Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клиническое и патогенетическое значение вирусной нагрузки, нарушений иммунного и гормонального статуса и их коррекция при хронических вирусных гепатитах С и В у детей

ДИССЕРТАЦИЯ
Клиническое и патогенетическое значение вирусной нагрузки, нарушений иммунного и гормонального статуса и их коррекция при хронических вирусных гепатитах С и В у детей - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Клиническое и патогенетическое значение вирусной нагрузки, нарушений иммунного и гормонального статуса и их коррекция при хронических вирусных гепатитах С и В у детей - тема автореферата по медицине
Орехова, Елена Евгеньевна Иваново 2013 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.08
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Клиническое и патогенетическое значение вирусной нагрузки, нарушений иммунного и гормонального статуса и их коррекция при хронических вирусных гепатитах С и В у детей

На правах рукописи

ОРЕХОВА Елена Евгеньевна

КЛИНИЧЕСКОЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ, НАРУШЕНИЙ ИММУННОГО И ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ СИВУ ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иваново-2013

О 5 СЕН 2013

005532543

Работа выполнена на кафедре детских инфекционных болезней и эпидемиологии педиатрического факультета государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Баликин Владимир Федорович

Официальные оппоненты: Чередниченко Татьяна Васильевна,

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российский

национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России, кафедра инфекционных болезней у детей № 1, профессор кафедры

Вотякова Ольга Иннокентьевна,

доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Ивановская

государственная медицинская академия» Минздрава России, кафедра педиатрии и неонатологии института последипломного образования, профессор кафедры

Ведущая организация - Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт детских инфекций Федерального медико-биологического агентства»

Защита диссертации состоится « » (ил^лЗ^Л 2013 г. в /Й 00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 153012, Иваново, Шереметевский просп., д. 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России.

Автореферат разослан « » —' 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Жданова Людмила Алексеевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность научного исследования

Актуальность проблемы хронических вирусных гепатитов С и В (ХВГС и ХВГВ) определяется их широким распространением, в том числе среди детского населения, возможностью развития неблагоприятных ближайших (суперинфекция гепатотропными вирусами с развитием массивного некроза печени и фульминант-ной печеночной комы) и отдаленных исходов, среди которых хроническая печеночная недостаточность шунтового типа, прогреди-ентно текущий цирроз печени и первичная гепатоцеллюлярная карцинома, и, что особенно важно для практического здравоохранения, ранней инвалидизации детей (Нисевич Н. И., 2002; Учайкин В. Ф., 2003, 2008, 2012; Чередниченко Т. В., 2002, 2006, 2012; Каганов Б. С., 2009; Горячева Л. Г. и др., 2006, 2007; Баликин В. Ф., 1997, 2003; Chang М. Н., 2000; Bortolotti F., 2003; Broderick A. L., 2003; Bahar А., 2004; Karademir F., 2004; Broide E., 2006).

Несмотря на повышенное внимание к проблеме хронических вирусных гепатитов (ХВГ), до настоящего времени в детской ге-патологии вопросы вирусной репликации, их взаимосвязь с процессами воспаления и фиброза печени, механизмами иммунного реагирования, которые в детском возрасте существенно отличаются от таковых у взрослых, изучены недостаточно (Баликин В. Ф., 1997, 2012; Байда К. Ю„ 2003; Филимонов П. Н. и др., 2004; Дард-жания Р. А., Распопина О. В., 2005; Hsu Е. К., Murray К. F., 2008). До настоящего времени не определено клинико-патогенетическое значение вирусной нагрузки в течении ХВГС и ХВГВ у детей.

Еще менее исследованы вопросы гормональных изменений при ХГВС и ХВГВ у детей, а также аспекты иммунопатогенеза этих заболеваний, включающие взаимосвязь иммунного ответа и стрессорных гормонов. Вместе с тем формирование защитно-приспособительных реакций при патологических процессах определяется характером двусторонних связей между иммунной и ней-роэндокринной системами, которые составляют единую стрессор-но-адаптационную систему организма (Корнева Е. А., Шхинек Э. К., 1992; Pierpaoli W. et al., 2000; Sorkin E. et al., 2001; Roit I. M. et al., 2007). В то же время печень является органом химической

адаптации, в котором происходят основной метаболизм, инактивация и деградация пептидных и стероидных гормонов, синтез гормональных мессенджеров, транспортных белков, и хронические вирусные гепатиты серьезно нарушают эти процессы (Чиркин А. А., Данченко Е. О., 2010; Блюгер А. Ф., 1982). В этой связи длительное поражение печени вирусами гепатитов С и В (HCV и HBV) с сохранением активного воспаления и формированием фиброза обусловливает риск возникновения гормонального дисбаланса и может способствовать формированию патологии органов эндокринной системы, что в условиях гормонально-зависимых процессов дифференцировки органов и тканей в детском возрасте может нарушить рост и развитие организма, в том числе иммунной системы (Дильман В. М., 1982; Хайдарлиу С. X., 1984; Учай-кинВ. Ф., Чередниченко Т. В., 2004; Баликин В. Ф., 2003; Сорин-сон С. Н., 1999; Ивашкин В. Т., 2000, 2003; Каганов Б. С., 2009; Иноятова Ф. И., 2011; Шерлок Ш„ Доули Дж., 2002; Malik R., 2002; Hodgson Н„ 2002).

Остаются малоизученными и вопросы лечения детей с ХВГС и ХВГВ, что обусловлено, главным образом, ограниченностью арсенала противовирусных средств, разрешенных в педиатрической практике (Нисевич Н. И., 2000; Учайкин В. Ф. и соавт., 2000-2012; Каганов Б. С., Строкова Т. В., 2007-2010; Горячева, Л. Г., 20062011; Bahar А., 2004; Bortolotti F., 2003; Chang М. Н., 2000; Dikici В., Bosak V., 2002). Однако в последние годы в России разрешены к применению высокодозные короткодействующие (ин-трон) и пролонгированные — пегилированные альфа-2Ь и альфа-2а интерфероны (а-2Ь-ИФН и а-2а-ИФН), а также аналоги циклических нуклеотидов/нуклеозидов, что позволяет в настоящее время применять «золотой стандарт терапии» ХВГ и у детей, прежде всего при ХВГС.

Цель научного исследования — выявить особенности вирусной нагрузки, нарушений иммунного и гормонального статуса и их взаимосвязь с выраженностью воспалительного процесса и фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей для установления их патогенетической и диагностической значимости в течении заболевания и для оценки эффективности лечения.

Задачи научного исследования

1. Показать клинико-лабораторные особенности течения хронических вирусных гепатитов С и В у детей.

2. Установить особенности вирусной нагрузки НСУ и НВУ, ее взаимосвязь с активностью воспалительного процесса и выраженностью фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей и обосновать диагностическую значимость этого показателя.

3. Определить показатели иммунного статуса (С04+, С08+, СОЗ+ Т-лимфоцитов) в зависимости от уровня вирусной нагрузки, активности воспалительного процесса и выраженности фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей.

4. Выявить изменения уровня ряда гормонов гипофиза, надпочечников и щитовидной железы в зависимости от уровня вирусной нагрузки и показателей иммунного статуса, активности воспалительного процесса и выраженности фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей для установления их патогенетической значимости в течении заболевания.

5. Оценить эффективность применения препарата «Виферон» у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В с учетом показателей вирусной нагрузки, иммунного и гормонального статуса.

Научная новизна исследования

Установлены различия репликативной активности вирусов у детей при хронических гепатитах С и В и показана патогенетическая значимость вирусной нагрузки в течении этих заболеваний, которая характеризуется различной взаимосвязью репликации с выраженностью воспалительного процесса, фиброза печени и длительностью болезни.

Показано, что иммунодефицитные состояния, развивающиеся у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, отличаются частотой встречаемости и сроками формирования, и всегда ассоциированы с выраженной виремией.

Выделены особенности базальной секреции и нарушения межгормональных взаимосвязей ряда гипофизарных и

периферических гормонов надпочечников, щитовидной железы и соматотропина у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, зависящие от возраста больных, длительности заболевания, выраженности воспалительного процесса в печени, фиброза и активности вирусной репликации.

Установлены снижение вирусной нагрузки, в том числе до неопределяемых значений, и возможность коррекции иммунных нарушений с нивелированием иммунодефицитных состояний у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В при включении в схему терапии препарата «Виферон».

Практическая значимость исследования

Предложен способ оценки активности воспалительного процесса при отсутствии синдрома цитолиза у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В на основании определения уровня вирусной нагрузки.

