±2,11 16,29±1,43

Т-ир (ТВ1) 0,83± 0,01 0,93±0,03

** р<0,01; *** р<0,001 *** р<0,001

при сравнении двух групп при сравнении в группах

(опытной и контрольной) (до и после лечения)

Уровень тиреотропного гормона на фоне противовирусной терапии не измененялся. Это подтверждает отсутствие функциональных нарушений щитовидной железы в следствие интерферонотерапии.

Следует отметить достоверное снижение количества общего ТЗ, ТЗсв и Т4 после лечения. Так, уровень тироксина снизился в 1,4 раза и составил 105,7±4,12 нмоль\л (норма 53-158 нмоль\л), уровень трийодтиронина снизился в 1,7 раза и составил 1,14±0,07 нмоль\л (норма 1,0-2,8 нмоль\л). Содержание свободного трийодтиронина составило 4,9±0,43 пмоль\л (норма 2,5-5,8 пмоль\л), что было в полтора раза меньше, чем до лечения. Достоверных изменений в уровнях свободного тироксина выявлено не было.

Изучение показателей тиреоидного статуса в группе больных вирусным гепатитом С после лечения в зависимости от ответа на проводимую противовирусную терапию показало, что большинство параметров достоверно не различалось в сравниваемых группах. Исключение составило содержание тироксин-связывающего глобулина, которое было почти в полтора раза выше в группе больных, не ответивших на противовирусное лечение. Учитывая, что интерферон обладает противовирусным действием и как следствие нормализует функцию печени, то можно предположить, что у больных, не ответивших на лечение, высокий уровень ТСГ закономерно является одним из биохимических критериев эффективности противовирусной терапии.

В свою очередь, сравнительный анализ показателей тиреоидного статуса в группах больных, ответивших и не ответивших на лечение, обнаружил, что наибольшей прогностической значимостью обладал свободный трийодтиронин. В группе больных, ответивших на лечение, его содержание было достоверно выше, чем в группе больных без ответа на противовирусную терапию. Возможно это связано с протеосинтетической функцией гормонов щитовидной железы. Данный механизм может быть реализован через взаимодействие ТЗсв с рецепторами клеточных ядер, что проявляется увеличением образования РНК в кариоцитах и приводит к

стимуляции белкового синтеза в виде ростовых и дифференцировочных реакций. Таким образом, исходный уровень ТЗсв. до лечения является одним из предикторов эффективности этиопатогенетической терапии ВГС.

ВЫВОДЫ

1. У мужчин, преимущественно молодого возраста, малосимптомное, но прогрессирующее течение вирусного гепатита С характеризуется отсутствием клинико-инструментальных признаков поражения щитовидной железы.

2. Содержание в крови тиреотропного гормона, свободного тироксина, тиреоглобулина не изменяется у мужчин на разных стадиях хронического гепатита С. При этом течение заболевания не сопровождается появлением антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе. Установленные закономерности свидетельствуют об отсутствии функциональных нарушений щитовидной железы и ее аутоиммунного повреждения.

3. Достоверное увеличение уровня свободного трийодтиронина (6,77 ± 0,21 пмоль\л), а также значимое нарастание содержания общих тиреоидных гормонов и тироксин-связывающего глобулина по мере прогрессирования НСУ- инфекции связаны с их переферическим метаболизмом. Данные изменения, вероятно, имеют компенсаторно-приспособительный характер и направлены на поддержание белково - синтетической функции печени.

4. Назначение противовирусной терапии с использованием альфа -интерферона приводит к первичной ремиссии в 67,6% случаев и достоверному снижению содержания в крови трийодтиронина, тироксина, свободного трийодтиронина, что может свидетельствовать о нормализации функции печеночных клеток и улучшении метаболизма тиреоидных гормонов. При этом интерферонотерапия не вызывает изменений содержания в крови тиреотропного гормона, свободного тироксина, тиреоглобулина и повышения уровня антител к тканям щитовидной железы.

5. Исходное содержание в крови свободного трийодтироннна может быть прогностическим критерием эффективности противовирусной терапии

у больных хроническим гепатитом С: высокий уровень гормона является благоприятным фактором в отношении ответа на лечение и, наоборот, низкий уровень - неблагоприятным предиктором для достижения противовирусного эффекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У мужчин, инфицированных вирусом гепатита С, повышение в крови содержания тиреоидных гормонов (ТЗ, Т4, ТЗсв) и тироксин связывающего глобулина не является свидетельством поражения щитовидной железы.

2. При отсутствии клинико-инструментальных признаков поражения щитовидной железы у мужчин с хроническим гепатитом С в алгоритм диспансерного динамического наблюдения не целесообразно включать определение в крови содержания тиреотропного гормона, свободного тироксина, тиреоглобулина, а также антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе.

3. Высокий уровень свободного трийодтиронина является благоприятным предиктором положительного ответа на противовирусную терапию.

4. При мониторинге противовирусной терапии хронического гепатита С целесообразно определение содержания тироксин-связываюшего глобулина, который является одним из биохимических критериев эффективности этиотропного лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Жданов К.В., Пастушенков В.Л., Гусев Д.А., Рукина Н.Ю. Функциональное состояние щитовидной железы при хроническом гепатите С у лиц молодого возраста.// Тез. докл. VI Рос. съезда врачей-инфекционистов. -СПб., 2003 .-С. 132.

