Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Патогенетическое обоснование иммуносупрессивной терапии ограниченной склеродермии у детей

ДИССЕРТАЦИЯ
Патогенетическое обоснование иммуносупрессивной терапии ограниченной склеродермии у детей - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Патогенетическое обоснование иммуносупрессивной терапии ограниченной склеродермии у детей - тема автореферата по медицине
Прокушева, Тамара Валерьевна Москва 2007 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.11
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Патогенетическое обоснование иммуносупрессивной терапии ограниченной склеродермии у детей

50

На правах рукописи

ПРОКУШЕВА ТАМАРА ВАЛЕРЬЕВНА

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ИММУНОСУПРЕССИВНОЙ ТЕРАПИИ ОГРАНИЧЕННОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ У ДЕТЕЙ

14 00 11 - кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

187

МОСКВА, 2007

003066187

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

Доктор медицинских наук, профессор Шарова Наталья Михайловна

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Кочергин Николай Георгиевич Перламутров Юрий Николаевич

Ведущее научное учреждение Российский Университет Дружбы Народов

Защита диссертации состоится « »_200? года на заседании

диссертационного совета К 208 072 03 при Российском государственном медицинском университете по адресу 117997, г Москва, ул Островитянова, д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (117997, г Москва, ул Островитянова, д 1)

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

ИВ Хамаганова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы.

Проблема патогенеза и терапии ограниченной склеродермии является весьма актуальной В последние годы наблюдается увеличение числа больных данным дерматозом (Молочков В А., Романенш ГФ, 2002, Суворов А.П, Черняева ОВ, 2002)

Склеродермия характеризуется очаговым либо универсальным уплотнением кожи (Гусева НГ, 1994, Wanchu A. et al, 2002) Очаговая склеродермия представляет собой локализованную форму заболевания с поражением кожи и подкожной клетчатки без признаков системности процесса, имеющую благоприятный для жизни прогноз (Насонова В А., Астспенко МГ, 1989, Алексеев Л.Д и соавт, 1997, Бутов ЮС, 1999, Ene-Stroenscu D et al, 2002)

Не вызывает сомнений большое социально-экономическое значение заболеваемости склеродермией (Скрипкии ЮК, Главинская ТА, 1999, Лила AM, 2001, Кубанова АА, 2002)

Несмотря на проведение многочисленных иммунологических, биохимических и других исследований по различным сторонам патологического процесса, ряд вопросов остается не изученным (Кошевенко ЮН., 1975, Закиев РЗ., 1983, Каяамкарян АА и соавт, 1992, Короткий Н.Г и соавт, 1994, Романенко ВН и соавт, 2001, Бутов ЮС, Тогузов РТ, 2002, Выборнова ОВ, Волнухин В А и соавт, 2002, Довжанский С И, 2002, Молочков В А, Романенко Г Ф и соавт, 2002, Lai Р et al, 1994, Mattila L et al, 1998, Wottina U et al, 1998, Yamane К et al, 2000)

При ограниченной склеродермии у детей наблюдаются нарушения иммунной системы, причины и характер которых изучены недостаточно При данном заболевании происходят глубокие изменения в кооперативных взаимоотношениях лимфоцитов, что приводит к патологическим сдвигам как клеточного, так и гуморального звена иммунитета Динамика этих процессов определяется не только функциями самих лимфоцитов, но и их межклеточного взаимодействия, в формировании которого огромную роль играют цитокины

Современный взгляд на терапию ограниченной склеродермии предполагает обязательное использование специфически направленных иммунотропных препаратов Наиболее часто используются иммуносупрессанты, как системные, так и топические (кортикостероиды, метогрексат, циклоспорин А) Одним из новых препаратов,

применяемых для иммуносупрессии, является отечественный препарат тимодепресеин Синтетический дипептид, состоящий из Его химическая формула

Препарат является дипептидом, состоящим Д-амииокислотных остатков глютаминовой кислоты и триптофана, соединенных у-пептидной связью Специфические свойства тимодепрессина позволяют избирательно подавлять функциональную активность лимфоцитов, тормозить развитие аутоиммунных процессов, не затрагивая клетки других органов и тканей и не вызывая побочных эффектов

Недостаточное освоение молекулярных методов исследования данной патологии, отсутствие надежных клинико-диагностических и прогностических критериев, трудности в выборе терапии обусловили необходимость проведения данного исследования

Цель исследования:

Патогенетическое обоснование нового неинвазивного иммунокорригирукяцего метода лечения ограниченной склеродермии у детей с учетом выявленных клинико-иммунологических изменений

Задачи исследования:

1 Выявить некоторые клинические особенности течения ограниченной склеродермии у детей

2 Определить популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов, активационное состояние иммунокомпетентных клеток, уровень лровослалительных цитокинов на различных стадиях патологического процесса при ограниченной склеродермии у детей

3 Обосновать применение тимодепрессина вводимого посредством небулайзера, у детей с различными формами ограниченной склеродермией, и оценить клиническую эффективность разработанного метода.

4 Изучить динамику показателей клеточного иммунитета и цитокинового профиля после проведенной терапии

Научная новизна работы.

Впервые проведено комплексное обследование детей с различными формами ограниченной склеродермией в динамике заболевания Проведенное иммунологическое исследование позволило установить различия в характере нарушений иммунорегуляторных механизмов в зависимости от давности заболевания Выявленные изменения иммунорегуляторных механизмов при ограниченной

склеродермии позволили разработать новый патогенетически обоснованный метод терапии данного заболевания у детей

Впервые разработан эффективный метод терапии больных ограниченной склеродермией с использованием нового отечественного препарата - тимодепрессина Показано, что тимодепрессин с успехом может применяться при различных формах данного дерматоза. Выявлено, что наряду с выраженной клинической эффективностью препарат не обладает побочными действиями и не вызывает осложнений, может быть использован как в стационаре, так и в амбулаторных условиях

Впервые разработан и внедрен в практику метод небулайзерной терапии больных ограниченной склеродермией. Изучено влияние ингаляционного способа досговки тимодепрессина на клинические проявления и лабораторные показатели Показано преимущество небуяайзерного способа доставки тимодепрессина по сравнению с другими методами лечения ограниченной склеродермии у детей Доказана эффективность и безопасность небулайзерного способа доставки иммуносупрессивного препарата тимодепрессин Клиническая эффективность терапии подтверждена положительной динамикой иммунологических показателей.

Практическая значимость работы.

Практическая ценность выполненной работы заключается в расширении представлений врачей - детских дерматологов, педиатров - о течении различных форм ограниченной склеродермии, о возможных причинах развития заболевания и важных механизмах формирования патологического процесса Разработан эффективный неинвазивный иммунокорригирующий метод лечения ограниченной склеродермии у детей Комплекс исследований, который использовался для оценки тяжести течения и прогноза данного заболевания, а также контроля за эффективностью проводимой терапии, включает клинические и иммунологические методы

Внедрение результатов исследования.

На основании результатов исследования разработан и внедрен в практику работы новый метод иммунокорригирующей терапии ограниченной склеродермии у детей Полученные результаты также используются в программе подготовки студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

На базе отделения дерматоаллерголопш Российской детской клинической больницы создан кабинет ингаляционной терапии, оснащенный современными небулайзерами

Основные положения выносимые на защиту:

1 Ограниченная склеродермия является заболеванием, при котором повышенный синтез коллагеновых белков фибробластами тесно связан с каскадом аутоиммунных процессов

2 При ограниченной склеродермии имеются признаки активации Т-клеточного звена иммунной системы, характеризующиеся высокой степенью активации клеточно-опосредованных реакций, увеличенным количеством циркулирующих лимфоцитов, зкспрессирующих маркеры ранней активации CD25+, CD71+ максимально в ранние сроки заболевания, и поздние маркеры активации HLA-DR+ максимально при длительности заболевания более 12 месяцев Дисрегуляторные нарушения сопровождаются повышенной продукцией проаоспалительных шггокинов Ил2 ФНО-а и ИНФ-у, способствующих развитию раннего аутоиммнного воспаления Установленные иммунологические изменения достоверно коррелируют с длительностью патологического процесса

3 Выбор терапии доя лечения детей, больных ограниченной склеродермией должен проводиться с учетом показателей иммунного статуса и цитокинового профиля

4 Использование отечественного препарата тимодепрессин при ограниченной склеродермии у детей патогенетически обосновано и обеспечивает более высокий терапевтический эффект по сравнению с традиционными методами лечения.

Апробация работы.

Материалы научной работы доложены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета РГМУ и отделения дерматоаллергологии РДКБ в 2006 году, на X всероссийской конференции дерматовенерологов "Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях", посвященной 85-летию Центрального Научно-Исследовательского Кожно-Венерологического Инсттута в 2006 году, на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры

дерматовенерологии Омской государственной медицинской академии в 2006 году, на VI научно-практической конференции "Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика" в 2006 году, на

Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 15-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дермтоаллергологии ГУ РДКБ Росздрава «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте Проблемы и перспективы» в 2007 году

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 135 страницах, иллюстрирована 12 таблицами, 8 рисунками и 19 фотографиями Работа состоит из введения, литературного обзора, глав, содержащих описание собственных исследований, обсуждения Список литературы содержит 274 источников, в том числе 175 отечественных и 111 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Материалы и методы исследований.

Комплексное обследование наблюдаемых нами детей с различными формами ограниченной склеродермии включало иммунологические, биохимические и общеклинические методы исследования Все дети были обследованы и проходили курсы лечения в отделении дерматоаллергологии Российской детской клинической больницы (главный врач дмн, профессор Ваганов НН) и наблюдались амбулаторно на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (зав кафедрой дмн., профессор Короткий Н.Г )

Иммунологические исследования больных проводили в лаборатории иммунокоррекции НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ

При иммунологическом обследовании детей проводилось определение популяционного и субпопуляционнош состава иммунокомпетентных клеток, активационных антигенов, естественной цитотоксичности методом цитофлуорометрии, уровня цитокинов в супернатанте мононуклеарных клеток методом иммуноферменгного анализа

Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики медико-биологического профиля Статистическая обработка включала расчет средних арифметических данных (±), достоверные различия средних арифметических (р) с помощью критерия Стьюдента Вычисления проводились на компьютере Pentium - IV с помощью лицензионной копии Exell 7,0 (Боровиков В П., Боровиков И.П, 1998), статистических пакетов "Statistika 5 5", "SPSS 10,1"

Результаты исследований и их обеушеяте.

Под нашим наблюдением с 2003 по 2007 год находилось 69 пациентов с диагнозом ограниченная склеродермия, да них 55 (79,7%) девочек и 14 (20,3%) мальчиков, в возрасте от 2 до 17 лет Все пациенты были обследованы и проходили курс лечения в отделении дерматоаллергологии Российской детской клинической больницы и на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Длительность заболевания у больных различными формами ограниченной склеродермии колебалась от 2 месяцев до 12 лет от 2 месяцев до 1 года - 15 человек (21,7%), от 1 до 2 лет - 16 больных (23,2%), более 3 лет- 38 пациентов (55,1%) (табл 1)

Таблица!