При наличии высокой репликативной активности НСУ и НВУ рекомендовано включить в обследование детей с хроническими вирусными гепатитами С и В определение количества С04+ и СЭ8+ Т-лимфоцитов ввиду возможности развития у них иммунодефицитных состояний.

Включение в схему терапии хронических вирусных гепатитов С и В у детей препарата «Виферон» приводит к значимому снижению вирусной нагрузки, вплоть до неопределяемых значений, и оказывает иммуностимулирующий эффект с восстановлением показателей С04+ Т—лимфоцитов при иммунодефицитных состояниях.

У детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, наряду с определением уровня вирусной нагрузки, рекомендовано исследование показателей иммунного и гормонального статуса для контроля эффективности противовирусной терапии при использовании препаратов группы а-интерферона.

Положения, выносимые на защиту

Взаимосвязь активности вирусной репликации с выраженностью воспалительного процесса, фиброзом печени, формированием иммунодефицитных состояний и изменениями уровней стрес-сорно-адаптационных гормонов у детей при хронических гепатитах С и В показывает патогенетическую значимость вирусной нагрузки, иммунного и гормонального статуса в течении заболевания.

Выявление вирусной репликации на фоне отсутствия синдрома цитолиза при хронических вирусных гепатитах С и В у детей является маркером активности воспалительного процесса, что подтверждает диагностическую значимость определения вирусной нагрузки.

Применение препарата «Виферон» в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов С и В у детей приводит к стойкой вирусологической ремиссии и восстановлению показателей С04+ Т-лимфоцитов при иммунодефицитных состояниях.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования в форме алгоритмов диагностики и лечения внедрены в работу инфекционных отделений ОБУЗ «1-я Городская клиническая больница» г. Иванова, ОБУЗ ЦРБ г. Фурманова, ОБУЗ ЦРБ г. Шуи и ОБУЗ ЦРБ г. Кинешмы. Материалы исследования используются в педагогическом процессе на кафедре детских инфекционных болезней и эпидемиологии педиатрического факультета, на кафедре инфекционных болезней, военной эпидемиологии и дерматовенерологии ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России.

По материалам работы опубликовано информационное письмо для врачей г. Иванова и Ивановской области «Современная диагностика, лечение и профилактика хронических вирусных гепатитов С и В у детей».

Апробация работы

По материалам исследования опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 статьи - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Основные положения диссертации представлены и доложены на IX, X, XI Общероссийских конгрессах детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофи-лактики», «Педиатрия и инфекция» (Москва, 2010, 2011, 2012); Конгрессе педиатров стран СНГ (Кишинев, 2013); Ш, IV, V Ежегодных Всероссийских конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2011, 2012, 2013), а также на ежегодных научно-практических конференциях студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки» (Иваново, 2010, 2011, 2012, 2013).

7

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 49страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы и трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего $источника, в том числе отечественных и у «37 иностранных. Работа ил-

люстрирована ЗЪ таблицами, 8 рисунками, схемами,

содержит ¿Г выписок из историй болезни.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

Работа выполнена на базе «Гепатологического центра» (инфекционного отделения вирусных гепатитов № 4) ОБУЗ «1-я Городская клиническая больница» г. Иванова в период с 2010 по 2013 гг. Под наблюдением находились 117 детей с диагнозами ХВГС и ХВГВ в возрасте от 6 месяцев жизни до 18 лет, среди которых преобладали мальчики - 84 человека (71,8%), девочек было 33 человека (28,2%). Все дети с ХВГ не имели других инфекционных и сопутствующих соматических заболеваний, в том числе эндокринных и сопровождающихся иммунодефицитными состояниями, включая первичные их формы (критерии исключения).

Родители всех обследованных детей дали письменное информированное согласие на участие в исследовании, которое прошло экспертную оценку этического комитета ГОУ ВПО ИвГМА Мин-здравсоцразвития России (протокол № 3 от 12.04.2010 г.).

Обследование и лечение детей с ХВГС и ХВГВ в стационаре осуществлялось в соответствии со" Стандартом оказания медицинской помощи больным хроническим вирусным гепатитом (приказ МЗСР РФ № 571 от 21.07.2006 г.) и Протоколом диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С (04.03.2011 г.). Верификация ХВГ осуществлялась посредством выявления специфических серологических маркеров методом иммунофер-ментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем «Вектор-Бест» (Новосибирск) на микропланшетном ридере «Multiscan FC» («Termo Fisher», Финляндия): HBsAg, анти-НВс, анти-НВс IgM, анти-НВс IgG, анти-НВе, анти-HDV, анти-HDV IgM (для ХВГВ),

анти-HCV, анти-HCV IgM, анти-HCV IgG, анти-HCV NS3, NS4, NS5 (для ХВГС). Всем пациентам проводились: биохимическое исследование крови (определение уровня аланинаминотрансфера-зы (АлАТ) и аспарагинаминотрансферазы (АсАТ), общего билирубина и его фракций, общего белка и белковых фракций, глюкозы, мочевины, креатинина, щелочной фосфатазы, холестерина, ß-липопротеидов, сывороточного железа; наличие С-реактивного белка; тимоловая проба), развернутая коагулограмма (время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время, концентрация фибриногена в плазме, толерантность плазмы к гепарину, фибринолитическая активность, тромботест, протром-биновый индекс (ПТИ), международное нормализованное отношение (MHO), гематокрит, ß-фибриноген, ретракция кровяного сгустка). О степени выраженности фиброза печени и стадии ХВГ судили по результатам ультразвукового исследования печени, поведенного с помощью аппарата «MyLab 40» («eSaote», Германия) и по результатам эластометрии печени с учетом шкалы МЕТ А VIR -аппарат «FibroScan FS-502» («Echosens», Франция).

Для формулировки диагноза хронического вирусного гепатита использовали клиническую классификацию ХВГ у детей (Учайкин В. Ф., Нисевич Н. И., 2001) с учетом классификации ХВГ, рекомендованной Международной ассоциацией гастроэнтерологов (Лос-Анджелес, 1994), с указанием этиологии, степени активности воспалительного процесса и стадии фиброза печени.

У 62 больных, из них 32 ребенка с ХВГС и 30 - с ХВГВ, в динамике дополнительно определяли: выраженность виремии по уровню вирусной нагрузки (ВН) методом полимеразной цепной реакции в режиме «real time» (ПЦР-RT) с использованием тест-систем «Вектор-Бест» (Новосибирск) на термоциклере для амплификации нуклеиновых кислот «¡Cycler iQ5» («Bio-Rad» США); у детей с ХВГС проводили генотипирование HCV методом лайн-зондирования («¡Cycler iQ5»); показатели иммунного статуса по абсолютному количеству CD4+, CD8+, CD3+ Т-лимфоцитов методом проточной цитофлюметрии с использованием прибора «BD FACSCount» («Becton Dickinson Biosciences», США); показатели гормонального статуса по уровню базальной секреции гипофизарных тропинов - адренокортикотропного (АКТГ), тирео-тропного (ТТГ), соматотропного гормонов (СТГ) и периферических гормонов надпочечников - кортизола, кортико-

9 '

стерона и щитовидной железы - трийод гиронина (Т3) и тироксина (Т4 своб.) методом ИФА на микропланшетном фотометре «Multiskan EX» («Termo Electron», Германия).

В качестве группы контроля по показателям иммунного и гормонального статуса в исследование были включены 18 здоровых детей в возрасте от 6 месяцев жизни до 18 лет, обследованных по контакту в семейных очагах ХВГС и ХВГВ, не инфицированных HCV и HBV, без сопутствующей инфекционной и соматической патологии. Результаты обследования в группе контроля соответствовали аналогичным данным здоровых детей, указанных у разных актеров (Розен В. Б., 1994;Стефании Д. В., 1996; Федоров Г. Н., 2004; Никитина И. Д., 2006; Шабалов Н. П., 2003; Петеркова В. А., 2009; Симованьян Э. Н., 2011).

Все дети с ХВГС и ХВГВ получали базисную терапию, из них 31 ребенок ( 13 больных ХВГС и 18 - ХВГВ) - дополнительно противовирусную терапию (ПВТ) с применением препарата а-2Ь-ИФН «Виферон» отечественного производства, обладающего также иммуномодулирующим действием. Препарат в виде суппозиториев назначался по схеме два раза в сутки через 12 часов в течение 6 месяцев (первые 10 суток ежедневно, далее три раза в неделю через день) в следующих возрастных дозах: детям 6-12 месяцев жизни - по 500 тыс. МЕ/м2/сут, 1-7 лет - 3 млн МЕ/м2/сут, старше 7 лет - 5 млн МЕ/м2/сут; площадь поверхности тела рассчитывали по номограмме Гарфорда, Терри и Рурка. Обследование проводили в динамике трехкратно: первое - до лечения, второе -через 6 месяцев после назначения препарата (окончание терапии) и третье - через 6 месяцев после окончания лечения.

