Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-иммунологические особенности эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной области у лиц молодого возраста с сопутствующей недифференцированной дисплазией соединительной ткани

На правахрукописи

РУДОЙ Андрей Семёнович

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЭРОЗИВНО-ЯЗВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ У ЛИЦ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА С СОПУТСТВУЮЩЕЙ НЕДИФФЕРЕНЦИРОВАННОЙ ДИСПЛАЗИЕЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2005

Работа выношена в Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Голофеевский Вячеслав Юрьевич доктор медицинских наук, доцент Москалёв Александр Витальевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Богданов Александр Николаевич доктор медицинских наук, профессор Калинина Наталия Михайловна

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится 2005 Г. и « ^» часов

на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 в Военно-медицинской академии

им. СМ. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова.

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Шуленин С.Н.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Актуальность эрозивно-язвенных заболеваний обусловлена не только их высокой распространенностью (Пиманов СИ., 2000; Григорьев П.Я. и соавт., 2001; Ивашкин В.Т. и соавт., 2004), но и данными о расширении возрастных границ в сторону "омоложения" язвенной болезни (Денисова НА., 1993; Шигабутдинова Ф.Г. и соавт., 1994; Вахрушев ЯМ. и соавт., 2004), что может приводить к ограничению профессионального выбора, непригодности к военной службе. В настоящее время не существует единой концепции и теории о природе данных заболеваний (Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998; Циммерман Я.С., Михалева Е.Н., 2000). Поэтому представляют интерес сообщения о возможных врожденных метаболических особенностях, связанных с нарушением состояния соединительной ткани и предрасполагающих к язвообразованию (Бабаян МЛ и соавт., 2000). Так, сравнительно недавно стал привлекать к себе внимание синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ), включающий в себя множество аномалий соединительной ткани без четко очерченной симптоматики (Левина Л.И., 1999). Показано, что основу синдрома НДСТ составляют нарушения структуры и метаболизма компонентов соединительной ткани - дефекты коллагена, как результат генетически детерминированного нарушения их дифференцировки, нарушение функции фибробластов, дефекты молекул адгезии (фибронектина) и др. (Цветкова Т.А. и соавт., 1990; Мартынов А.И., 2000; Бочков Н.П., 2002; Глотов А.В., 2003; Hollister D.W. et al., 1990). В то же время нарушение функции фибробластов лежит и в основе хронических эрозивно-язвенных процессов (Логинов А.С., 1996; Потапова В.Б. и соавт., 1996; 2004). В свою очередь клеточные элементы соединительной ткани (фибробласты, макрофаги и др.) являются источником ряда провоспалительных цитокинов, оказывающих разноплановое воздействие на соединительную ткань. Так, IL-Ш IL-6, TNF-а регулируют выброс из синовиальных клеток коллагеназы, рост, пролиферацию, дифференцировку и синтез коллагена фибробластами (Ляшенко АА., Уваров В.Ю., 2001; Черешнев ВА, Гусев Е.И., 2001), функциональная активность которых определяет структурную характеристику постъязвенного рубца, ориентировку и плотность расположения коллагеновых фибрилл. В отношении функций желудка, например, IL-ip, стимулируя метаболизм соединительной ткани (Симбирцев А.С., 1993), одновременно является ингибитором синтеза и секреции соляной кислоты (Аруин Л. И., 2004).

Вместе с тем, патология гастродуоденальной зоны, как правило, рассматривается вне связи с системным дефектом мезенхимального матрикса организма, который способствует формированию ассоциированной патологии желудочно-кишечного тракта (Кадурина Т.И., 2003; Беляева ЕЛ., 2003). Поэтому особый интерес представляет изучение метаболизма соединительной ткани, играющего важную роль в развитии и прогрессировании заболеваний желудочно-кишечного тракта (Рабинович П.Д., 1986, 1987; Иванов ИА., 1997; 1999; Осадчук МА и соавт., 1998; Потехин П.П., 1999; Потапова В.Б. и соавт., 1996,2004).

Кроме того, вопросы, касающиеся особенностей продукции цитокинов на фоне системного диспластического процесса в литературе не рассматривались. В настоящее время доказано, что содержание цитокинов в периферической крови адекватно отражает интенсивность воспалительного процесса в гастродуоденальной зоне, его динамику, патогенетический компонент хронизации и прогрессирования заболевания, закономерности развития язвенной болезни, дают возможность разработки критериев неблагоприятного течения заболевания (Микрюкова В.Я., 1994; Калинина Н.М. и соавт., 2001; Кондрашина ЭА, 2004; Царегородцева Т.М. и соавт., 2004; Клишина М.В. и соавт., 2004).

Эти обстоятельства побуждают к поиску новых возможностей ранней диагностики, которая на основании правильной интерпретации клинико-иммунологических .данных в сопоставлении с состоянием метаболизма соединительной ткани позволит своевременно определить функциональное состояние организма, выбрать соответствующую лечебную тактику.

В связи с выше изложенным сформулированы цель и задачи исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить клинико-иммунологические особенности эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной области у лиц молодого возраста с учетом сопутствующей недифференцированной дисплазии соединительной ткани и характера ее метаболизма.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности клинической картины, оценить роль факторов риска, ведущие клинические синдромы язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с сопутствующей дисплазией соединительной ткани.

2. Уточнить основные эндоскопические проявления и оценить моторно-эвакуаторную функцию желудка у лиц молодого возраста с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки во взаимосвязи с дисплазией соединительной ткани и цитокиновыми профилями.

3. Изучить динамику профилей основных цитокинов и системы комплемента у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в различные фазы заболевания во взаимосвязи с наличием, степенью выраженности дисплазии соединительной ткани и эндоскопическими проявлениями.

4. Определить уровень свободного оксипролина в периферической крови у больных эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной области в зависимости от наличия дисплазии соединительной ткани и связать с прогнозом течения заболевания.

5. Выделить возможные патогенетические взаимосвязи между содержанием свободного оксипролина и цитокиновыми профилями

периферической крови у больных эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной области.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые осуществлена комплексная оценка клинических вариантов течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с выделением ведущих клинических симптомов у лиц молодого возраста имеющих сопутствующую НДСТ. Проанализированы основные эндоскопические проявления эзофагогастродуоденальной слизистой оболочки у лиц молодого возраста с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и дисплазией соединительной ткани.

2. Впервые проведен сравнительный анализ продукции цитокинов при различных вариантах течении эрозивно-язвенных заболеваний (с отсутствием и наличием синдрома НДСТ). Определена роль выявленных иммунных нарушений в формировании клинического профиля заболевания. Определены иммунологические критерии прогнозирования течения язвенной болезни, позволяющие использовать их для совершенствования ранней диагностики клинических вариантов течения заболевания и мониторинга лечения.

3. Показано значение определения свободного оксипролина в качестве важного патобиохимического маркера при гастродуоденальных заболеваниях с сопутствующей НДСТ, уровень которого отражает интенсивность коллагенообразования. Получены новые данные о коррелятивных связях между содержанием основных провоспалительных цитокинов и состоянием коллагенсодержащих структур соединительной ткани по содержанию свободного оксипролина в периферической крови.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1. Установлен характер влияния дисплазии соединительной ткани на возникновение и течение эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной зоны. Эти данные могут использоваться в работе общевойскового врача (врача семейной практики) и гастроэнтерологических стационаров в военном и практическом здравоохранении.