2. Рукина Н.Ю., Пастушенков В.Л., Гусев Д.А., Сапегин АА. Выявление корреляционных связей между содержанием в крови АФП и

уровнем гормонов щитовидной железы у больных вирусным гепатитом С.// Сборник научных работ врачей 442 ОВКГ им. З.П. Соловьева. -СПб., 2004. -С.77.

3. Рукина Н.Ю., Пастушенков В.Л., Гусев ДА, Астахова А.В. Состояние щитовидной железы у больных хроническим гепатитом С на разных стадиях фиброза // Дальневосточный медицинский журнал. - 2004.-№4.-С.9-14.

4. Жданов К.В., Пастушенков В.Л., Гусев ДА, Рукина Н.Ю. Исследование гормонов щитовидной железы при хроническом гепатите С // Узловые вопросы борьбы с инфекцией: Тез. докл. Рос. Науч.- практ. конф. -СПб., 2004. - С.23-24.

Подписано в печать 13.*~1е<1

пл. Тираж

Объем 1'/:

100 экз.

Формат 60x84'/|4. Заказ № ц 54

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

íl 5? 2 7

Оглавление диссертации Рукина, Наталья Юрьевна :: 2004 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О

НСУ-ИНФЕКЦИИ И ЕЕ ВЛИЯНИИ НА ФУНКЦИЮ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ И МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С.

ГЛАВА 4. СОСТОЯНИЕ ТИРЕОИДНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С НА РАЗНЫХ СТАДИЯХ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ИНТЕРФЕРОНОМ НА ТИРЕОИДНЫЙ СТАТУС БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С.

Введение диссертации по теме "Клиническая лабораторная диагностика", Рукина, Наталья Юрьевна, автореферат

Важнейшей особенностью HCV-инфекции является ее преимущественно скрытое течение. Оставаясь в течение долгого периода не распознанными, инфицированные ВГС становятся основным источником инфекции, сохраняющей своих возбудителей как биологический вид. Более того, длительная персистенция возбудителя приводит к частой хронизации, которая на протяжении многих лет может не вызывать субъективных нарушений в самочувствии больных, тем самым не давая повода обратиться к врачу и выявить заболевание. Однако, манифестируя уже на стадии хронического гепатита и цирроза печени, с возможными внепеченочными проявлениями, HCV-инфекция резко ограничивает терапевтические возможности клинициста (Виноградова Е.Н., 1997; Соринсон С.Н., 1998; Антонова Т.В., 1999; Рахманова А.Г. и соавт.,1999; Жданов К.В., 2000; Ивашкин В.Т., 2002).

Одной из малоизученных проблем является влияние вирусного гепатита С на состояние эндокринной системы, в частности, на функциональное состояние щитовидной железы. Печень играет важную роль в процессах метаболизма, транспорта, хранения и экскреции тиреоидных гормонов. Последние в ней дейодируются, дезаминируются и декарбоксилируются, соединяются с глюкуроновой и серной кислотами (Miller L.J., Gormon С.А., 1978). Известно, что гормоны щитовидной железы регулируют белково- синтетическую функцию печени, в то же время транспортные белки тиреоидных гормонов, в частности, тироксин-связывающий глобулин, тироксин-связывающий преальбумин, альбумин синтезируются в печени. В связи с нарушением при вирусном гепатите С белково-синтетической функции печени может страдать транспорт тиреоидных гормонов. (Теппермен Дж., Теппермен X., 1989). В то же время доказано, что существует и обратная связь между содержанием гормонов щитовидной железы и функцией печеночной клетки (Oppenheimer J. Н. et al., 1995).

По мнению ряда авторов, ХГС нередко приводит к развитию дисфункции щитовидной железы. Другие утверждают обратное (Игнатова Т.М. и соавт., 1998; Ferri С. et al., 1997; Hadziyannis S.J., 1997; McMurray R.W., 1998). Дискутабельным является и вопрос об аутоиммунных поражениях щитовидной железы у больных ВГС с возможной манифестацией на фоне противовирусной терапии (Custro N. et al., 1997; Amenomori M. et al., 1998; Fernandez-Soto L. et al., 1998; ). Вместе с тем, следует признать, что на сегодняшний день нет четкого представления о значении интерферонотерапии в отношении развития тиреоидной дисфункции у пациентов с ХГС. В этой связи становится особенно актуальным изучение тиреоидного статуса при вирусном гепатите С.

Задачи исследования: 1. Изучить основные клинико-инструментальные параметры щитовидной железы в сопоставлении с клинико-лабораторными показателями и морфологическими изменениями в печени у больных гепатитом С.

2. Определить показатели тиреоидного статуса на разных стадиях заболевания у мужчин с вирусным гепатитом С.

3. Оценить влияние противовирусной терапии на показатели тиреоидного статуса у больных хроническим гепатитом С.

Положения, выносимые на защиту:

1. Прогрессирующее, но малосимптомное течение гепатита/С у мужчин не приводит к изменению клинико-инструментальных и лабораторных показателей состояния щитовидной железы, что свидетельствует об отсутствии ее функциональных и аутоиммунных нарушений (выводы 1,2).

2. Развитие HCV-инфекции сопровождается повышением содержания тироксина (Т4), трийодтиронина (ТЗ), свободного трийодтиронина (ТЗсв.) и тироксин-связывающего глобулина (ТСГ), что связано с их периферическим метаболизмом и формированием комплекса компенсаторно - приспособительных реакций в печени, направленных на поддержание ее функций (вывод 3).

