Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-генетический анализ спиноцеребеллярной атаксии 6-го типа
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.13
Оглавление диссертации Новикова, Лариса Вагановна :: 2002 :: Москва
Список аббревиатур
Введение
Глава 1. Обзор литературы.
Глава 2. Объем и методы исследования.
2.1. Общая характеристика больных и обследованных семей
2.2. Характеристика молекулярно-генетических методов исследования
Глава 3. Результаты исследования
3.1. Клинико-генетическая характеристика СЦАб в ряду других форм аутосомно-доминантных атаксий.
3.2. Молекулярная характеристика, прямая ДНК-диагностика
СЦАб и медико-генетическое консультирование.
Глава 4. Обсуждение результатов.
Выводы
Библиографический указатель
Введение диссертации по теме "Нервные болезни", Новикова, Лариса Вагановна, автореферат
Актуальность работы. Аутосомно-доминантные спиноцеребеллярные атаксии (СЦА) представляют собой одну из наиболее сложных групп наследственных заболеваний нервной системы, характеризующихся выраженным клиническим внутри- и межсемейным полиморфизмом [Иванова-Смоленская И.А. и др., 1998; Иллариошкин С.Н., 1997; Иллариошкин С.Н. и др., 1996; 1999; Harding А., 1984; Rosenberg R.N., 1995]. В большинстве случаев аутосомно-доминантные СЦА поражают лиц наиболее трудоспособного возраста и, при отсутствии на сегодняшний день эффективных методов их лечения, эти заболевания имеют неуклонно прогрессирующее течение с тяжелой инвалидизацией, что обусловливает высокую медицинскую и социальную значимость данной проблемы. Систематизация группы аутосомно-доминантных атаксий стала возможна лишь в последние годы благодаря достижениям молекулярной генетики и открытию первичных молекулярных дефектов, лежащих в основе болезни. В настоящее время установлена выраженная генетическая гетерогенность аутосомно- доминантных атаксий: показано существование как минимум 15 различных генов и хромосомных локусов, мутации которых могут приводить к развитию доминантных атактических синдромов [Brice А., 1998; Мс Kusick V.A. - электронный каталог OMIM; Stevanin G. et al., 2000]. При большинстве молекулярных форм доминантных атаксий механизм мутации заключается в экспансии (т. е. патологическом увеличении числа копий) тандемных тринуклеотидных CAG-повторов в кодирующей области гена. Поскольку триплет CAG кодирует аминокислотный остаток глутамина в составе полипептидной цепи, на белковом уровне данные заболевания характеризуются пропорциональным удлинением полиглутаминового тракта; таким образом, с современных позиций аутосомнодоминантные атаксии могут быть отнесены к растущему классу полиглутаминовых болезней ЦНС [Ross СЛ., 1995]. Данные открытия позволили разработать методы прямой ДНК-диагностики аутосомно-доминантных атаксий и осуществлять эффективную профилактику повторных случаев заболеваний в отягощённых семьях.
Проведение прямой ДНК-диагностики аутосомно-доминантных атаксий предполагает разработку определённых клинических алгоритмов, позволяющих на основании особенностей клинической картины определить наиболее рациональную последовательность выбора генов для ДНК-анализа. С этой точки зрения на сегодняшний день наиболее изученными являются спиноцеребеллярные атаксии 1-го, 2-го, 3-го и 7-го типов, обусловленные экспансией тандемных CAG-повторов на хромосомах 3, 6, 12 и 14 [Иллариошкин С.Н. и др., 1999; Rosenberg R., 1995; Zoghbi H.Y., 1996; Stevanin G. et al., 2000]. Эти формы полиглутаминовых болезней, наряду с хореей Гентингтона, стали в нейрогенетике модельными для разработки вопросов фенотипического полиморфизма, молекулярной диагностики и медико-генетического консультирования. Таким образом, современное понимание молекулярных основ развития аутосомно-доминантных атаксий явилось логическим следствием общего впечатляющего прогресса молекулярной генетики человека, ознаменовавшего собой начало XXI столетия [Пузырев В.П., Степанов В.А., 1997; Киселев JI.JL, 2000].
