Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клинико-электрофизиологические и некоторые иммунологические аспекты невропатий при системной красной волчанке и системной склеродермии

На правах рукописи

РГБ ОД

БУЛАНОВА 1 5 ,,Юл Ш)

Вера Алекеапдровна

КЛИНИКО-ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И НЕКОТОРЫЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НЕВРОПАТИЙ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ И СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Иваново - 2002

Работа выполнена на кафедре нервных болезней и медицинской генетики с курсом нейрохирургии и кафедре пропедевтики внутренних болезней Ярославской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Н.Н.Спирин

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Н.П.Шилкина

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Л.В.Лобанова доктор медицинских наук В.Н.Григорьева

Ведущее учреждение:

Научно-исследовательский Институт Неврологии РАМН

Защита состоится 19 июня 2002 года в 9— часов на заседании диссертационного совета Д 208.027.01 при Ивановской государственной медицинской академии по адресу: 153462, г.Иваново, пр.Ф.Энгельса, д.8

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ивановской государственной медицинской академии.

Автореферат разослан /¿Г мая 2002 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Л.А.Жданова

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Особенности структурной и функциональной организации нервной системы - многоуровневая рефлекторная и гуморальная регуляция, антигенные свойства и наличие гистогсматических барьеров, чувствительность к ишемии и ограниченные способности к регенерации -обусловливают ее уязвимость при заболеваниях, сопровождающихся нарушением иммунологической толерантности [Крыжановский Г.Н., 2000; Гехт Б.М. и др., 2000; Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Härtung Н.-Р. et al., 1996].

Диффузные болезни соединительной ткани (ДБСТ), в патогенезе которых ведущая роль принадлежит дефекту иммуиорегуляторных механизмов с формированием аутоиммунных реакций [Насонова В.А., 2000], нередко сопровождаются развитием патологии центральной и периферической нервной системы [Насонова В.А.,1989; Иванова М.М., 1997, 2001; Petri М., 2000; Khedr Е.М. et al., 2001].

Факт повреждения периферической нервной системы (ПНС) при системной красной волчанке (СКВ) и системной склеродермии (ССД) доказан рядом исследователей [Михеев В.В., 1971; Гусева Н.Г., 2001; Omdal R. et al., 1993; Straub R.H. et al., 1997; Huynh C. et al., 1999], но сведения о частоте невропатии крайне противоречивы.

Нервно-мышечные нарушения вносят существенный вклад в полисиндромнуго клиническую картину ДБСТ, однако выделение «невропатической» составляющей в комплексе сенсорных и моторных дисфункций, характерных для обсуждаемых заболеваний, нередко затруднено в связи с выраженностью суставного и вазоспастического синдромов. Вопрос об ассоциации периферической невропатии с другими клиническими синдромами ДБСТ освещен в литературе недостаточно полно, сообщения о связи патологии ПНС с особенностями течения и степенью активности СКВ и ССД немногочисленны.

Патогенез поражения периферических нервов при ДБСТ до конца неясен. Ведущим фактором традиционно считается ишемия, обусловленная васкулитом или васкулопатией с вовлечением vasa nervorum [Enevoldson Т.Р., Wiles C.M., 1991; Yoshikawa Y. et al., 1996; Midroni G. et al., 2000], однако исследований, посвященных вопросу взаимосвязи выраженности полиневроиатии (ПНП) со степенью гемо-динамических нарушений в конечностях при ДБСТ, в доступной литературе не встретилось.

Наряду с ишемией, в развитии ПНП при ДБСТ предполагается участие аутоиммунных механизмов. Показано, что повышение синтеза ряда аутоантител у больных ДБСТ ассоциируется с поражением ПНС [Huynh С. et al., 1999; Matsuki Y. et al., 1999]. В последнее время появились публикации о выявлении ПНП при первичном антифосфо-липидном синдроме (АФС) [Калашникова JI.A. с соавт., 2001]. Состояние нейромоторного аппарата при вторичном АФС менее изучено.

В экспериментальных работах доказано участие нейротрофи-ческих факторов, в частности, фактора роста нервов (ФРН), не только в процессах дифференцировки и поддержании выживаемости клеток периферической и центральной нервной системы, но и в функционировании иммунной системы [Aloe L., Tuveri М.А., 1997; Braun A.at al., 1998; Solomon А., 1998; Simone M.D., 1999]. Повышенное содержание аутоантител к ФРН (аФРН) в крови больных обнаружено как при психических и неврологических заболеваниях [Кшошник Т.П., 1997, 2000; Туркова И.Л., 1998], так и при аутоиммунных ревматических заболеваниях, включая СКВ [Dicou Е. et al., 1993], в связи с чем обсуждается патогенетическое значение аФРН.

Таким образом, дальнейшее изучение патогенеза, а также клинических, электрофизиологических и иммунологических аспектов поражения периферической нервной системы при СКВ и ССД является теоретически и практически важным вопросом.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: дать комплексную оценку состояния периферических нервов при системной красной волчанке и системной склеродермии и уточнить некоторые звенья патогенеза полиневропатии при диффузных болезнях соединительной ткани.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить частоту, клинические и электрофизиологические особенности поражения периферической нервной системы при системной красной волчанке и системной склеродермии, а также взаимосвязь полиневропатии с другими клиническими проявлениями и характером течения основного заболевания.

2. Оценить частоту и выраженность денервационно-реиннервационных

и «первично-мышечных» изменений в скелетных мышцах больных системной красной волчанкой и системной склеродермией с помощью электрофизиологических и морфологических методов.