Научная новизна.

Установлено, что у мужчин в процессе развития вирусного гепатита С и на фоне интерферонотерапии не происходит нарушений функционального состояния и аутоиммунного повреждения щитовидной железы.

Выявлено, что у больных ХГС повышение содержания периферических тиреоидных гормонов, особенно свободного трийодтиронина, имеет компенсаторно-приспособительный характер.

Практическая значимость.

Доказано, что у мужчин, инфицированных вирусом гепатита С, повышение в крови содержания тиреоидных гормонов (тироксина, трийодтиронина, свободного трийодтиронина) и тироксин-связывающего глобулина не является свидетельством поражения щитовидной железы.

Показано, что при отсутствии клинико-инструментальных признаков поражения щитовидной железы у мужчин с ХГС в алгоритм диспансерного динамического наблюдения не целесообразно включать определение в крови содержания тиреотропного гормона, свободного тироксина (Т4св.), тиреоглобулина, а также антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе.

Апробация и реализация работы.

Петербург, 2004).

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-лабораторная оценка функционального состояния щитовидной железы у мужчин с вирусным гепатитом С"

ВЫВОДЫ

3. Достоверное увеличение уровня свободного трийодтиронина (6,77 + 0,21 пмоль\л), а также значимое нарастание содержания общих тиреоидных гормонов и тироксин-связывающего глобулина по мере прогрессирования HCV-инфекции связаны с их периферическим метаболизмом. Данные изменения, вероятно, имеют компенсаторно-приспособительный характер и направлены на поддержание белково - синтетической функции печени.

4. Назначение противовирусной терапии с использованием альфа -интерферона приводит к первичной ремиссии в 67,6% случаев и достоверному снижению содержания в крови трийодтиронина, тироксина, свободного трийодтиронина, что может свидетельствовать о нормализации функции печеночных клеток и улучшении метаболизма тиреоидных гормонов. При этом интерфероно-терапия не вызывает изменений содержания в крови тиреотропного гормона, свободного тироксина, тиреоглобулина и повышения уровня антител к тканям щитовидной железы.

5. Исходное содержание в крови свободного трийодтиронина может быть прогностическим критерием эффективности противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С: высокий уровень гормона является благоприятным фактором в отношении ответа на лечение и, наоборот, низкий уровень — неблагоприятным предиктором для достижения противовирусного эффекта.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У мужчин, инфицированных вирусом гепатита С, повышение в крови содержания тиреоидных гормонов (ТЗ, Т4, ТЗсв) и тироксин-связывающего глобулина не является свидетельством поражения щитовидной железы.

4. При мониторинге противовирусной терапии хронического гепатита С целесообразно определение содержания тироксин-связывающего глобулина, который является одним из биохимических критериев эффективности этиотропного лечения.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Рукина, Наталья Юрьевна

1. Аммелюшкина В.А. Иммунохимический анализ. Выбор метода // Рос. журн. лаборатория - 2001. - №8.- С.8-9.

2. Антонова Т.В. Вирусные гепатиты в группах риска гемоконтактного инфицирования// Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней.- СПб., 1999.- С. 15-16.

3. Антонова Т.В. Клинические и эпидемиологические проблемы вирусных гепатитов у подростков // Проблема инфекции в клинической медицине.- СПб., 2002.-С.17-18.

4. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит, как системное заболевание, М.: Медицина, 1981г. - 248 с.

5. Аруин П.И. Апоптоз и патология печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1998. Т.8, №2.-С.6-11.

6. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Универсум паблишинг, 1998. -583с.

7. Балаян М.С. Михайлов М.И. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты-2-е изд. с перераб. и доп. - М.: Амипресс, 1999.-304 с.

8. Боровиков В.П. Боровиков И.П. Statistica статистический анализ и обработка данных в среде Windows.- М.: ИИД "Филинъ", 1997.- 608 с.

9. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1998.-704с.

10. Ю.Буеверов А.О. Иммунологические механизмы повреждения печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998.-Т.8, №5.-С.18-21.

11. П.Вакрушев Я.М., Трусов В.В., Виноградов Н.А., Печень и гормоны. -Ижевск: Б.и., 1992. 112 с.

12. Виноградова Е.Н. Вирусный гепатит С. СПб.: Федер. НИИ мед. пробл. формирования здоровья, 1996. - 24 с.

13. З.Виноградова Е.Н. Вирусные гепатиты В и С (проблемы диагностики и терапии): Автореф.дис. д-ра мед.наук. СПб., 1997.- 40 с.

14. Н.Воробьев О.В. Хронический гепатит С латентного и манифестного течения: Сравнительная характеристика спектра анти-HCV и содержание вирусной РНК в сыворотке крови и слюне: Автореф.дис. . канд. мед. наук. 2000. 20 с.

15. Вратислав Ш. Патофизиология желез внутренней секреции. -Прага: Авиценум, 1987.-493 с.

16. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология.- М.: Универсум паблишинг, 2000. 673 с.

17. Егорова A.M., Осипов А.П., Дзантиев Б.Б. и др.Теория и практика иммуноферментного анализа. М.: Высшая школа, 1991. - 288 с.

18. Жданов К.В. Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. СПб., 2000.- 44 с.