Одним из наиболее интересных генетических вариантов аутосомно-доминантных атаксий является спиноцеребеллярная атаксия 6-ого типа (СЦА6), которая развивается в результате ограниченной экспансии CAG-повторов в гене diA-потенциал-зависимого кальциевого канала (CACNL1A4) на коротком плече 19-ой хромосомы, в локусе 19р 13.1 [Zhuchenko О. et al., 1997]. Согласно предварительным описаниям, сделанным в отдельных небольших семьях, спиноцеребеллярная атаксия 6-ого типа характеризуется развитием «чистого» фенотипа мозжечковой атаксии, поздним началом и медленным темпом нарастания дегенеративно-атрофических изменений мозга [Matsuyama Z. et al., 1997; Riess О. et al., 1997; Shizuka M. et al., 1998]. Однако, в литературе имеются сообщения о возможном сочетании мозжечковой атаксии с пирамидными симптомами, нистагмом, приступами мигрени и головокружения, а также (особенно в начальной стадии) о пароксизмальном течении болезни в некоторых случаях СЦА 6-ого типа [JodiceC. et al., 1997; Shizuka М. etal., 1998; Tournier-Lasserve E., 1999]. Неясным также остается вопрос о наличии или отсутствии антиципации в отягощённых семьях (т.е. утяжелении клинических проявлений болезни и более раннем ее начале в последующих поколениях), степени нестабильности мутантного гена и некоторых других клинико-генетических характеристиках болезни. Следует подчеркнуть, что до настоящего времени в России, других странах СНГ, а также в популяциях центральной и восточной Европы не было описано ни одного случая спиноцеребеллярной атаксии 6-ого типа. В 2000-2001 гг. под наблюдение НИИ неврологии РАМН попала уникальная семья, проживающая в Шекинском районе Азербайджана, в которой наследственной формой атаксии страдают свыше 30 родственников из пяти поколений. Такая «насыщенность» родословной является редчайшим наблюдением не только в группе СЦА, но и вообще для каких-либо других наследственных моногенных заболеваний ЦНС. ДНК-анализ у пробанда позволил диагностировать в данной обширной родословной спиноцеребеллярную атаксию 6-го типа. Наличие большого числа клинически больных и здоровых родственников из нескольких поколений и большого числа информативных мейозов в данной родословной позволяет провести широкий анализ фенотипического полиморфизма и клинико-генетических закономерностей СЦА6, а также осуществить детальный сравнительный анализ указанной формы наследственных атаксий в сопоставлении с другими молекулярными вариантами аутосомно-доминантных
СЦА. Дополнительный интерес представляет оценка клинико-генетических особенностей СЦАб в единичных случаях данного заболевания, впервые выявленных нами в российской популяции.
Таким образом, ЦЕЛЬЮ настоящего исследования явился комплексный анализ клинических проявлений спиноцеребеллярной атаксии 6-ого типа (СЦАб) и их взаимосвязи с характеристиками мутантного гена а1А-потенциал-зависимого кальциевого канала (CACNL1A4).
В соответствии с поставленной целью, конкретные ЗАДАЧИ исследования состояли в следующем:
1. Изучение особенности клинической картины и характера прогрессирования СЦАб в уникальной семье, выявленной в горном изоляте Шекинского района Азербайджана, а также в единичных случаях данного заболевания, выявленных в российской популяции.
2. Анализ клинико-генетических корреляций при СЦАб: взаимосвязь между характеристиками удлиненного CAG-повтора мутантного гена и тяжестью клинических проявлений заболевания, особенностями течения СЦАб, феноменом антиципации в родословной.
3. Клинико-генетические сопоставления СЦАб с другими молекулярными формами наследственных аутосомно-доминантных атаксий.
4. Разработка алгоритма клинической диагностики СЦАб и показаний к прямому ДНК-тестированию данного гена у больных с наследственными атаксиями.
5. Проведение прямой ДНК-диагностики и медико-генетического консультирования у лиц из группы риска - клинически здоровых родственников больных СЦАб.
Научная новизна. Впервые идентифицированы случаи СЦАб в популяциях стран
СНГ (Россия, Азербайджан). Впервые проведено исследование клинических особенностей и основных генетических характеристик СЦА6 на основе анализа многократной передачи мутантного гена на идентичной хромосоме среди большого числа родственников в единой обширной родословной, включающих свыше 30 больных и здоровых лиц из S поколений. Детально изучен фенотипический спектр данной формы наследственной атаксии, стабильность тандемного тринуклеотидного CAG-повтора в гене а1А-потенциал-зависимого кальциевого канала (CACNL1A4), а также взаимосвязь тяжести мутации с характером неврологических проявлений болезни.
Практическая значимость. Разработан алгоритм клинической диагностики СЦА6 и проведено сопоставление данного заболевания с другими генетическими вариантами аутосомно-доминантных атаксий. Получен первый в нашей стране опыт прямой ДНК-диагностики СЦА6, включая раннюю пресимптоматическую диагностику носительства мутации у клинически здоровых лиц из группы риска. При СЦА6 разработаны принципы медико-генетического консультирования, основанного на молекулярных методах исследования, что определило существенную профилактическую направленность проведенного исследования.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Спиноцеребеллярная атаксия 6-го типа (СЦА6) - одна из основных генетических форм аутосомно-доминантных атаксий, встречающаяся в различных популяциях и характеризующаяся развитием сравнительно изолированной атрофии червя и полушарий мозжечка, отсутствием признаков мультисистемного поражения ЦНС, медленным многолетним прогрессированием процесса.
2. Ген СЦА6 (CACNL1A4) характеризуется высокой стабильностью тринуклеотидного CAG-повтора при передаче мутантной хромосомы в ряду поколений; распределение нормальных аллелей данного гена по длине тринуклеотидного участка в славянской популяции России и азербайджанской популяции существенно не отличается от такового в других изученных популяциях мира.