3. На основании данных инструментальных исследований уточнить связь выраженности невропатии при диффузных болезнях соединительной ткани с нарушениями регионарной гемоциркуляции.

4. Уточнить связь поражения периферических нервов при диффузных болезнях соединительной ткани с наличием антител к кардио-липину. Исследовать содержание антител к фактору роста нервов в сыворотке крови больных системной красной волчанкой и системной склеродермией и изучить связь этого показателя с клиническими и параклиническими характеристиками диффузных болезней соединительной ткани, включая синдромы поражения нервной системы.

5. Выделить наиболее информативные клинические и электрофизиоло-

гические критерии оценки состояния периферической нервной системы при системной красной волчанке и системной склеродермии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящем исследовании дана комплексная клиническая, электрофизиологическая (с использованием методов стимуляционной и игольчатой электромиографии) и морфологическая характеристика состояния периферических нервов у больных ДБСТ. Впервые установлен факт облигатного вовлечения периферической нервной системы в патологический процесс при СКВ и ССД, выделена «гюевдомиопатическая» форма полирадикулоневропатии у больных ДБСТ. Впервые по данным инструментальных исследований (электронейромиографии и фотоплетизмографии) доказана взаимосвязь выраженности невропатии с состоянием периферического кровообращения у больных ДБСТ. В ходе исследования дано клинико-электро-физиологическое описание состояния периферической нервной системы у больных СКВ с антифосфолипидным синдромом, а также установлена связь между наличием антител к кардиолипину и демиелини-зирующей полиневропатией с преимущественным поражением нервов нижних конечностей у больных ДБСТ. Впервые выявлено повышенное содержание аутоантител к фактору роста нервов в сыворотке крови у больных ССД, проведен анализ связи уровня антител к фактору роста нервов с неврологическими нарушениями при СКВ и ССД и обнаружена тенденция к более глубокому повреждению центральной и периферической нервной системы у больных ДБСТ с повышенным содержанием антител к фактору роста нервов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Показан вклад патологии периферической нервной системы в снижение профессиональной и бытовой активности больных ДБСТ, что позволяет обосновать целесообразность проведения клинического и инструментального исследования у больных СКВ и ССД для раннего выявления поражения периферической нервной системы.

2. Разработаны и апробированы шкалы оценки выраженности полиневропатии у болг.ных ДБСТ но данным клинического и электрофизиологического исследований.

3. Доказана связь полиневропатии с нарушениями регионарной гсмо-циркуляции у больных ДЬС Г, чю позволяет обосновать использование препаратов, улучшающих периферическое кровообращение, для патогенетической терапии полиневропатии при СКВ и ССД.

4. Показано, что из клинических признаков наиболее надежным критерием выраженности полиневропатии при ДБСТ является снижение вибрационной чувствительности - средняя продолжительность ощущения вибрации в дистальных отделах конечностей, составляющая 10 секунд и менее, ассоциируется с умеренной или выраженной полиневропатиен.

5. Обосновано использование тестирования параметров моторного ответа при стимуляции болыпеберцового нерва и скорости проведения возбуждения по его моторным волокнам в качестве основного диагностического теста для оценки состояния периферических нервов у больных ДБСТ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Поражение периферических нервов - облигатное проявление системной красной волчанки и системной склеродермии. Невропатия при этих заболеваниях имеет смешанный (аксонально-демиелинизи-ругощий) характер.

2. Иммунологические нарушения и ишемия являются основными звеньями патогенеза повреждения периферических нервов при диффузных болезнях соединительной ткани. Это подтверждается большей выраженностью электрофизиологических признаков периферической невропатии у больных диффузными болезнями соединительной ткани, «позитивных» по антителам к кардиолипину, ассоциацией повышения уровня антител к фактору роста нервов с большей глуби-

ной поражения нервной системы и достоверной связью выраженности невропатии при диффузных болезнях соединительной ткани со степенью нарушения регионарной гемоциркуляции.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты работы доложены и обсуждены на VIII Международной конференции «Нейроиммунология» (г.Санкт-Петербург, июнь 1999г.), 42-ой научно-практической конференции Ярославской областной клинической больницы и ученых Ярославской государственной медицинской академии (г.Ярославль, ноябрь 2000г.), VIII Всероссийском съезде неврологов (г.Казань, май 2001г.), III Съезде ревматологов России (г.Рязань, май 2001г.).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику терапевтического и неврологических отделений клинической больницы №8 г.Ярославля. Основные теоретические положения диссертации используются в лекциях и семинарах, проводимых на кафедре нервных болезней и медицинской генетики с курсом нейрохирургии Ярославской государственной медицинской академии для студентов и врачей -слушателей тематического цикла усовершенствования «Актуальные вопросы неврологии».

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, трех приложений, указателя литературы, содержащего 101 отечественный и 145 иностранных источников. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 25 рисунками.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты работы получены при обследовании 97 больных больных ДБСТ в возрасте от 18 до 65 лет: 67 больных СКВ (65 женщин, 2 мужчин) и 30 больших ССД (27 женщин, 3 мужчин). Средний возраст больных СКВ и ССД составил 39,7+1,3 и 49,9+1,9 лет, средняя продолжительность заболевания - 9,2+1', 1 и 5,7+1,1 лет соответственно. Контрольную группу составили 20 практически здоровых женщин в возрасте от 20 до 63 лет (средний возраст 42,3+2,4 года).