Распределение больных ограниченной склеродермией по длительности заболевания

( Форма склеродермии Число больных 2-12 месяцев | 1-2 года Свыше 3 лет 1

1 Очаговая (1-3 очага) 31 9 I 7 15

1 Очаговая (>3 очагов) 18 5 2 11

Линейная 5 1 I 3 1

Смешанная 12 3 9

Склероатрофический лихен 3 1 2 !

1 Всего 1....... 69 15 1 16 38

Очаговая склеродермия (1-3 очага поражения) диагностирована у 31 (44,9%) человека, из них 25 (80,6%) девочек и 6 (19,4%) мальчиков Распространенная форма очаговой склеродермии (>3 очагов поражения) наблюдалась у 18 (26,1%) детей, среди них 14 (77,8%) девочек и 4 (22,2%) мальчика Линейная склеродермия констатирована у 5 (7,2%) пациентов, из них 3 (60%) девочки и 2 (40%) мальчиков У 12 человек (10 девочек (83,3%), и 2 (16,7%) мальчика) наблюдалась смешанная бляшечно-линейная форма, что составило 17,4% Склероатрофическим лихеном страдали 3 девочки (4,3%) Таким образом, выявлено значительное преобладание девочек во всех возрастных группах над мальчиками, что равно соотношению 3,9 1 (рис 1)

очаговая очаговая (больше 3 линейная баяшечио-лпнебнвя окяероатрофичекспй

склеродермия очагов) склеродермия форма чяхен

Швсего Шаевочхы Шмвяьчит

Рисунок I Распределение детей, больных ограниченной склеродермией, по полу и

формам заболевания Изменения кожи обнаруживались нами в самых различных областях, за исключением ладонной поверхности кистей и подошвенной поверхности стоп В таблице 2 отражена частота поражения склеродермическим процессом основных областей тела Из таблицы следует, что у большинства детей склеродермические очаги локализовались в области туловшца - у 21 детей (30,5%) Склеродермические изменения кожи в области головы отмечены у 16 (23,2%) пациентов У преобладающего большинства из них не было выявлено характерных кожных изменений в других областях Изолированное поражение кожи нижних конечностей отмечено у 9 (13%) детей, рук - у 2 (2,9%), гениталий - у 3 (4,4%) пациентов В 18 (26%) случаях отмечено поражение нескольких областей тела Табтща 2

Локализация очагов поражения у больных ограниченной склеродермией

Локализация очагов Количество больных н

Лицо, голова 16 23,2

Верхние конечности 2 2,9

Туловище 21 30,5

Нижние конечности 9 13

Гениталии 3 4,4 |

Смешанная 18 26

Всего 69 100

Для наблюдавшихся со смешанным вариантом ограниченной склеродермии (линейно-бляшечная форма) типичным являлся переход очага между различными сегментами тела, к примеру, расположение единого очага в области бедра и голени

У одного и того же пациента изменения могли локализоваться одновременно в различных областях тела

Возникновение первых признаков склеродермии было отмечено в различных возрастных группах (табл 3) Анализ анамнестических данных показал, что наибольшее число заболевших приходится на два возрастных периода от 7 до 10 лег (23,2%) и от 10 до 13 лег (23,2%)

Таблица №.3

Возраст пациентов с ограниченной склеродермией во время дебюта заболевания

Возраст Количество больных %

0 - <1 год 7 10,4

>1 - <3 года 11 15,8

>3 - <7 лег 14 20,2

>7 - <10 лет 16 23,2

>10 - <13 лет 16 23,2

1 >13 - <17 лет 5 | 7,2

Анализируя анамнестические данные нам удалось выявить возможные причины развития ограниченной склеродермии (табл 4)

Отмечено, что 7,2% детей до появления признаков заболевания перенесли детские инфекции, у 11,6% - наблюдались частые ангины, у 21,7% - частые острые респираторные заболевания, у 1 (1,4%) больного по поводу заболевания носоглотки производилось оперативное вмешательство Выявлено, что у 4,7% детей появлению первых признаков заболевания предшествовало психо-эмоциональное перенапряжение У 15,9% детей отмечено воздействие «механического» фактора (травма) У 1 (1,4%) ребенка появлению признаков болезни непосредственно предшествовала черепно-мозговая травма Очаги склеродермии появились после вакцинации у 4,3% больных У 26% детей (11 больных очаговой (<3 очагов) склеродермией и 7 распространенной формой (>3 очагов) очаговой склеродермии) началу заболевания предшествовала гиперинсоляция В 2,9% случаев развитие склеродермии отмечено на фоне течения другого аутоиммунного заболевания Во многих случаях (31,9% пациентов) родители больных детей и сами дети не могли конкретизировать причину заболевания.

и

Таблица 4

Возможные причины развития ограниченной склеродермии

Предшествующие факторы Форма заболевания Всего

очаговая(<3 очагов) очаговая (>3 очагов) линейная смешанная склероатрофи-ческий дихен

Детские инфекции 1 1 1 г 1 5

Частые анганы 2 3 2

Частые ОРЗ 9 3 3 1 15

Операции (тонзилзктомия) 1 1

Стресс, психоэмоциональное напряжение 2 1 3

Аутоиммунные заболевания 1 1 2

Травма, в том числе головы 4 1 5

Прививки 1 1 1 3

Механическое , давление 2 2

Гнперинсолядия 7 и 18

Не выявлено 9 7 б 22

Примечание количество провоцирующих факторов может превышать число больных, так как иногда отмечается сочетанное воздействие нескольких факторов

В процессе обследования больные были консультированы ревматологом, педиатром, эндокринологом, нефрологом, гинекологом, окулистом, при необходимости - другими У большинства пациентов (65,2%) были выявлены сопутствующие заболевания У детей, страдающих ограниченной склеродермией, чаще всего выявлялись болезни желудочно-кишечного тракта - дискинезия желче-выводящих путей выявлена у 27,5% детей, хронический гастродуоденит у 7,2% детей, реактивный панкреатит у 5,8% Аутоиммунный тиреоидит диагностирован у 9 больных, что составляет 13% Эутиреоз диагностирован у 2 больных У 5 больных ограниченной склеродермией отмечено витшшго, из них у 3 с очаговой (<3 очагов) формой и у 2 с очаговой (>3 очагов) формой заболевания Во всех случаях дебют склеродермии отмечался через 1-2 года после развития витшшго У 2 больных выявлено ожирение У 1 (1,5%) больного с очаговой склеродермией диагностирована

I степень ожирения П степень ожирения наблюдалась у 1 (1,5%) пациента с бляшечно-линейной формой склеродермии При обследовании у 1/6 больных ограниченной склеродермией была выявлена дисметаболическая нефропатия (оксалатурия у 8,7% и у 7,2% фосфатурия) У 1 ребенка обнаружена ротация правой почки, у 1 пациента - энурез Течение склеродермии в сочетании с атоническим дерматитом отмечено у 2 больных очаговой (<3 очагов) формой и 1 очаговой (>3 очагов) формой склеродермии У этих детей атонический дерматит имел легкое течение и небольшую площадь поражения

Для решения поставленных задач использовали комплекс исследований, включающий клиническое обследование, клинический анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови (белок, белковые фракции, билирубин общий и свободный, С-реакгивный белок, серомукоид, аланинамикотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, глюкоза, холестерин, мочевина, креатииин, триглицериды, ревматоидный фактор)

Результаты комплексного иммунологического обследования отражают степень заинтересованности иммунной системы в развитии чрезмерной активации иммунной системы в начальную фазу патологического процесса. Мы обследовали 69 детей, страдающих ограниченной склеродермией в возрасте от 2 до 17 лет

Иммунологическое обследование включало в себя определение СЕ> 3+ (общее количество Т-лимфоцитов), СВ4+ (число Т-хелперов), СШ+ (число цитотоксических Т-лимфоцитов), С04+/С08+ (соотношение иммунорегуляторных субпопуляций), а так же определяли СО 16+, С025+, СП 71+, НЬА-ВЙ+, СШ5+, соотношение Т-киллеров/Т-супрессоров и МС (СО 16+) Проводилось изучение следующих показателей цитокинового статуса провоспалительных цитокинов - ФИО о, стимулирующих воспалительный ответ, антагониста провоспалительных цитокинов ИЛ 4, иммунорегуляторных цитокинов -ИЛ 2, ИФН у

Исследование иммунологического статуса и цитокинового профиля проводилось в двух группах детей Первую группу (1) составили 15 больных ограниченной склеродермией с давностью заболевания от 2 до 12 месяцев Вторая группа (2) состояла из 54 больных ограниченной склеродермией с длительностью заболевания более 12 месяцев

В группе больных ограниченной склеродермией с длительностью заболевания менее 12 месяцев выявлено достоверное повышение количества С03+ Уровень Т-лимфоцитов, презентирукицих С04+ также достоверно превышал контрольные значения в данной группе пациентов Количество СШ+ было значительно ниже

показателей контрольного уровня Дисбаланс иммунорегуляции при этом определялся как повышенным уровнем Т-хелперов, так и снижением показателей СШ+ клеток Значение ПРИ превышало нормальные значения в 1,4 раза (табл 5) Таблица 5

Оценка состояния клеточного звена иммунитета у больных различными формами ограниченной склеродермии 1 группы

Показатели Группа 1 п=15 Контроль п=30

СГО+, % 74,8*1,7* 64,77*1,1

Абс 1,89*0,39* 1,4*0,2

СМ+, % 47,0*1,85* 41,46*1,4

Абс 0,78*0,13* 0,65*0,1

С08+, % 18,9*0,2* 22,26*0,87

Абс 0,18*0,05* 0,35*0,07

СБ4+УСт+ (ИРИ) 2,5*0,1* 1,9*0,12

Ж (С016+), % 12,7*1,7* 10,67*0,2

Абс 0,3*0,08* 0,3*8,1

*р<0,05 по сравнению с контролем

Активация Т-л вызывает синтез активационных маркеров, к которым относятся молекулы межклеточной адгезии, обеспечивающие более эффективное взаимодействие активированных клеток с другими У больных этой группы ранние маркеры активации СБ25+ и С071+ были выше контрольных значений в 2,3 и 8 раз соответственно Количество МК было выше по сравнению с контрольными значениями в 1,2 раза Уровень С1Э95+ в данной группе не имел достоверных отличий от показателей контрольной группы, однако, наблюдалась тенденция к его уменьшению (табл б)

Табтща 6

Оценка функционального состояния иммунокомпетентных клеток у больных

ограниченной склеродермией 1 группы

Показатели Группа 1 п=15 Контроль п=30

С3525+, % 9,4*0,12* 4,0*0,5

С£>71+, % - 17,1*0,22* 2,0*0,9

НЬА-МЫ-, % 13,1*9,8* 10,2*1,1

СГ)95+, % 3,4*0,1 3,8*0,6

*р<0,05 во сравнению с контролем

При определении уровня цитокинов в сыворотке крови больных ограниченной склеродермией с длительностью заболевания менее 12 месяцев (таблица 7) выявлено повышенное количество провоспалительных цитокинов Ил-2, ФНО-0, а также достоверно повышенный уровень ИНФ-у Таблица 7

Цитокиновый профиль у больных ограниченной склеродермией 1 группы

I (пкг/мл) Группа 1 Контроль

Ил-2 38,2±2,2* 17,9±1,9

Ил-4 12,6±1,4* 10,01±0,26

ФНО-а 69,3±3,1* 41,2±2,6

ИНФ-у 124,8±4,4* 68,31±2,5

р<0,05 по сравнению с контролем

Анализируя полученные результаты иммунологического обследования в группе больных ограниченной склеродермией с длительностью заболевания более 12 месяцев, отмечена тенденция к снижению СШ+ по сравнению с ранними формами заболевания (таблица 8) Количество Т-лимфоцитов с маркером СШ+ снижалось, по сравнению с аналогичными показателями первой группы больных Уровень СВ8+ был ниже показателей контрольной группы

Таблица 8

Оценка состояния клеточного звена иммунитета у больных различными формами

ограниченной склеродермии 2 группы

Показатели Группа 2 п=54 Контроль 11=30

СОЗ+, % 63,67±0,9 64,77±1,1

Абс 1,35±0,23 1,4±0,2

С04+, % 42,61±0,2 41,4б±1,4

Абс 0,59±0,15 0,65±0,1

СШ+, % 20,65±0,9* 22,26±0,87

Абс 0,29±0,06* 0,35±0,07

СШ+/С08+ (ИРИ) 1,78±0,13 1,9±0,12

Ж (СБ 16+), % 11,б±1,2 10,67«,2

Абс 0,4б±0,1 0,3±0,1

*р<0,05 по сравнению с контролем.