19. Жданов К.В., Кошиль О.И., Лобзин Ю.В. и др. Латентные формы вирусных гепатитов В, С и D: диагностика, лечение профилактика. Методические рекомендации. М.: Б.и., 2002. - 47с.

20. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных. М.: Медицина, 1988. - 232 с.

21. Ивашкин В.Т., Минасян Г.А., Уголев A.M. Теория функциональных блоков и проблемы клинической медицины. -Л.: Наука, 1990.-303с.

22. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей.- М.: ООО «Издат. дом «М-Вести», 2002.- 416 с.

23. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронического гепатита С. // Терапевт.арх. -1998.-Т.70, № 2.-С. 9-16.

24. Касаткина Э.П., Шилин Д.Е., Рюмин Г.А. и др. Референтные величины гормональной нормы тиреоидного статуса детей и подростков г. Москвы (по даннымИФА на наборах ROCHE, Швейцария)//

25. Материалов семинара «РОШ МОСКВА»: Диагностические аспектыприменения ИФА тест - систем «ROCHE». М. 1996.- С. 38-42.

26. Калинина О.В., Мукомолов C.JI. Молекулярная эпидемиология гепатита С. // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.-2000. -№3. -С.9-15.

27. Киселев О.И., Яковлев А.А., Виноградова Е.Н. и др. Распространение генотипов вируса гепатита С в Санкт-Петербурге и их клиническая характеристика. // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. -СПб., 1997. Т.1. - С.53-61.

28. Калинина Н.М., Кетлинский С.А., Иммунология для врача / Н.М. Калинина, С.А. Кетлинский СПб.: Гиппократ, 1998. - 156 с.

29. Кондрор В.И. Современные проблемы эндокринологии// Пробл. эндокринол. 1999. - Т.44.-№ 1. - С. 3-8.

30. Кондрор В.И. Молекулярно генетические аспекты тиреоидной патологии// Пробл. эндокринол. 2001. - Т.46.-№ 5. - С. 3-9.

31. Крель П.Е. Клиническое значение полимеразной цепной реакции при лечении хронических гепатитов В и С. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. - Т.8.- №5. - С.45-47.

32. Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М. Вирусные гепатиты. -СПб.: Фолиант, 1999.- 104 с.

33. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С. // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. 1997. - №1. - С.12-16.

34. Львов Д.К. Вирусный гепатит С «ласковый убийца» // Рос. гастроэнтерологический журн. -1995. - №1. - С. 4-6.

35. Львов Д.К. Вирусные гепатиты С и G // Вопр. вирусологии.-1998.-№2.-С.54-58.

36. Маенский Д.Н., Зубахин А.А. Клеточно-молекулярные механизмы формирования цирроза печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, копропроктологии.- 1998.- №6.-С6-12.

37. Михайлов М.И. Лабораторная диагностика вирусных гепатитов// Лаборатория.- 1999.-№1.-С.З-6.

38. Мукомолов С.Л. Вирусный гепатит С. Клинико-эпидемиологическая и лабораторная характеристика: Автореф. дис. .д-ра мед. наук.-СПб.,1994.- 36 с.

39. Мукомолов С.Л. Куда же мы движемся? // Медицина для всех.-1998.-№1.-С.6-7.

40. Павлова Г. А. Клинико-биохимические особенности синдрома энтеральной недостаточности при патологии органов желчевыводящей системы и поджелудочной железы у лиц молодого возраста: Автореф. дис. канд. мед.наук Челябинск, 2000.- 34с.

41. Подымова С.Д. Болезни печени / С.Д. Подымова. М.: Медицина, 1998.- 704с.

42. Подымова С.Д., Уланова И.Н., Большаков Т.Д. Основныые показатели тиреоидного статуса у больных с хроническим заболеваниями печени //Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коллопроктологии. 1997г.-Т.7, №3. cl07 - 110

43. Рахманова А.Г., Пригожина В.К., Неверов В.А. и др. Вирусные гепатиты СПб.: Изд-во ССЗ, 1995. - 35 с.

44. Рахманова А.Г., Демиденко Т.П., Кузнецов Н.И. и др. Этиопатогенетическая терапия репликативных форм вирусных гепатитов В и С СПб.: Б.и., 1998.- 41 с.

45. Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Виноградова Е.Н. Хронические вирусные гепатиты (вопросы классификации и регистрации)// Эпидемиология и инфекц. болезни.- 1999.- №1.- С.38-42.

46. Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология: Пер. с анг. / А Ройт, Д. Бростофф, Д. Мейл М.: Мир. 2000. - 780с.

47. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. проф. Ю.В. Лобзина. СПб. Б.и., 2000. - 936 с.

48. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях М.: Б.и., 2002. - 255 с.

49. Серов В.В., Севергина Л.О., Секамова С.М. и др. Сравнительная морфологическая характеристика хронических вирусных гепатитов В и С //Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1999.-Т.9, №1.-С.36-40.

50. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М: Медицина, 2002. - 383 с.

51. Серов В.В., Лапшин К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. М.: Медицина, 1989. - 336 с.

52. Сидорин B.C. Окулярное морфометрическое устройство многоцелевого назначения // Сб. изобретений и рац. предложений Л., 1988.- Вып. 19. - С.86-87

53. Сильвестрова С.Ю. Особенности липидного обмена при вирусном гепатите С// Эксперим. и клин, гастроэнтерология 2003. №1. С16-18.

54. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб.: Теза, 1998.- 306 с.