Диагноз СКВ и ССД устанавливался на основании критериев Американской ревматологической ассоциации [Tan E.M.et al., 1982; Masi A.T. et al., 1980]. Всем больным проводилось рутинное лабораторное и инструментальное обследование. Характер течения и активность СКВ определялись согласно классификации В.А.Насоновой (1972, 1989), дополнительно рассчитывались индексы активности СКВ с помощью шкал ECLAM и SLEDAI (Vitali С. et al., 1992; Bombardier С. et al., 1992). Клиническая форма, характер точения и активность ССД определялись с учетом рекомендаций Н.Г.Гусевой (1993). Характеристика больных по типу течения и степени активности основного заболевания приведена в таблице 1. У 7 болышх СКВ имелись признаки АФС, для диагностики которого использовались критерии D.Alarcon-Segovia с соавт. (1992). Таблица 1

Характеристика больных ДБСТ по типу течения и

степени активности основного заболевания

Показатель СКВ (п=67) ССД (п=30)

Течение острое нодострое хроническое 8(12,0%) 38 (56,7%) 21 (31,3%) 7 (23,3%) 23 (76,7%)

Степень активности I II . III Клннико-лаборатор-ная ремиссия 21 (31,3%) 37 (55,2%) 6 (9,0%) 3 (4,5%) 16(53,3%) 14(46,7%)

Всем больным проводилось клиническое неврологическое обследование, включавшее помимо общепринятых тестов специфические клинические пробы для выявления компрессионных невропатий, динамометрию кистей с помощью пружинного динамометра, исследование вибрационной чувствительности с помощью камертона С128 в четырех точках: медиальная лодыжка и шиловидный отросток лучевой кости справа и слева. Балльная оценка клинической выраженности синдрома ПНП проводилась с помощью разработанной оригинальной шкалы, включавшей субъективные и объективные симптомы. Для оценки повседневной активности больных использовалась Станд-фордская анкета оценки здоровья [Амирджанова В.Н. и др., 1989; Ка-ратеев Д.Е. и др., 1995].

Иммунологическое обследование включало определение содержания в сыворотке крови антител к нативной ДНК (аДНК), антител к кардиолипину (аКЛ) изотипов IgG и IgM, антител к фактору роста нервов (аФРН). Исследование содержания аДНК и аКЛ выполнялось в лаборатории клинической иммунологии МКУЗ МСЧ НЯ НПЗ (зав. лабораторией д.м.н. профессор А.А.Баранов). Определение аДНК проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов согласно инструкции производителя («Sigma Chemical», США), определение аКЛ - методом твердофазного иммуноферментного анализа [Насонов ЕЛ. и др., 1987]. Содержание аФРН исследовалось с помощью варианта твердофазного иммуноферментного анализа для количественного определения аутоантител к ФРН в сыворотке крови человека, предложенного В.М.Башиной с соавт. (1995), в лаборатории молекулярной биохимии Центра психического здоровья РАМН (г.Москва, зав. лабораторией д.м.н. профессор Т.П.Клюшник).

74 больным проводилась стимуляционная электронейромиогра-фия (ЭНМГ) (миограф «MG-440», Венгрия). По общепринятой методике исследовались параметры моторного ответа (М-ответа) и скорости

проведения возбуждения (СПВ) по моторным волокнам срединного, локтевого, большеберцового и малоберцового нервов, вычислялись резидуальная лагенгность (РЛ), проксимально-дистальный и кранио-каудальный коэффициенты [Гсхт Б.М.,1990; Бадалян Л.О., Скворцов И.А, 1986]. Дополнительно исследовались пороговые показатели электростимуляции по методике Л.В.Петиной (1987). Тестирование сенсорных волокон срединного и икроножного нервов проводилось посредством антидромной стимуляции [Бадалян Л.О., Скворцов И.А, 1986]. Игольчатая электромиография (ЭМГ) выполнялась с помощью стандартных концентрических игольчатых электродов («МесНсог», Венгрия). Проводилось исследование спонтанной активности в покое и параметров потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) при минимальном произвольном напряжении мышцы. Для количественной оценки выраженности невропатии на основании электрофизиологического исследования была разработана оригинальная шкала, учитывающая общепринятые ЭНМГ-призпаки аксонального и демиелипизирующего процесса.

Игольчатая биопсия икроножной или дельтовидной мышцы проводилась стандартной иглой для мышечной биопсии. Морфологическое исследование, включавшее окраску препаратов скелетной мышцы гематоксилином и эозином, окраску на миелин но Р.Д.Лилли (1969), гистохимическое типирование мышечных волокон (МВ) по АТФазе по методу Л.Гута и Ф.Самахи (1970) с преинкубацией при рН-4,3, выполнялось на кафедре патологической анатомии ЯГМА (завкафедрой д.м.н. профессор К.И.Панчснко). Морфометрию МВ проводили с помощью видеоанализатора «Вюясап» («Конако», Минск) на кафедре нормальной анатомии ЯГМА (зав. кафедрой д.м.н. профессор В.В.Шилкин). За нарушение цитоархитектоники принимали наличие группировок МВ, содержащих не менее 7 МВ одного гистохимического типа [Сапрыкин В.П., Турбин Д.А.. 1997].

Исследование пальцевого кровотока проводилось методом фотоплетизмографии (ФПГ) пальцев кистей и стоп (плетизмограф 1МЕХЬАВ ЗОООБХ, США) в отделении функциональной диагностики ЯОКБ (врач С.Н.Лавлинский). С целью интегральной количественной оценки пальцевого кровотока рассчитывалась средняя амплитуда фото-плетизмограммы пальцев для каждой исследованной конечности.