2. Показатели уровня активности цитокинового обмена в периферической крови могут быть использованы в качестве критериев прогноза течения заболевания.

3. Эрозивно-язвенным заболеваниям гастродуоденальной области с сопутствующей дисплазией соединительной ткани свойственны более значительные изменения метаболизма соединительной ткани, что требует дополнительной и своевременной коррекции лечения.

4. Показана целесообразность прогнозирования течения язвенной болезни двенадцатиперстном кишки на основе комплексной оценки болевого и диспепсического синдромов, результатов антропометрического и

эндоскопического исследования, данных биохимических и иммунологических изменений. Уточнены прогностические критерии неблагоприятного течения эрозивно-язвенных заболеваний, позволяющие идентифицировать группы больных с разным прогнозом.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Сочетание молодого возраста и синдрома НДСТ обусловливает клинические особенности и иммунологические изменения, характеризующих течение эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной области как неблагоприятное. Наследственная предрасположенность у больных язвенной болезнью с сопутствующей соединительнотканной дисплазией не играет решающей роли в ульцерогенезе. Частота клинико-эндоскопических проявлений язвенной диспепсии, нарушения моторики пищевода и желудка по типу гастро-эзофагеального рефлюкса у больных язвенной болезнью нарастает при наличии синдрома НДСТ.

2. У больных эрозивно-язвенными заболеваниями с сопутствующей НДСТ преобладает продукция ТЫ-воспалительных медиаторов ^-2 и ИТ^-у. Дисбаланс цитокиновых профилей наиболее выражен в случае наличия у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки синдрома НДСТ. В фазе обострения у лиц с выраженной НДСТ имеется незначительное нарастание продукции провоспалительных цитокинов 1Ь-1р, "ТОР-а (р<0,05), а также ^-6, IL-8. Это не обеспечивает каскад первичных реакций, необходимых для инициального воспаления и отражает нарушение процессов метаболизма и деградации коллагена. В фазе эндоскопической ремиссии имеет место сохранение повышенного уровня 1Ь-6,1Ь-8, ТОТ-а (р<0,05), что сказывается на снижении регенераторного потенциала, нарушении рубцевания и эпителизации эрозивно-язвенных процессов.

3. Интенсивность метаболизма коллагенсодержащих структур выше у лиц с язвенной патологией в сравнении с эрозивным хроническим гастродуоденитом. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки активность коллагенообразования снижается с нарастанием степени выраженности НДСТ. Высокие концентрации П^-Ш, ^-6, ТОР-а в фазе клинико-эндоскопической ремиссии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с сопутствующей НДСТ указывают на сохраняющийся процесс коллагенообразования в условиях сниженного метаболизма соединительной ткани.

АПРОБАЦИЯ И ПУБЛИКАЦИИ

Результаты работы внедрены в педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре общей терапии № 2 Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, в гастроэнтерологическом центре 442 ОВКГ, кардиоревматологическом отделении 432 ГВКГ Республики Беларусь.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Результаты диссертации представлены в виде докладов и обсуждены на Республиканском сборе терапевтов ВС Республики Беларусь, Минск, 2002 г.; Конференции Каунасского медицинского университета с международным участием, Республика Литва, Каунас, май 2002 г.; II Всероссийской Конференции, Саратов, апрель 2002 г., Итоговой конференции Военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета, Санкт-Петербург, апрель 2004 г.; форуме "Санкт-Петербург- Гастро-2004", сентябрь 2004 г.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В условиях клиники обшей терапии № 2 ВМедА, гастроэнтерологического центра 442 ОВКГ РФ, кардиоревматологического отделения 432 ГВКГ РБ за период с 2001 по 2004 г. осуществлено комплексное обследование 71 больного язвенной болезнью и эрозивными гастродуоденитами в возрасте от 18 до 26 лет (все - мужчины, средний возраст М ± m = 22,4±3,6 года). Больные были распределены на две группы. Основную группу составили 38 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения (п=20) и клинико-эндоскопической ремиссии (п=18), имеющих признаки недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Эта группа была разделена на две подгруппы в зависимости от степени выраженности признаков дисморфогенеза соединительной ткани: с невыраженной формой НДСТ или 1-я подгруппа (24 человека - 63%) и с выраженной формой НДСТ или 2-я подгруппа (14 человек - 37%). Группа контроля была представлена 18 больными язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в фазе обострения (п=11) и ремиссии (п=7), не имеющих признаков соединительнотканной дисплазии (средний возраст - 21±1,7 лет). Кроме того, были обследованы больные эрозивным хроническим гастродуоденитом (п=12) и язвенной болезнью желудка (п=3).

Для стандартизации иммуно-биохимических результатов было обследовано 16 практически здоровых добровольцев, мужчин (средний возраст 22±2,3 года), у которых отсутствовали признаки соматической патологии и дисморфогенеза соединительной ткани.

Все пациенты получали лечение в соответствии со «Стандартами (протоколами) диагностики и лечения болезней органов пищеварения», Международного Консенсуса по диагностики и лечению ГЭРБ 1999 года (Генвальские соглашения); Международного Консенсуса по диагностики и лечению H.pyk>ri ассоциированных заболеваний от 2000 года (Маастрихт II).

Осуществлен анализ анамнестических данных (продолжительность предъязвенного состояния, выявление возможных этнологических факторов, уточнялась наследственность), основных клинических проявлений эрозивно-язвенных заболеваний (болевой и диспепсические синдромы). Для решения задач использованы клинико-физикальные, антропометрические.

фенотипические, клинико-лабораторные, v нструментальные методы исследования и методы биостатистического анализа.

Всем больным выполняли: общий анализ крови, общий анализ мочи, микрореакция с кардиолипиновым антигеном, иммуноферментные анализы на HBsAg, анти-HCV, исследование кала на яйца глистов, биохимический анализ крови.

Рентгенологическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки и эзофагогастродуоденоскопию выполняли по общепринятой методике. При эндоскопии оценивали наличие, выраженность, распространенность и локализацию воспалительных реакций гастродуоденальной слизистой оболочки, периульцерозного воспаления, уточняли локализацию, размеры, количество, тип (характер) эрозий и язвенных дефектов. Особое внимание уделяли оценке состояния функции привратника, замыкательной функции кардии, выявлению гастроэзофагеального и дуоденогастрального рефлюкса, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. При ультразвуковом исследовании оценивали расположение, форму, контуры и особенности анатомического строения желчного пузыря и протоковой системы, структуру и эхогенность стенок желчного пузыря.

Поиск фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии с последующим их качественным и количественным анализом проводили по алгоритму M.J. Glesby. Три и более больших критериев позволяли диагностировать выраженную, а три и более малых критериев - невыраженную дисплазию соединительной ткани. Для оценки степени выраженности соединительнотканной дисплазии также руководствовались алгоритмом Нечаевой Г.И. и Викторовой ИА (1993). Реальные значения диагностических индексов (числовые данные) корректировали по возрастанию и заменяли рангами. Малые аномалии развития (стигмы дисэмбриогенеза или дисморфогенетические признаки) оценивали по Гофману О.М. (1987), Лазюку Г.И. (1983), Бочковой Н.П. (2002), Glesby MJ. et al. (1989).