55. Теппермен Дж., Тепперман X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс: Пер.с англ. М.: Мир , 1989.-656с.

56. Трошина Е.А., Абдулхабирова Ф.М. Синдром эутиреоидной патологии// Пробл. Эндокринол. 2002. - Т. 47, № 6. - С. 34 - 36.

57. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Святский Б.А. и др. Гепатит С у детей. М.: Б.и., 1999. -.35 с.

58. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы.- 999.-№3. С. 9-16.

59. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Практ. руководство: Пер. с англ. М.: Гэотар Медицина, 1999. - 864 с.

60. Шилин Д.Е. Актуальные вопросы лабораторной диагностики заболеваний щитовидной железы Современные рекомендации международных организаций // Лаборатория.- 2002. №3. - С.22-26.

61. Шилин Д.Е. Гормональный анализ в диагностике заболеваний щитовидной железы// Диагностические аспекты применения тест-систем Roche.-M.; -1997. С. 21-33.

62. Ющук Н.Д., Знойко О.О., Огиенко О.Л. и др. Спектр антител к антигенным детерминантам HCV у больных гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1998. -Т.8.- №5.-С.35-39.

63. Agnello V., Chung R.T., Kaplan L.M. A role for hepatitis С vims infection in type II cryoglobulinemia // N. Engl. J. Med. 1992. - Vol. 327, № 5- P. 1490-1495.

64. Almasio P, Di Marco V, Bonura С et al. Viral and host factors in determing response of relapsers with chronic hepatitis С to retreatment with interferon// Dig.Dis.Sci. 1999. Vol.44, № 5. - P. 1013-1019.

65. Alter H.J. To С or not to C: These are the question // Blood. 1995. -Vol.85, N7.-P.1681-1695.

66. Amenomori M., Mori Т., Fukuda Y., et al. Incidence and characteristics of thyroid dysfunction following interferon therapy in patients with chronic hepatitis СП Intern. Med. 1998. Vol. 37, № 2. - P. 246-252.

67. Andreone P., Zignego A.L., Cursaro C., et al. Prevalence of monoclonal gammopathies in patients with hepatitis С virus infection // Ann. Intern. Med. 1998 Vol. 129, № 2. - P. 294-298.

68. A1-Serag HB, Hammpel H, Yeh с et al.Extrahepatic manifestations of hepatitis С among United States male veterans// Hepatology 2002. — Vol. 36, №6.-P. 1439-1445.

69. Bassett S.E., Brasky K.M., Lanford R.E. Analysis of hepatitis С virus-inoculated chimpanzees reveals unexpected clinical profiles. J. Virol. 1998, 72, 2589-2599

70. Berris В., Feinman SV. Thyroid dysfunction and liver injury following alpha- interferon treatment of chronic viral hepatitis// Dig Dis Sci 1991. -Vol. 36, № 6. P. 1657-1660.

71. Bertoletti A., D'Elios M.M., Boni C. et al. Different cytocine profiles of intrahepatic T cells in chronic hepatitis В and hepatitis С virus infections // Gastroenterolgy -1997.-Vol.112, №1.-P. 193-199.

72. Blum H.E. Variants of hepatitis В, С and D viruses: Molecular biology and clinical significance // Digestion. 1995. - Vol.56, №2. - P.85-95.

73. Botarelli P., Brunetto M.R., Minutello M.A. et al. T-lymphocyte response to hepatitis С vims in different clinical courses of infection // Gastroenterology 1993. Vol. 104, № 1. - P. 58-67.

74. Burioni R.,Plaisant P ., Manzin A. et al. Dissection of human humoral immune response against hepatitis С Virus E2 glycoprotein by repertoire cloning and generation of recombinant Fab fragments // Hepatology 1998. — Vol. 28, №4.-P. 810-814.

75. Cassani F., Cataleta M., Valentini P., et al. Serum autoantibodies in chronic hepatitis C: Comparison with autoimmune hepatitis and impact on the disease profile// Hepatology 1997. Vol. 26, № 3. - P. 561-566.

76. Chamberlian R.W., Adams N., Saud A.A., Simmonds P., Elliot R.M. Complete nucleotide sequence of a type 4 hepatitis С virus variant, the predominant genotype in the Middle East // J. Gen. Virol. 1997. Vol. 78, №6.-P. 1341-1347.

77. Chieux V, Hober D, Harvey J et al. The MxA protein level in whole blood lysates of patients with various viral infections // J.Virol.Meth. 1998. Vol. 70, № i.p. 183-191.

78. Choo Q.-L., Kuo G., Ralston R. et. al. Vaccination of chimpanzees against infection by hepatitis С virus // Proc. Natl. Acad. Sci. Usa. 1994. Vol. 91, №6.-P. 1294-1298.

79. Custro N., Montalto G., Scafidi V., et al. Prospective study on thyroid autoimmunity and dysfunction related to chronic hepatitis С and interferon therapy // J.Endocrinol.Invest. 1997. Vol. 20, № 2. - P. 374-380.

80. Di-Bisceglie A.M. Hepatitis С and hepatocellular carcinoma // J. Hepatol. -1997. Vol. 126, № 3. suppl.l. - P.34-38.

81. Di-Bisceglie A.M. Hepatitis С / A.M. Di-Bisceglie // Lancet. 1998. -Vol.351, №9099. -P.351-355.

82. Dickson R.C., Gaffey M.J., Ishitani M.B., et al. The international autoimmune hepatitis score in chronic hepatitis С // J. Viral Hepat. 1997. -Vol. 4,№ l.-p. 121-128.