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере «Реп1шт-133» с использованием статистического пакета «SigmaStat 2.0», предназначенного для медико-биологических исследований, а также «Ехе1 7.0». Использовались общепринятые параметрические и непараметрические методы: для сравнения средних величин -^критерий Стьюдента и критерий суммы рангов Манна-Уитни, для множественных сравнений с контрольной группой - критерии Тыоки и Даннета, для оценки связи показателей - коэффициент корреляции Пирсона, коэффициент ранговой корреляции Спирмена и линейный регрессионный анализ, для оценки качественных признаков - критерий X2 и точный критерий Фишера. За уровень статистической достоверности принимали р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические признаки поражения периферических нервов выявлены у 87 (89,7%) больных ДБСТ - у 61 (91,0%) больного СКВ и 26 (86,7%) больных ССД. В жалобах больных ДБСТ с высокой частотой были представлены сенсорные нарушения: 66 (68,0%) больных отмечали парестезии, 44 (45,4%) жаловались на боли в конечностях, не связанные с болями в суставах. 21 (31,3%) больных СКВ и 19 (63,3%) больных ССД указывали на слабость в дистальных отделах конечностей. При клиническом обследовании расстройства болевой чувствительности в дистальных отделах конечностей обнаружены у 73 (75,3%) больных. В большинстве случаев полиневритические расстройства по-

верхностной чувствительности были симметричными. Дефицит сус-тавно-мышечного чувства, чаще негрубый, отмечен у 34 (35,1%) больных. Обнаружена достоверное снижение продолжительности ощущения вибрации в дистальных отделах верхних и нижних конечностей у больных ДБСТ по сравнению с контролем.

Снижение мышечной силы выявлено у 74 (76,3%) больных ДБСТ. Преобладали легкие и умеренные нарезы. Изолированные дис-тальные или преимущественно дистальные парезы регистрировались у 29 (29,9%) больных. Динамометрия кистей выявила достоверное снижение силы у больных ДБСТ по сравнению со здоровыми лицами и преобладание снижения силы кистей в группе ССД по сравнению с СКВ (16,2+0,8 и 9,1+0,9 кг соответственно; р<0,05).

Синдром радикулопатии выявлялся у половины (50,5%) больных ДБСТ. В большинстве случаев данные анамнеза и клинического обследования позволяли считать корешковый синдром спондилоген-ным, однако у 13 (13,4%) больных отсутствие характерных болевого, вертебрального, мышечно-тонического синдромов, а также выявление радикулопатии па фоне выраженной ПНП дало основания считать корешковые нарушения проявлением синдрома полирадикуло-невропатии (ПРИ! I) на фоне ДБСТ.

Представленные клинические данные свидетельствуют о наличии у большинства (89,7%) больных ДБСТ признаков поражения пе-рифертпеских нервов в виде синдрома симметричной чувствительной (40,3%), чувствительно-двигательной (42,2%). реже - преимущественно двигательной (7,2%) ПНП либо ПРНГ1. Частота чувстви-телыю-двигательной ПНП в группе больных ССД достоверно превышала этот показатель при СКВ (60,0% и 34,3% соответственно, р<0,05). В 76,3% наблюдений поражение ПНС сочеталось с признаками заинтересованности ЦП С, что приводило к формированию различных вариантов синдрома энцефаломиелополирадикулоневропатии или энцефалополиневронатии. 7(10,4%) больных СКВ и 2 (6,7%)

больных ССД имели ОНМК в анамнезе.

Стимуляционная ЭНМГ выполнялась 52 больным СКВ и 22 больным ССД, исследовано 317 нервов конечностей. Ни в одном из случаев данные ЭНМГ не соответствовали абсолютной норме, включая 5 электрофизиологически обследованных больных без клинических признаков поражения ПНС. Величина амплитуды М-ответа оказалась меньше нижней границы нормы при исследовании 80 (25,2%) нервов. Выявлено достоверное снижение средней амплитуды М-ответа и сенсорного потенциала в группе больных ДБСТ по сравнению с контролем (таблица 2). Изменения формы М-ответа в виде псевдо- и истинной полифазности отмечались у 63,1% всех исследованных нервов, что достоверно превысило частоту этого феномена у здоровых (26,1%; р<0,001).

Таблица 2

Средние значения (М+т) основных ЭНМГ-параметров у больных ДБСТ

Нерв Показатель Все больные ДБСТ СКВ ССД Контроль

п.теШапш А1,мВ 8,4+0,4** 9,4+0,5*** 7,1±0,7*** 12,9+0,7

СПВ,м/с 59,8+0,6 60,4+0,8 58,8+1,0 61,4+0,8

Ас,мкВ 68,8+5,8* 74,2+7,9* 57,1+6,5* 95,5+7,6

п.ИЫаПч А1,мВ 8,9+0,4* 9,4+0,5 7,8+0,6* 11,5+0,9

СПВ,м/с 45,5+0,4** 45,8+0,6** 44,9+0,9** 50,5+0,4

*, ** - достоверность различий с контролем (*-р<0,05; **-р<0,001) * - достоверность различий между больными СКВ и ССД (р<0,05) ■

(А1 - амплитуда М-ответа при стимуляции нерва в дисталыюй точке; СПВ - скорость проведения возбуждения по моторным волокнам дистального отрезка нерва; Ас - амплитуда сенсорного потенциала)

Средние значения СПВ по моторным и сенсорным волокнам исследованных нервов у больных ДБСТ были ниже, чем в контрольной группе, достигая достоверных различий для болыпеберцового нерва (таблица 2). Частота выявления сниженных и пограничных величии СПВ у больных ДБСТ была достоверно выше, чем в контрольной группе. Частичный блок проведения выявлен при исследовании 89 (28,1%) нервов больных ДБСТ и не обнаружен ни в одном случае в контрольной группе (р<0,001). Исследование пороговых показателей электростимуляции но методике Л.В.Петиной (1987) выявило повышение порогов ощущения пульсации и мышечной возбудимости у больных ДБСТ относительно контрольной группы.