3. В работе получен первый в России и других странах СНГ опыт прямой ДНК-диагностики СЦА6 (включая пресимптоматическую диагностику носительства мутации у клинически здоровых лиц из группы риска), а также разработаны принципы медико-генетического консультирования и профилактики повторных случаев данного заболевания в отягощенных семьях на основе молекулярно-генетических методов исследования.
Автор выражает искреннюю благодарность за помощь в проведении молекулярно-генетического раздела работы научному сотруднику нейрогенетического отделения НИИ неврологии РАМН, кандидату медицинских наук С.А.Клюшникову и сотрудникам отдела молекулярных основ генетики человека Института молекулярной генетики РАН (кандидат биологических наук П.А.Сломинский, рук. отдела - Лауреат Государственной премии РФ, доктор биологических наук, профессор С.А.Лимборская). Автор выражает также признательность врачу М.Г.Аджаматову за участие в совместной экспедиции в Шекинский район Азербайджана.
10
Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-генетический анализ спиноцеребеллярной атаксии 6-го типа"
выводы
Впервые в популяциях стран СНГ (Россия, Азербайджан) идентифицированы случаи спиноцеребеллярной атаксии 6-го типа (СЦА6), обусловленные экспансией тандемных тринуклеотидных CAG-повторов в гене сид-потенциал-зависимого кальциевого канала (CACNL1A4) на хромосоме 19р13.1.
Фенотип СЦА6 отличается рядом особенностей клинической картины и характеризуется: частым развитием кратковременных приступов системного головокружения в дебюте болезни; вариабельным возрастом начала болезни и более медленным прогрессированием процесса по сравнению с другими генетическими формами аутосомно-доминантных атаксий; развитием преимущественно «чистого» мозжечкового синдрома и чрезвычайной редкостью мультисистемного поражения ЦНС даже в далеко зашедшей стадии болезни; картиной сравнительно изолированной атрофии червя и полушарий мозжечка при компьютерной рентгеновской и магнитно-резонансной томографии головного мозга.
Мутантный аллель гена CACNL1A4 характеризуется высокой стабильностью тринуклеотидного (САО)„-участка при передаче патологической хромосомы в ряду поколений. Наблюдающийся в семьях с СЦА6 феномен антиципации не связан с нарастанием числа копий тандемных CAG-повторов у потомков и обусловлен действием других генетических или эпигенетических факторов.
4. Распределение нормальных аллелей гена CACNL1A4 по длине тринуклеотидного участка в российской (славяне) и азербайджанской популяциях идентично таковому в других изученных популяциях мира, что может свидетельствовать о сходной частоте возникновения мутаций de novo в гене CACNL1A4 и, соответственно, о близкой частоте СЦАб в различных популяциях и этнических группах.
5. Получен первый в стране опыт прямой ДНК-диагностики СЦАб, включая пресимптоматическую диагностику носительства мутации у клинически здоровых лиц из группы риска (7 случаев положительной и б случаев отрицательной пресимптоматической ДНК-диагностики); разработаны принципы и система медико-генетического консультирования и профилактики повторных случаев СЦАб в отягощенных семьях на основе молекулярно-генетических методов исследования.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Новикова, Лариса Вагановна
1. Багыева Б.Х. Наследствнные болезни нервной системы в Туркменистане (популяционный, клинико-генеалогический и молекулярно-генетический анализ). Дис. канд. мед. наук. М., 1999.
2. Бессмертный Б.С. Математическая статистика в клинической, профилактической и экспериментальной медицине. М.: Медицина, 1967. 303 с.
3. Давиденков С.Н. Наследственные болезни нервной системы. М.: Медгиз, 1932.
4. Давиденков С.Н. Проблема полиморфизма наследственных болезней нервной системы. Л.: Изд-во ВИЭМ, 1934. -139 с.
5. Доклад научной группы ВОЗ. Борьба с наследственными болезнями. Женева, 1997. 133 с.
6. Иванова-Смоленская И.А., Верещагин Н.В., Маркова Е.Д. и др. Молекулярно-генетический анализ новый этап в изучении наследственных заболеваний центральной нервной системы. Вестник РАМН 1996; 4: 6-10.
7. Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Иллариошкин С.Н. Современные методы диагностики, лечения и профилактики наследственных и дегенеративных заболеваний нервной системы. Медицинская помощь 2000; 3: 34-36.
8. Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д., Иллариошкин С.Н., Никольская Н.Н. Моногенные болезни центральной нервной системы. В кн.: Наследственные болезни нервной системы (под ред. Ю.Е.Вельтищева, П.А.Темина). М.: Медицина, 1998: 9-104.
9. Иллариошкин С.Н. Наследственные моногенные заболевания нервной системы: молекулярный анализ и клинико-генетические сопоставления. Дис. . доктора мед. наук. М., 1997.
10. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская НА., Лимборская С. А. и др. Пресимптомная ДНК-диагностика спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа.
11. Генетика 1997; 33:693-698.
12. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.Л., Маркова Е.Д. Новый механизм мутации у человека: экспансия тринуклеотидных повторов. Генетика 1995; 31: 1478-1489.