На фоне высоких значений НЬА-ОЯ+ отмечалось снижение содержания лимфоцитов, экспрессирующих ранние маркеры активации СС25+ и СЭ71+ по сравнению с первой группой, однако данные показатели превышали контрольные в 1,5 и 2,4 раза соответственно Уровень СП95+ у больных с длительным течением заболевания достоверно не отличался от контрольных значений (таблица 9) Табтща 9

Оценка функционального состояния иммунокомпетентных клеток у больных

ограниченной склеродермией 2 группы

Показатели Группа 2 п=54 Контроль п=30

С025+, % 5,9±0,89* 4,0±0,5

СШ1+, % 4,8±0,2* 2,0±0,9

НЬАЛЖ+, % 17,2±0,7* 10,2±1,1

СШ5+, % 3,2±0,8 3,8±0,6

*р<0,05 по сравнению с контролем

Уровень Ил-2 у больных с длительностью течения ограниченной склеродермии более 12 месяцев имел тенденцию к снижению по сравнения с ранними формами заболевания, однако превышал контрольные значения в 1,7 раза Показатели ФНО-а и ИНФ-у также превышали контрольные значения в 1,3 и 1,4 раза соответственно (таблица 10)

Табтща 10

Цитокиновый профиль у больных ограниченной склеродермией 2 группы

(пкг/мл) Группа 2 Контроль

Ил-2 29,89±1,8* 17,9±1,9

Ил-4 11,7±1,5 10,01±0,26

ФНО-а 52,62±0,93* 41,2*2,6

ИНФ-у 97,95±1,5* 68,31±2,5

р<0,05 по сравнению с контролем

Важно отметить, что изменения рассматриваемых показателей при ограниченной склеродермии статистически отличались как от показателей здоровых детей, так и между больными с различной давностью заболевания

Обобщая результаты выявленных изменений иммунного статуса и цитокинового профиля у больных ограниченной склеродермией, можно полагать, что формирование этих нарушений является важным звеном в патогенезе заболевания и способствует упорному течению и развитою рецидивов болезни Полученные данные

являются показанием к проведению иммуносупрессивной терапии больным с ограничешюй склеродермией

Лечение проведено 69 пациентам с ограниченной склеродермией Терапия назначалась с учетом формы, стадии, клинической активности заболевания, показателей иммунологического обследования, индивидуальных особенностей больного В зависимости от получаемой терапии все больные были разделены на группы В первую группу мы включили 48 пациентов, получающих традиционную терапию в комплексе с препаратом тимодепрессин Вторую группу составили больные (21 человек), получающие ионотерапию препаратом тимодепрессин Больные группы сравнения (третья группа) - 30 детей - получали только традиционную терапию

Пациенты первой группы получали традиционную терапию внутримышечные инъекции -пенициллина в возрастной дозе 2 раза в день 10 дней (при наличие признаков прогрессирования процесса), лвдазу внутримышечно 32-64 ЕД 1 раз в день №10, трентал, никошпан внутрь в возрастной дозе I месяц, седативные средства (седативная микстура), наружная терапия, в комплексе с препаратом тимодепрессин, вводимым посредством небулайзера по следующей схеме детям от 2 до 10 лет - 0,5 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия на одну ингаляцию, детям от 11 до 17 лет -1,0 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия, ежедневно 1 ингаляция в день в течение 5 дней, затем 2 дня перерыв, и вновь пятидневный цикл Таких циклов от 2 до 4 в зависимости от клинической эффективности

Пациенты второй группы (21 человек) получали монотерапию препаратом тимодепрессин, вводимым посредством небулайзера, по схеме 1 группы До начала лечения тимодепрессином никто из больных иммунотропную терапию не получал

Больным группы сравнения (30 человек) проводилась только базисная терапия по традиционной методике

Оценка результатов лечения проводилась по следующим клиническим критериям

- значительное улучшение - полное исчезновение венчика периферического роста, уменьшение размеров очагов, восстановление эластичности кожи, уменьшение плотности, отсутствие субъективных ощущений,

- улучшение - исчезновение вен1-;им периферического роста, частичка^ восстановление эластичности кожи, некоторое уменьшений плотности, отсутствие субъективных ощущений.

- стабилизация процесса - побледней не венчика периферического роста, отсутствие новых очагов поражения, уменьшение субъективных ощущений;

- ухудшение - сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессировалие процесса (рис. 2).

Среди 48 больных (I группа), по.чучг. вших традиционное лечение в сочетании с иммуносупресснвныы препаратом тимодепресеик, значительно!? клиническое улучшение достигнуто у 32 (§6,7%) больных, улучшение наблюдалось у 10 (20,8%) пациентов, у 6 02,5%) - стабилизация процесса Следовательно, высокий терапевтически эффект (значительное улучшение, улучшение) отмечен у 42 (Б7,5%) пациентов этой группы

Во 2 группе пациентов (21 ребенок), получавших монотератио препаратом тимо депрессии. веодимыш посредством небулаЙзера, по схеме 2 группы, у 11 больных (52,4 %) отмечено значительное улучшение, у 6 (28,6%) улучшение, у 3 (14,3%) - стабилизация состояния. V 1 (4,7%) ребенка с распространенным кожным процессом, отсутствовал аффект от проводимой терапии и наблюдались признаки прогрессировать заболевания Высокий терапевтический Эффект у пациентов этой группы (значительное улучшение, улучшение) был достигнут у 17 пациентов, что составило 80,9%.

Группа 1 Группа 2 Группа 3

НЗнзчит^пъное улучшение ПЗУпучиэе^й ОСтйбниизэцяе процесса ^Ухудшение

Рисунок 1. Клиническая эффективность различных методов лечения ограниченной склеродермам у детей.

В 3 группе больных применявших только традиционную терапию (п=30), у 9 (30%) пациентов удалось достигнуть значительного улучшения, улучшения у 10 (33,3%), стабилизацию состояния у 6 (20,0%) пациентов У 5 больных (16,7%) сохранялась отрицательная динамика кожного процесса. Таким образом, высокий терапевтический эффект (значительное улучшение и улучшение) наблюдался у 19 больных (63,3%) данной группы

В процессе проводимой терапии тимодепрессином ни у одного больного не было выявлено побочных эффектов и осложнений Все больные хорошо переносили лечение

Мы изучали динамику иммунологических показателей после проведенной терапии. Анализ полученных данных показал, что после проведенной терапии тимодепрессином у больных ограниченной склеродермией наблюдалась тенденция к нормализации и нормализация отдельных показателей клеточного звена иммунитета

Таблица № 11

Динамика показателей клеточного звена иммунитета у больных ограниченной склеродермией 1 группы после проведенной терапии

Показатели Группа 1 п=15 Контроль п=30

До лечения После лечения

СОЗ+% 74,8±1,7* 64,3±1,4** 64,77±1,1

С04+% 47,0± 1,85* 41,8±0,5** 41,46±3,4

СЛ>8+% 18,9±0,2* 21,1±1,3 22,26±0,87

Ш4+/СТ>8+ (ИРИ) 2,5±0,1* 1,9±0,1** 1,9±0,12

Ж (Ш16+), % 12,7±1,7* 11,3±0,08 10,67±0,2

*р<0!05 по сравнению с контролем

**р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Так у больных первой группы (табл 11) количество Т-лимфоцкгов достоверно снизилось, по сравнению с показателями до терапии, и не отличалось от контрольных значений Уровень С04+ стал достоверно ниже по сравнению с исходным и не отличался от показателей группы контроля. Количество СЛ8+ имеяо тенденцию к увеличению по сравнению с исходным и не имело достоверных отличий от показателей контрольной группы Иммунорегуляторный индекс соответствовал значениям СП4+ и СБ8+ Поэтому на фоне терапии тимодепрессином его значение достоверно уменьшилось и приблизилось к

норме, из-за снижения уровня Т-хелперов и незначительного повышения цитотоксических Т-лимфоцитов Уровень СЮ16+ имея тенденцию к снижению по сравнению с исходным и не имел достоверных отличий от контрольных значений

Таблица 12

Динамика функционального состояния иммунокомпегенгных клеток у больных ограниченной склеродермией 1 группы после терапии

Показатели Группа 1 п=15 Контроль п=30

До лечения После лечения

С025+,% 9,4±0,12* 4,1±0,2** 4,0±0,5

С071+,% 17,1±0,22* 2,0±0,11** 2,0±0,9

НЬА-ОЯ+,% 13,1±0,8* 9,9±0,3** 10,2±2,1

(3595+% 3,4±0,1 3,6±1,2 3,8±0,6

*р<0,05 по сравнению с контролем

**р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Как показали результаты исследования, у больных ограниченной склеродермией с длительностью заболевания менее 12 месяцев, на фоне терапии тимодепрессином количество ранних маркеров активации СЭ25+ и С071+ достоверно уменьшилось по сравнению с исходным уровнем и не отличалось от показателей группы контроля Количество НЬА-ОК+ также достоверно снизилось по сравнению с исходным уровнем и не имело отличий от контрольных значений Уровень СБ95+ имел тенденцию к увеличению по сравнению с исходными показателями, однако достоверно не отличался от показателей группы контроля (табл 12)

Положительная динамика клеточного звена иммунитета наблюдалась и у больных второй группы (табл 13) Показатели СГО+, СЛ4+, СШ+, ИРИ, СШ6+ после лечения тимодепрессином не отличались от контрольных значений

Уровень СШ5+ достоверно снизился по сравнению с показателями до терапии и достоверно не отличался от показателей группы контроля. Терапия тимодепрессином способствовала нормализации показателей поздних маркеров активации НЬА4Ж+ Количество С1Э95+ незначительно повысилось по сравнению с исходным уровнем, и достоверно не отличалось от контрольных значений (табл 14)