Математическая обработка данных проводилась стандартными методами вариационной статистики с использованием параметрических и непараметрических методик при помощи пакетов прикладных программ «Microsoft Excel 2010» и «Statistica» версии 6.0. Для определения информативной и диагностической значимости клинико-лабораторных показателей проводился расчет прогностических коэффициентов с использованием метода оценки информативности по Кульбаку и последовательного анализа Вальда.

Автор выражает благодарность за научное сотрудничество и помощь в организации и проведении исследования заведующему кафедрой детских болезней педиатрического факультета ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России, засл. деятелю науки РФ, д-ру

10

мед. наук, проф. Р. Р. Шиляеву, главному врачу А. П. Щуренкову и заведующей клинико-диагностической лабораторией Т. В. Реки-ной ГБУЗ Ивановской области «Центр по борьбе и профилактике со СПИД и инфекционными заболеваниями», а также сотрудникам инфекционного отделения № 4 ОБУЗ «1-я Городская клиническая больница» г. Иванова.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Среди 117 наблюдавшихся детей у 51 ребенка (43,6%) был диагностирован ХВГС, у 66 (56,4%) - ХВГВ, из них у четверых имел место хронический микст-гепатит В + Дельта.

При выяснении эпидемиологического анамнеза у больных ХВГС достоверные факторы инфицирования были установлены в 92,16% случаев, из них у большинства детей (58,82%) инфицирование было вертикальным (рожденные от НСУ-позитивных матерей), среди которых преобладали девочки, у 33,34% - было обусловлено различными медицинскими инвазивными вмешательствами, в этой группе преобладали подростки старше 14 лет. При ХВГВ пути инфицирования были выявлены у 95,45% больных, среди которых, напротив, у большинства (65,15%) инфицирование причинным вирусом связывали с артифициальным путем, также доминировали подростки 14-18 лет, и только у 30,30% детей установлено вертикальное инфицирование (от НВУ-позитивных матерей). У 7,84% детей с ХВГС и 4,55% - с ХВГВ в возрасте от 14 до 18 лет факторы инфицирования не были установлены.

Обращало внимание, что среди детей первого года жизни были только девочки с ХВГС (5,88%), больных ХВГВ не выявлено. В возрасте до 7 лет также преобладали дети с ХВГС (27,45%), больные ХВГВ составили только 6,06%; в группах старше 7 лет, напротив, удельный вес пациентов с ХВГВ был значительно больше - 93,94%, с ХВГС - только 66,67%.

Изучение клинической картины ХВГС и ХВГВ выявило преобладание бессимптомного и клинически слабовыраженного течения заболевания (82,35 и 75,76% случаев соответственно) у детей в возрасте до 7 лет (длительностью заболевания совпадает с возрастом), что согласуется с данными многих авторов. Ведущими были признаки хронической интоксикации, астенического и диспепсического синдромов, которые встречались у 39,22% больных ХВГС

И

и у 56,06% — ХВГВ. Болевой и гепатолиенальный синдромы отмечались только у подростков старше 14 лет с длительностью заболевания более 10 лет (при ХВГС в 17,65% случаев, при ХВГВ -в 24,24%); у них также достоверно чаще (р < 0,05 в сравнении с детьми до 14 лет) выявлялись сосудистые «знаки» - телеангиэкта-зии (при ХВГС - в 50,98% случаев, при ХВГВ - в 62,12%), капил-лярит щек (в 66,67 и 71,21%, соответственно) и геморрагический синдром — немотивированные носовые кровотечения и спонтанные экхимозы (в 19,61 и 27,20% соответственно).

У детей с ХВГС значения АлАТ чаще (45,09%) были в пределах нормы (0,49 ± 0,05 ммоль/чхл; у здоровых детей АлАТ -0,6-0,8 ммоль/чхл), реже наблюдалась минимальная (АлАТ -1,41 ± 0,07 ммоль/лхч) - в 21,57% и умеренная активность воспалительного процесса в печени (АлАТ - 2,71 ± 0,18 ммоль/лхч) - в 19,61% случаев. Нормальные значения АлАТ и минимальная активность цитолиза были характерны для детей при длительности заболевания не более 10 лет (в 70,37% случаев); при увеличении срока болезни более 10 лет преобладал умеренно-активный воспалительный процесс (47,50%). Повышение уровней АлАТ при ХВГВ в большинстве случаев (40,32%) было умеренным (2,79 ± 0,13 ммоль/лхч); почти в равных долях определялись цитолиз минимальной активности (АлАТ - 1,58 ± 0,31 ммоль/лхч) и его отсутствие (АлАТ - 0,53 ± 0,06 ммоль/лхч) - 27,42 и 25,81% соответственно. Независимо от сроков заболевания, у больных ХВГВ чаще наблюдался активный цитолиз, но при длительности до 5 лет - у всех детей минимальной активности, а при сроке хронического процесса 5-10 лет и более 10 лет преобладающими были умеренные значения АлАТ - 50,00 и 44,45% соответственно, и выявлялись случаи отсутствия цитолиза. Воспалительный процесс высокой активности при ХВГС (АлАТ - 6,21 ±0,71 ммоль/лхч) встречался в два раза чаще (13,73%), чем при ХВГВ (АлАТ -4,37±0,11 ммоль/лхч)- 6,45%, однако в обоих случаях выявлен только у больных с длительностью болезни более 10 лет.

Выделены различия в сроках формирования фиброза печени и его выраженности у детей с ХВГС и ХВГВ. Так, у большинства детей с ХВГС как при сроке заболевания до 5 лет, так и 5-10 лет, отсутствовали признаки фиброза (стадия Р0) - 84,38 и 60,00% соответственно. При длительности заболевания более 10 лет определялись стадии минимального (И) - 55,56% и умеренного фиброза (Р2) - 44,44%. В отличие от ХВГС, у детей с ХВГВ при длитель-

ности заболевания менее 5 лет только у 37,04% больных отсутствовали признаки фиброза печени (стадия F0), при этом у большинства (48,15%) была выявлена стадия начального фиброза (F1), в том числе у детей в возрасте до 5 лет, а в 14,81% случаев определена стадия умеренного фиброза печени (F2). При сроке ХВГВ 510 лет уже более чем у половины детей (53,85%) был фиброз стадии F2. Наиболее выраженные изменения в печени наблюдались у подростков старше 14 лет при длительности заболевания более 10 лет, у которых при преобладании фиброза F2 (44,45%), выявлялись случаи выраженного (F3) и крайне выраженного фиброза печени (F4) - по 33,33%; последний был диагностирован только у больных мужского пола старше 14 лет с хронической микст-инфекцией В + Дельта.

Выявленные особенности активности воспалительного процесса и формирования фиброза печени отражают сущность патогенеза HCV- и HBV-инфекции (Нисевич Н. Н., 2002; Учайкин В. Ф., 2002; Чередниченко Т. В., 2002; Ивашкин В. Т., 1998; Сорин-сон С. Н., 1999; Шерлок Ш., 1999).

Изучение характера репликативной активности НС- и НВ-вирусов у детей показало, что для больных ХВГС и ХВГВ характерна гетерогенность показателей ВН: неопределяемые (менее 50 МЕ/мл, что соответствует 1,69 log МЕ/мл), минимальные (менее 10 МЕ/мл - менее 3,0 log МЕ/мл), умеренные (103-106 МЕ/мл-3,0-6,0 log МЕ/мл) и высокие значения (106 МЕ/мл и более-6,0 log МЕ/мл и более). Выявлена зависимость уровней ВН от этиологии ХВГ и длительности заболевания. Так, при ХВГС наиболее часто встречались высокие (6,82 ± 0,2 log МЕ/мл) - в 50,0% и неопределяемые уровни виремии (менее 1,69 log МЕ/мл) - в 28,13%, тогда как при ХВГВ - умеренные (4,23 ± 0,2 log МЕ/мл) - в 46,67% случаев и высокие (8,51 ± 0,37 log МЕ/мл) - в 36,67%.