13. Иллариошкин С.Н., Овчинников ИВ., Иванова-Смоленская И.А. и др. Молекулярно-генетический подход в изучении доминантных спиноцеребеллярных атаксий. Журн. неврол. психиатр, им. С.С.Корсакова 1996; 1: 37-41.
14. Калмыкова Л.Г. Наследственная гетерогенность болезней нервной системы. М.: Медицина, 1976. 319 с.
15. Киселев JI.JJ. Геном человека и биология XXI века. Вестник РАН 2000; 70: 412— 424.
16. Клюшников С.А., Иванова-Смоленская И.А., Никольская Н.Н. и др. Этические проблемы медико-генетического консультирования на примере хореи Генгтингтона. Российский мед. журнал 2000; 2: 32-36.
17. Платонов Ф.А. Клинико-генетическая характеристика наследственной мозжечковой атаксии первого типа в Якутии. Дис. . канд. мед. наук. М., 1996.
18. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. Новосибирск: Наука, 1997. 224 с.
19. Фогель Ф., Мотульски А. (Vogel F., Motulsky А.) Генетика человека (пер. с англ.) М.: Мир, 1990.-в 3-х т.
20. Яхно Н.Н., Янакаева Т.А., Иллариошкин С.Н. и др. Семейный случай болезни Мачадо-Джозефа. Неврол. журнал 1998; 3: 33-39.
21. Albin R.L., Tagle D.A. Genetics and molecular biology of Huntington's disease. TINS 1995; 18: 11-14.
22. Ashizawa Т., Conneally P.M. Repeats may not be everything in anticipation. Neurology 1999; 53: 1164-1165.
23. Baloh R. W., Winder A. Acetazolamide-responsive vestibulocerebellar syndrome: clinical and oculographic features. Neurology 1991; 41: 429-433.
24. Barbeau A., Sadibelouis M., Sadibelouis A., Roy M. A clinical classification of hereditary ataxias. Can. J. Neurol. Sci. 1984; 11: 501-505.
25. Bates G.P. Closer to the cure: the 2000 AstraZeneca Research Lecture. Horizon 2000; 99: 2.
26. Bates G.P., Mangiarini L., Mahal A., Davies S.W. Transgenic models of Huntington's disease. Hum. Mol. Genet. 1997; 6: 1633-1637.
27. Battistini S., Stenirri S., Piatti M. et al. A new CACNA1A gene mutation in acetazolamide-responsive familial hemiplegic migraine and ataxia. Neurology 1999; 53: 38-43.
28. Bird T.D, Bennett R.L. Why do DNA testing? Practical and ethical implications of new neurogenetic tests. Ann. Neurol. 1995; 38: 141-146.
29. Bobowick A.R., Brody J.A. Epidemiology of neurodegenerative system disorders. In: Vinken P.J., Bruyn G.W. (eds.) Handbook of clinical neurology, vol. 21. Amsterdam: Elsevier, 1975: 3-42.
30. Brice A. Unstable mutations and neurodegenerative disorders. J. Neurol. 1998; 245: 505-510.
31. Burke J.R., EnghildJ.J., Margin M.E. et al. Huntingtin and DRPLA proteins selectivelyinteract with the enzyme GAPDH. Nat. Genet. 1996; 2: 347-350.
32. Burt Т., Currier В., Kilburn C. et al. Machado-Joseph disease in east Amhem Land, Australia: chromosome 14q32.1 expanded repeat confirmed in four families. Neurology 1996; 46:1118-1122.
33. Carrera P., Piatti M., Stenirri S. et al. Genetic heterogeneity in Italian families with familial hemiplegic migraine. Neurology 1999; 53: 26-33.
34. Catterall W.A. Structure and function of voltage-gated ion channels. Annu. Rev. Biochem. 1995; 64: 493-531.
35. Chung M.-Y., Ranum LP. W., Duvick L.A. et al. Evidence for a mechanism predisposing to intergenerational CAG repeat instability in spinocerebellar ataxia type 1. Nat. Genet. 1993; 5: 254-258.
36. Conner K.E., Rosenberg R.N. The hereditary ataxias. In: Rosenberg R.N., Prusiner S.B., DiMauro S. et al. (eds.) The molecular and genetic basis of neurological disease. Boston: Butterworth-Heinemann, 1993: 697-736.
37. David G., Abbas N. Stevanin G. et al. Cloning of the SCA7 gene reveals a highly unstable CAG repeat expansion. Nat. Genet. 1997; 17: 65-70.
38. Denier C., Ducros A., Vahedi K. et al. High prevalence of CACNA1A truncations and broader clinical spectrum in episodic ataxia type ?. Neurology 1999; 52: 1816-1821.
39. DeStefano A.L., Cupples L.A., Maciel P. et al. A familial factor independent of CAG repeat length influences age at onset of Machado-Joseph disease. Am. J. Hum. Genet. 1996; 59: 119-127.