83. Diepolder H.M., Zachoval K., Hoffman R.M. et al. Possible mechanism involving T-lymphocyte to response to non-structural protein 3 in viral clearance in acute hepatitis С infection // Lancet 1995. Vol. 346, № 8972. -P. 1006-1007.

84. Dubuisson J., Hsu H.H., Cheung R.C.,et al. Formation and intracellular localization of hepatitis С virus envelope glycoprotein complexes expressed by recombinant vaccinia and Sindbis viruses // J. Virol. 1994. Vol. 68. -P.6147-6160.

85. Emi K., Yuh K., Nakamuru K. et al. Possibility of contribution to chronicity of HCV infection of apoptosis in peripheral specific T-cells for HCV-related antigen // Gastroenterology 1997. - Vol.l 12, N4, suppl. - P.A1260.

86. Emilia G., Luppi M., Ferrari M.G., et al. Hepatitis С virus-induced leuko-thrombocytopenia and haemolysis // J. Med. Virol. 1997. Vol. 53, № 1. -P. 182-184.

87. Fan X.G., Liu W.E., Li C.Z. et al. Circulating Thl and Th2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection // Mediat. Inflamm.-1998.-Vol.7, №4.-P.295-297.

88. Ferri C., La Civita L., Zignego A.L., et al. Viruses and cancers: possible role of hepatitis С vims // Eur. J. Clin. Invest. 1997. Vol. 27, № 3. - P. 711-718.

89. Farci P., Alter H.J., Wong D.C. et. al. Prevention of hepatitis С virus infection in chimpanzees after antibody-mediated in vitro neutralization // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. Vol. 91, № 2. - P. 7792-7796.

90. Farthing M. Clinical guidelines on the management of hepatitis С -Gut.-2002.- Vol. 49, suppl. 1.- P. Ill-121.

91. OO.Fernandez-Soto L., Gonzalez A., Escobar-Jimenez F., et al. Increased risk of autoimmune thyroid disease in hepatitis С vs hepatitis В before, during, and after discontinuing interferon therapy // Arch. Intern. Med. 1998. Vol. 158, №6.-P. 1445-1448.

92. Ferrari C., Valli A., Galati L. T-cell response to structural and nonstructural hepatitis С virus antigens in persistent and self-limited hepatitis С virus infection // Hepatology. 1994. Vol. 19, N 2. - P. 289-295.

93. Fisfalen M.-E., DeGroot L. J. Molecular Endocrinology // Basic concepts and clinical correlation. New York, 1995. - P. 319 - 370.

94. Fried M.W., Schiffman M.L., Reddy R., et al. Peginterferon Alfa-2a Plus Ribavirin for Chronic Hepatitis С Virus Infection // New Engl. J. Med -2002. vol. 347,N 13. P. 975-982.

95. Funk J., Langeland Т., Schrumpf E. et al. Psoriasis induced by interferon-alpha // Br J Dermatol. 1991. Vol.125, N 2. - P. 463-465.

96. Gale M.J., Korth M.J., Katze M.G. Repression of the PKR protein kinase by the hepatitis С virus NS5A protein: a potential mechanism of interferon resistance//Clin.Diagn. Virol. 1998.-Vol. 10, N1.-P. 157-162.

97. Galla V., Rabbia F., Petrino R. et al. // Recenti Progr. Med. 1990. - Vol. 81. N 5.-P. 351 -355.

98. Gores G.J. Cell death by apoptosis // Gastroenterology. 1996. - Vol. 110, N5. - P.1238-1243.

99. Grovatto M., Pozzato S., Zorat F. et al. Peripheral blood neutrophils from hepatitis С virus infected patients are replication sites of the virus. // Haemotologica. 2000. - Vol.85,N4. - P.356-361.

100. Gowans EJ. Distribution of markers of hepatitis С virus infection throughout the body. // Semin: Liver Dis. 2000. - Vol.20, N1. - P.85-102.

101. Gluck T, Seelig R, Dette S et al. Parameters predicting response to alpha-interferon treatment in chronic hepatitis С // Hepatogastroenterology, 1997. Vol. 44, N 2. - P. 484-491.

102. Gregorio G.V., Pensati P., Iorio R., et al. Autoantibody prevalence in children with liver disease due to chronic hepatitis С virus (HCV) infection // Clin. Exp. Immunol. 1998. Vol. 112, № 2. - P. 471-476.

103. Hadziyannis S.J. The spectrum of extrahepatic manifestations in hepatitis С virus infection // J. Viral Hepat. 1997.-Vol.4, N1.- P.9-28.

104. Hadziyannis S.J., Papatheodoridis G.V., Dimou E. et al. Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with hepatitis В e antigen-negative chronic hepatitis В // Hepatology. 2000. Vol. 32, № 3. - P. 567.

105. Haller O, Frese M, Kochs G. Mx proteins: Mediators of innate resistance to RNA viruses. Rev.Sci.Tech. 1998. Vol. 17, N1. - P. 220-230.

106. Hayashi N., Mita E. Fas system and apoptosis in viral hepatitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol.12, N1. - P.223-226.

107. Heathcote E.J., Shiffman M.L., Cooksley W.G.E. et al. Peginterferon alpha-2a in-patients with chronic hepatitis С and cirrhosis // New Engl. J. Med. -2000. Vol.343, №23 P. 1673-1680.