Арахнодактилию диагностировали с помощью скрининг-теста "большого пальца" (Steinbeig I., 1966); теста запястья (Walker ВА, Murdoch J.L., 1970). Долихостеномелия диагностировалось с помощью индексов: соотношение кисть/рост >11%; соотношение стопа/рост >15%; разность размах рук - рост > 7,6 см; размах рук превышает рост на 5% (Gordon C.C., 1990). Мобильность суставов оценивалось по тестам P. Beighton, F. Horan (1973). Степень поперечного и продольного плоскостопия, патологию позвоночника (сколиоз, гиперкифоз грудного отдела, гиперлордоз поясничного отдела) диагностировали клинико-рентгенологически. Деформации грудной клетки делились на килевидные, воронкообразные по Г.А. Баирову (1968) и Л.А. Фокину (1986).

Концентрации цитокинов (IL-lb, IL-2, IL-6, IL-8, IL-JO, TNF-a, IFN-y),

компонентов комплемента С3, С5 в периферической крови (61 пациент) определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью диагностических тест-систем производства ООО «Протеиновый Контур» и «Цитокин» (г. Санкт-Петербург). Из белковых компонентов волокнистой части

соединительной ткани исследовали оксипролин сыворотки крови (39 пациентов) колориметрическим методом И. Бергмана и Р. Локслей (1963) в модификации П.Н. Шараева с соавторами (1990) на основании сравнения экстинкций между контрольной и опытной сывороткой.

Результаты клинико-лабораторных исследований обработаны на персональном компьютере Pentium-IV. В исследовании использовались стандартные пакеты программ Correspondence Analysis ППП «Statistica 6.0 for Windows» для статистического анализа, Microsoft Excel 7.0. Рассматривались средние величины, их стандартные средние ошибки. Достоверность различий оценивалась по t-критерию Стьюдента. При оценке значимости различия (сравнении) относительных величин частот наблюдений в независимых выборках использовали критерий согласия X (х2-критерий Пирсона). При нелинейной связи между признаками, отсутствии данных о характере их распределения, небольшом числе наблюдений сравниваемых пар признаков были использованы ранговые коэффициенты корреляции Спирмена и Кендэла. Анализ взаимосвязей между признаками осуществляли с помощью однофакторного корреляционного анализа с расчетом коэффициента корреляции и его оценки достоверности по F-критерию Фишера, оценки точности и надежности по вспомогательной переменной Фишера. Выполнялся однофакторный дисперсионный анализ. Оценку значимости различия средних значений показатель-отклика для различных уровней факторов оценивали по критерию LSD, а значимость влияния факторов по F-критерию Фишера.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинико-эндоскопические о собенностиэрозивно-язвенных заболеваний

Анализ факторов риска, показал, что в наследственном анамнезе язвенная болезнь у родственников пациентов основной группы встречалась реже (43% против 77%). Данный факт подтверждает наличие обратной корреляционной связи наследственного фактора с синдромом НДСТ (Kendall Tau = -0,3; р<0,024). В целом наследственная детерминированность была выявлена в 54%. Наличие же стрессовых ситуаций, предшествующих госпитализаций, возрастало, составив при этом 58% по сравнению с 37% в группе контроля. Принимая во внимание тот факт, что у больных с острыми осложнениями обнаруживают наименьший вклад наследственного фактора (Голофеевский В.Ю., 1994), можно ожидать более тяжелое течение язвенной болезни при наличии синдрома НДСТ, который также не имеет четкой генетической детерминированности (Лагунова И.Г., 1989; Земцовский Э.В., 1998).

Впервые выявленная язвенная болезнь в группе контроля была обнаружена в 75%, в основной группе - в 50% случаев (38% и 71% соответственно в 1-ой и 2-ом подгруппе) без значимых различий. Оценка сроков рубцевания язв выявила их большую длительность у пациентов

основной группы - 26,8±2,6 дней по сравнению с 21.6±2,05 днями в группе контроля, однако также без достоверных различий.

Рассмотрение особенностей болевого синдрома в группе контроля по времени возникновения, и связи с приемом пищи демонстрировало соответствие его классическим представлениям. В основной группе обращает на себя внимание отчетливая тенденция к повышению частоты "атипичного" болевого синдрома (иррадиация болей или локализация вне эпигастральной области, потеря связи с приемом пищи, отсутствие суточной периодики) в сравнении с контролем (50% и 12% соответственно). Кроме того выявлена прямая связь (R=0,5; p<0,007) между "атипичным" болевым синдромом и выраженностью дисплазии соединительной ткани.

У больных основной группы отмечено достоверное преобладание болей через 2-3 часа после еды (р<0,05). При анализе взаимосвязи между частотой голодных болей (болей натощак) и выраженностью НДСТ была отмечена обратная корреляционная связь (Kendall Tau —0,41; р<0,003).

Выраженность болевого симптома в основной группе принимала оттенок ноющих болей, чаще тупого характера и составили 50% по сравнению с 28% в группе контроля.

Интересно отметить, что 15% больных основной группы вообще не смогли связать появление болей с приемом пищи, а рецидив язвенной болезни двенадцатиперстной кишки выявлялся случайно при ФГДС, в то время как в группе контроля количество таких лиц составило 7,8%. Наши данные могут быть сопоставимы с данными, приводимыми В.Т. Ивашкиным (2004), о бессимптомном течении язвенной болезни до 30%.

Было обнаружено достоверное нарастание частоты острых болей в правом подреберье у лиц основной группы - 9% и 80% соответственно в 1-ой и 2-ой подгруппе, по сравнению с группой контроля, где этот симптом не выявлялся (х2 > х20 03)- Кроме того, прослеживалась умеренная прямая значимая связь между выраженностью дисплазии соединительной ткани и болями в правом подреберье (R=0,36; p<0,05).

Ведущим клиническим проявлением у обследуемых групп был диспепсический синдром, который встречался чаще абдоминального болевого синдрома - в 97% против 85%, без достоверных различий в обследуемых группах. Однако изучение отдельных симптомов выявило различия. Наиболее частыми проявлениями диспепсии в обеих группах были изжога - 76% и в равной ей степени отрыжка - 76% без достоверных различий между обследуемыми группами, но с тенденцией к нарастанию у лиц основной группы. Статистически значимое повышение частоты изжоги отмечено только в 1-ой подгруппе - 92% по сравнению с 67% в группе контроля (х2> х20 04).

Обращает на себя внимание более частое проявление симптомов, ассоциируемых с нарушением моторики пищевода и желудка и/или повышенной чувствительностью желудка к растяжению у лиц основной группы, а именно чувство раннего насыщения - 40%, тяжести, характеризующейся как вздутие и/или переполнения желудка, возникающие во время или сразу после приема пиши - 75%, в группе контроля - в 25% и 50%

соответственно.

Особенностями клинической симптоматики основной группы явилось достоверное нарастание частоты рвоты в фазу обострения с нарастанием выраженности НДСТ (Kendall Таи = 0,31; р<0,02). Частота рвоты в 1-ой подгруппе встречалась в 38%, во 2-ой подгруппе в 80% и превышала таковую у лиц группы контроля - 16%. При этом различие по частоте рвоты было значимо между 2-ой подгруппой и группой контроля > Х'о.м)- Кроме того, данный факт обусловил наличие прямой достоверной связи между наличием НДСТ и экстренной госпитализацией (Kendall Tau = -0,3; р<0,05).