40. DiFiglia M., Sapp E., Chase K.O. et al. Aggregation of huntingtin in neuronal intranuclear inclusions and dystrophic neurites in brain. Science 1997; 277:1990-1993.
41. Diriong S„ Lory P., Williams M.E. et al. Chromosomal localization of the human genes for alA, alB, and alE voltage-dependent Ca2+ channel subunits. Genomics 1995; 30: 605-609.
42. Dubourg 0„ Dwr A., Cancel G. et al. Analysis of the SCA1 CAG repeat in a large number of families with dominant ataxia: clinical and molecular correlations. Ann. Neurol. 1995; 37:176-180.
43. Ducros A., Denier C., Joutel A. et al. Recurrence of the T666M calcium channel CACNA1A gene mutation in familial hemiplegic migraine with progressive cerebellar ataxia. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64: 89-98.
44. Feigin A. Advances in Huntington's disease: implications for experimental therapeutics. Curr. Opin. Neurol. 1998; 11: 357-362.
45. Friend K.L., Crimmins D., Phan T.G. et al. Detection of a novel missense mutation and second recurrent mutation in the CACNAIA gene in individuals with EA-2 and FHM. Hum. Genet. 1999; 105: 261-265.
46. Gaspar C., Lopes-Cendes /., Hayes S. et al. Ancestral origins of the Machado-Joseph disease mutation: a worldwide haplotype study. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: 523-528.
47. Geschwind D.H., Perlman S., Figueroa K.P. et al. Spinocerebellar ataxia type 6: frequency of the mutation and genotvpe-phenotype correlations. Neurology 1997; 49: 1196-1199.
48. Geschwind D.H., Perlman S., Figueroa K.P. et al. The prevalence and wide clinical spectrum of the spinocerebellar ataxia type 2 trinucleotide in patients with autosomal dominant cerebellar ataxia. Am. J. Hum. Genet. 1997; 60: 842-850.
49. Gispert S., Twells R., Orozco G. et al. Chromosomal assignment of the second locus for autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA-2) to chromosome 12q23-24.1. Nat. Genet. 1993; 4:295-299.
50. Goldfarb L.G., Vasconcelos O., Platonov F.A. et al. Unstable triplet and phenotypic variability of spinocerebellar ataxia type 1. Ann. Neurol. 1996; 39: 500-506.
51. Gomez C.M. Polyglutamine aggregates in SCA6 Purkinje cells: a tail of two toxicities. Neurology 2001; 56: 1618-1619.
52. Greenfield J.G. The spino-cerebellar degenerations. Springfield: Charles C. Thomas. -1954.
53. Gudmundsson K. The prevalence and occurrence of some rare neurological diseases in Iceland. Acta Neurol. Scand. 1969; 45:114-118.
54. Guida S., Trettel F., Pagnutti S. et al. Complete loss of P/Q calcium channel activity caused by a CACNA1A missense mutation carried by patients with episodic ataxia type 2. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: 759-764.
55. Guinti P., Sweeney M.G., Spadaro M. et al. The trinucleotide repeat expansion on chromosome 6p (SCA1) in autosomal dominant cerebellar ataxias. Brain 1994; 117: 645-649.
56. Harding A.E. The clinical features and classification of the late onset autosomal dominant cerebellar ataxias. A study of 11 families, including descendants of the "Drew family of Walworth". Brain 1982; 105: 1-28.
57. Harding A.E. The hereditary ataxias and related disorders. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1984. 266 p.
58. Harding A.E. The DNA laboratory and neurological practice. J. Neuroi. Neurosurg. Psych. 1993; 56: 229-233.
59. Herman-Bert A., Stevanin G., Netter J.-C. et al. Mapping of spinocerebellar ataxia 13 to chromosome 19ql3.3-ql3.4 in a family with autosomal dominant cerebellar ataxia and mental retardation. Am. J. Hum. Genet. 2000; 67: 229-235.
60. Hofmann F., Lacinova L., Klugbauer N. Voltage-dependent calcium channels: from structure to function. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1999; 139: 33-87.
61. Housman D. Gain of glutamines, gain of function? Nat. Genet. 1995; 10: 3-4.
62. Ikeuchi Т., Takano H., Koide R. et al. Spinocerebellar ataxia type 6: CAG repeatexpansion in otiA voltage-dependent calcium channel gene and clinical variations in Japanese population. Ann. Neurol. 1997; 42: 879-884.
63. Illarioshkin S.N., Igarashi S., Onodera O. et al. Trinucleotide repeat length and rate of progression of Huntington's disease. Ann. Neurol. 1994; 36:630-635.
64. Illarioshkin S.N., Slominsky P.A., Ovchinnikov /. V. et al. Spinocerebellar ataxia type 1 in Russia. J. Neurol. 19%; 243: 506-510.
65. International Huntington Association and World Federation of Neurology Research Group on Huntington's Chorea. Guidelines for the molecular genetics predictive test in Huntington disease. Neurology 1994; 44: 1533-1536.