Таким образом, та или иная степень повреждения ПНС имелась у всех больных ДБСТ и колебалась от субклинической до выраженной. Общая ЭЫМГ-картина, полученная при исследовании периферических нервов большинства больных ДБСТ, соответствовала смешанной (аксональной и демиелинизирующей) ПНП.

При использовании общепринятых ЭНМГ-критериев ПНП [СотЫаЛ 0.11. е1 а1, 1991; НиупЬ С. е1 а1., 1999] из 74 больных ДБСТ, которым выполнялась ЭНМГ, 52 (70,3%) человека удовлетворяли ЭНМГ-критериям ПНП («ЭНМГ-позитивные»): 38 (73,1%) больных СКВ и 14 (63,6%) больных ССД. Установлено, что в подгруппе «ЭНМГ-позитивных» больных СКВ острое и подострое течение заболевания встречалось достоверно чаще, чем среди «ЭПМГ-иегативных» больных СКВ. Для ССД подобной зависимости не обнаружено.-

Мононевритические поражения у больных ДБСТ были связаны, в основном, с туннельными синдромами. Клинические признаки компрессионных невропатий имелись у 34 (35,1%) больных ДБСТ. Наиболее часто (у 100% больных с «туннелями») отмечались признаки компрессии на уровне запястья (карпальный канал или канал Гийона), реже встречались синдромы кубиталыгого (5,9%) и тарзалыюго (11,7%) кана-

лов. В большинстве случаев туннельные синдромы были множественными. Дифференцированное определение СПВ на участке предполагаемой компрессии выявило более, чем двадцатипроцентное снижение СПВ в 70,9% случаев. Кроме того, у 9 больных ДБСТ, не имеющих клинических симптомов туннельных невропатий, обнаружен этот электрофизиологический признак. В среднем, процент снижения СПВ на участке предполагаемой компрессии составил 38,6+1,5%.

Для количественной оценки выраженности невропатии использовались клинический и электрофизиологический индексы невропатии (ИНкл и ИНэмг), рассчитанные с использованием разработанных шкал. Значение ИНкл у больных ДБСТ колебалось от 0 до 17 баллов, частота легко выраженной ПНП (ИНкл =1-6,5 баллов) оказалась достоверно выше в группе больных СКВ (62,7% против 36,7% в группе ССД; р<0,05). Средняя величина ИНкл в группах больных СКВ и ССД составила 4,78+0,38 и 6,77+0,83 баллов соответственно (р<0,05). Два признака, включенных в шкалу ЭНМГ-выраженности невропатии, отмечались в небольшом числе случаев у здоровых испытуемых (изменение формы М-ответа и величина краниокаудального коэффициента менее 1,0 или более 1,2), поэтому средний ИНэмг в контрольной группе отличался от нуля. Величина среднего ИНэмг в группе больных ДБСТ с высокой достоверностью превышала средний ИНэмг в контроле (рис.1). Выявлена положительная корреляционная связь величины ИНкл с длительностью заболевания (г=0,33; р<0,01), степенью снижения трудоспособности (г=0,40; р<0,01), индексом функциональной недостаточности, рассчитанным с помощью Станфордской анкеты оценки здоровья (г=0,68; р<0,01), наличием полиартрита (г=0,27; р<0,05), язвенного поражения дистальных отделов конечностей (г=0,26; р<0,05). Из висцеральных поражений с величиной ИНкл достоверно коррелировало только наличие поражения легких в виде пневмосклероза, выявляемого рентгенологически в группе больных ССД (г=0,55; р<0,01). Не обнару-

жсно достоверной связи ИНкл со степенью активности заболевания, отдельными лабораторными маркерами активности ДБС'Г, включая аДНК. Достоверных корреляций ИНэмг с висцеральными проявлениями ДБСТ также не обнаружено. Величина ИНэмг в группе ДБСТ в целом достоверно коррелировала с выраженностью суставного синдрома (г=0,25; р-0,05).

2.5 1

ш о

о

о 1.5 Н с

с; «

ю

5 о X

1 -|

0.5 0

СКВ

сед

Контроль

Все ДБСТ

** -р<0,001

Рис. 1 Средняя величина ИНэмг у больных ДБСТ

С помощью регрессионного анализа установлено, что клиническому индексу невропатии, составляющему 7 и более баллов (умеренная либо выраженная невропатия), соответствовала величина средней продолжительности ощущения вибрации 10 секунд и менее (р<0,001). Из электрофизиологичсских параметров наиболее сильные и высокодостоверные связи с ИНкл и ИНэмг выявлены для амплитуды М-от-вега при стимуляции большеберцового нерва и СИВ по моторным волокнам последнего, что позволяет рекомендовать исследование этих параметров в качестве основного диагностического теста для оценки состояния ПНС у больных ДБСТ.