Установлено, что у детей как с ХВГС, так с ХВГВ уровни ВН имеют прямую корреляцию с активностью воспалительного процесса в печени (уровнем АлАТ). Так, неопределяемые значения ВН при ХВГС и ХВГВ регистрировались при нормальных значениях АлАТ или цитолизе минимальной активности. По мере нарастания выраженности синдрома цитолиза (от минимальных и умеренных значений до высоких) у детей с ХВГС и, особенно с ХВГВ, наблюдалось повышение уровня ВН на 1,0-2,0 log МЕ/мл и более (г = 0,68 и г = 0,75, соответственно; р < 0,05). Однако при обоих типах гепатита были выявлены случаи, когда на фоне отсут-

ствия синдрома цитолиза, но при наличии других клинико-лабораторных признаков активности гепатита (жалобы на боли и чувство тяжести в правом подреберье, увеличение и болезненность печени, снижение показателей синтетической функции печени -ПТИ, уровня общего белка, при нарастании MHO) определялась выраженная репликация вирусов. Необходимо отметить, что выявленная особенность при ХВГС имело место у детей на ранних стадиях заболевания, при этом уровни вирусной нагрузки были только высокими (> 6,0 log МЕ/мл), а в динамике наблюдалось и повышение показателей трансаминаз; при ХВГВ — только при длительности заболевания более 10 лет на фоне сформированного фиброза печени и умеренной виремии (в пределах 3,0 log МЕ/мл). Это послужило основой для разработки алгоритма диагностики активности воспалительного процесса при ХВГС и ХВГВ у детей с нормальными значениями АлАТ с учетом уровня вирусной нагрузки (оформлено рационализаторское предложение «Способ диагностики активности инфекционного процесса при хронических вирусных гепатитах С и В у детей с нормальными значениями сывороточных трансаминаз», Удостоверение №2526 от 04.04 2013 г.).

У детей с ХВГС по мере увеличения срока заболевания и выраженности активности воспалительного процесса и фиброза печени происходило нарастание уровня ВН: неопределяемые значения ВН были характерны для детей с длительностью заболевания до 5 лет (в возрасте до 3 лет - у 55,56% детей, 7-14 лет - у 33,33%) на фоне нормальных значений АлАТ и отсутствия признаков фиброза печени; в 33,33% случаев выявлялась высокая репликация HCV (6,58 ± 0,28 log МЕ/мл). Однако наиболее характерными высокие уровни ВН (6,95 ± 0,27 log МЕ/мл) - 83,33% были при длительности ХВГС более 10 лет на фоне умеренной (АлАТ - 4,86 ± 0,53 ммоль/лхч) или минимальной активности воспалительного процесса (АлАТ — 1,76 ± 0,3 ммоль/лхч) и фиброзе печени F1 и F2.

В отличие от ХВГС, у больных ХВГВ по мере увеличения длительности заболевания и выраженности фиброза печени наблюдалась общая тенденция к снижению выраженности виремии, однако при переходе стадий фиброза от F1 к F2 и от F3 к F4 имел место подъем уровня ВН на 1,0-2,0 log МЕ/мл и возрастание активности АлАТ от минимальных до умеренных значений. У всех детей с ХВГВ в возрасте до 7 лет (длительность заболевания совпадает с возрастом больных) выявлялись только высокие значения ВН (8,22 ± 0,21 log МЕ/мл) на фоне минимально выраженного синдрома

цитолиза (АлАТ - 1,34 ±0,16 ммоль/лхч) и фиброза печени стадий F0 и F1. У детей старше 7 лет, независимо от длительности заболевания и стадии фиброза (от F1 до F4), в 50 % случаев выявлялись умеренные значения ВН (4,23 ± 0,36 log МЕ/мл), которым соответствовал умеренный (АлАТ - 2,56 ± 0,31 ммоль/лхч) и минимальный цитолиз (АлАТ - 1,72 ±0,51 ммоль/лхч). Минимальные (1,94 ± 0,04 log МЕ/мл) и неопределяемые значения ВН (11,74 и 23,53% соответственно) наблюдались только у подростков при длительности ХВГВ более 10 лет на фоне нормальных значений АлАТ (0,56 ± 0,44 ммоль/лхч) при стадии фиброза Fl, F2.

Выявленные особенности динамики ВН на ранних и на поздних стадиях болезни при разных типах ХВГ указывают на различную роль вирусной репликации в механизмах некро-воспалительного процесса в печени и поддержании активности воспаления в целом при HCV- и HBV-гепатитах.

При ХВГС дополнительно были изучены различия уровней виремии в зависимости от генотипа HCV. Наиболее часто встречался генотип 1 (54,17%), реже определялся генотип 3 (33,33%), что соответствует эпидемиологии HCV-инфекции в Российской Федерации. Отмечено, что у больных ХВГС, инфицированных HCV 1 генотипа, уровни ВН чаще были высокими (> 6,0 log МЕ/мл), чем у детей с HCV генотипа 3 (92,0 и 38,0% соответственно).

Изучение показателей иммунного статуса у детей с ХВГС и ХВГВ проводилось в соответствии с принятыми в иммунологии детского возраста критериями оценки количества Т-лимфоцитов (у детей первого года жизни: CD4+ - 1,7-2,8хЮ9/л, CD8+ -0,8-1,2хЮ9/л, CD3+ - 1,7—3,6x109/л, CD4+/CD8+ - 1,5-3,0; 1-5 лет: CD4+ - 1,0-1,8хЮ9/л, CD8+ - 0,8-1,5хЮ9/л, CD3+ -1,80—3,0хЮ9/л, CD4+/CD8+ - 1,0-1,6; у детей старше 5 лет: CD4+-0,7-1,1хЮ9/л, CD8+ — 0,6-0,9х 109/л, CD3+- 1,4-2,0хЮ9/л, CD4+/CD8+ - 1,0—1,5). Сравнительный анализ показателей иммунного статуса у детей показал, что при ХВГВ наблюдались достоверно более низкие их значения в сравнении с ХВГС: CD4+ -0,96 ± 0,08х 109/л, CD8+ - 0,67 ± 0,06х 109/л, CD3+ - 1,73 ± 0,14х 109/л и CD4+ - 1,38 ±0,09x10%, CD8+ - 0,87 ± 0,06x10%, CD3+ -2,37 ± 0,15x10% соответственно (р < 0,05). Вместе с тем как среди детей с ХВГС, так и с ХВГВ выявлены больные, показатели Т-лимфоцитов которых были значительно ниже возрастной нормы и по системе иммуносупрессивных состояний у детей CDC (Centers for Disease Control and Prevention, США, 1994) классифициро-

вались как иммунодефицитные состояния (ИДС). Согласно CDC основным критерием иммунной недостаточности является количество CD4+ Т-лимфоцитов и установлены следующие их уровни в зависимости от возраста, ниже которых результаты расцениваются как проявление ИДС: у детей первого года жизни - менее 1500 кл./мкл (1,5х109/л), от 1 года до 5 лет - менее 1000 кл./мкл (1,0хЮ9/л) и старше 5 лет - менее 500 кл./мкл (0,5х109/л). Диагностическое значение при оценке глубины ИДС имеет соотношение количества CD4+ к CD8+ клеткам - иммунорегуляторный индекс (ИРИ), значения которого ниже 1,0 расцениваются как формирование ИДС, независимо от возраста.

Обращало внимание, что у пациентов с ХВГС и ХВГВ ИДС имели различия, как по частоте встречаемости, так и по срокам их формирования. При ХВГС у детей снижение CD4+ клеток до уровня ИДС - 0,82 ± 0,09x109/л наблюдалось не более чем в 10,0% случаев в возрасте до 5 лет, что совпадало со сроком длительности заболевания, так как у всех больных имел место вертикальный путь инфицирования (независимо от генотипа HCV). У детей с ХВГВ ИДС (количество CD4+ клеток 0,43 ± 0,02хЮ9/л) регистрировались в 2 раза чаще (20,0%) при длительности заболевания 10 лет и более при сформированном фиброзе печени стадий F2, F3, F4. Вместе с тем у всех больных как с ХВГС, так с ХВГВ, ИДС были ассоциированы только с высокими уровнями вирусной нагрузки (> 6,0 log МЕ/мл).

По-видимому, формирование ИДС в раннем возрасте у детей с ХВГС при вертикальном инфицировании HCV свидетельствует о первичном характере нарушений иммунного реагирования. Возможно, атака гепатотропного вируса органа-мишени еще при внутриутробном развитии может существенно нарушать функции печени, учитывая, что она является основным кроветворным органом у плодов в этот период (отчасти и иммуногенеза). Вместе с тем можно предположить первичное поражение клеток и органов иммунной системы плода ввиду наличия у HCV тропизма к ним, что в свою очередь будет нарушать процессы созревания и диффе-ренцировки иммунокомпетентных клеток. Сроки развития ИДС у детей с ХВГВ отражают их вторичный характер за счет иммуно-тропных свойств HBV и, возможно, за счет истощения защитно-приспособительных ресурсов организма при длительно текущем инфекционном процессе, центральным звеном которого является

выраженная стимуляция иммуноопосредованных механизмов (ШхинекЭ. К., 1992-1998; Нисевич Н. Н„ 2002; Учайкин В Ф 2002; Чередниченко Т. В, 2002; Ивашкин В. Т., 1998; Соринсон С Н ' 1999; Шерлок, Ш„ 1999; Яок I. М. е1 а1., 1991, 2002-2006).