66. Ishikawa K., Fujigasaki H., Saegusa H. et al. Abundant expression and cytoplasmic aggregations of alA voltage-dependent calcium channel protein associated with neurodegeneration in spinocerebellar ataxia type 6. Hum. Mol. Genet. 1999;8: 1185-1193.
67. Ishikawa K., Owada K., Ishida K. et al. Cytoplasmic and nuclear polyglutamine aggregates in SCA6 Purkinje cells. Neurology 2001; 56: 1753-1756.
68. Jen J., Yue Q., Nelson S.F. et al. A novel nonsense mutation in CACNA1A causes episodic ataxia and hemiplegia. Neurology 1999; 53: 34-37.
69. Jen J., Wan J., Graves M. et al. Loss-of-function EA2 mutations are associated with impaired neuromuscular transmission. Neurology 2001; 57: 1843-1848.
70. Jennissen HP. Ubiquitin and the enigma of intracellular protein degradation. Eur. J. Biochem. 1995; 231: 1-30.
71. Jodice C., Malaspina P., Persichetti F. et al. Effect of trinucleotide repeat length and parental sex on phenotypic variation in spinocerebellar ataxia I. Am. J. Hum. Genet. 1994; 54:959-965.
72. Jodice C., Mantuano E., Veneziano L. et al. Episodic ataxia type 2 (EA2) and spinocerebellar ataxia type 6 (SCA6) due to С AG repeat expansion in the CACNA1A gene on chromosome 19p. Hum. Mol. Genet. 1997; 6: 1973-1978.
73. Kahlem P., Terre C.f Green H., Djian P. Peptides containing glutamine repeats as substrates for transglutaminase-catalyzed cross-linking: relevance to diseases of the nervous system. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996; 93:14580-14585.
74. Kameya Т., Abe K., Aoki M. et al. Analysis of spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1)-related CAG trinucleotide expansion in Japan. Neurology 1995; 45:1587-1594.
75. Kawaguchi Y., Okamoto Т., Taniwaki M. et al. CAG expansions in a novel gene for Machado-Joseph disease at chromosome 14q32.1. Nat. Genet. 1994; 8: 221-228.
76. Konigsmark B. W., Weiner L.P. The olivopontocerebellar atrophy: a review. Medecine 1970; 49: 227-241.
77. Koob M.D., Moseley M.L., Schut L.J. et al. An untranslated CTG expansion causes a novel form of spinocerebellar ataxia (SCA8). Nat. Genet. 1999; 21: 379-384.
78. Koyano S., Uchihara Т., Fujigasaki H. et al. Neuronal intranuclear inclusions in spinocerebellar ataxia type 2: triple-labeling immunofluorescent study. Neurosci. Lett. 1999; 273: 117-120.
79. Kyu Jin D., Ryurl Oh M., Mi Song S. et al. Frequency of spinocerebellar ataxia types 1, 2, 3, 6, 7 and dentatorubral pallidoluysian atrophy mutations in Korean patients with spinocerebellar ataxia. J. Neurol. 1999; 246: 207-210.
80. Landrieu P. Le conseil g6n6tique en neurologie. Rev. Neurol. 1992; 148: 97-106.
81. MacDonald M.E., Vonsattel J.P., Shrinidhi J. et al. Evidence for the GluR6 gene associated with younger onset age of Huntington's disease. Neurology 1999; 53: 1330-1332.
82. Matilla A., Koshy B.T., Cummings С,J. et al. The cerebellar leucine-rich acidic nuclear protein interacts with ataxin-1. Nature 1997; 389: 974-978.
83. Matsumura R., Futamura N., Fujimoto Y. Spinocerebellar ataxia type 6. Molecular and clinical features of 35 Japanese patients including one homozygous for the CAG repeat expansion. Neurology 1997; 49: 1238-1243.
84. Matsuura Т., Yamagata Т., Burgess D.L. et al. Large expansion of the ATTCT pentanucleotide repeat in spinocerebellar ataxia type 10. Nat. Genet. 2000; 26:191-194.
85. Matsuyama Z, Kawakami H., Maruyama H. et al. Molecular features of the CAG repeats of spinocerebellar ataxia 6 (SCA6). Hum. Mol. Genet. 1997; 6: 1283-1287.
86. McKusick V.A. "Online Mendelian Inheritance in Man" OMIM (электронная версия: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/searchchromim.htmn.
87. Miller S.A., Dykes D.D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucl. Acids Res. 1988; 16: 1215.
88. Miyoshi Y., Yamada Т., Tanimura M. et al. A novel autosomal dominant spinocerebellar ataxia (SCA16) linked to chromosome 8q22.1-24.1. Neurology 2001; 57: 96-100.
89. Nakamura K., Jeong S.Y., Uchihara T. et al. SCA17, a novel autosomal dominant cerebellar ataxia caused by expanded polyglutamine in TATA-binding protein. Hum. Mol. Genet. 2001; 10:1441-1448.