Т(Л г и иг, УЪ 13

Динамика показателей клеточного звена иммунитета у больных ограниченной склеродермией у больных 2 группы после п^ю ведшие к терапии

Показатели Группа 2 п-54 Контроль п=30

До лечении После лечения

соз+% 63,67±0,9 65,01±1,2 64,77*1,1

сш+% 42,61 ±0,2 39,]6±2,8 41,46±3,4

СВ8+% 20,65±0,9* 21.12*1,7 22,26±0,87

СО4+/0Б8+ (ИРИ) 1,78±0,13 1,85±0,23 1,9*0,12

МК (СО 16+).% 1 ],б±[,2 Ю,46±0,| 10,67±0,2

'•■р ;0.05 не ергвжккю г У5япр5>аем **р<0,05 по сравнению с исходным уровнем Тп&шца Г/

Динамика функционального состояния иммукокомпетентных клеток у больных ограниченной склеродермией у больных 2 группы после терапии

Показатели 1 Группа 2 л=54 Контрол ь п=30

До лечения После лечения

ан5+,% 5,9*0,89*

СО 7]+,% 4,8±0,21? 1,3±0,2** 2,Сы=0,9

ЩА-1Ж+,% 17,2±0,7* 9,2±0,2** 10,2±2,1

СБ95+% 3,2±0,8 3,4±0,6 3,8±0,&

*р<0,03 по сравнйшяо с контролем

**р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Проведенная терапия способствовала восстановлению баланса цитокннов в сыворотке крови у больных различными формами ограниченной склеродермии (рис. 3-4)

Ил-2 ИлФИО ИНФ

ВДо лечения а После лечения

Риснюк з Динамика показателей цитокинового статуся у больных ограниченной склеродермией I группы.

Под влиянием тимодепресшна ММ отмечали достоверное уменьшение количества гтровосп плетельных цитокнкок Ил-2, ФНО-к ь сыворотке крови больных. Результаты исследования показали, что после проведенной терапии в сыворотке крови больных уровень Ил-2 м ФНО-с достоверно снизился по сравнению с исходным и практически не отличался от контрольных значений

Уровень сывороточного ИНФ-у поеле проведанной терапии достигал нормальных значений практически у всех больных.

Ил-2

№л-4

ФНО

Ж ..ж,

' - tlIÜU

ЙШШНЕ] ж^та tíií

ШшЩп ШЖЬг

■ . • I*ф** < ■» <

Yf/s/j *н*ин '//г/У, *u**4*f

щйщЩн

ВДо ле'-ieníüt П После лечешьч

í'ircaiM.'r v. Динамика показателей шггакннового статуса у больны:', ограниченной склеродермией 2 группы.

Снижение уровней сывороточных цитакинов коррелировало с улучшением в кожном статусе. Нормализация иммунологических показателей оказалась важным критерием эффективности терапии иммуносугтрессивным препаратом тимодепр^ссин.

Таким образом, результаты нашего исследования подтвердили участие иммунной системы в формировании патологического процесса при различных формах ограниченной склеродермии. На основании полученных данных о механизме развития ограниченной склеродермии, выявленных в процессе исследования, предложен новый патогенетически обоснованный метод терапии заболевания с использованием тнмодепрессина, вводимого посредством небу лай зера. Доказана высокая терапевтическая эффективность использования препарата как в виде монотерапии, так и в комплексном лечении дольных с ограниченной склеродермией.

Выводы

]. Ограниченная склеродермия у детей наиболее часто развивается в возрасте от 7 до ¡3 лет. Заболевание характеризуется преимущественным поражением кожи в

области головы (23,2%) и туловища (30,5%) В 26% случаев отмечается сочетанное поражение различных областей тела Приблизительно у ХА больных в возрасте 10-12 лет наблюдается тяжелое течение заболевания, характеризующееся склонностью к распространению патологического процесса, увеличению площади и образованию новых очагов поражения

2 У детей с различными формами ограниченной склеродермии, имеются основные общие компоненты иммунопатологического процесса, которые проявляются снижением уровня Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью и увеличением в крови уровня СП4+ и увеличением иммунорегуляторного индекса Процессы активации клеток ^иммунной системы преобладают в ранние сроки заболевания, о чем свидетельствует прирост экспрессии ранних маркеров активации, в том числе СБ25+, СШ1+ Дальнейшее течение заболевания характеризуется преобладанием поздних маркеров активации НЬАЛЖ+ Наиболее выраженные изменения иммунного статуса наблюдаются в более ранние сроки заболевания.

3 При ограниченной склеродермии отмечается выраженный дисбаланс провоспалительных цитокинов, уровень которых особенно высок в ранние сроки заболевания

4 На основании полученных клинических и иммунологических данных обследования был разработан и обоснован метод лечения детей, больных ограниченной склеродермией с использованием препарата тимодепрессин, вводимого посредством небулайзера Тимодепрессин влияет на активационные процессы, восстанавливает баланс цитокинов Предложенный метод иммунотерапии ограниченной склеродермии позволяет повысить эффективность проводимого лечения по сравнению с традиционными методами терапии

Практические рекомендации

1 Оценка тяжести течения заболевания должна быть основана на распространенности, плотности, площади очагов поражения, наличия признаков прогрессировали, частоты рецидивов

2 С диагностической и прогностической целью, а так же для выбора адекватного метода лечения больных ограниченной склеродермией целесообразно исследовать состояние Т-клеточного звена иммунитета, а также щггокиновый профиль больных.

3 При лечении детей, больных ограниченной склеродермией, иммуносупрессивная терапия тимодепрессином является наиболее рациональной, так как способствует более быстрой стабилизации процесса, нормализации

иммунологических показателей и купированию клинических симптомов Препарат целесообразно применять посредством небулайзера по следующей схеме детям от 2 до 10 лет - 0,5 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия на одну ингаляцию, детям от 11 до 17 лег -1,0 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия, ежедневно 1 ингаляция в день в течение 5 дней, затем 2 дня перерыв, и вновь пятидневный цикл

4 Метод практически не имеет возрастных ограничений Может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с традиционной терапией (пенициллин, лидаза, вазоактивные препараты, витамины, наружные средства)

Список научных работ, опубликованных во теме диссертация

1 Короткий НГ, Шарова НМ, Прокушева ТВ Применение препарата Тимодепрессин при лечении ограниченной склеродермии у детей // Клиническая дерматология и венерология - 2006 - №4 - С 81-83

2 Прокушева Т В Новый иммунокорригирующий метод терапии в лечении очаговой склеродермии у детей // VI научно-практическая конференция «Социально-значимые заболевания в дерматовенерологии Диагностика, терапия, профилактика» Сборник научных трудов 28-29 сентября 2006г - Москва, 2006 - С 143

3 Шарова НМ, Прокушева ТВ К вопросам патогенеза очаговой склеродермии. // VI научно-практическая конференция «Социально-значимые заболевания в дерматовенерологии Диагностика, терапия, профилактика» Сборник научных трудов 28-29 сентября 2006 - Москва, 2006г - С 191

4 Шарова Н.М., Прокушева Т В Иммунокорригирующая терапия очаговой склеродермии у детей // Материалы IV научно-практической конференции памяти профессораМашкиллейсона А.Л -Москва, 2006 - С 113

5 Короткий Н.Г, Шарова Н.М, Кашперова О Г, Прокушева Т В "Новые пут введения лекарственных средств при лечении хронических дерматозов " // Вестник последипломного медицинского образования Материалы V научно-практической конференции «Новое в эстетической дерматологии наука и практика» - 2006 - №3-4 - С 42-45

6 Шарова НМ, Прокушева ТВ Клиническое изучение эффективности препарата тимодепрессинпри лечении очаговой склеродермии у деггей // XIV Российский Национальный Конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса. 16-20 апреля 2007г - Москва, 2007 - С 753

7 Шарова НМ, Прокушева ТВ Опыт применения отечественного препарата тимодепрессин при лечении ограниченной склеродермии у детей //

Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте Проблемы и перспективы Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции посвященной 15-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергоогии ГУ РДКБ Росздрава, 24 мая 2007г -Москва,2007 -С 97

8 Прокушева ТВ Изучение особенностей иммунного статуса у детей, больных ограниченной склеродермией // Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте Проблемы и перспективы Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции посвященной 15-леппо кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергоогии ГУ РДКБ Росздрава, 24 мая 2007г -Москва, 2007 - С 39

Список сокращений

ИКК - иммунокомпетентные клетки

Ил - интерлейкины

ИРЙ - иммунорегуляторный индекс

ИНФ - интерферон

МНК - мононуклеарные клеггки

№ - натуральные киллеры

Т-с - Т-супрессоры

Т-х, ТЫ, IЪ2 - Т-хелперы первого и второго порядка ФНО - фактор некроза опухоли

Заказ № 619. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

 
 

Оглавление диссертации Прокушева, Тамара Валерьевна :: 2007 :: Москва

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Этиология, патогенез, клиническое течение ограниченной склеродермии.

1.2. Современные методы лечения ограниченной склеродермии.

Глава 2. Материалы и методы.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Клиническая характеристика детей с различными формами ограниченной склеродермии.

3.2. Состояние иммунного статуса и цитокинового профиля при ограниченной склеродермии.

3.3. Клиническая эффективность иммунокорригирующей терапии у детей при ограниченной склеродермии.68

3.4. Динамика иммунологических показателей и цитокинового профиля у детей, больных ограниченной склеродермией, под влиянием иммунотерапии.

Обсуждение.

Выводы.

 
 

Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Прокушева, Тамара Валерьевна, автореферат

Актуальность темы.

Ограниченная склеродермия представляет собой локализованную форму заболевания с поражением колеи и подкожной клетчатки без признаков .системности процесса, имеющую благоприятный для жизни прогноз (Насонова В.А., Астапенко М.Г., 1989; Ene-Stroescu D. et al., 2002). В последние годы наблюдается увеличение числа больных ограниченной склеродермией (Молочков В.А., Романенко Г.Ф., 2002; Суворов А.П., Черняева О.В., 2002).

Ограниченная склеродермия - одно из хронических заболеваний кожи, при котором могут развиться тяжелые, калечащие формы, приводящие к инвалидизации больных (Машкиллейсон А.Л. с соавт., 1990; Гусева Н.Г., 1993; Cherseyich I. et al., 1994; Blaszczyk M. et al., 1996; Jablonska S. et al., 1996; Salmon-EhrV. et al., 1998).

Многие дерматологи отмечают рост заболеваемости склеродермией среди детей, особенно в школьном возрасте (Власова. Т.М., 1988; Сокол Е.Б., 1989; Кулагин В.И. и соавт., 1998; Atamas S.P., White В., 2003; Zulian F. et al., 2006).

В последнее время склеродермия рассматривается как своеобразное аутоиммунное заболевание в патогенезе которого со временем ведущим компонентом становится иммунный ответ, как полагают на антиген(ы) собственных клеток или межуточного вещества (Караулов А.В., 2002).