Изучение базальной секреции гормонов у детей с ХВГС и ХВГВ в возрасте до 12 лет и старше 12 лет показало, что наиболее выраженные изменения имели место у подростков старше 12 лет с длительностью заболевания более 10 лет, при активном цитолизе и сформированном фиброзе печени (стадии Р2, РЗ, Р4). Эти изменения при ХВГС были более выражены в гипофизарно-тиреоидной системе: у большинства пациентов концентрация Т3 (3 98 ± 0 27

со „о,"' Р < °'05) " 83'33% И Т< -б. (26,5 ± 0,6 пмоль/л, р < 0,05) -58,33 /о в 1,5-2,0 раза превышала возрастные нормы (2,55 ±0,12 нмоль/л и 15,9 ± 0,45 пмоль/л соответственно) чаще (80 0%) на фоне нормальных уровней ТТГ (1,68 ±0,22 мкМЕ/мл; у здоровых детей - 2,4 ± 0,15 мкМЕ/мл; р > 0,05). При увеличении срока заболевания и прогрессировании фиброза печени (до стадии Р2) отмечалось достоверное снижение Т4своб., что подтверждалось обратной коррелятивной связью (г= -0,74, р < 0,05 и г= -0,71, р < 0,05 соответственно); это может отражать нарушение метаболизма тирео-идных гормонов в печени. При ХВГВ значимые изменения гормонального статуса имели место в гипофизарно-надпочечниковой в 59>09% случаев выявлены крайне низкие значения АКТГ (2,02 ±0,62 пг/мл; у здоровых детей - 25,08 ±1,12; р< 0,001) при нормальном уровне кортизола (414 19 ±34 4 нмоль/л; у здоровых детей - 271,55 ± 23,12; р>0,05) и'кортико-стерона (25,01 ± 1,41 нмоль/л; у здоровых детей - 26,27 ±1 84-р > 0,05) у большинства больных (81,82 и 72,73%, соответственно)' По мере нарастания выраженности воспалительного процесса в печени происходило уменьшение содержания кортизола и корти-костерона (г = -0,76 и г = -0,67, соответственно).

У детей старше 12 лет при обоих типах гепатитов имело место выраженное снижение уровня СТГ (1,52 ±0,86 мМЕ/л - при ХЛВ£В' 3'03 ± °'29 мМЕ/л - при ХВГС; у здоровых детей - 16 95 мМЕ/л, р < 0,001), однако, у больных ХВГВ оно наблюдалось значительно чаще в сравнение с больными ХВГС - в 59 09 и 25 0% соответственно. Установлена обратная корреляционная связь'содержания СТГ с длительностью заболевания у детей с ХВГВ (г = -0,67, р < 0,05), при этом наименьшие значения СТГ (0,41 ±0,2

мМЕ/л, р< 0,001) были ассоциированы с выраженными стадиями фиброза печени (F3, F4).

По мере роста вирусной нагрузки при ХВГС наблюдалось снижение уровня ТТГ (г = -0,51, р < 0,05), СТГ (г = -0,59, р < 0,05) и АКТГ (г = -0,68, р<0,05) с нарастанием уровня кортизола (г = 0,53, р < 0,05); напротив, при ХВГВ происходило нарастание уровня АКТГ (г = 0,67, р < 0,05) с уменьшением содержания кортизола и кортикостерона (г = -0,77 и г = 0,61 соответственно; р<0,05), но так же, как при ХВГС, имело место прогрессивное снижение уровня СТГ (г = -0,87, р < 0,05). Выявленные разнонаправленные изменения в гипофизарно-глюкокортикоидной системе у детей с ХВГС и ХВГВ согласуются с различиями в механизмах патогенеза при этих заболеваниях.

Обращало внимание, что у всех детей как с ХВГС, так с ХВГВ, при наличии НДС определялись только крайне низкие уровни СТГ (2,2 ±0,2 и 1,3 ±0,06 мМЕ/л соответственно; р < 0,001). Это согласуется с данными литературы, так как известно, что соматотропин, наряду с цитокинами и другими медиаторами регуляции иммунного ответа, проявляет иммуностимулирующее действие (Корнева Е. А. и др., 1992-1998; Нисевич Н. И., 2002; Дильман В. М., 1987-1992; Roit I. М. et al., 2002-2006).

При анализе эффективности применения препарата «Вифе-рон» у детей с ХВГС и ХВГВ с учетом вирусной нагрузки определено ее достоверно более частое и значительное снижение (на 2,0 log МЕ/мл и более), в сравнении с пациентами, получавшими только базисную терапию. Так, при ХВГС снижение ВН HCV через 6 месяцев по окончании терапии чаще (42,86%) было в пределах 2,0 log МЕ/мл, и средние значения ВН в группе на ПВТ составили: до лечения 5,39 ±0,75 log МЕ/мл, после -4,12 ± 1,18 log МЕ/мл (р > 0,05). У детей с ХВГВ на фоне ПВТ вирусологический ответ был более выражен - снижение репликации HBV на 2,0-3,0 log МЕ/мл и более; средние значения ВН в группе составили 5,68 ±1,03 log МЕ/мл - до лечения и 3,72 ±1,15 log МЕ/мл - после терапии (р > 0,05). Как при ХВГС, так и при ХВГВ наблюдалось снижение активности цитолиза, вплоть до нормальных значений АлАТ (соответственно с 2,67 ±0,19 до 1,10 ±0,12 ммоль/лхч, р > 0,05, и с 2,78 ±0,34 до 0,98 ±0,09 ммоль/лхч, р > 0,05). У большинства больных ХВГС и ХВГВ, получавших только базисную терапию не выявлено достоверных изменений

уровней ВН до лечения и после его окончания (через 6 месяцев): 5,99 ± 0,2 и 5,60 ± 0,67 log МЕ/мл (р > 0,05) - в 72,22% случаев, и 5,78 ±0,91 и 5,45 ±0,93 log МЕ/мл (р > 0,05)- 69,23% соответственно. Также не было достоверных изменений активности воспалительного процесса в печени на фоне терапии: при ХВГС 2,43 ±0,59 и 2,15±0,52 ммоль/л*ч соответственно (р > 0,05); при ХВГВ - 2,37 ±0,67 и 2,12 ±0,47 ммоль/лхч соответственно (р > 0,05).

Выраженность ответа на ПВТ у детей с ХВГС и ХВГВ зависела от исходных значений вирусной нагрузки и показателей иммунного статуса. При исходно низких уровнях ВН (до 3 log МЕ/мл) и умеренно сниженных показателях CD4+ и CD 8+ Т-лимфоцитов (без ИДС) вирусологический ответ после лечения «Вифероном» был наиболее выражен (показатели ВН снижались на 2,00 log МЕ/мл и более), что сопровождалось полной стойкой ремиссией. У детей со сниженными показателями иммунного статуса, и особенно при ИДС, на фоне применения препарата уровень ВН чаще снижался на 1 log МЕ/мл, реже на 2 log МЕ/мл.

Установлено положительное влияние препарата «Виферон» и на показатели иммунного статуса у детей при ХВГС и ХВГВ. После лечения отмечалось достоверное повышение количества CD4+ Т-лимфоцитов (с 1,82 ±0,18*10% до 2,0 ± 0,01x109/л, р<0,05 и с 1,11 ±0,31хЮ9/л до 1,39 ± 0,27x109/л, р < 0,05 соответственно), в меньшей степени CD8+ клеток (с 0,93 ± 0,01x109/л до 1,06 ± 0,25х Ю9/л, р < 0,05 и с 0,7±0,26х109/л до 0,83 ± 0,33x109/л, р < 0,05 соответственно), при этом иммуностимулирующий эффект у детей с ХВГВ также был более выражен, в сравнении с пациентами с ХВГС.

Вместе с тем было отмечено, что после курса терапии «Вифероном» у части детей как при ХВГС (15,38%), так при ХВГВ (16,67%) на фоне снижения уровня ВН имело место снижение уровня СТГ, что соответствует указаниям ряда авторов о влиянии длительной интерферонотерапии на линейный рост у детей (Кото-вич М. М., 2003; Орлова И. И. 2004; Леонова Г. Ф., Хаертынова И. М., 2012; Bortolotti F., 2003; Broderick A. L., 2003).