Особое внимание обращает на себя наличие жалоб, укладывающихся в рамки дисфункциональных расстройств билиарного тракта, а именно статистически значимое увеличение частоты в основной группе таких симптомов как чувство горечи во рту - 38%, вздутие живота - 55%, диарея -35%, в группе контроля - в 33%, 22% и 11% соответственно.

Случаи безболевого течения, а также преобладание в клинической картине диспепсических синдромов - нарушение стула в виде диареи (кишечно-дискинетический вариант) могут характеризовать течение язвенной болезни как атипичное. Высокая частота диспепсических жалоб у лиц основной группы, клинические проявления которых можно трактовать как наличие дисфункциональных расстройств билиарного тракта, сопоставима с литературными данными о частой встречаемости рефлюксов, вовлеченности билиарного тракта, дискинезий и аномалии желчного пузыря (до 70%-90%) у лиц с НДСТ, превышающую таковую при отсутствии признаков диспластичности (Суворова И.С. и соавт., 2000; Буланкина Е.В., 2002; Кадурина Т.Н., 2003).

Таким образом "язвенные" особенности боли у лиц с проявлениями НДСТ утрачивают свою яркость и выраженность, что может маскировать протекающую язвенную болезнь и приводить к несвоевременной диагностике.

Из эндоскопических проявлений отмечено статистически значимое повышение частоты недостаточности кардии - 87,5% и грыжи пищеводного отверстия диафрагмы - 20% по сравнению с группой контроля, где эту патологию диагностировали в 68% и 5,5% случаев соответственно. При эндоскопии в основной группе была обнаружена наиболее высокая и достоверная разница в частоте катарального рефлюкс-эзофагита по сравнению с группой контроля - 90% и 66% соответственно (р<0,04). Прослежены очевидные данные в отношении наличия объективных критериев эрозивной ГЭРБ, в частности более частых проявлений эрозивного рефлюкс-эзофагита у лиц основной группы - 60% против 26% (р<0,05). Такая же тенденция наблюдалась и внутри основной группы с увеличением степени выраженности НДСТ (33% и 50% соответственно в 1-ой и во 2-й подгруппах). Таким образом, эндоскопическая картина и клинические данные, свидетельствующие о нарушениях моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта типу гастро-эзофагеального рефлюкса, указывают на высокую частоту сопутствующей неэрозивной, эрозивной и/или эндоскопически "негативной" ГЭРБ в основной группе. Признаки дуоденогастрального рефлюкса наблюдали

у каждого второго больного обеих групп, однако частота не имела значимых различии. У больных эрозивным хроническим гастродуоденитом с соединительнотканной дисплазией частота проявлений дуоденогастрального рефлюкса нарастала до 67% по сравнению с 60% в группе контроля.

Наиболее частыми патологическими изменениями при эндоскопии были признаки воспаления антропилоробульбарной слизистой оболочки, но достоверных различий между двумя группами больных получено не было. Неатрофический гастрит диагностирован в 95%-100% случаев. Эндоскопические проявления катарального бульбита и катарального дуоденита имели место в 57% и 75%, а в контроле - 33,3% и 100% соответственно. Самыми редкими были явления атрофического гастрита, который в основной группе наблюдали у двух больных - 5%, а в контроле у четырех больных -22%. Эндоскопическую картину эрозивного рефлюкс-гастрита в 1-ой и 2-ой подгруппах наблюдали в 25% случаев, несколько меньше в группе контроля -11%. Еще в меньшей степени и также без достоверно значимых различий, имела место эндоскопическая картина эрозивного дуоденита - в 15% и 12,5% соответственно в основной и группе контроля.

Следующим важным фактом следует считать наличие значимых различий в нарастании частоты сопутствующего эрозивного бульбита у лиц основной группы - 45%, в частности в 1-ой подгруппе - 58% по сравнению с группой контроля - 11,1%. Локализация эрозий одновременно в пищеводе, желудке и двенадцатиперстной кишке имела место у 6-ти больных 2-ой подгруппы - 43%, у 8-ми пациентов 1-ой подгруппы - 33% и только у 2-х больных группы контроля 11%, без достоверных различий. В целом эндоскопическая картина эрозивного процесса имела место у каждого второго больного язвенной болезнью-53,3%.

Анализ топики язвенных дефектов показал более высокие и достоверные различия (р<0,04) по частоте локализации дуоденальных язв (чаще на задней стенке) у лиц основной группы - у 14 больных - 62,5% по сравнению с группой контроля (в контроле ни у одного больного этой локализации не наблюдали). У лиц группы контроля преобладала частота "зеркальных" язв - 55,5% по сравнению с основной группой - 15,7% с имеющимися достоверными различиями (р<0,01).

Таким образом, фактический материал и результаты корреляционного анализа, в совокупности доказывают существенный вклад синдрома НДСТ в особенности клинико-эндоскопической картины больных язвенной болезнью.

Особенностипродукции цитокинов и комплементау больных эрозивно-язвеннымизаболеваниями

У больных эрозивно-язвенными заболеваниями в фазе обострения имело место достоверное повышение содержания всех изучаемых интерлейкинов 1Р, 1Ь-2, 1Ь-6, И-8, 1И0,1№-а, 1РМ-у) в сравнении с группой здоровых лиц (р<0,05).

Следуюшим важным фактом следует считать наличие тенденции к преобладанию повышенного синтеза про- и противовоспалительных интерлейкинов у лиц с эрозивной патологией в сравнении с больными язвенной болезнью. При этом значимость различий отмечена в отношении сниженной продукции 1Ь-2 у лиц язвенной болезнью по сравнению с больными эрозивными гастродуоденитами (1,52±0,065 ЕД/мл против 1,7±0,13 ЕД/мл, р<0,05), что может говорить о более глубоких изменениях в клеточном звене иммунитета при язвенной болезни. Так, одним из механизмов ульцерогенеза является недостаточность Т-клеточного звена местного иммунитета гастродуоденальной слизистой оболочки, проявляющаяся снижением продукции !Ь-2 (Калинина Н.М. и соавт., 2001).

Депрессию гуморального звена иммунитета демонстрировало достоверное снижение уровня компонента комплемента СЗ сыворотки крови у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сравнении с группой здоровых лиц - 0,97±0,05 мг/мл и 1,2±0,17 мг/мл соответственно. Уровни комплемента С5 у больных эрозивно-язвенными заболеваниями также оказались более низкими, но без статистических различий.

Иммунологическое исследование крови у больных основной группы в фазу обострения выявило тенденцию незначительного повышения уровня провоспалительных цитокинов в сравнении с группой

контроля, однако достоверности различий получено не было. Отсутствие значимых различий продукции цитокинов в основной группе по сравнению с контролем было обусловлено разнонаправленным характером изменений их уровня в подгруппах: повышение в 1-ой и понижение во 2-ой подгруппе. Обнаружена достоверная разница (р<0,05) в повышении уровня продукции 1Ь-2 - 1,62±0,04 ЕД/мл и ИТ^-у - 128,1±9,78 пг/мл у лиц основной группы в сравнении с группой контроля - 1,4±0,18 ЕД/мл и 105,1±9,89 пг/мл соответственно, что может указывать на развитие иммунного воспаления с ТЬ 1-доминирующим типом иммунного ответа. Анализ взаимосвязи продукции цитокинов позволил выявить положительную корреляционную зависимость концентрации П^-2 и 1РМ-у с нарастанием степени выраженности НДСТ (Я = 0,34, р<0,05 и Я = 0,3. р<0,02).