Несмотря на возрастающий интерес исследователей к данному заболеванию вопросы патогенеза, диагностики и лечения больных склеродермией до сих пор остаются до конца неясными. Несмотря на значительное количество работ, посвященных склеродермии детского возраста, не все аспекты этой сложной и многогранной проблемы получили достаточное разрешение, включая вопросы распознавания и лечения больных с этим заболеванием, что позволяет считать актуальным изучение ограниченной склеродермии у детей. Правильная и своевременная оценка состояния иммунной системы детей, больных ограниченной склеродермией, позволит не только расширить представления о патогенезе, но и получить практические данные в плане тактики лечения уже на ранних этапах развития болезни и прогноза заболевания.

Учитывая наличие аутоиммунного механизма развития ограниченной склеродермии основным терапевтическим направлением является иммуносупрессия. Применение в педиатрической практике для лечения ограниченной склеродермии кортикостероидов, циклоспорина А, ПУВА-терапии, по нашему мнению, должно быть ограничено из-за возможного развития побочных эффектов и тяжелых осложнений. Тем не менее специфически направленная иммунотерапия обязательно должна проводиться с учетом возрастных особенностей течения ограниченной склеродермии у детей.

Цель исследования: Патогенетическое обоснование нового неинвазивного иммунокорригирующего метода лечения ограниченной склеродермии у детей с учетом выявленных юшнико-иммунологических изменений.

Задачи исследования:

1. Выявить некоторые клинические особенности течения ограниченной склеродермии у детей.

2. Определить популяционный и субпопуляционный состав лимфоцитов, активационное состояние иммунокомпетентных клеток, уровень провоспалительных цитокинов на различных стадиях патологического процесса при ограниченной склеродермии у детей.

3. Обосновать применение тимодепрессина вводимого посредством небулайзера, у детей с различными формами ограниченной склеродермией, и оценить клиническую эффективность разработанного метода.

4. Изучить динамику показателей клеточного иммунитета и цитокинового профиля после проведенной терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые проведено комплексное обследование детей с различными формами ограниченной склеродермией в динамике заболевания. Проведенное иммунологическое исследование позволило установить различия в характере нарушений иммунорегуляторных механизмов в зависимости от давности заболевания. Выявленные изменения иммунорегуляторных механизмов при ограниченной склеродермии позволили разработать новый патогенетически обоснованный метод терапии данного заболевания у детей.

Впервые разработан эффективный метод терапии больных ограниченной склеродермией с использованием нового отечественного препарата - тимодепрессин. Показано, что тимодепрессин с успехом может применяться при различных формах данного дерматоза. Выявлено, что наряду с выраженной клинической эффективностью препарат не обладает побочными действиями и не вызывает осложнений, может быть использован как в стационаре, так и в амбулаторных условиях.

Впервые разработан и внедрен в практику метод небулайзерной терапии больных ограниченной склеродермией. Изучено влияние ингаляционного способа до сто в ки тимодепрессина на клинические и лабораторные показатели. Показано преимущество небулайзерного способа доставки тимодепрессина по сравнению с другими методами лечения ограниченной склеродермии у детей. Доказана эффективность и безопасность небулайзерного способа доставки иммуносупрессивного препарата тимодепрессин. Клиническая эффективность терапии подтверждена положительной динамикой иммунологических показателей.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1 .Ограниченная склеродермия является заболеванием, при котором повышенный синтез коллагеновых белков фибробластами тесно связан с каскадом аутоиммунных процессов.

2. При ограниченной склеродермии имеются признаки активации Т-клеточного звена иммунной системы, характеризующиеся высокой степенью активации клеточно-опосредованных реакций, увеличенным количеством циркулирующих лимфоцитов, экспрессирующих маркеры ранней активации CD25+, CD71+ максимально в ранние сроки заболевания, и поздние маркеры активации HLA-DR+ максимально при длительности заболевания более 12 месяцев. Дисрегуляторные нарушения • сопровождаются повышенной , продукцией провоспалительных цитокинов Ил2, ФНО-а и ИНФ-у, способствующих развитию раннего аутоиммнного воспаления. Установленные иммунологические изменения достоверно коррелируют с длительностью патологического процесса.

3. Выбор терапии для лечения детей, больных ограниченной склеродермией должен проводиться с учетом показателей иммунного статуса и цитокинового профиля.

4. Использование отечественного препарата тимодепрессин при ограниченной склеродермии у детей патогенетически обосновано и обеспечивает более высокий терапевтический эффект по сравнению с традиционными методами лечения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Практическая ценность выполненной работы заключается в расширении представлений врачей - детских дерматологов, педиатров -о течении различных форм ограниченной склеродермии, о возможных причинах развития заболевания и важных механизмах формирования патологического процесса. Разработан эффективный неинвазивный иммунокорригирующий метод лечения ограниченной склеродермии у детей. Комплекс исследований, который использовался для оценки тяжести течения и прогноза данного заболевания, а также контроля за эффективностью проводимой терапии, включает клинические и иммунологические методы.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

На основании результатов исследования разработан и внедрен в практику работы новый метод иммунокорригирующей терапии ограниченной склеродермии у детей. Полученные результаты также используются в программе подготовки студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

На базе отделения дерматоаллергологии Российской детской клинической больницы создан кабинет ингаляционной терапии, оснащенный современными небулайзерами.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы научной работы доложены на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета РГМУ и отделения дерматоаллергологии РДКБ в 2006 году; на X всероссийской конференции дерматовенерологов "Организация оказания дерматовенерологической помощи в современных условиях", посвященной 85-летию Центрального Научно-Исследовательского Кожно-Венерологического Института в 2006 году; на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 85-летию кафедры дерматовенерологии Омской государственной медицинской академии в 2006 году; на VI научно-практической конференции "Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика" в 2006 году; на Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 15-летию кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дермтоаллергологии ГУ РДКБ Росздрава

Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы» в 2007 году. СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 135 страницах, иллюстрирована 12 таблицами, 8 рисунками и 19 фотографиями. Работа состоит из введения, литературного обзора, глав, содержащих описание собственных исследований, обсуждения. Список литературы содержит 286 источников, в том числе 175 отечественных и 111 зарубежных авторов.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Патогенетическое обоснование иммуносупрессивной терапии ограниченной склеродермии у детей"

выводы

1. Ограниченная склеродермия у детей наиболее часто развивается в возрасте от 7 до 13 лет. Заболевание характеризуется преимущественным поражением кожи в области головы (23,2%) и туловшца (30,5%). В 26% случаев отмечается сочетанное поражение различных областей тела. Приблизительно у 1А больных в возрасте 1012 лет наблюдается тяжелое течение заболевания, характеризующееся склонностью к распространению патологического процесса, увеличению площади и образованию новых очагов поражения.

2. У детей с различными формами ограниченной склеродермии, имеются основные общие компоненты иммунопатологического процесса, которые проявляются снижением уровня Т-лимфоцитов с цитотоксической активностью и увеличением в крови уровня CD4+ и увеличением иммунорегуляторного индекса. Процессы активации клеток иммунной системы преобладают в ранние сроки заболевания, о чем свидетельствует прирост экспрессии ранних маркеров активации, в том числе CD25+, CD71+. Дальнейшее течение заболевания характеризуется преобладанием поздних маркеров активации HLA-DR+. Наиболее выраженные изменения иммунного статуса наблюдаются в более ранние сроки заболевания.

3. При ограниченной склеродермии отмечается выраженный дисбаланс провоспалительных цитокинов, уровень которых особенно высок в ранние сроки заболевания.

4. На основании полученных клинических и иммунологических данных обследования был разработан и обоснован метод лечения детей, больных ограниченной склеродермией с использованием препарата тимодепрессин, вводимого посредством небулайзера. Тимодепрессин влияет на активационные процессы, восстанавливает баланс цитокинов. Предложенный метод иммунотерапии ограниченной склеродермии позволяет повысить эффективность проводимого лечения по сравнению с традиционными методами терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Оценка тяжести течения заболевания должна быть основана на распространенности, плотности, площади очагов поражения, наличия признаков прогрессирования, частоты рецидивов.

2. С диагностической и прогностической целью, а так лее для выбора адекватного метода лечения больных ограниченной склеродермией целесообразно исследовать состояние Т-клеточного звена иммунитета, а также цитокиновый профиль больных.

3. При лечении детей, больных ограниченной склеродермией, иммуносупрессивная терапия тимодепрессином является наиболее рациональной, так как способствует более быстрой стабилизации процесса, нормализации иммунологических показателей и купированию клинических симптомов. Препарат целесообразно применять посредством небулайзера по следующей схеме: детям от 2 до 10 лет -0,5 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия на одну ингаляцию; детям от 11 до 17 лет - 1,0 мл 0,25% раствора в 1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия; ежедневно 1 ингаляция в день в течение 5 дней, затем 2 дня перерыв, и вновь пятидневный цикл.

4. Метод практически не имеет возрастных ограничений. Может применяться как в виде монотерапии, так и в сочетании с традиционной терапией (пенициллин, лидаза, вазоактивные препараты, витамины, наружные средства).

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Прокушева, Тамара Валерьевна

1. Абдуллаева А.Э. Влияние тимодепрессина на течение потологического процесса и состояние иммунного статуса у больных псориазом // Дис. . канд. мед. наук. М., 2003. 121 с.

2. Алекберова З.С. Фоломеев М.Ю. Половой диморфизм при ревматических заболеваниях // Тер. Архив. 1990. - №5. - С. 17-21.

3. Алекберова З.С., Савинов В.А. Вирусы и коллагенозы. // Вопросы ревматизма. 1981. - №1 - С. 53-58.

4. Алексанянц Г.Д. Комплексное лечение больных ограниченной склеродермией с использованием бальнео-, пелоидо-, СМВ терапии // Автореф. дис. . канд. мед. наук. - М., 1988. - 20 с.

5. Ахмедов Х.С., Карабоева Р.А. Нарушения иммунного гомеостаза у больных системной склеродермией // Иммунология. -2001. №3. - С. 53-54.

6. Бабкин А.В. Клинико-иммунологическая характеристика поздних кожных проявлений иксодового клещевого боррелиоза в северозападном регионе России // Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. -Санкт-Петербург 1998. - 22 с.

7. Басинская Н.М. Эффективность этапного лечения больных с заболеваниями соединительной ткани // Тезисы научных работ «Первого Российского конгресса дерматовенерологов». Санкт-Петербург - 2003. - Т.1. - С. 13-14.

8. Баткаев Э.А., Галямова Ю.А. Склеродермия // Учебное пособие., Российская медицинская академия последипломного образования. М. - 2002. - 24 с.

9. Бахметьев А.А. Особенности циркулирующих иммунных комплексов у больных склеродермией // Тезисы научных работ «Первого Российского конгресса дерматовенерологов». Санкт-Петербург - 2003. -Т.1. - С. 15-16.

10. Белоусова Т.А., Колмогорова И.В., Мокина Е.В. Гемиатрофия лица Ромберга: Современный взгляд на проблему // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 1999. - №5 с. 20-23.

11. Белоусова ТА., Теплюк Н.П., Кладова А.Ю. О нозологической принадлежности атрофодермии Пазини Пьерини // Клиническая дерматология и венерология. - 2003. - №2. - С. 16-19.