Применение препарата «Виферон» также оказывало положительное клиническое влияние в виде уменьшения выраженности интоксикации и болевого синдрома.

Таким образом, результаты, полученные в ходе исследования особенностей вирусной репликации, показателей иммунного и гормонального статуса во взаимосвязи с активностью воспалительного процесса и стадии фиброза печени у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В позволили определить их клини-ко-патогенетическую значимость в течении заболевания, и оценить эффективность влияния препарата «Виферон» на уровень ви-ремии и возможность коррекции иммунных нарушений при его применении.

ВЫВОДЫ

1. Хронические вирусные гепатиты С и В у детей протекают ма-лосимптомно, манифестируют через 5—10 лет внепеченочными проявлениями, при этом у больных гепатитом С на ранних сроках заболевания доминируют неактивные формы, а по мере увеличения длительности болезни нарастает частота выраженного цитолиза и отмечается формирование фиброза печени; при гепатите В чаще выявляется активный воспалительный процесс в печени независимо от сроков заболевания и характерно раннее формирование фиброза, а в сочетании с Дельта-инфекцией - его прогрессирование до стадий БЗ, ¥4.

2. При хроническом вирусном гепатите С у детей для ранних стадий болезни характерны неопределяемые и минимальные значения вирусной нагрузки, а по мере увеличения длительности заболевания отмечается нарастание репликативной активности; у части пациентов в возрасте до 5 лет выявляются высокие уровни вирусной репликации на фоне отсутствия синдрома цитолиза при наличии других клинико-лабораторных признаков воспалительного процесса, что свидетельствует о диагностической значимости вирусной нагрузки в раннем выявлении активности заболевания.

3. На ранних стадиях хронического вирусного гепатита В у детей преобладает высокая репликативная активность, а по мере увеличения длительности заболевания наблюдается ее снижение и появления у ряда пациентов неопределяемых значений вирусной нагрузки, которые регистрируются только при сроках болезни более 10 лет; на поздних стадиях также имеют место

случаи, когда при отсутствии синдрома цитолиза определяется активная вирусная репликации (> 103 МЕ/мл) на фоне других клинико-лабораторных признаков воспалительного процесса, что определяет диагностическую значимость вирусной нагрузки в оценке активности при этом типе гепатита.

4. У детей с хроническими вирусными гепатитами С и В имеет место развитие иммунодефицитных состояний (с уменьшением

. количества СБ4+ Т-лимфоцитов), которые при гепатите С отмечаются в 10% случаев, встречаются в возрасте до 5 лет, при отсутствии фиброза печени, тогда как при гепатите В — наблюдаются в 2 раза чаще, характерны при длительности заболевания более 10 лет, на фоне сформированного фиброза печени (Р2-Р4), и всегда ассоциированы с высоким уровнем виремии.

5. При хронических вирусных гепатитах С и В наиболее выраженные изменения уровней стрессорно-адаптационных гормонов с нарушением межгормональных взаимосвязей наблюдаются у подростков старше 12 лет, при длительности заболевания более 10 лет, на фоне активного воспалительного процесса и сформированного фиброза печени, и проявляются у больных гепатитом С нарушениями в гипофизарно-тиреоидной, при гепатите В - в гипофизарно-надпочечниковой системах, а также снижением уровня соматотропного гормона; нарушения гормонального статуса имеют разнонаправленную взаимосвязь с уровнем вирусной нагрузки в зависимости от типа гепатита.

6. Патогенетическую значимость вирусной нагрузки при хроническом гепатите С у детей отражает ее прямая корреляция с выраженностью воспалительного процесса и фиброза печени, при хроническом гепатите В - прямая корреляция с активностью цитолиза и обратной связью со стадией фиброза; при обоих типах гепатитов имеет место сопряжение выраженности виремии с нарушениями иммунного и гормонального статуса, сроки развития и характер которых зависят от этиологии, активности, стадии и длительности заболевания.

7. Применение препарата «Виферон» курсом шесть месяцев при хронических гепатитах С и В у детей оказывает положительное влияние на клинико-биохимические показатели и способствует достоверному снижению уровня вирусной нагрузки вплоть до неопределяемых значений у ряда пациентов, повышению количества СБ4+ Т-лимфоцитов, в том числе нивелируя иммунодефицитные состояния.

21

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании детей с хроническими вирусными гепатитами С и В необходимо использовать количественную оценку вирусной нагрузки с целью определения активности воспалительного процесса, прогноза течения заболевания и подходов к назначению и контролю терапии.

2. Ввиду развития иммунодефицитных состояний у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, которые, независимо от этиологии, всегда ассоциированы с выраженной виремией, рекомендовано определять количество СБ4+ и СБ8+ Т-клеток на ряду с определением уровня вирусной нагрузки.

3. В комплексной терапии хронических вирусных гепатитов С и В у детей целесообразно назначать препарат из группы а-интерферона «Виферон», который способствует положительному влиянию на вирусологический ответ и восстановлению показателей иммунного статуса.

4. При лечении детей с хроническими вирусными гепатитами С и В препаратами интерферона для контроля эффективности и коррекции терапии, наряду с мониторингом уровня вирусной нагрузки, необходимо контролировать показатели иммунного и гормонального статуса, а в периоды пикового роста ребенка дополнительно определять содержание соматотропина.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

В журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ

1. Клиническое значение определения вирусной нагрузки при хронических гепатитах В и С у детей / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова // Детские инфекции. - 2011. - Т. 10, № 4. -С. 20-24.

2. Клинико-патогенетическое значение показателей иммунного статуса и вирусной нагрузки при хронических гепатитах В и С у детей / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова // Детские инфекции. — 2012.-Т. 11, №2.-С. 11-14.

3. Влияние интерферонотерапии на показатели вирусной нагрузки и иммунного статуса при хронических гепатитах В и С у детей / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова // Детские инфекции. -2012.-Т. 11, № 3. - С. 17-23.

4. Вирусная нагрузка у детей с хроническими вирусными гепатитами В и С при различных сроках длительности заболевания / Е. Е. Орехова, В. Ф. Баликин // Вестн. Ивановской медицинской академии. - 2012. - Т. 17, № 1. - С. 25-28.

Прочие публикации

5. Вирусная нагрузка и иммунный статус при хронических вирусных гепатитах С и В у детей и подростков / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова, И. В. Тезикова, А. П. Щуренков, М. С. Философова // Журн. инфектологии. - 2010. - Т. 2 № 3. - С. 49-50.

6. Заболеваемость вирусными гепатитами у детей в пятилетней динамике / Е. Е. Орехова // Областной фестиваль «Молодые ученые - развитию Ивановской области» : матер. 90-й юбилейной науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2010», посвящ. 80-летию Ивановской государственной медицинской академии. - Иваново, 2010. -С. 160.

7. Вирусная нагрузка и иммунный статус при хронических гепатитах С и В у детей и подростков в прогнозе течения болезни / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова, И. В. Тезикова, А. П. Щуренков, М. С. Философова // IX Общероссийского конгресс детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики» : матер, конгр. // Детские инфекции. -2010. - Прил. - С. 6-7.

8. Взаимосвязь вирусной нагрузки, показателей иммунного статуса и основных метаболических синдромов при хронических гепатитах С и В у детей и подростков в оценке течения болезни / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова, И. В. Тезикова, А. П. Щуренков, Т. В. Рекина // Материалы III Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни.-2011.-Т. 9, прил. 1.-С. 33.

9. Взаимосвязь показателей вирусной нагрузки, степени активности некро-воспалительных изменений и стадии фиброза печени при хронических вирусных гепатитах В, С у детей и подро-

стков / Е. Е. Орехова // Областной фестиваль «Молодые ученые — развитию Ивановской области» : матер. 91-й ежегодной науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2011». - Иваново, 2011. - С. 112.

10. Показатели вирусной нагрузки и иммунного статуса при хронических вирусных гепатитах В, С у детей и подростков в зависимости от пола и возраста / Е. Е. Орехова // Областной фестиваль «Молодые ученые — развитию Ивановской области» : матер. 91-й ежегодной науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2011». - Иваново, 2011.-С. 201.

11. Клинико-патогенетическое значение гормонального, иммунного статуса и вирусной нагрузки при хронических гепатитах С и В у детей / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова // Материалы IV Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни. - 2012. - Т. 10, прил. 1. — С. 34.

12. Взаимосвязь показателей иммунитета, гормонального статуса и вирусной нагрузки при хронических гепатитах В и С у детей/ Е. Е. Орехова // Областной фестиваль «Молодые ученые — развитию Ивановской области» : матер. 92-й ежегодной итоговой науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2012», посвящ. 110-летию со дня рождения проф. С. Д. Носова. - Иваново, 2012. — С. 231.