В то же время у лиц основной группы отмечено достоверное повышение уровня противовоспалительного И^-10 - 13,92±0,25 пг/мл и 11,93±0,8 пг/мл в группе контроля. Учитывая известный факт физиологического антагонистического и ингибирующего эффекта 1Ь-10 на ТЫ-ответ, снижение уровней IL-2 мы не наблюдали. Поэтому исходя из того, что ^-10 и IFN-

У способны реципрокно подавлять функционирование ТЬ-1 и ТЬ-2, можно говорить о сложных напряженных иммунных процессах у этих больных.

У больньк 1-ой подгруппы в фазу обострения отмечалась тенденция к повышению продукции 1Ир, ТОТ-О, ИТ^-у, и достоверно IL-8 (р<0,05) по сравнению с группой контроля, что в целом может потенцировать более выраженное деструктивное действие на окружающие ткани и свидетельствовать о напряжении иммунного ответа (рис. 1). При этом в сравнении со здоровыми лицами, повышение уровня ^-8 носило выраженный

характер (84,8±5,6 пг/мл и 52±8,7 пг/мл; р<0,05).

Во 2-й подгруппе в сравнении с группой контроля отмечалась противоположная тенденция, а именно уменьшение продукции 1Ь-8 и 1Ь-6, стимулирующего метаболизм соединительной ткани. Продукция 1Ь-6 у лиц 2-ой подгруппы была достоверно (р<0,05) снижена в сравнении с 1-ой подгруппой и недостоверно с группой контроля (1,56±0,1 пг/мл; 1,65±0,1 пг/мл и 1,61 ±0,1 пг/мл соответственно).

Рис. 1. Уровень цитокинов в зависимости от наличия и выраженности НДСТ в фазе обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (пг/мл).

Кроме того, достоверно сниженными оказались уровни 1Ь-1В, ТЫР-а, стимулирующих функцию фибробластов (р<0,05). Это может указывать на недостаточную репаративную или коллагеносинтетическую активность у лиц с выраженной НДСТ. Слабое нарастание концентрации продукции 1Ь-1В, ТЫР-а у лиц 2-ой подгруппы во время обострения также может свидетельствовать о глубокой иммунодепрессии.

Было отмечено достоверное снижение концентрации основного компонента комплемента СЗ во 2-ой подгруппе в сравнении с контролем -0,8±0,02 мг/мл и 1,004±0,07 мг/мл соответственно. Вместе со сниженной продукцией 1Ь-6, это косвенно может свидетельствовать о глубоких изменениях в гуморальном звене иммунитета.

Таким образом, выявленные изменения у больных 2-ой подгруппы, можно трактовать как общее снижение продукции всех уровней провоспалительных цитокинов, обеспечивающих каскад первичных реакций, необходимых для инициального воспаления.

По мере активации регенераторного процесса отмечено снижение уровня провоспалительных цитокинов (1И. И--2. 11.-6, 11,-8 и ТОТ-а) в крови обеих группах и нарастание - 1Ь-10 И 1ГК-у. Однако в динамике у лиц основной

р<0.05

«1 *

11 «

I

I

группы снижение уровня провоспалительных цитокинов к периоду клинико-эндоскопической ремиссии было незначительным.

Уровни 1Ь-8 и ТЫР-а у лиц 1-ой и 2-ой подгруппы оставались достоверно высокими по сравнению с группой контроля - 73,9±5.3 пг/мл; 79,7±5,7 пг/мл; 61,2±3,4 пг/мл и 72,4±4,6 ПГ/МЛ; 74,3±7,6 пг/мл; 60,2±2,7 пг/мл соответственно (рис.2).

Рис. 2. Уровень цитокинов в зависимости от наличия и выраженности НДСТ в фазе ремиссии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (пг/мл).

Тем самым 1Ь-8 может тормозить эпителизацию, провоцируя полиморфноядерную инфильтрацию, усиливая хемотаксис

иммунокомпетентных клеток в слизистую оболочку. При сравнении продукции 1Ь-6 отмечено статистически значимое сохранение повышенного уровня у лиц основной группы (1,52±0,09 пг/мл) по сравнению с группой контроля (1,3±0,08 пг/мл, р<0,05). Учитывая влияние 1Ь-6 на коллагеносинтетическую функцию фибробластов, это может косвенно указывать на продолжающиеся интенсивные репаративные процессы в слизистой оболочке.

При сравнительном анализе уровней противовоспалительного цитокина 1Ь-10 в различные фазы течения язвенной болезни к фазе ремиссии имело место нарастание его концентрации в 1-ой подгруппе (14,3±0,3 пг/мл и 14,5±1,29 пг/мл) и в группе контроля (11,93±0,8 пг/мл и 12,6±0,7 пг/мл), что свидетельствует о нарастании регенераторного процесса (Царегородцева Т.М. и соавт., 2004). У лиц 2-ой подгруппы отмечена противоположная тенденция, а именно - снижение концентрации 1Ь-10 - 13,4±0,2 пг/мл и 12,8±0,49 пг/мл в группе контроля.

Таким образом, достоверное сохранение высокого уровня 6 у лиц основной группы в совокупности с отсутствием повышения уровня концентрации ТЬ-10 у лиц 2-ой подгруппы может указывать на отсутствие

адекватного понижения провоспалительного потенциала в фазу ремиссии и продолжающиеся воспалительные процессы в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Отмечена прямая сильная достоверная корреляционная связь между TNF-а (R = 0,6; р<0,04), IL-8 (R = 0,71; р<0,02) и степенью выраженности НДСТ. Высокий уровень TNF-a объяснялся распространенностью воспалительного процесса и коррелировал с наличием эрозивного рефлюкс-гастрита (R=0,58; р<0,05) и эрозивного рефлюкс-эзофагита (R=0,62; p<0,02). Более высокие концентрации IL-8 у лиц основной группы частично смогли объяснить значимые линейные эффекты таких факторов, как синдром НДСТ (F = 3,6; р < 0,05) и эрозивный рефлюкс-эзофагит (F = 7,8; р < 0,03), объяснив основную часть дисперсии IL-8 на 75% (рис. 3).

LS Means Current effect: F(2.9И.5395, p*.26604 Effective hypothesis decomposition Vertical ban denote 0,95 confidence intervals

ISO---

1«0 130 120 110

100 >0 =¡ >0 70 10 50 40 30 20

0 1 эрозивный рефгкжс-эмфагкт

-о-группа контроля

-о- 1-я подгрупп*

2-я подгруппа

Рис. 3. Оценка степени влияния эрозивного рефлюкс-эзофагита и НДСТ на дисперсию IL-8.

Методом дисперсионного анализа также выявлены значимые эффекты синдрома НДСТ и эрозивного бульбита, объясняющие дисперсию, в частности, сохраняющиеся высокие уровни 1Ь-6 в фазу ремиссии на 68% (46% и 22% соответственно).

В фазу ремиссии концентрация компонента комплемента С3 оставалась сниженная в обеих исследуемых группах, что, по всей видимости, связано с сохранением повышенной продукции 1Ь-1Р и "ШР-а, обусловливающих активацию системы комплемента, и, как следствие, избыточное потребление его компонентов. Кроме того, это позволяет нам судить о сохраняемых явлениях иммунодефицита и возможного рецидива заболевания.