90. Nance M.A. Huntington's disease another chapter rewritten. Am. J. Hum. Genet. 1996; 59: 1-6.
91. Nucifora F.C., Sasaki M., Peters M.F. et al. Interference by huntingin and atrophin-1 with СВР-mediated transcription leading to cellular toxicity. Science 2001; 291: 2423-2428.
92. Ophoff R.A., Terwindt G.M., Vergouwe M.N. et al. Familial hemiplegic migraine and episodic ataxia type-2 are caused by mutations in the Ca(2+) channel gene CACNL1A4. Cell 1996; 87: 543-552.
93. Orozco G., Nodarse F.A., Cordoves S.R., Auburger G. Autosomal dominant cerebellar ataxia: clinical analysis of 263 patients from a homogeneous population in Holguin, Cuba. Neurology 1990; 40: 1369-1375.
94. Orr H.T., Chung M.-Y., Banfi S. et al. Expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1. Nat. Genet. 1993; 4:221-226.
95. Pareyson D., Gellera C., Castellotti B. et al. Clinical and molecular studies of 73 Italian families with autosomal dominant cerebellar ataxia type I: SCAJ and SCA2 are the most common genotypes. J. Neurol. 1999; 246: 389-393.
96. Paulson H.L. Protein fate in neurodegenerative proteinopathies: polyglutamine diseases join the (mis)fold. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64: 339-345.
97. Persichetti F., Trettel F., Huang C.C. et al. Mutant huntingtin forms in vivo complexes with distinct context-dependent conformations of the polyglutamine segment. Neurobiol. Dis. 1999; 6: 364-375.
98. Perutz M.F., Johnson Т., Suzuki M., Finch J.T. Glutamine repeats as polar zippers: their possible role in inherited neurologic diseases. Proc. Natl. Sci. USA 1994; 91: 5355-5358.
99. Pourcher E., Barbeau A. Field testing of an ataxia scoring and staging system. Can. J. Neurol. Sci. 1980; 7: 339-344.
100. Price D.L., Sisodia S.S., Borchelt D.R. Genetic neurodegenerative diseases: the human illness and transgenic models. Science 1998; 282: 1079-1083.
101. Pujana MA., Corral J., Gratacds M. et al. Spinocerebellar ataxias in Spanish patients: genetic analysis of familial and sporadic cases. Hum. Genet. 1999; 104: 516-522.
102. Ranum L.P.W., Chung M-Y., Banfi S. et al. Molecular and clinical correlations in spinocerebellar ataxia type I: evidence for familial effects on the age at onset. Am. J. Hum. Genet. 1994; 55:244-252.
103. Ranum LP. W., Schut L.J., Lundgren J.K. et al. Spinocerebellar ataxia type 5 in a family descended from the grandparents of President Lincoln maps to chromosome 11. Nat. Genet. 1994; 8:280-284.
104. Refsum S., Skre H. Neurological approaches to the inherited ataxias. In: Kark R.A.P., Rosenberg R.N., Schut L.J. (eds.) The inherited ataxias. New York: Raven Press, 1978.
105. Restituito S., Thompson R.M., Eliet J. et al. The polyglutamine expansion in spinocerebellar ataxia type 6 causes a beta subunit-specific enhanced activation of P/Q-type calcium channels in Xenopus oocytes. J. Neurosci. 2000; 20:6394-6403.
106. Richards R.I., Sutherland G.R. Dynamic mutations: a new class of mutations causing human disease. Cell 1992; 70: 709-712.
107. Riess O., Schdls L., Bottger H. et al. SCA6 is caused by moderate CAG expansion in the aiA-voltage-dependent calcium channel gene. Hum. Mol. Genet. 1997; 6: 1289-1293.
108. Rosenberg R.N. Autosomal dominant cerebellar phenotypes: the genotype will settle the issue. Neurology 1990; 40: 1329-1331.
109. Rosenberg R.N. Machado-Joseph disease: an autosomal dominant system degeneration. Mov. Disord. 1992; 3: 193-203.
110. Rosenberg R.N. Autosomal dominant cerebellar phenotypes: the genotype has settled the issue. Neurology 1995; 45: 1-5.
111. Rosenberg R.N., Iannaccone S.T. The prevention of neurogenetic disease. Arch. Neurol. 1995; 52: 356-362.
112. Rosenmann #., Kahana E., Korczyn A.D. et al. Preliminary evidence for anticipation in genetic E200K Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 1999; 53: 1328-1329.
113. Ross C.A. When more is less: pathogenesis of glutamine repeat neurodegenerative diseases. Neuron 1995; 15: 493-496.
114. Rubinsztein D.C., Wyttenbach A., Rankin J. Intracellular inclusions, pathologicalmarkers in diseases caused by expanded polyglutamine tracts? J. Med. Genet. 1999; 36: 265-270.
115. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular cloning: a laboratory manual, 2nd ed. (3 vol.). New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.
116. Sdnchez /., Xu C.-J., Juo P. et al. Caspase-8 is required for cell death induced by expanded polyglutamine repeats. Neuron 1999; 22:623-633.