Игольчатая ЭМГ, выполненная 42 больным ДБСТ (28 больным СКВ и 14 больным ССД; 76 мышц), выявила значительные изменения

в скелетных мышцах при ДБСТ. В мышцах 83,3% обследованных больных регистрировалась спонтанная активность, преимущественно в виде потенциалов фибрилляций и положительных острых волн. Изменения ПДЕ у обследованных пациентов заключались в.выраженной дисперсии по длительности с наличием как укороченных, так и удлиненных ПДЕ, в результате чего усредненная гистограмма распределе-

• I

ния ПДЕ по длительности выглядела значительно растянутой и уплощенной по сравнению со здоровыми лицами. Нормализованная средняя длительность ПДЕ у больных ДБСТ составила 92,8+1,6%. 23 (30,2%) мышцы имели среднюю длительность менее 87% от нормативной, 8 (10,5%) - более 113%. Доля ПДЕ, имеющих длительность менее 70% от нормы, составила 17,6%, а 130 и более процентов от возрастной нормы - 8,9%. Средняя амплитуда ПДЕ исследованных мышц колебалась от 274 до 1750 мкВ (в среднем 610,7+26,1 мкВ). Другой существенной особенностью ПДЕ при ДБСТ оказалась значительная истинная полифазность и псевдополифазность (60,4% ПДЕ). В целом, ведущим по частоте в ЭМГ-картине оказался денервационно-реиннервационный процесс (ДРП) - его признаки имелись в 93,4% исследованных мышц, сочетаясь с «первично-мышечными» изменениями в 25%. Преобладающей по частоте явилась IIIA ЭМГ-стадия ДРП (по классификации Б.М.Гехта с соавт.). Данные игольчатой ЭМГ позволили выделить «псевдомиопатический» вариант ПРНП у больных ДБСТ, характеризующийся клинически синдромом проксимальной мышечной слабости, а электрофизиологически - преобладанием невральных изменений в проксимальных мышцах.

Морфологическое исследование скелетных мышц подтвердило присутствие «миопатических» изменений у большинства больных ДБСТ в виде увеличения количества центрально расположенных ядер, их деформации, отека MB, наличия клеток в толще MB, участков склероза, прилежащих к миосимпластам. Наряду с этим, в мышцах боль-

пых ДБСТ выявлены маркеры неврального поражения: во всех биопта-тах, подвергнутых типированшо МВ по ЛТФазе, имело место нарушение цитоархитсктоники в виде наличия группировок МВ одного гистохимического типа, являющихся морфологическим признаком реиннер-вации [Сапрыкин В.П., Турбин Д.А., 1997]. Средний размер группировок составил 10.0+0.6 МВ. Кроме того, обнаружены дистрофические изменения миелинизированпых нервных волокон в виде вакуолизации, набухания, базофилии и варикозных утолщений миелиновой оболочки. У большинства больных ДБСТ, по данным гистологического исследования, имело место сочетание «первично-мышечного» и неврального поражения, что говорит в пользу смешанного характера выявленной атрофии МВ.

Состояние пальцевого кровотока с помощью ФПГ исследовано у 23 больных ДБСТ (11 - СКВ и 12 - ССД). Обнаружены отрицательные корреляции между значением ИНкл и амплитудой ФПГ у больных ДБСТ. Большинство ЭНМГ-показателей ухудшалось со снижением амплитуды ФПГ. Так, амплитуда моторного ответа при стимуляции срединного нерва положительно коррелировала со средней амплитудой ФПГ пальцев соответствующей кисти (г^0,50; р<0,01), величина С11В по болыпеберцовому нерву - с аналогичным ФПГ-показателем стоп (г=0,40; р<0,05). Эти факты подтверждают предположение о значимости нарушений периферической гемодинамики в развитии ПНП.

Относительно состояния нейромоторного аппарата у больных с вторичным АФС получены следующие данные. Средняя величина ИНкл у больных с АФС недостоверно превышала этот показатель в группе больных без АФС (5,36+1,94 и 4,70+0,34 соответственно; р>0,05), различия в величине ИНэмг в подгруппах больных СКВ с АФС и без него также не были достоверными. При игольчатой ЭМГ в мышцах больных с АФС облигатно выявлялась бурная или умеренная спонтанная активность, а также черты ДРП. ЭМГ-признаки укрупнения ДЕ были более выраженными у этих больных: нормализованная

средняя длительность Г1ДЕ имела тенденцию к повышению и оказалась достоверно больше аналогичного показателя у больных СКВ без АФС (111,3+2,0% и 91,9+2,6% соответственно; р=0,01). Доля ПДЕ, имеющих длительность выше 130% от нормы, также оказалась достоверно больше у больных с АФС. Независимо от наличия клинических признаков АФС, обнаружение в сыворотке больных ДБСТ aKJI изотипов IgG и IgM (аКЛ(+)) ассоциировалось со снижением СПВ по моторным волокнам нервов ног, достигая высокодостоверных различий с аКЛ-«негативной» подгруппой в величине СПВ по большеберцовому нерву (44,89+0,63 м/с против 47,85+0,67м/с в подгруппе аКЛ(-); р=0,002). Не противоречили этим данным и результаты игольчатой ЭМГ у aKJI(+) больных, отражающие укрупнение ДЕ в результате реиннервации: здесь отмечалась большая величина средней нормализованной длительности ПДЕ, а также большая доля ПДЕ с нормализованной длительностью свыше 130%. В свете имеющихся в литературе данных о способности антифос-фолипидных антител оказывать прямое повреждающее действие на нейроны и глию ЦНС [Добрынина Л.А. и др., 2000; Kent М. et al., 1994], можно предполагать аналогичное действие этих антител и на структуры ПНС. С другой стороны, не исключено, что патология ПНС, связанная с аКЛ, опосредуется сосудистыми нарушениями, присущими АФС [Алекберова З.С. и др., 1995; Насонов Е.Л. и др., 1995; Решетняк Т.М., 1999; Раденска-Лоповок С.Г., 2000].