Таким образом, фактический материал в совокупности с результатами статистического анализа доказывает несомненную роль сопутствующей НДСТ в формировании более глубоких иммунологических нарушений, а также на формирование и прогрессирование язвенной болезни.

Особенностиметаболизма соединительнойткани по свободному оксипролину периферической кровиу больныхэрозивно -язвенными заболеваниями сучетом продукции цитокинов

Определение свободного оксипролина в крови показало повышенный его уровень у лиц с язвенной - 0,056±0,008 патологией в сравнении с эрозивной -0,035±0,004, что указывает на высокую активность метаболизма коллагенсодержащих структур соединительной ткани при язвенном дефекте.

Полагали, что уровень свободного оксипролина, отражая деструктивные процессы в соединительной ткани у больных с проявлениями НДСТ, должен быть более высоким (Машкова М.В., 2002; Кадурина Т.И., 2003). Однако в ходе исследования было выявлено, что уровень оксипролинемии был достоверно более низким у лиц основной группы и снижался при нарастании выраженности НДСТ (рис. 4).

Группа контроля

Рис. 4. Сравнительная концентрация свободного оксипролина в сыворотке крови.

Согласно данным литературы в период активного коллагенообразования в рубце интенсифицируются процессы новообразования и распада коллагена (в основном "молодого", незрелого) с повышением уровня свободного оксипролина в крови. На основании изложенных фактов можно заключить, что у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с НДСТ в фазе клинико-эндоскопической ремиссии или "затухающего обострения" (стадии "красного рубца") снижение концентрации свободного оксипролина в четыре раза, по сравнению с больными язвенной болезнью без признаков НДСТ, отражает сниженную активность фибрилло- и коллагеногенеза.

В результате однофакторного корреляционного анализа были выявлены прямые связи между изучаемыми провоспалительными цитокинами. Особо обращает на себя внимание сильные прямые корреляционные связи между ЮТ-а и 1Ы, 11.-8 (1=0,7, р<0,000 и г=0,7 р<0,000 соответственно), что подтверждает синергизм их участия в провоспалительном процессе, хотя функционально они различаются. Это позволило выявить основные тенденции.

На втором этапе однофакторного корреляционного анализа были

установлены достоверные отрицательные связи между свободным оксипролином и провоспалительными цитокинами в периферической крови -1ЫР (г„ = -0,5; р< 0,005), 11-2 (г„ = -0,6; р< 0,004), И-6 (г>} = -0,5, р< 0,005), 1Ь-

Рис. 5. Корреляционные обратные умеренные значимые связи между 11.-1,1Ь-6,1Ь-8, ТШ-а и свободным оксипролином сыворотки крови.

Данные результаты объясняют сохранение повышенной продукции цитокинов, отвечающих за коллагеносннтетическую функцию фибробластов -1Ы|3, 1Ь-6, ЮТ-а, в фазе клинико-эндоскопической ремиссии у больных основной группы, имеющих достоверно низкую концентрацию свободного оксипролина в сыворотке крови.

Таким образом, высокие уровни проноспалительных цитокинов, стимулирующих метаболизм соединительной ткани, у больных язвенной болезнью с сопутствующей НДСТ в фазе ремиссии, могут носить адаптационно-компенсаторный характер, направленный на активную стимуляцию коллагенообразования в условиях сниженного метаболизма коллагенсодержащих структур.

ВЫВОДЫ

1. "Язвенные" особенности болевого и диспепсического синдромов у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с явлениями выраженной соединительнотканной дисплазии утрачивают свою типичность с достоверным преобладанием в клинической картине "атипичного" болевого синдрома и нарастанием частоты признаков желудочной и кишечной диспепсии.

2. Более тяжелое течение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с сопутствующей дисплазием соединительной ткани сочетается с нарастанием частоты недостаточности кардии, катарального и эрозивного рефлюкс-эзофагита, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, эрозивного бульбита.

3. У больных эрозивно-язвенными заболеваниями с сопутствующей дисплазией соединительной ткани достоверно преобладает Thl-тип иммунного ответа с увеличением продукции Thl-воспалительных медиаторов IL-2 и IFN-y, особенно при выраженной степени соединительнотканной дисплазии.

4. В фазе обострения у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с невыраженной НДСТ достоверно увеличен уровень IL-8 и повышены 1L-1JJ, TNF-a, свидетельствующие о напряжении иммунного ответа. Напротив, в группе с выраженной НДСТ отмечается обратная тенденция с подавлением адекватного иммунного ответа, выражающаяся в достоверном угнетении продукции компонента комплемента СЗ.

5. Нестабильность клинико-эндоскопической ремиссии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с сопутствующей НДСТ обусловлена отсутствием адекватного понижения продукции провоспалительных цитокинов и дефицитом регуляторного Тп2-цитокина IL-10 у лиц с выраженной НДСТ. Значимые линейные эффекты эрозивного рефлюкс-эзофагита, эрозивного бульбита в сочетании с синдромом НДСТ объясняют повышение концентрации IL-8 И IL-6 на 75% и 68 % соответственно.

6. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки уровень свободного оксипролина достоверно уменьшается при наличии и увеличении выраженности НДСТ, указывая на снижение метаболизма соединительной ткани. Высокие уровни провоспалительных цитокинов IL-1B, IL-6, IL-8, TNF-a патогенетически связаны со сниженной интенсивностью коллагенообразования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогноза неблагоприятного течения эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной области целесообразно включать в алгоритм обследования больных оценку фенотипических признаков синдрома НДСТ (воронко- и килеобразная грудная клетка, астеническая конституция, гипермобильность суставов, кифосколиоз, плоскостопие, hallux valgus, варикозное расширение вен нижних конечностей, внешние стигмы дисэмбрионального развития, миопия, арахнодактилия, долихостеномелия и

Др-)-

2. В комплексных программах прогнозирования течения язвенной болезни и оптимизации терапии следует использовать прогностически значимые показатели продукции цитокинов. В фазе клинико-эндоскопической ремиссии целесообразно оценивать продукцию

Повышенные концентрации могут отражать сохраняющийся воспалительный процесс в слизистой оболочке и активный процесс рубцевания. Низкие уровни 1Ир, ТОТ-а, компонента комплемента СЗ в фазу обострения могут указывать на угнетение иммунологической реактивности и замедление рубцевания язвенного дефекта.

3. Определение свободного оксипролина рекомендуется больным с сопутствующей НДСТ для оценки степени тяжести проградиентных диспластических процессов и дифференцированного назначения лекарственных препаратов, оптимизирующих процессы обмена веществ и стимулирующих репаративные процессы.

4. Результаты исследования целесообразно использовать при преподавании разделов гастроэнтерологии и клинической иммунологии на кафедрах терапевтического профиля медицинских ВУЗов, а также в системе последипломного образования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Адаптационные резервы сердечно-сосудистой системы при малых аномалиях сердца // Профилактическая кардиология : Материалы 2-ой Всерос. конф. г. Саратов, апрель 2002 г. - М., 2002. - С.353. / соавт. А.А. Бова, ЕЛ. Трисветова. Личный вклад автора в выполненную работу - 50%.