12. Белуха У.К., Епишева Л.В. Очаговая склеродермия: клиника, лечение, профилактика // Мед. журнал Узбекистана. 1990. - №2. - С. 53-54.

13. Беренбейн Б. А., Студницин А.А. Дифференциальнаядиагностика кожных болезней. М. - 1989. - С. 454-464.

14. Болотная JI.A., Сербина И.М. Современная патогенетическая терапия склеродермии // Me лсд у нар. мед. журн. 1999. - Т. 5. - №3. -С. 56-58.

15. Болотная JI.A., Шахова Ф.Б., Сербина И.М. Новое в патогенезе и терапии ограниченной склеродермии // Вест, дерматол. венерол. 2004. - №2. - С. 31-34.

16. Бунятин К. А. Исследование особенностей регуляции иммунного ответа при системной красной волчанке и склеродермии у детей: Автореф. дисс. . . . канд. мед. наук. М. - 1986. - 20 с.

17. Бурова Е.А. Склероатрофический лихен вульвы у детей, особенности клиники, патогенеза, лечения // Дис. . . . канд. мед. наук. М. - 1989. - 110 с.

18. Бутов Ю.С. Роль нарушений метаболизма предшественников нуклеоновых кислот и иммунного статуса в патогенезе эритематоза, склеродермии, пемфигуса и новые методы терапии больных // Дис. . . . доктора мед. наук. М. - 1988.

19. Бутов Ю.С., Тогузов Р.Т. Некоторые аспекты патогенеза, клиника и терапия склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. -2002. №4. - С. 15-19.

20. Владимирская Е.В., Иванова А.А., Дейгин В.И. и соавт. Влияние тимических пептидов тимодепрессина и тимогена на пролиферацию кроветворных клеток-предшественников // Гематология итрансфузиология. 200. - т. 45. - №4. - С.6-10.

21. Владимирцев В.А. Авдеева Ж.И. Гусева Н.Г. Изучение клеточного иммунного ответа на коллаген I типа у болънвх системной склеродермией // Вопросы ревматологии 1982. - №1. - с. 33-38.

22. Власова Т.М, Особенности ограниченной склеродермии у детей, связь её с системной склеродермией // Педиатрия. 1988. - № 3. - С. 53-56.

23. Власова Т.М. Особенности ограниченной склеродермии у детей и возможная связь её с системной склеродермией // Дисс. . канд. мед. наук. М. - 1984. - 165 с.

24. Волнухин В.А. Влияние фотохимиотерапии на интерфероновый статус больных ограниченной склеродермией // Тезисы научных работ «Первого Российского конгресса дерматовенерологов». -Санкт-Петербург 2003. - Т.1. - С. 223-224.

25. Волнухин В.А, Динамика содержания сывороточных иммуноглобулинов у больных ограниченной склеродермией под воздействием фотохимиотерапии // Тезисы научных работ «Первого Российского конгресса дерматовенерологов». Санкт-Петербург - 2003. -Т.1. - С. 223.

26. Волнухин В.А. Некоторые вопросы терминологии и классификации склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2002. -№4. - С. 30-33.

27. Волнухин В.А. Фотохимиотерапия больных ограниченной склеродермией с учетом изменений структуры кожи, состоянияиммунной системы и метаболизма соединительной ткани // Дис. . . . доктора мед. наук. М. - 2004.

28. Волнухин В.А., Выборнова О.В., Гребенюк В.Н., Утц С.Р., Гришко Т.Н., Климова И.Я. Применение локальной фотохимиотерапии у детей, больных ограниченной склеродермией // Педиатрия. 2000. №4. - С. 47-50.

29. Волнухин В.А., Выборнова О.В., Самсонов В.А. Гребенюк В.А. // 7-й Российский съезд дерматологов и венерологов Тезисы докладов. - Казань. - 1996. - 4.1. - С. 109.

30. Выборнова О.В. Эффективность локальной фотохимиотерапии больных ограниченной склеродермией // Дис. . . . канд. мед. наук. М.- 2001. 138 с.

31. Выборнова О.В., Волнухин В.А., Вавилов А.М. и соавт. Гистологическое, гистохимическое, электронно-микроскопическое и электронно-цитохимическое исследование кожи больных ограниченной склеродермией // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2002. - №4. - С. 33-37.

32. Высоцкий Г.Я. Системная и очаговая склеродермия. М. -1971. -238 с.

33. Гарегинян С.А. Терапия тигазоном больных ограниченной склеродермией: Исследование естественных аутоантител к некоторым медиаторам воспаления и коллагенам // Дис. . . . канд. мед. наук. М.- 1991. 168 с.

34. Главинская Т.А., Резайкина А.В., Сидорова Т.И. Антигены системы HLA (локосы А и В) у больных красной волчанкой и ограниченной склеродермией // Вест, дерматологии и венерологии1987. №5 - С. 11-15.

35. Главинская Т.А. Лечение и профилактика красной волчанки и склеродермии // учебное пособие. Н.Новгород: Издательство Нижегородской государственной медицинской академии. - 2000. - 24 с.

36. Гонтарь И.П., Маслакова Л.А., Александров А.В. и соавт. Новые возможности иммунодиагностики системной склеродермии // Вестник Волгоградской медицинской академии. 2000. - №6. - С. 107-110.

37. Гончарова Л.И., Харитонова Н.И. Сочетание идиопатической атрофодермии Пазини-Пьерини и бляшечной склеродермии // Вестн. дерматол. венерол. 1988. - №7. - С. 68-69.

38. Грачева Т.С. Клинико-иммунологические особенности аутоиммунных заболеваний кожи // Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. Челябинск. - 2006. - 25 с.

39. Гребенюк В.Н. Ограниченная склеродермия у детей // Рус. мед. журн. 1998. - Т.6. - №6. - С. 352-356.

40. Гусева Н.Г. Клиническая гетерогенность СД группы болезней // Тер. архив 1992. - Т64. - №8. - С. 109-112.

41. Гусева Н.Г. Индуцированная СД // Ревматология. 1991. -№1. - С. 33-37.

42. Гусева Н.Г. Системная склеродермия. М. - 1994. - 272 с.

43. Гусева Н.Г. Системная склеродермия: клиника, диагностика, лечение // Рос. журн. кож. и вен. бол. 2002. - №4. - С. 5-15.

44. Гусева Н.Г. Современная стратегия патогенетической терапии при системной склеродермии // Терапевтический архив. 1997. - №5. -с. 79-81.

45. Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы // М. Медицина. - 1993. - 367 с.

46. Дворников А.С. Патогенетическое лечение различных форм склеродермии с учетом данных иммунологического обследования, маркеров аутоагрессии и содержания половых гормонов // Дис. . . . канд. мед. наук. Москва. - 2005. - 143 с.

47. Дворников А.С., Хамаганова И.В., Скрипкин Ю.К., Богуш П.Г. Современные подходы к терапии ограниченной склеродермии // Вестн. дерм, венерол. 2006. - №3. - С. 43-35.

48. Дейгин В.И., Коротков A.M., Поверенный A.M. и соавт. Пептид, обладающий иммуносупрессивным действием // Патент РФ №21233859. Заявлено 06.05.1996, приоритет 06.05.1996.

49. Дейгин В.И., Коротков A.M., Поверенный A.M. и соавт. Пептид, обладающий влиянием на регенерацию кроветворной и иммунной систем, и фармацевтическая композиция на его основе // Патент №2121480 1996.

50. Диденко И.Г. Терапевтическая эффективность ультразвука и фонофореза лидазы при различных формах склеродермии // Вестн. дерматол. венерол. 1978. - №6. - С. 76-79.

51. Дмитриенко О.И. Состояние реологических свойств крови и гемостаза у больных бляшечной склеродермией и их коррекция // Дис. . . . канд. мед. наук. М. - 1993. - 137 с.

52. Довжанский С.И. Склеродермия // Издательство Саратовского университета. 1979.

53. Довжанский С.И. Качество жизни показатель состояния больных хроническими дерматозами // Вестн. дерматол. венерол. -2001. - №3. - С. 12-13.

54. Довжанский С.И. Клинико-иммунологические параллели при ограниченной и системной склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2002. - №4. - С. 26-29.

55. Долбин А.Г., Федорова Е.Г., Зарецкая Ю.М. Антигены системы HLA у больных очаговой склеродермией и атрофодермией

56. Пазини-Пьерини // Вестн. дерматол. венерол. 1978. - №7. - С. 16-19.

57. Дубенский В.В., Редько Р.В. Современные технологии в лечении склеродермии // Тезисы научных работ «Первого Российского конгресса дерматовенерологов». Санкт-Петербург - 2003. - Т.1. - С. 226.

58. Завьялов А.И. Ограниченная склеродермия, особенности клиники, показатели иммунитета и метаболизма соединительной ткани, новые методы патогенетической терапии // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Киев. - 1988. - 16 с.

59. Иванова С.М., Гусева Н.Г., Зацепина О.В. и соавт. Аутоиммунитет при склеродермии // Сборник трудов. Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. М. - 1998. - С. 365.

60. Казимирский А.Н. Особенности иммунопатогенеза воспалительных заболеваний различного происхождения // Автореф. дис. . доктора биол. наук. М. - 2002. - 55 с.

61. Каламкарян А.А., Долбин А.Г., Федорова Е.Г., Зарецкая Ю.М. Антигены HLA у больных очаговой склеродермией атрофодермией Пазини-Пьерини // Матер. Пленума Всесоюзн. дерматовенерологов. -М. - 1977. - С. 87-88.

62. Капкаев Р.А., Арифова М.Х., Байденов // 8-й Российский съезд дерматовенерологов. Тезисы докладов. - М. - 2001. - С. 131.

63. Караулов А.В. Клиническая иммунология и аллергология. -Учебное пособие. М. - 2002. - 651 с.

64. Кельцев В.А., Просвиров Е.Ю., Парамонова О.В. Особенностиювенильной склеродермии у детей. // Сб. матер, науч.-практ. конферен., посвященной 30-летию педиатрического факультета и городской детской клинической больницы. Самара. - 2001. - С. 151153.

65. Князев Ю.А., Марченко Л.Ф., Хамаганова И.В. и соавт. Дисбаланс гликозаминогликанов при различных формах склеродермии и красной волчанки // Вестн. дерматол. венерол. 1996. - №1. - С . 3435.

66. Ковалева В.Н. Клиническое изучение иммуноглобулина Е при системной красной волчанке и склеродермии у детей // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1988. - 25 с.

67. Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Актуальные проблемы оценки иммунной системы человека на современном этапе // Иммунология. -1990. №5. - С. 50-52.

68. Коробейникова Э.А., Мартынова Л.М., Анисимова А.В. Клинические аспекты ограниченной склеродермии // Рос. журн. колен, и вен. бол. 2004. - №3. - С. 27-29.

69. Короткий Н.Г., Сучкова Т.Н. Особенности метаболизма коллагена у больных с различными клинико-иммунологическими формами очаговой склеродермии // Сборник тезисов докладов научно-практической конференции. Санкт-Петербург. - 1994. - С. 30-31.

70. Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихомиров А.А. // Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии). Тверь.2001. С. 234-243.

71. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Абдуллаева А.Э. Терапевтические возможности тимодепрессина у больных псориазом и механизмы его лечебного действия // Вестник дерм, и венерологии.2002. №4. - С. 58-60.

72. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А. Тимодепрессин в терапии хронических дерматозов: Методические рекомендации. Москва. - 2002. - 6 с.

73. Кравченко Е.А. Эффективность небулайзерной терапии в медицинской реабилитации больных пылевым обструктивным бронхитом // Дис. . канд. мед. наук. 2004. - 146 с.

74. Кряжева С.С., Болдырева М.В. Телеангиэктатическая форма склероатрофического лихена //Рос. журн. кожн. и вен. бол. 1999. -№6. - С. 27-29.

75. Кряжева С.С., Сапронова Т.И., Булохова Л.М. Гипербарическая оксигенация в комплексной терапии бляшечной склеродермии // Рос. журн. коисн. и вен. бол. 1998. - №4. - С. 39-41.

76. Кряжева С.С., Сапронова Т.И., Булохова Л.М. К проблеме трансформации ограниченных кожных форм склеродермии в системную // Рос. журн. кож. и вен. бол. 1998. - №6. - С. 10-13.

77. Кряжева С.С., Хамаганова И.В., Макушина З.В. Бляшечная склеродермия, развившаяся после инъекции пенициллина // Вестн. дерматол. венерол. 1992. - №1. - С. 43-45.

78. Кудрин В.И. Ограниченная склеродермия у детей. Нарушения метаболизма коллагена и их терапевтическая коррекция // Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. Москва. - 1990. - 118 с.

79. Куклин В.Т., Кузнецова Н.М., Куклина З.В. Дерматоглифические изменения при склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2003. - №1. С. 50-51.

80. Кулагин В.И., Хамаганова И.В., Войнич З.В., Китаева Н.В., Колибрина A.M., Макушина З.В., Сафарова Г.Г. Анализ кожных заболеваний у детей и возможности их первичной профилактики // Вестн. дерматол. венерол. 1982. - №5. - С. 23-27.

81. Кулагин В.И., Хамаганова И.В., Шекрота А.Г. и соавт. Опыт применения интервальной гипоксической терапии в дерматологической практике // Рос. журн. кож. и вен. бол. 1998. - №3 - С. 29-31.

82. Ларькина Л.В. Особенности клинического течения и обмена коллагена у детей и подростков, больных ювенильной склеродермией // Автореф. дис. . канд. мед. наук. Самара. - 2005. - 23 с.

83. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А. Принципы иммунокорригирующей терапии вторичных иммунодефицитов, ассоциированных с хронической вирусно-бактериальной инфекцией // Рус. мед. жур. 2002. - Т.10. - №21 - С. 973-977.

84. Мареева Е.Б., Шкребец С.В., Теплюк Н.П. и соавт. Глубокая склеродермия // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2002. - №4. - С. 53-54.

85. Машкиллейсон А.Л. Лечение кожных болезней. М. - 1990. -560 с.

86. Машкиллейсон Л.Н. Лечение и профилактика кожныхболезней. М. -1964. - 429 с.

87. Молочков В.А., Кильдюшевский В.А., Карзанов О.В. и соавт. Фотоферез при склеродермии с признаками системности // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2002. - №4. - С. 59-64.

88. Молочков В.А., Романенко Г.Ф., Кряжева С.С. и соавт. Лечение ограниченной склеродермии и красной волчанки вобензимом // Вестник последипломного образования. 2002. - №1. - С. 42-43.

89. Молочков В.А., Романенко Г.Ф., Сухова Т.Е. и соавт. Течение и современное лечение ограниченной склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2002. - №4. - С. 38-42.

90. Мухтарова С.А. Генетические факторы при системной склеродермии и ревматоидном артрите // Клиническая медицина Межвуз. сб. стран СНГ. Великий Новгород. - 2000. - Т.6. - С. 357361.

91. Надашкевич О.Н., Выговский В.П., Синенька М.Ю. Иммунокорригирующий эффект тималина при системной склеродермии // Проблемы патологии в эксперименте и клинике. 1991. - Т.13. - С. 56.

92. Назаров Ю.М., Василькова Т.А. Определение антител к коллагену при системной склеродермии и системной красной волчанке. // Вопросы иммунологии. Минск. - 1979. - С. 99-100.

93. Насонова В.А., Астапенко М-Г. Клиническая ревматология. -М. 1989. - 592 с.

94. Нестеров А.И., Сигидин Я. А. Клиника коллагеновых болезней. М. - 1961,- 368 с.

95. Никитина М.Н. Ограниченная склеродермия у детей. Вопросы клиники, патогенеза и лечения // Дис. . . . докт. мед. наук. -М. 1980.

96. Новикова JI.A., Бахметьев А.А. Структурно-клинические особенности склеродермии // Материалы научно-практической конференции, посвященной 10-летию кафедры кожных и венерических болезней с курсом дерматокосметологии ФУВ РГМУ. М. - 2003. - С. 49 - 50.

97. Новикова JI.A., Бахметьев А. А. Функционирование естественного ингибирующего фактора у больных склеродермией // Тезисы научных работ «Первого Российского конгресса дерматовенерологов». Санкт-Петербург - 2003. - Т.1. - С. 83.

98. Пантелеева Г.А., Дмитриенко К.В. Новый метод лечения облитерирующего ксеротического баланита // Тезисы научных работ «Первого Российского конгресса дерматовенерологов». С-Петербург. -2003. - Т.1. - С.90.

99. Пересторонина B.C., Смирнов А.В., Курников Г.Ю.

100. Заместительная гормональная терапия при склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2002. - №4. - С. 66-69.

101. Петров Р.В. Иммунология и иммунногенетикаю . М. - 1976.

102. Петров Р.В., Лопухин Ю.М., Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Оценка иммунного статуса человека // Методические рекомендации. -М. 1984. - 32 с.

103. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Богова А.В. Оценка иммунного статуса человека при массовых обследованиях. Методические рекомендации для научных работников и врачей практического здравоохранения. 1992. - №6. - С. 51-62.

104. Платонова М.П. Сопутствующая патология при склеродермии у детей в условиях стационара // Актуальные вопросы дерматовенерологии. Астрахань-Москва. - 1995. - С. 66 - 68.

105. Поверенный А.М., Семина О.В., Семенец Т.Н. и соавт. Тимодепрессин, ингибирующий развитие реакции трансплантант против хозяина // Иммунология. 2002. - №2. - С. 102-104.

106. Поделинекая Л.В. Лазеротерапия в комплексном лечении ограниченной и системной склеродермии у детей // Дис. . . . канд. мед. наук. М. - 1996. - 192 с.

107. Потекаев Н.Н., Рагимов А.А., Смирнова Л.М. Плазмаферез вдерматологии // Вести, дерматол. венерол. 2001. - №4. - С. 9-13.

108. Потехии О.Е., Малышев B.C. Современное состояние иммунологической диагностики аутоиммунных заболеваний // Иммунопатология, аллергология и инфектология. 2000. - №1. - С. 4449.

109. Рахманов В.А., Хмельницкий Р.Х. К механизму действия лидазы при лечении больных склеродермией // Вестн. дерматол. венерол. 1959 . №6. - С. 3-7.

110. Романенко В.Н., Беляк И.Е. Нейроморфология кожи больных ограниченной склеродермией // Журн. дерматовенерологии и косметологии. 1998. - №2. - С. 5-8.

111. Романенко В.Н., Велик И.Е., Синяченко О.В., Цыганок Т.В. Адсорбционная тензиометрия крови при склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2002. - №4. - С. 44-46.

112. Романенко В.Н., Свистунов И.В., Белик И.Е. Ограниченная склеродермия: морфометрическая характеристика пораженной кожи // Вестн. дерматол. венерол. 2001. - №2. - С. 27-30.

113. Романова Н.В. Клинико-иммунологическая характеристика кожного синдрома у больных различными формами красной волчанки, склеродермии и системных васкулитов // Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. Ярославль. - 2001. - 15 с.

114. Самсонов В.А., Гарегинян С.А. // Вестник дерматологии. -1990. №11. - С. 17-19.

115. Светлова Е.С. Остеопороз у больных с ограниченными формами склеродермии // Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. С1. Петербург. 2005. - 21 с.

116. Светлова Е.С., Монахов К.Н. Особенности костного метаболизма у больных с ограниченными формами склеродермии // Тезисы научных работ «Первого Российского конгресса дерматовенерологов». Санкт-Петербург. - 2003. - Т.1. - С. 106.

117. Свешникова Е.Е. Клинико-диагностическое значение молекулярных характеристик лимфоцитов и их динамика в процессе терапии больных очаговой склеродермией // Дис. . канд. мед. наук. -М. 2003. - 120 с.

118. Семина О.В., Дейгин В.И., Семенец Т.Н. и соавт. Синтетический дипептид D-(iEW) (тимодепрессин) защищает КОЕс костного мозга от воздействия ионизирующей радиации // Радиоционная биология. Радиоэкология. 2000. Т. 40. - №3. - С. 315317.

119. Сепиашвили Р.И. Иммуноторопные препараты: Классификация, проблемы и перспективы // Аллергология и иммунология. 2001. - Т.2. - №1. - С. 39-45.

120. Сигидин Я. А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. Руководство. // Медицина. М. - 1994. - 544С.

121. Синенко А.А., Абрамочкина Е.Б. Опыт диагностики и лечения системной склеродермии в Приморье // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2002. - №4. - С. 65-66.

122. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. средства для доставки лекарств в дыхательные пути при бронхиальной астме // Росс. Мед. вести 2003. - Т.Ш. - №1. - С. 1-7.

123. Скрипкин Ю.К. Фармакологический справочник дерматолога. М. - 2003. - 2-е изд. - 256 с.

124. Скрипкин Ю.К., Главинская ТА. Поражения кожи при болезнях соединительной ткани // Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. В 2 томах Т. 2. Под ред. Ю.К. Скрипкина. -М. - 1999. - С. 481-493.

125. Скрипкин Ю.К., Машкилейсон A.M., Шарапова Г .Я. Кожные и венерические болезни. М. - Медицина. - 1997. - 463 с.

126. Скрипкин Ю.К., Селисский Г.Д., Федоров С.М., Хубиева Ф.В. Болезни кожи и инфекции, передаваемые половым путем. М. -2003. - 504 с.

127. Смирнов А.В. Оптимизация системы медицинской реабилитации больных ограниченной склеродермией // Автореф. дис. . . . докт. мед. наук. М. - 1997. - 32 с.

128. Смирнов А.В., Главинская Т.А. Современные представления о патогенезе и возможностях терапии ограниченной склеродермии // Нижегор. мед. журн. 1997. - №3. - С. 73-82.

129. Смирнов А.В., Кошечкин С.В. Примение тепловидения для диагностики и контроля эффективности лечения очаговой склеродермии

130. Вестн. дерматол. венерол. 1988. - №7. - С. 43-46.