Исследование содержания аФРН в сыворотке крови выполнено у 56 больных ДБСТ (40 больных СКВ, 16 больных ССД). Средний уровень аФРН у больных ДБСТ оказался достоверно выше, чем у здоровых (0,86+0,02 O.D. и 0,79+0,01 O.D. соответственно; р=0,01). В зависимости от уровня аФРН, обследованные пациенты были разделены на две группы. 1-ю группу составили 18 больных (11-СКВ, 7-ССД), у которых уровень аФРН превышал верхнюю границу нормы (0,93 O.D.). Больные с уровнем аФРН ниже 0,93 O.D. составили 2-ю группу (38 человек).

Среднее значение индекса активности СКВ по шкале ЕСЬАМ, оказалось достоверно выше в 1-ой группе больных (5,50+1,19 балла против 3,18+0,42 во 2-ой группе; р<0,05). Не выявлено различий в средней продолжительности основного заболевания между 1-ой и 2-ой группами, равно как и в частоте острого и подострого типов течения СКВ и ССД. Средний уровень аФРН в подгруппе больных, получающих ГК, был ниже этого показателя в подгруппе ГК-независимых больных, что, вероятно, подтверждает способность ГК подавлять синтез аФРН. Не обнаружено существенных различий между частотой «соматических» синдромов у больных 1-ой и 2-ой групп, за исключением некоторых тенденций, не достигающих статистической убедительности: так, в

1-ой группе клиническая выраженность синдрома Рейтто была большей, чаще встречались анемия и ау тоиммунный тиреоидит. Относительно связи неврологических синдромов с уровнем аФРН обнаружены следующие закономерности. В 1-ой группе выявлено преобладание клинических и электрофизиологических проявлений ПНИ, не достигающее, однако, уровня статистической достоверности: средняя величина ИНкл составила здесь 6,1410,99 балла (зо 2-ой группе -5,36+0,60; р>0,05), среднее значение ИНэмг - 2,04+0.33 балла/нерв (во

2-ой группе - 1,85+0,18; р>0,05). Частота выявления клинических признаков энцефалопатии, соответствующей И-ой стадии и выше, была недостоверно больше в 1-ой группе (66,7% против 47,4% во 2-ой группе; р>0,05). В подгруппе, состоящей из 7 больных ДБСТ. перенесших ОНМК, средний уровень аФРН оказался выше, чем у больных ДБСТ без ОНМК в анамнезе (0,902±0,058 О.О. и 0,829±0,021 О.О. соответственно; р>0,05).

Полученные данные подтверждают участие аКЛ в патогенезе поражения нервной системы при ДБСТ и позволяют предполагать патогенетическую роль аФРН.

ВЫВОДЫ

1. Клинические признаки поражения периферических нервов имеются у 89,7% больных диффузными болезнями соединительной ткани. Основной клинической формой поражения периферической нервной системы при этих болезнях является синдром чувствительной или чувствительно-двигательной полиневропатии либо полирадикуло-невропатии. Результаты электрофизиологического исследования показывают, что та или иная степень вовлечения периферической нервной системы в патологический процесс обнаруживается у всех больных диффузными болезнями соединительной ткани и колеблется от субклинической до выраженной.

2. Клинические признаки компрессионных невропатий, преимущественно в зоне запястья, присутствуют у 35,1% больных диффузными болезнями соединительной ткани. ЭНМГ-исследование увеличивает выявляемость туннельных невропатий при этих заболеваниях до 44,3%. У 27,9% больных диффузными болезнями соединительной ткани имеются множественные туннельные синдромы.

3. Для системной красной волчанки и системной склеродермии характерно генерализованное вовлечение в патологический процесс элементов периферической нервной системы с развитием невропатии смешанного типа (аксоналыю-демиелинизирующей) при сочетанном поражении моторных и сенсорных волокон периферических нервов. Тяжесть полиневропатии нарастает с увеличением длительности основного заболевания и выраженности суставного синдрома. Полиневропатия, удовлетворяющая ЭНМГ-критериям, ассоциируется с острым и подострым течением системной красной волчанки.

4. Результаты игольчатой ЭМГ (наличие спонтанной активности мышечных волокон, выраженная дисперсия по длительности и амплитуде потенциалов двигательных единиц с их полифазностью) и морфо-

логического исследования («миопатические» изменения, дистрофия нервных проводников и группировки мышечных волокон одного гистохимического типа) подтверждают наличие в скелетных мышцах больных системной красной волчанкой и системной склеродермией сочетания «первично-мышечного» и неврального процессов, последний доминирует в 68,4% мышц.

5. Достоверная связь клинической и электрофизиологической выраженности невропатии со степенью снижения кровенаполнения дистальных отделов конечностей по данным фотоплетизмографии указывает на значимость нарушений регионарной гемоциркуляции в развитии невропатии при диффузных болезнях соединительной ткани.

6. Для больных с вторичным антифосфолипидным синдромом характерна большая выраженность денервационно-реиинервационных изменений, выявляемых при игольчатой ЭМГ скелетных мышц, по сравнению с больными системной красной волчанкой без антифосфо-липидного синдрома. Наличие антител к кардиолипину у больных диффузными болезнями соединительной ткани ассоциируется с большей выраженностью электрофизиологических признаков невропатии в виде снижения скорости проведения возбуждения по нервам ног и увеличения средней нормализованной длительности потенциалов двигательных единиц.