2. Активность цитокинов у лиц молодого возраста с гастродуоденальными заболеваниями и дефектами развития соединительной ткани // Санкт-Петербург - Гастро-2004 : Материалы 6-го Междунар. Славяно-Балт. науч. форума. - Гастроэнтерология СПб. - 2004. - N 2-3. - С.М97. / соавт. А.В. Москалев, В.Ю. Голофеевский. Личный вклад автора в выполненную работу-70%.

3. Клинические особенности хронического эрозивного гастродуоденита у лиц молодого возраста с дефектами развития соединительной ткани // // Санкт-Петербург - Гастро-2004 : Материалы 6-го Междунар. Славяно-Балт. науч. форума. - Гастроэнтерология СПб. - 2004. - N 2-3. - С.М125. / соавт. А.В. Москалев, В.Ю. Голофеевский. Личный вклад автора в выполненную работу -70%.

4. Характеристика цитокиновых профилей у лиц молодого возраста с гастродуоденальными заболеваниями и дефектами развития опорно-двигательного аппарата // Материалы итог. конф. Воен.-науч. о-ва слушателей и ординаторов I факультета г. СПб, апрель 2004 г. - СПб, 2004. - С. 125-126.

5. Иммунологический статус у лиц с гастродуоденальными заболеваниями, имеющих дефекты развития опорно-двигательного аппарата // Материалы итог. конф. Воен.-науч. о-ва слушателей и ординаторов I факультета г. СПб, апрель 2004 г. - СПб, 2004. - С. 126-127.

6. Характеристика цитокинового обмена у лиц молодого возраста с гастродуоденальными заболеваниями и дефектами развития соединительной

ткани // Материала: 10 Рос. гастроэнтеролог, недели. - М., 2004. - Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2004. - TXTV, N 5. -C.I22. - Прил. № 23. / соавт. СА Иноземцев, А.В. Москалев. Личный вклад автора в выполненную работу - 70%.

7. Adaptive Spares of the Cardiovascular System at Small Anomalies of Heart //Lietuvos studentii medikq ir jauniyy mokslininkit konferencija, Kaunas, 2002. -Kaunas, Technologija. - 2002. - P.251. / eds. E.L. Trisvetova, A.A. Bova, V.V. Atrashkevich. Личный вклад автора в выполненную работу - 50%.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ГЭРБ - гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь

НДСТ - недифференцированная дисплазия соединительной ткани

F - критерий Фишера

IFN-y - гамма-интерферон

IL - интерлейкин

Kendall Tau - ранговый коэффициент корреляции R - ранговый коэффициент корреляции Спирмена

- коэффициент корреляции Пирсона Th - Т хелпер

Th1 - Т-лимфоцит-хелпер 1-го типа TNF - фактор некроза опухоли X2 - критерий Пирсона

Подписано в печать г.М.ск Формат 60x84'/,

Объем 1'/ пл._Тираж )00 экз. _Заказ № 74_

Типография ВМедА, '

194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

à '

' : * 4

16ФЕВ 2005' " jgg

Актуальность эрозивно-язвенных заболеваний обусловлена не только их высокой распространенностью (Лиманов С.И., 2000; Григорьев П.Я. и соавт., 2001; Ивашкин В.Т. и соавт., 2004), но и данными о расширении возрастных границ в сторону "омоложения" язвенной болезни (Денисова Н.А., 1993; Шигабутдинова Ф.Г. и соавт., 1994; Вахрушев Я.М. и соавт., 2004), что может приводить к ограничению профессионального выбора, непригодности к военной службе. В настоящее время не существует единой концепции и теории о природе данных заболеваний (Рысс Е.С., Звартау Э.Э., 1998; Циммерман Я.С., Михалева Е.Н., 2000). Поэтому представляют интерес сообщения о возможных врожденных метаболических особенностях, связанных с нарушением состояния соединительной ткани и предрасполагающих к язвообразованию (Бабаян M.JL и соавт., 2000). Так, сравнительно недавно стал привлекать к себе внимание синдром недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ), включающий в себя множество аномалий соединительной ткани без четко очерченной симптоматики (Левина Л.И., 1999). Показано, что основу синдрома НДСТ составляют нарушения структуры и метаболизма компонентов соединительной ткани — дефекты коллагена, как результат генетически детерминированного нарушения их дифференцировки, нарушение функции фибробластов, дефекты молекул адгезии (фибронектина) и др. (Цветкова Т.А. и соавт., 1990; Мартынов А.И., 2000; Бочков Н.П., 2002; Глотов А.В., 2003; Hollister D.W. et al., 1990). В то же время нарушение функции фибробластов лежит и в основе хронических эрозивно-язвенных процессов (Логинов А.С., 1996; Потапова В.Б. и соавт., 1996; 2004). В свою очередь клеточные элементы соединительной ткани (фибробласты, макрофаги и др.) являются источником ряда провоспалительных цитокинов, оказывающих разноплановое воздействие на соединительную ткань. Так, IL-ip, IL-6, TNF-a регулируют выброс из синовиальных клеток коллагеназы, рост, пролиферацию, дифференцировку и синтез коллагена фибробластами (Ляшенко А.А., Уваров В.Ю., 2001; Черешнев В.А., Гусев Е.И., 2001), функциональная активность которых определяет структурную характеристику постъязвенного рубца, ориентировку и плотность расположения коллагеновых фибрилл. В отношении функций желудка, например, IL-ip, стимулируя метаболизм соединительной ткани (Симбирцев А.С., 1993), одновременно является ингибитором синтеза и секреции соляной кислоты (Аруин Л. И., 2004).

Вместе с тем, патология гастродуоденальной зоны, как правило, рассматривается вне связи с системным дефектом мезенхимального матрикса организма, который способствует формированию ассоциированной патологии желудочно-кишечного тракта (Кадурина Т.И., 2003; Беляева Е.Л., 2003). Поэтому особый интерес представляет изучение метаболизма соединительной ткани, играющего важную роль в развитии и прогрессировании заболеваний желудочно-кишечного тракта (Рабинович П.Д., 1986, 1987; Иванов И.А., 1997; 1999; Осадчук М.А. и соавт., 1998; Потехин П.П., 1999; Потапова В.Б. и соавт., 1996, 2004).

Кроме того, вопросы, касающиеся особенностей продукции цитокинов на фоне системного диспластического процесса в литературе не рассматривались. В настоящее время доказано, что содержание цитокинов в периферической крови адекватно отражает интенсивность воспалительного процесса в гастродуоденальной зоне, его динамику, патогенетический компонент хронизации и прогрессирования заболевания, закономерности развития язвенной болезни, дают возможность разработки критериев неблагоприятного течения заболевания (Микрюкова В .Я., 1994; Калинина Н.М. и соавт., 2001; Кондрашина Э.А., 2004; Царегородцева Т.М. и соавт., 2004; Клишина М.В. и соавт., 2004).

Эти обстоятельства побуждают к поиску новых возможностей ранней диагностики, которая на основании правильной интерпретации клинико-иммунологических данных в сопоставлении с состоянием метаболизма соединительной ткани позволит своевременно определить функциональное состояние организма, выбрать соответствующую лечебную тактику.

В связи с выше изложенным сформулированы цель и задачи исследования.