13. Клиническое значение вирусной нагрузки, показателей иммунного и гормонального статуса в течении хронических гепатитов С и В у детей / В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова // Материалы V Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни. - 2013. - Т. 11, прил. 1. -С. 41.

14. Вирусная нагрузка и показатели иммунного статуса как предикторы ответа на интерферонотерапию у детей с хроническими гепатитами В и С / Е. Е. Орехова, В. Ф. Баликин // Материалы V Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням // Инфекционные болезни. — 2013. — Т. 11, прил. 1.-С. 299.

15. Динамика виремии и показателей иммунного статуса у детей с хроническими вирусными гепатитами В и С на фоне интерфе-ронотерапии / Е. Е. Орехова // Областной фестиваль «Молодые ученые - развитию Ивановской области» : матер. 93-й

ежегодной науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с международным участием «Неделя науки - 2013», посвящ. 100-летию со дня рождения засл. деят. науки РСФСР, доктора медицинских наук, профессора Е. С. Мясоедова. - Иваново 2013.-С. 64.

16. Динамика показателей вирусной нагрузки, иммунного и гормонального статуса у детей с хроническими вирусными гепатитами В и С на фоне интерферонотерапии / Е. Е. Орехова, В. Ф. Баликин // Materialele congresului V al Federatiei pediatrilor tarilor CSI si congresului VI al Pediatrilor si neonatologilor din República Moldova // Buletin de Perinatologie. - 2013. - T 2-3 (58-59).-C. 283-284.

ОРЕХОВА Елена Евгеньевна

КЛИНИЧЕСКОЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ, НАРУШЕНИЙ ИММУННОГО И ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ СИВУ ДЕТЕЙ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 16.07.2013. Формат 60x84 Х1Х6. Печ. л. 1,75. Усл. печ. л. 1,6. Тираж 75 экз.

ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия»

Минздрава России 153012, Иваново, Шереметевский просп., д. 8

 
 

Текст научной работы по медицине, диссертация 2013 года, Орехова, Елена Евгеньевна

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «ИВАНОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

04201361666

ОРЕХОВА Елена Евгеньевна

КЛИНИЧЕСКОЕ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ, НАРУШЕНИЙ ИММУННОГО И ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ С И В У ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

БАЛИКИН Владимир Федорович

Иваново -2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ.................................................... 4

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ХРОНИЧЕСКИХ

ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ У ДЕТЕЙ (обзор литературы) .... 13

1.1. Клинико-лабораторная характеристика хронических вирусных гепатитов С и В у детей...................... 13

1.2. Клиническое значение вирусной нагрузки при хронических вирусных гепатитах С и В у детей..................... 24

1.3. Современные представления о роли иммунного ответа

при хронических вирусных гепатитах С и В у детей....... 29

1.4. Клиническое значение гормонов при хронических вирусных гепатитах С и В у детей...................... 34

1.5. Современное представление о лечении хронических вирусных гепатитов С и В у детей...................... 42

Глава 2. ОРГАНИЗАЦИЯ РАБОТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ... 46

2.1. Объем исследования. Общая характеристика обследованных детей с хроническими гепатитами С и В ... 46

2.2. Организация работы и методы исследования............. 54

2.3. Статистическая обработка материала.................... 66

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ПОКАЗАТЕЛИ

ВИРУСНОЙ НАГРУЗКИ, ИММУННОГО

И ГОРМОНАЛЬНОГО СТАТУСА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ

ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ С И В У ДЕТЕЙ................. 68

3.1. Общая клинико-лабораторная характеристика

хронических вирусных гепатитов С и В у детей.......... 68

3.2. Показатели вирусной нагрузки у детей с хроническими вирусными гепатитами СиВ.......................... 80

3.3. Показатели иммунного статуса у детей с хроническими вирусными гепатитами СиВ.......................... 98

3.4. Показатели гормонального статуса у детей с хроническими вирусными гепатитами СиВ.......................... 110

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТА «ВИФЕРОН» НА КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ С И В ... 123

ЗАКЛЮЧЕНИЕ................................................ 140

ВЫВОДЫ..................................................... 163

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............................. 166

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................ 167

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ........................................169

ВВЕДЕНИЕ

Вирусные гепатиты представляют в настоящее время одну из наиболее актуальных медико-социальных проблем практического здравоохранения, что связанно не только с широтой распространения их в мире, но и вовлечением в эпидемический процесс всех возрастных групп и, что особенно важно, детей. Доминирующими в структуре вирусных гепатитов с парентеральном механизмом инфицирования, в том числе среди детей, являются гепатиты HCV- и, в меньшей степени, HBV-этиологии, которые имеют значительную частоту хронизации и часто развиваются как первично-хронические формы [15, 98, 150, 178, 289].

Существенной особенностью эпидемического процесса последнего десятилетия является значительное снижение заболеваемости острыми вирусными гепатитами С и В во всех возрастных группах, на фоне чего развивается эпидемия хронических форм заболевания, среди которых особенно большое внимание исследователей и работников практического здравоохранения уделяется хроническому вирусному гепатиту С, что, в первую очередь, связано с введением во многих странах активной иммунизации населения против вирусного гепатита В и, что особенно важно, детей (в России -с 2001 г.) [34, 54,108,151,291].

Повышенное внимание к проблеме вирусных гепатитов HCV- и HBV-этиологии в педиатрической практике обусловлено возможностью внутриутробного инфицирования и заражения ребенка в родах, длительностью течения заболевания с развитием неблагоприятных ближайших (суперинфекция гепатотропными вирусами с развитием массивного некроза печени и фульминантной печеночной комы) и отдаленных исходов (хроническая печеночная недостаточность, развитие цирроза печени и первичной гепато-целлюлярной карциномы). При этом прогредиентное течение болезни в сово-

купности с полисистемностью поражения, ввиду способности вирусов к внепеченочной репликации, определяет раннюю инвалидизацию уже в детском возрасте, что переводит вопросы, вязанные с хроническими вирусными гепатитами, из сферы медицинских интересов, в частности педиатрии, в сферу социальных проблем [15, 37, 43, 140].

В течении и формировании исходов хронических вирусных гепатитов В и С имеют место различные патогенетические механизмы, но при обоих типах гепатитов одним из ключевых факторов является репликативная активность инфекционных агентов. Достаточно хорошо процессы репликации НСУ и НВУ во взаимосвязи с воспалением и фиброгенезом в печени изучены у взрослых [7, 25, 185, 209, 286]. Однако у детей в условиях непрерывного роста и развития, различия сроков дифференцировки органов и тканей, высоких темпов регенерации, особенно, печени, созревания иммунной системы процессы вирусной репликации, вирус-индуцированного некроза и развития фиброза могут существенным образом отличаться от таковых у взрослых [10, 18, 40, 119, 180, 214]. До настоящего времени эти вопросы детской гепатологии изучены мало, тем более что в детском возрасте, как правило, отсутствуют факторы гепатотоксичности, ассоциированные с этанолом, гиперлипидемией и др. [4, 8, 15, 40, 176, 177].

Внедрение в практику здравоохранения новейших лабораторных технологий (молекулярно-биологических, генетических, иммунологических методов исследования и др.) существенно расширило диагностические и терапевтические возможности в отношении хронических вирусных гепатитов, в том числе в детской инфектологии [19, 26, 29, 52, 95, 100]. Определение не только факта наличия вируса в крови и/или другом исследуемом субстрате, но и выраженности виремии (вирусной нагрузки) у пациентов с ХВГС и ХВГВ позволило определить ее как важнейший показатель прогрессирова-ния заболевания, а также критерий назначения и эффективности противовирусной терапии [7, 9, 199, 200, 208, 285]. Между тем в педиатрической прак-

тике данный аспект патогенеза НСУ- и НВУ-инфекции не достаточно изучен, и литература располагает крайне малым количеством работ, посвященных взаимосвязи вирусной нагрузки, воспалительного процесса и фиброза печени при ХВГС и ХВГВ у детей и подростков [18, 42, 94, 134, 214, 223].

I

Интерес к факторам, позволяющим НСУ и НВУ длительно персисти-ровать в организме, и условиям, влияющим на развитие хронических форм болезни, все чаще обращает внимание исследователей на взаимодействие вирусов и иммунной системы макроорганизма [6, 11, 22, 24, 32, 55, 184, 216]. Однако работ по изучению иммунного статуса при ХВГС и ХВГВ у детей, особенно с учетом репликативной активности, также опубликовано недостаточно. Вместе с тем в детском возрасте имеются свои особенности иммуно-патогенеза НСУ- и НВУ-инфекции, обусловленные незрелостью иммунной системы и естественной иммунологической толерантностью (недостаточный по силе и специфичности ответ Т-лимфоцитов на антигены вирусов), что, в свою очередь, усугубляет иммунные нарушения, развивающиеся в ходе заболевания, в частности, дисбаланс в системе Т-хелперов с доминированием Тх 2 типа и преимущественным стимулированием гуморального иммунного ответа [8, 10, 56, 61, 106, 173, 212]. Все это требует дальнейшего изучения и расширения знаний в вопросах иммунопатологии вирусных гепатитов у детей.