117. Sanpei К., Takano H., Igarashi S. et al. Identification of the spinocerebellar ataxia type 2 gene using a direct identification of repeat expansion and cloning technique, DIRECT. Nat. Genet. 19%; 14:277-284.
118. Schols L., Amoiridis G., Buttner T. et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia: phenotypic differences in genetically defined subtypes, Ann. Neurol. 1997; 42: 924-932.
119. Schols L., Vieira-Saecker A.M.M., Schols S. et al. Trinucleotide expansion within the MJD1 gene presents clinically as spinocerebellar ataxia and occurs most frequently in German SCA patients. Hum. Mol. Genet. 1995; 4: 1001-1005.
120. Schulz J.B., Dichgans J. Molecular pathogenesis of movement disorders: are protein aggregates a common link in neuronal degeneration? Cur. Opin. Neurol. 1999; 12: 433-439.
121. Shizuka M, Watanabe M., Ikeda Y. et al. Spinocerebellar ataxia type 6: CAG trinucleotide expansion, clinical characteristics and sperm analysis. Eur. J. Neurol. 1998; 5:381-387.
122. Shoulson I. Experimental therapeutics of neurodegenerative disorders: unmet needs. Science 1998; 282: 1072-1074,
123. Silveira I., Lopes-Cendes I., Kish S. et al. Frequency of spinocerebellar ataxia type 1, dentatorubropallidoluysian atrophy, and Machado-Joseph disease mutations in a large group of spinocerebellar ataxia patients. Neurology 1996; 46: 214-218.
124. Simpson S.A., Harding A.E. Predictive testing for Huntington's disease: after the gene. J. Med. Genet. 1993; 30:1036-1038.
125. Stevanin G., Diirr A., Brice A. Clinical and molecular advances in autosomal dominant cerebellar ataxias: from genotype to phenotype and physiopathology. Eur. J. Hum. Genet. 2000; 8:4-18.
126. Stevanin G., Diirr A., Davis G. et al. Clinical and molecular features of spinocerebellar ataxia type 6. Neurology 1997; 49: 1243-1246.
127. Tang В., Liu С., Shen L. et al. Frequency of SCA1, SCA2, SCA3/MJD, SCA6, SCA7, and DRPLA CAG trinucleotide repeat expansion in patients with hereditary spinocerebellar ataxia from Chinese kindreds. Arch. Neurol. 2000; 57: 540-544.
128. Telenius #., Almqvist E., Kremer B. et al. Somatic mosaicism in sperm is associated with intergenerational (CAG)n changes in Huntington disease. Hum. Mol. Genet. 1995; 4:189-195.
129. Telenius H., Kremer H.P.H., Theilmann J. et al. Molecular analysis of juvenile Huntington's disease: the major influence on (CAG)n repeat length is the sex of the affected parent. Hum. Mol. Genet. 1993; 2: 1535-1540.
130. Torn S., Murakoshi Т., Ishikawa K. et al. Spinocerebellar ataxia type 6 mutation alters Ptype calcium channel function. J. Biol. Chem. 2000; 275: 10893-10898.
131. Tournier-Lasserve E. Hemiplegic migraine, episodic ataxia type 2, and others. Neurology 1999; 53: 3-4.
132. Trottier Y., Biancalana V., Mandel J.-L. Instability of CAG repeats in Huntington's disease: relation to parental transmission and age of onset. J. Med. Genet. 1994; 31: 377-382.
133. Warrick J.M., Chan H.Y.E., Gray-Board G.L. et al. Suppression of polyglutamine-mediated neurodegeneration in Drosophila by the molecular chaperone HSP70. Nat. Genet. 1999; 23: 425-428.
134. Wellington C.L., Ellerby L.M., Hackam A.S. et al. Caspase cleavage of gene products associated with triplet expansion disorders generates truncated fragments containing the polyglutamine tract. J. Biol. Chem. 1998; 273: 9158-9167.
135. Willems P.J. Dynamic mutations hit double figures. Nat. Genet. 1994; 8: 213-215.
136. Yamashita /., Sasaki #., Yabe I. et al. A novel locus for dominant cerebellar ataxia (SCA14) maps to a 10.2-cM interval flanked by D19S206 and D19S605 on chromosome 19ql3.4-qter. Ann. Neurol. 2000; 48: 156-163.
137. Zappacosta В., Gellera C., Mazzucchelli F. et al. Clinical and genetic studies in Italian autosomal dominant cerebellar ataxias. Neurology 1997; 48 (Suppl. 2): A177.
138. Zhang J.-F. et al. Distinctive pharmacology and kinetics of cloned neuronal Ca2+ channels and their possible counterparts in mammalian CNS neurons. Neuropharmacology 1993; 32:1075-1088.
139. Zhuchenko O., Bailey J., Bonnen P. et al. Autosomal dominant cerebellar ataxia (SCA6) associated with small polyglutamine expansions in the aiA-voltage-dependent calcium channel. Nat. Genet. 1997; 15: 62-69.
140. Zoghbi H.Y. The expanding world of ataxins. Nat. Genet. 1996; 14: 237-238.