Цель исследования

Изучить клинико-иммунологические особенности эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной области у лиц молодого возраста с учетом сопутствующей недифференцированной дисплазии соединительной ткани и характера ее метаболизма.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинической картины, оценить роль факторов риска, ведущие клинические синдромы язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с сопутствующей дисплазией соединительной ткани.

2. Уточнить основные эндоскопические проявления и оценить моторно-эвакуаторную функцию желудка у лиц молодого возраста с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки во взаимосвязи с дисплазией соединительной ткани и цитокиновыми профилями.

3. Изучить динамику профилей основных цитокинов и системы комплемента у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в различные фазы заболевания во взаимосвязи с наличием, степенью выраженности дисплазии соединительной ткани и эндоскопическими проявлениями.

4. Определить уровень свободного оксипролина в периферической крови у больных эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной области в зависимости от наличия дисплазии соединительной ткани и связать с прогнозом течения заболевания.

5. Выделить возможные патогенетические взаимосвязи между содержанием свободного оксипролина и цитокиновыми профилями периферической крови у больных эрозивно-язвенными заболеваниями гастродуоденальной области.

Научная новизна

1. Впервые осуществлена комплексная оценка клинических вариантов течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с выделением ведущих клинических симптомов у лиц молодого возраста имеющих сопутствующую НДСТ. Проанализированы основные эндоскопические проявления эзофагогастродуоденальной слизистой оболочки у лиц молодого возраста с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и дисплазией соединительной ткани.

2. Впервые проведен сравнительный анализ продукции цитокинов при различных вариантах течения эрозивно-язвенных заболеваний (с отсутствием и наличием синдрома НДСТ). Определена роль выявленных иммунных нарушений в формировании клинического профиля заболевания. Определены иммунологические критерии прогнозирования течения язвенной болезни, позволяющие использовать их для совершенствования ранней диагностики клинических вариантов течения заболевания и мониторинга лечения.

3. Показано значение определения свободного оксипролина в качестве важного патобиохимического маркера при гастродуоденальных заболеваниях с сопутствующей НДСТ, уровень которого отражает интенсивность коллагенообразования. Получены новые данные о коррелятивных связях между содержанием основных провоспалительных цитокинов и состоянием коллагенсодержащих структур соединительной ткани по содержанию свободного оксипролина в периферической крови.

Практическая значимость

1. Установлен характер влияния дисплазии соединительной ткани на возникновение и течение эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной зоны. Эти данные могут использоваться в работе общевойскового врача (врача семейной практики) и гастроэнтерологических стационаров в военном и практическом здравоохранении.

2. Показатели уровня активности цитокинового обмена в периферической крови могут быть использованы в качестве критериев прогноза течения заболевания.

3. Эрозивно-язвенным заболеваниям гастродуоденальной области с сопутствующей дисплазией соединительной ткани свойственны более значительные изменения метаболизма соединительной ткани, что требует дополнительной и своевременной коррекции лечения.

4. Показана целесообразность прогнозирования течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на основе комплексной оценки болевого и диспепсического синдромов, результатов антропометрического и эндоскопического исследования, данных биохимических и иммунологических изменений. Уточнены прогностические критерии неблагоприятного течения эрозивно-язвенных заболеваний, позволяющие идентифицировать группы больных с разным прогнозом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Сочетание молодого возраста и синдрома НДСТ обусловливает клинические особенности и иммунологические изменения, характеризующих течение эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной области как неблагоприятное. Наследственная предрасположенность у больных язвенной болезнью с сопутствующей соединительнотканной дисплазией не играет решающей роли в ульцерогенезе. Частота клинико-эндоскопических проявлений язвенной диспепсии, нарушения моторики пищевода и желудка по типу гастро-эзофагеального рефлюкса у больных язвенной болезнью нарастает при наличии синдрома НДСТ.

2. У больных эрозивно-язвенными заболеваниями с сопутствующей НДСТ преобладает продукция Thl-воспалительных медиаторов IL-2 и IFN-y. Дисбаланс цитокиновых профилей наиболее выражен в случае наличия у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки синдрома НДСТ. В фазе обострения у лиц с выраженной НДСТ имеется незначительное нарастание продукции провоспалительных цитокинов IL-ip, TNF-a (р<0,05), а также IL-6, IL-8. Это не обеспечивает каскад первичных реакций, необходимых для инициального воспаления и отражает нарушение процессов метаболизма и деградации коллагена. В фазе эндоскопической ремиссии имеет место сохранение повышенного уровня IL-6, IL-8, TNF-a (р<0,05), что сказывается на снижении регенераторного потенциала, нарушении рубцевания и эпителизации эрозивно-язвенных процессов.

3. Интенсивность метаболизма коллагенсодержащих структур выше у лиц с язвенной патологией в сравнении с эрозивным хроническим гастродуоденитом. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки активность коллагенообразования снижается с нарастанием степени выраженности НДСТ. Высокие концентрации IL-ip, IL-6, TNF-a в фазе клинико-эндоскопической ремиссии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с сопутствующей НДСТ указывают на сохраняющийся процесс коллагенообразования в условиях сниженного метаболизма соединительной ткани.

Апробация и публикации

Результаты работы внедрены в педагогический и научно-исследовательский процесс на кафедре общей терапии № 2 Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, в гастроэнтерологическом центре 442 ОВКГ, кардиоревматологическом отделении 432 ГВКГ Республики Беларусь. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ. Результаты диссертации представлены в виде докладов и обсуждены на Республиканском сборе терапевтов ВС Республики Беларусь, Минск, 2002 г.; Конференции Каунасского медицинского университета с международным участием, Республика Литва, Каунас, май 2002 г.; II Всероссийской Конференции, Саратов, апрель 2002 г., Итоговой конференции Военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета, Санкт-Петербург, апрель 2004 г.; форуме "Санкт-Петербург - Гастро-2004", сентябрь 2004 г.

Структура диссертации

4. Результаты исследования целесообразно использовать при преподавании разделов гастроэнтерологии и клинической иммунологии на кафедрах терапевтического профиля медицинских ВУЗов, а также в системе последипломного образования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для прогноза неблагоприятного течения эрозивно-язвенных заболеваний гастродуоденальной области целесообразно включать в алгоритм обследования больных оценку фенотипических признаков синдрома НДСТ (воронко- и килеобразная грудная клетка, астеническая конституция, гипермобильность суставов, кифосколиоз, плоскостопие, hallux valgus, варикозное расширение вен нижних конечностей, внешние стигмы дисэмбрионального развития, миопия, арахнодактилия, долихостеномелия и

ДР-)

2. В комплексных программах прогнозирования течения язвенной болезни и оптимизации терапии следует использовать прогностически значимые показатели продукции цитокинов. В фазе клинико-эндоскопической ремиссии целесообразно оценивать продукцию TNF-a и/или IL-8, IL-6. Повышенные концентрации могут отражать сохраняющийся воспалительный процесс в слизистой оболочке и активный процесс рубцевания. Низкие уровни IL-ip, TNF-a, компонента комплемента СЗ в фазу обострения могут указывать на угнетение иммунологической реактивности и замедление рубцевания язвенного дефекта.

3. Определение свободного оксипролина рекомендуется больным с сопутствующей НДСТ для оценки степени тяжести проградиентных диспластических процессов и дифференцированного назначения лекарственных препаратов, оптимизирующих процессы обмена веществ и стимулирующих репаративные процессы.