108. Hiroishi K., Kita H., Kojima M. Cytotoxic T-lymphocyte response and viral load in hepatitis С virus infection // JlHepatol.-1997.-Vol.25, N3.-P.705-713.

109. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: The clinical spectrum of disease // Hepatology.- 1997. Vol. 26, №3, suppl. L. - P. 15-20.

110. Houghton M., Weiner A., Han J., Kuo G., Choo Q.L. Molecular biology of the hepatitis С viruses: implications for diagnosis, development and control of viral disease // Hepatology 1991.-Vol. 14, N2.- P.381-388.

111. Honda M., Brown E.A., Lemon S.M. Stability of a stem-loop involving the initiator AUG controls the efficiency of internal initiation of translation on hepatitis С virus RNA // RNA 1996.-Vol.2, N4.- P.955-986.

112. Ito Т., Lai M.M. An internal polypyrimidin-tract-binding protein-binding site in the hepatitis С virus RNA attenuates translation, which is relieved by the 3-untranslated sequence // Virology 1999.-Vol.254, N2.- P.288-296.

113. Kato N., Ootsuyama J., Sekiya H. et. al. Genetic drift in hypervariable region 1 of the viral genome in persistent hepatitis С virus infection // J. Virol. 1994.-Vol.68, N9.-P. 4776-4784.

114. Knolle P, Kremp S, Hohler T et al. Viral and host factors in the prediction of response to interferon-alpha therapy in chronic hepatitis С after long-term follow-up // J.Viral Hepat. 1998.-Vol.5, N2.- P.399-406.

115. Kumar U., Monjardino J., Thomas H.C. Hypervariable region of hepatitis С virus envelope protein (E2/NS1) in an agammaglobulinemic patient // Gastroenterol. 1994.-Vol.106, N5.- P. 1072-10075.

116. Ladenson P. W., Singer P. A., Ain К. В., et al. American thyroid association guidelines for detection of thyroid dysfunction. // Arch Intern Med. 2000 - Vol. 160, N8. - P. 1573 - 1575.

117. Lawal Z., Petrik J., Wong V.-S. et. al. Hepatitis С virus genomic variability in untreated and immunosuppressed patients // Virology 1997.-Vol.228, N1.-P.107-111.

118. Lemon SM, Thomas DL. Vaccines to prevent viral hepatitis // N.Engl J.Med. 1997.-Vol.336, N2.- P. 196-205.

119. Lerat H., Berby F., Trabaud M.A. et al. Specific detection of hepatitis С minus strand RNA in hematopoetic cells. // J. Clin. Invest. 1996. - Vol.97, N3. - P.845-851.

120. Lindgren S., Braun H.B., Michel G., et al. Absence of LKM-1 antibody reactivity in autoimmune and hepatitis-C- related chronic liver disease in Sweden // Swed. Int. Med. Liver Club. Scand.J.Gastroenterol. 1997.-Vol.32, N1.- P.175-178.

121. Luo J.C., Hwang S.J., Li C.P., et al. Clinical significance of serum autoantibodies in Chinese patients with chronic hepatitis C: Negative role of serum viral titre and genotype // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998.-Vol. 13, N3.- P.475-479.

122. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C., et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: Randomized trial // Lancet. 2001.- Vol. 358, № 9286.-P.958-965.

123. Marcellin P.,Benhamou J.P.|//Progress in liver diseases. 1995.-Vol.13-P.247-267.

124. McAllister J., Casino C.C., Davidson F. et al. Long-term evolution of the hypervariable region of hepatitis С virus in a common-source-infected cohort // J.Virol. 1998.-Vol.72, N9.- P.4893-4905.

125. McMurray R.W. Hepatitis C-associated autoimmune disorders. Rheum // Dis. Clin. North. Am. 1998.-Vol.24, N2.- P. 353-374.

126. Mc Ornish F., Yap P.L., Dow B.C. et al. Geographical distribution of hepatitis С virus genotypes in blood donors: an international collaborative survey // J Clin Microbiol 1994.-Vol.32, N4.- P.884-892.

127. Mazzaro C,. Efremov D.G., Burrone O., et al. Hepatitis С virus, mixed cryoglobulinaemia and non-Hodgkin's lymphoma. Ital //J. Gastroenterol. Hepatol. 1998.-Vol.30, N3.- P.428-434.

128. Miller L.J., Gormon С. A., Lo V.L.W. Gut Thyroid Interrelationships//Gastroenterology.-1978.-1978.-Vol. 75. N5. -P.901-911

129. Missale G., Bertoni R., Lamonoca V. et al. Different clinical behaviors of acute hepatitis С virus infection are associated with different vigour of the anti-viral cell-mediated immune response // J.Clin.Invest. 1996.-Vol.98, N2.- P.706-714.

130. Mondelli M. Is there a role for immune responses in the pathogenesis of hepatitis С //J. Hepatol. 1996. - Vol.25, N1. - P.232-239.

131. Nelson D., Marousis C., Davis G. et al. The role of hepatitis С virus-specific cytotoxic T-lymphocytes in chronic hepatitis С // J. Immunol. -1997. Vol.158, N3. - P.1473-1481.