Еще менее изучены вопросы гормональных изменений при ВГ, в том числе при их хроническом течении [8, 58, 59, 128]. Однако необходимость изучения этого аспекта патогенеза подтверждает, с одной стороны, важнейшая роль печени как главной биохимической лаборатории по метаболизму гормонов и их мессенджеров, нарушение которого может негативно отразиться на процессах роста и развития детского организма, которые осуществляются преимущественно за счет гормонально-зависимой дифференцировки тканей и органов [10, 44, 78, 93, 281]. С другой - формирование защиты организма и реализация защитно-приспособительных реакций при хронических заболеваниях, которые определяется характером двусторонних связей между

t *

иммунной и нейроэндокринной системой. Активными участниками таких межсистемных взаимодействий и являются гормоны, наряду с другими факторами, составляющие «первичную линию» реагирования [46, 74, 131, 138, 217]. Вместе с тем многие авторы не исключают непосредственного поражения органов эндокринной системы гепатотропными вирусами, в частности при ХВГС [36, 42, 123, 165]. Все это указывает на большое научное и практическое значение оценки гормональных изменений в течении ХВГС и ХВГВ у детей, так как позволит глубже понять происходящие процессы и, возможно, составить прогноз заболевания.

Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в лечении ХВГС и ХВГВ, проблема терапии все еще остается актуальной для специалистов этой области, особенно в педиатрической практике, что, в первую очередь, связано с ограниченным арсеналом разрешенных противовирусных препаратов у детей [16, 50, 72, 115, 136, 187]. В настоящее время опубликованы работы, результаты которых неоднозначны, однако, среди них имеются подтверждения положительного влияния на различные клинико-лабораторные показатели у детей с ХВГС и ХВГВ препарата а-2Ь-интерферона - «Вифе-рон», который обладает противовирусным и иммуномодулирующим эффектами [29, 38, 60, 99, 102, 109]. Вместе с тем в литературе нет сведений о влиянии данного препарата на вирусную нагрузку и интерферонов в целом на гормональный профиль при применении их у детей с ХВГС и ХВГВ.

Таким образом, несмотря на активное изучение различных аспектов патогенеза и вопросов лечения ХВГВ и ХВГС, в литературе нет большого количества работ с описанием комплексной оценки взаимосвязи репликатив-ной активности НСУ и НВУ, выраженности воспалительного процесса и фиброза печени, иммунных и гормональных изменений при ХВГС и ХВГВ в детском возрасте, а также возможностей коррекции этих нарушений, что, прежде всего, связано с трудностями диагностики и лечения данных заболеваний у детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Установлены различия репликативной активности вирусов у детей при хронических гепатитах С и В и показана патогенетическая значимость вирусной нагрузки в течении этих заболеваний, которая характеризуется различной взаимосвязью репликации с выраженностью воспалительного процесса, фиброза печени и длительностью болезни.

Показано, что иммунодефицитные состояния, развивающиеся у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, отличаются частотой встречаемости и сроками формирования, и всегда ассоциированы с выраженной виремией.

Выделены особенности базальной секреции и нарушения межгормональных взаимосвязей ряда гипофизарных и периферических гормонов надпочечников, щитовидной железы и соматотропина у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, зависящие от возраста больных, длительности заболевания, выраженности воспалительного процесса в печени, фиброза и активности вирусной репликации.

Установлены снижение вирусной нагрузки, в том числе до неопределяемых значений, и возможность коррекции иммунных нарушений с нивелированием иммунодефицитных состояний у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В при включении в схему терапии препарата «Виферон».

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Предложен способ оценки активности воспалительного процесса при отсутствии синдрома цитолиза у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В на основании определения уровня вирусной нагрузки.

При наличии высокой репликативной активности НСУ и НВУ рекомендовано включить в обследование детей с хроническими вирусными гепатитами С и В определение количества СБ4+ и СБ8+ Т-лимфоцитов ввиду возможности развития у них иммунодефицитных состояний.

ЦЕЛЬ НАУЧНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Выявить особенности вирусной нагрузки, нарушений иммунного и гормонального статуса и их взаимосвязь с выраженностью воспалительного процесса и фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей для установления их патогенетической и диагностической значимости в течении заболевания и для оценки эффективности лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Показать клинико-лабораторные особенности течения хронических вирусных гепатитов С и В у детей.

2. Установить особенности вирусной нагрузки НСУ и НВУ, ее взаимосвязь с активностью воспалительного процесса и выраженностью фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей и обосновать диагностическую значимость этого показателя.

3. Определить показатели иммунного статуса (СБ4+, СБ8+, СБЗ+ Т-лимфоцитов) в зависимости от уровня вирусной нагрузки, активности воспалительного процесса и выраженности фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей.

4. Выявить изменения уровня ряда гормонов гипофиза, надпочечников и щитовидной железы в зависимости от уровня вирусной нагрузки и показателей иммунного статуса, активности воспалительного процесса и выраженности фиброза печени при хронических вирусных гепатитах С и В у детей для установления их патогенетической значимости в течении заболевания.

5. Оценить эффективность применения препарата «Виферон» у детей с хроническими вирусными гепатитами С и В с учетом показателей вирусной нагрузки, иммунного и гормонального статуса.

Включение в схему терапии хронических вирусных гепатитов С и В у детей препарата «Виферон» приводит к значимому снижению вирусной нагрузки, вплоть до неопределяемых значений, и оказывает иммуностимулирующий эффект с восстановлением показателей СЭ4+ Т-лимфоцитов при иммунодефицитных состояниях.

У детей с хроническими вирусными гепатитами С и В, наряду с определением уровня вирусной нагрузки, рекомендовано исследование показателей иммунного и гормонального статуса для контроля эффективности противовирусной терапии при использовании препаратов группы а-интерферона.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

Взаимосвязь активности вирусной репликации с выраженностью воспалительного процесса, фиброзом печени, формированием иммунодефицитных состояний и изменениями уровней стрессорно-адаптационных гормонов у детей при хронических гепатитах С и В показывает патогенетическую значимость вирусной нагрузки, иммунного и гормонального статуса в течении заболевания.

Выявление вирусной репликации на фоне отсутствия синдрома цитолиза при хронических вирусных гепатитах С и В у детей является маркером активности воспалительного процесса, что подтверждает диагностическую значимость определения вирусной нагрузки.

Применение препарата «Виферон» в комплексной терапии хронических вирусных гепатитов С и В у детей приводит к стойкой вирусологической ремиссии и восстановлению показателей СБ4+ Т-лимфоцитов при иммунодефицитных состояниях при данных заболеваниях.

ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

Результаты исследования в форме алгоритмов диагностики и лечения внедрены в работу инфекционных отделений ОБУЗ «1-я Городская клиническая больница» г. Иванова, ОБУЗ Фурмановской центральной районной больницы г. Фурманова, ОБУЗ «Шуйская центральная районная больница» г. Шуи и ОБУЗ г. о. Кинешма «Центральная городская больница». Материалы исследования используются в педагогическом процессе на кафедре детских инфекционных болезней и эпидемиологии педиатрического факультета, на кафедре инфекционных болезней, военной эпидемиологии и дерматовенерологии ГБОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России.

По материалам работы опубликовано информационное письмо для врачей г. Иванова и Ивановской области «Современная диагностика, лечение и профилактика хронических вирусных гепатитов С и В у детей».

На основании полученных результатов оформлено рационализаторское предложение «Способ диагностики активности инфекционного процесса при хронических вирусных гепатитах С и В у детей с нормальными значениями сывороточных трансаминаз» (Удостоверение №2526 от 4 апреля 2013 г.).

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Основные положения диссертации представлены и доложены на IX, X, ХЮбщероссийских конгрессах детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики», «Педиатрия и инфекция» (Москва, 2010, 2011, 2012); Конгрессе педиатров стран СНГ (Кишинев, 2013); III, IV, V Ежегодных Всероссийских конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2011, 2012, 2013), а также на ежегодных научно-практических конференциях студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки» (Иваново, 2010, 2011, 2012, 2013).

По материалам исследования опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 ста