7. Сывороточный уровень антител к фактору роста нервов превышает норму у 32,1% больных диффузными болезнями соединительной ткани. Повышенный уровень антител к фактору роста нервов у больных системной красной волчанкой ассоциируется с более высокой активностью основного заболевания. У больных диффузными болезнями соединительной ткани с повышенным содержанием антител к фактору роста нервов имеется тенденция к более глубокому повреждению нервной системы.

8. Исследования вибрационной чувствительности и ЭНМГ-пара-метров болыпеберцового нерва являются надежными тестами для оценки состояния периферических нервов у больных диффузными болезнями соединительной ткани.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления поражения периферической нервной системы при системной красной волчанке и системной склеродермии рекомендуется включить в диагностическую программу клиническое неврологическое обследование, исследование вибрационной чувствительности в дистальных отделах конечностей и ЭНМГ периферических нервов.

2. Средняя продолжительность ощущения вибрации в дистальных отделах конечностей, составляющая 10 секунд и менее, является надежным клиническим признаком умеренной и выраженной полиневропатии при диффузных болезнях соединительной ткани.

3. Исследование параметров моторного ответа при стимуляции болыпеберцового нерва и скорости проведения возбуждения по моторным волокнам болыпеберцового нерва рекомендуется использовать в качестве основного диагностического теста для оценки состояния периферических нервов у больных диффузными болезнями соединительной ткани.

4. Для определения степени тяжести полиневропатии при системной красной волчанке и системной склеродермии целесообразно использовать предложенные шкалы оценки клинической и электрофизиологической выраженности полиневропатии.

5. У больных системной красной волчанкой и системной склеродермией, в сыворотке которых выявляются антитела к кардиолипину изотипов в и ^ М, следует ожидать более глубокое поражение периферических нервов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Данные электронейромиографии у больных системной красной волчанкой // Тезисы докладов юбилейной конференции, посвященной 70-летию АРР и 40-летию Института Ревматологии РАМН. - М., 1998.-С.11 (соавт. Н.Н.Спирин, Н.В.Пизова, В.А.Шадричев)

2. Клинико-электрофизиологическая характеристика невропатий при системной красной волчанке //.Современные проблемы естествознания: Медицина. - Ярославль, 1998. - С. 110-113 (соавт. В.А.Шадричев, А.Н.Комаров)

3. Вопросы дифференциальной диагностики первичных полирадикуло-невритов и энцефаломиелополирадикулоневритов при ревматических заболеваниях // Диагностика и лечение демиелинизирующих заболеваний нервной системы. - Ярославль, 1998. - С.84-87 (соавт. Н.Н.Спирин, З.С.Манелис, Н.П.Шилкина, Е.Я.Новикова)

4. Клинико-электрофизиологическая характеристика невропатий при системной красной волчанке и системной склеродермии // Диагностика и лечение демиелинизирующих заболеваний нервной системы. -Ярославль, 1998. -С.144-147 (соавт. Н.Н.Спирин, Н.П.Шилкина)

5. Клинико-электрофизиологическая характеристика невропатий при диффузных заболеваниях соединительной ткани // Сборник научных работ к 55-летию ЯГМА. - Ярославль, 1999. - С. 199-202 (соавт. П.П.Спирин)

6. Состояние периферического нерва и мышцы при некоторых ревматических заболеваниях // Рассеянный склероз: лечение и оздоровление. - СПб.: Лики России, 2000. - С.26-27 (соавт. Н.Н.Спирин, I Ш.Шилкина)

7. Течение невропатии при некоторых ревматических заболеваниях (клинико-электрофизиологическое исследование) // Материалы юбилейной конференции, посвященной 15-летию ПИИ клинической и экспериментальной ревматологии РАМН: Сборник / Код ред. А.Б.Зборовского. - Вып.18. - Волгоград, 2000. -- С.143 (соавт. Н.Н.Спирин. Н.П.Шилкина, В.А.Шадричев)

8. Аутоантитела к фактору роста нервов при диффузных заболеваниях соединительной ткани // Тезисы докладов 42-й научно-практической конференции врачей ЯОКБ и ученых ЯГМА.-Ярославль, 2000.- С.28-30 (соавт. Н.Н.Спирин, Т.П.Клюшник, Н.П.Шилкина, А.А.Баранов)

9. Особенности полиневропатий при диффузных заболеваниях соединительной ткани // Тезисы докладов VIII Всероссийского съезда неврологов.-Казань,2001. - С. 177 (соавт. Н.Н.Спирин, В.А.Шадричев)

10. Опыт применения берлитиона при системной склеродермии // Тезисы докладов VIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2001.- С.83-84 (соавт. А.С.Полтырев, Н.Н.Спирин, Е.Л.Касаткина, В.А.Шадричев, Н.А.Уткина, А.В.Замышляев, В.А.Лапин, И.О.Степанов, Н.В.Пизова).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

аДНК - антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте

аКЛ - антитела к кардиолипину

аФРН - антитела к фактору роста нервов

АФС - антифосфолипидный синдром

ДБСТ - диффузные болезни соединительной ткани

ДРП - денервационно-реиннервационный процесс

ИНкл - клинический индекс невропатии

ИНэмг - электромиографический индекс невропатии

М-ответ - моторный ответ

МВ - мышечные волокна

ПДЕ - потенциалы двигательных единиц

ПНП - полиневропатия

ПНС - периферическая нервная система

ПРНП - полирадикулоневропатия

СКВ - системная красная волчанка

СПВ - скорость проведения возбуждения

ССД - системная склеродермия

ФПГ - фотоплетизмография

ФРН - фактор роста нервов

ЭНМГ - электронейромиография

ЭМГ - электромиография