132. Nousbaum J.B., Pol S., Nalpas В., Landais P., Berthelot P., Brechot C. Hepatitis С virus type lb (II) infection in France and Italy. Collaborative Study Group // Ann Intern Med 1995.-Vol.122, N1,- P.161-168.

133. Nishioka M., Morshed S.A., Kono K. et al. Frequency and significance of antibodies to P450IID6 protein in Japanese patients with chronic hepatitis С // J. Hepatol. 1997.-Vol.26, N2.- P. 992-1000.

134. Perrillo R.P. The role of liver biopsy in hepatitis С // Hepatology. 1997. -Vol.26, №3, suppl.l. - P.57-61.

135. Poynard Т., McHutchison J., Manns M. et al. Impact of pegylatedinterferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis С // Gastroenterology.- 2002.- Vol.122, N6.- P. 1303-1313.

136. Protzer U., Ochsendorf F.R., Leopolder-Ochsendorf A. et al. Exacerbation of lichen planus during interferon alfa-2a therapy for chronic active hepatitis С // Gastroenterology 1993.-Vol. 104, N5.- P.903-905.

137. Radkowski M., Kubicka J., Kisiel E. et al. Detection of active hepatitis С virus and hepatitis G virus/GB virus С replication in bone marrow in human subjects. // Blood. 2000. - Vol. 95, N12. - P.3986-3989.

138. Rivera J., Garcia-Monforte A., Pineda A., et al. Arthritis in patients with chronic hepatitis С virus infection // J. Rheumatol. 1999.-Vol.26, N2.- P. 420-424.

139. Shakil A.O., Conry-Cantilena C. et al. Volunteer blood donors with antibody to hepatitis С virus: clinical, biochemical, virologic, and histologic features. The Hepatitis С Study Group // Ann Intern Med 1995.-Vol.123, N2.- P.330-337.

140. Spengler U., Lechmann M., Irrgang B. et al. Immune responses in hepatitis С virus infection // J. Hepatol.-1996.-Vol.24, suppl.2.-P.20-25.

141. Silva M., Li X., Cheinquer H., Kolodny L. et al. HCV associated idiopathic thrombocytopenic purpura // Gastroenterology 1992.-Vol.102, N4.- P.A889.

142. Shimizu Y.K., Hijikata M., Iwamoto A. et. al. Neutralizing antibodies against hepatitis С virus and the emergence of neutralization escape mutant viruses //J. Virol. 1994.-Vol. 68, N4.- P.1494-1500.

143. Stolarczyk J. Liver biopsy in hepatitis // New trends in hepatology. 1996.-№92. - P.78.

144. Tsai S.L.,Lia Y.F., Chen M.H. et al. Detection of type 2-like T-helper cells in hepatitis С virus infection: Implications for hepatitis С virus chronicity // Hepatology 1997.-Vol.25, N2.- P.449-452.

145. Tokita H., Okamoto H., Iizuka H. et al. The entire nucleotide sequences of three hepatitis С virus isolates in genetic groups 7-9 and comparison withthose in the other eight genetic groups // J.Gen.Virol. 1998.-Vol.79, N5,-P. 1847-1857.

146. Van Doom L.-J., Capriles I., Maertens G. et al. Seguence evolution of the hypervariable region in the putative envelope region E2/NS1 of hepatitis С virus is correlated with specific humoral immune responses // J.Virol. 1995.-Vol.69, N2.- P. 773-778.

147. Van Herle A.J. Thyroid nodules and thyroid cancer // Endocrinology. -New York, 1983, P. 24-41.

148. Verbaan H., Carlson J., Eriksson S., et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis С infection and the interrelationship between primary Sjogren's syndrome and hepatitis С in Swedish patients //J.Intern.Med. 1999.-Vol.245, N1.- P.127-132.

149. Wada M, Kang KB, Kinugasa A, et al. Does the presence of serum autoantibodies influence the responsiveness to interferon-alpha 2a treatment in chronic hepatitis C? //Intern. Med. 1997.-Vol.36, N2.-P.248-254.

150. Wandl UB., Nagel-Hiemke M., May D. et al. Lupus-like autoimmune disease induced by interferon therapy for myeloproliferative disorders// Clin Immunol. Immunopathol. 1992.-Vol.65, N1,- P.70-74.

151. Wood J.D., Alpers D.H., Andrews P.L.R. Fundamentals of neurogastroenterology // Gut. 1999. - Vol.45, suppl.2. - P.6-16.

152. Yoshikura H., Hijikata M. Replication of hepatitis С virus // J. Viral Hepatitis. 1996. - Vol.3, N1. - P.3-11.

153. Yuki N., Hayashi N., Moribe T. et al. Relation of disease activity during chronic hepatitis С infection to complexity of hypervariable region 1 quasispecies // Hepatology.- 1997. Vol.25, №2. - P.439-446.

154. Zehender G., Meroni L., De Maddalena C. et al. Detection of hepatitis С virus RNA in CD 19 peripheral blood mononuclear cells of chronically infected patients // J.Infect.Dis. 1997.-Vol.176, N7.- P. 1209-1214.

155. Zeuzem S., Feinman V., Rasenack J. et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis С // New Engl. J. Med.- 2000.- Vol.343, №23.-P. 1666-1672.

156. Zignego A.L., M.DeCarli, M.Monti et al.Hepatitis С virus infection of mononuclear cells from peripheral blood and liver infiltrates in chronically infected patients // J. Med. Virol. 1995. - Vol. 47, № 1. - P. 58-65.