131. Смирнов А.В., Курников Г.Ю., Пересторонина B.C. Возможности заместительной гормональной терапии ограниченной склеродермии // Тезисы научных работ «Первого Российского конгресса дерматовенерологов». Санкт-Петербург. - 2003. - Т.1. - С. 115-116.

132. Смирнов А.В., Курников Г.Ю., Пересторонина B.C. КВЧ-терапия в лечении ограниченной склеродермии // Миллиметровые волны в биологии и медицине. 2000. - №2. - С. 34-36.

133. Смирнов А.В., Пестова М. Ю. Заболеваемость очаговой склеродермией на территориях промышленного города с различной загрязненностью окружающей среды // Нижегородский медицинский журнал. 1996. - №2. - С. 80-82.

134. Сокол Е.Б. Клинико-прогностическое значение простагландинов при очаговой склеродермии у детей // Автореф. Дис. . канд. Мед. наук. Киев, 1989. - 16 с.

135. Старовойтова М.Н., Гусева Н.Г. Системная склеродермия у подростков // Дет. ревматология. 1996. - №3. - С. 18-23.

136. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. М. - 1993.688 с.

137. Суворов А.П. КВЧ терапия больных дерматозами // Тезисы научных работ «Первого Российского конгресса дерматовенерологов». Санкт-Петербург - 2003. - Т.1. - С. 238.

138. Суворов А.П., Завьялов А.И., Грашкина И.Г. Ограниченная склеродермия // Метод, рекомен. Саратов. - 1990. - 25 с.

139. Суворов А.П., Черняева О.В. Вопросы патогенеза и КВЧ -терапии очаговой склеродермии // Рос. журв. кожн. и вен. бол. 2002. - №4. - С. 46-48.

140. Суворов А.П., Черняева О.В. К механизму лечебного действия электромагнитного излучения миллиметрового диапазона при очаговой склеродермии // Вестник последипломного образования. -2002. №1. - с. 48.

141. Суворов А.П., Черняева О.В. Сочетание склеродермии и красного плоского лишая у одной больной // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2002. - №4. - С. 56-57.

142. Суряхин B.C. Лечение и профилактика посттравматических и послеоперационных пневмоний с помощью небулайзерного введения // Дис. . . . канд. мед. наук. М. - 2002. - 123 с.

143. Сучкова Т.Н. Клинико-иммунологические и биохимические нарушения в патогенезе очаговой склеродермии и методы их коррекции // Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. М. - 1988. - 17 с.

144. Сучкова Т.Н. Нарушение Т-клеточного иммунитета у больных очаговой склеродермией // Вестн. дерматол. венерол. 1986. -№11. - С. 12-16.

145. Федорова Е.Г. Количественная оценка популяций Т-, В-, нулевых лимфоцитов у больных очаговой склеродермией // Вестн. дерматол. венерол. 1980. - №6. - С. 17-19.

146. Хаитов P.M., Игнатьев Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. -М. 2000. - 315 с.

147. Хамаганова И.В. Клинико-диагностическое значениепоказателей обмена соединительной ткани, липидов и иммунного дисбаланса у больных склеродермией. // Автореф. дис. . . . канд. мед. наук. М. - 1987. - 15 с.

148. Хамаганова И. В. Нарушения липидного обмена при склеродермии // Вестн. дерматол. венерол. 1986. - №11. - С. 13-15.

149. Хамаганова И.В. Сочетание склеродермии и псориаза // Вестн. дерматол. венерол. 1988. - №6. - С. 66-68.

150. Хамаганова И.В. Дворников А.С. Эндокринные нарушения при ограниченной склеродермии // Тер. архив. 2005. - №10. - С. 3944.

151. Хамаганова И.В., Савина М.И., Свешникова Е.Е. Характеристика ядерных компонентов лимфоцитов при очаговой склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2002. - №4. - С. 42-44.

152. Хамаганова И.В., Чулкова Е.В., Акулова С.Е. Применение актовегина в дерматологической практике // Вестн. дерматол. венерол.- 1995. №5. - С. 47-49.

153. Хмельникова Н.Г. Мелентьева Е.М. Применение небулайзерной терапии при лечении ХОБЛ // Тер. архив. 2000. - №3.- С.50-55.

154. Чиненкова B.C. Смирнова А.В., Гордецов А.С. Применение инфракрасной спектроскопии для оптимизации лечения очаговой склеродермии // НМЖ. 2001. - №4. - 57-62.

155. Чучалин А.Г. Шварц Г.Я. Тровентол в профилактике и лечении ХОБЛ // М.: РЦ «ФАРМЕДИНГО». 2003. - С. 297-309.

156. Шахмейстер И.Я., Мурсалов М.Н., Милов В.В.

157. Тимодепрессин в комплексном лечении псориатрического артрита // Клиническая фармакология и терапия. 2001. - №10(1). С.63.

158. Шаляпина М.В. Клинико-иммунологические особенности диагностики и лечения ювенильной и системной склеродермии у детей // Дис. . канд. мед. наук. Самара. - 2003. - 135 с.

159. Шеина А.Н. Способы введения лекарственных веществ с помощью физических факторов М. - 1981. - 19 с.

160. Шеина А.Н. Малявина А.Г. Ефанов О.И. Аэрозольтерапия в клинической практике // Учебное пособие РМА ПДО МЗ. М. - 1997.

161. Шмелев Е.И. Хронический обструктивный бронхит. М. -2003. - 112 с.

162. Шляпак Е.А. Некоторые механизмы терапевтического действия радоновых ванн при лечении больных склеродермией // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечеб. физ. культуры. 1997. - №5. -С. 28-29.

163. Юцковский А.Д., Дубняк Н.С., Федорова Е.Б. Дифференциально-диагностические и иммунологические аспекты бляшечной склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2002. - №4. - С. 49-51.

164. Ярилин А. А., Пинегин Б.В., Дейгин В.И. Иммуномодулирующая активность пептидов группы тимогена in vitro // Биопрепараты. 2002. - №4(8). - С. 2-4.

165. Alijotas Reig J., Garcia Domingo M.I. Silicone and autoimmune diseases // An. Med. Interna. 1998. - Vol. 15. - N5. - P. 276-283.

166. Alltn R.C., St-Cyr C., Maddison P.J., Ansell B.M. Overlap connective tissue syndromes // Arch. Dis. Child. 1986. - Vol. 61. - P. 284.

167. Ansell B.M., Falcini F., Woo P. Scleroderma in childhood // Clin. Dermatol. 1994. - Vol. 12(2). - P. 299-307.

168. Arnold H.L., Odom R.B., James W.D. Andrews' dieases of the skin. Clinical dermatology W.B. Saunders cjmpany. - 1990. - 8-th edition. - P 791-795.

169. Assmann Т., Becker-Wegerich P., Grewe M. et al. Tacrolimus ointment for the treatment of vulvar lichen sclerosus // J. Am. Acad. Dermatol. 2003. - Vol. 48. - №6. - P. 935-937.

170. Atamas S.P., Whete B. The role of chemokines in the pathogenesis of scleroderma // Curr. Opin. Rheumatol. 2003. - Vol 15. -N6. - P. 772-777.

171. Ballou S.P., Macintyre S.S. Absence of a binding reactivity ofhuman Creactive protein for immunoglobulin or immune complex // J. Lab. Clin. Med. 1990. - Vol. 115. - №3. - P. 332-339.

172. Barzilai A., Lyakliovitsky A., Horowitz A., Trau H. Keloid-like scleroderma // Am. J. Dermatopathol. 2003. - Vol. 25 - N4 - P. 327330.

173. Barry M., Katz L., Cooney L., An unusual articular presentation of progressive systemic sclerosis // Arthritis Rheum. 1983. -Vol. 26. - P. 1041-1042.

174. Baud L., Ardrillou R., Tumor necrosis factor alpha in glomerular injury // Kidney. Int. 1994. - Vol. 45. - P. 32-36.

175. Bazzoni F., Beutler B. The tumor necrosis factor alpha ligand and receptor families // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 32-36.

176. Black C.M. Scleroderma in children In: RheumaDerm, edited by Mallia and Uitto // Kluwer Academic. Plenum Publishers. New York. -1999. P. 35-48.

177. Black C.M. The treatment of systemic sclerosis // RheumaDerm, edited by Mallia and Uitto // Kluwer Academic. Plenum Publishers. New York. 1999.

178. Black C.M., Welsh K.I. Genetics of scleroderma // Clin. Dermatol. 1994. Vol. 12. №3. - P. 337-347.

179. Bohm M., Frieling U., Luger T.A., Bonsmann G. Successful treatment of anogenital lichen sclerosus with topical tacrolimus // Arch. Dermatol. -2003. Vol. 139. - №7. - P. 922-924.

180. Bono W, Dupin N. Localized scleroderma (morphea) Presse Med. 2006. Dec. - 35(12Pt2) - 1923-1931.

181. Bruns M., Haustein U.F., Hofmann Ch., Herrmann K. Serum levels of soluble IL-2 receptor, soluble ICAM-1, TNF-alpha, interleukbn-4 and interleukbn-6 in scleroderma // J. of the europtan Academy of Dermatology and Venerology. 1997. - №8. - P. 222-228.

182. Brzezinska- Wcislo L., Szeremeta-Bazylewicz G., Lis A. et al. Infectious non-venereal diseases affecting male and female external genital // Area. Pol. Merlcuriusz Lek. 2003. - Vol. 14. - N83. - P. 468-471.

183. Blaszcyk M., Janniger C.K., Jablonska S. Childhood scleroderma and its peculiarities // Cutis. 1996 (August). - Vol. 58. - P. 141-152.

184. Butts C., Sternberg E. Different approaches to understanding alltoimmune rheumatic diseases: the neuroimmunoendokrine system // Best Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2004. - Vol. 18. - №2. - P. 125-139.

185. Calore E.E., Cavaliere M.J., Peres N.M., Takayasu VOL., Wakamatsu A., Kiss M.H. Skeletal muscle pathology in systemic sclerosis. // J. Rheumatol. 1995. - Vol. 22. - №12. - P. 2246-2249.

186. Cattaneo A., De Magnis A., Botti E. et al. Topical mometasone furoate for vulvar lichell sclerosus // J. Reprod. Med. 2003. - Vol. 48. -№6. - P. 444-448.

187. Chang N., Lee S.H. Effects of interferon-y and tumor necrosis factor alpha от the expression of an la antigen on a macrophage cell line // J. Immunol. 1986. - Vol. 137. - №9. - P. 2853-2856.

188. Chen C.C. and Manning A.M. TGF-pi, IL-I0 and IL-4 differentially modulate the cytokine-induced expression of IL-6 and IL-8 in human endothelial cells // Cytokine. 1996. - Vol. 8. - P. 58-65.

189. Clements P. et. al. Muscle disease in progressive systemic sclerosis. Diagnostic and therapeutic considerations // Arthritis Rheum. -1978. Vol. 21. - P. 62-71 .

190. Cluitmans F.H.M., Esendam B.H.J, et al. IL-4 down-regulates IL-2, IL-3 and GM-CSF-induced cytokine gene expression in periferial blood monocytes // Ann. Hematol. 1994. - Vol. 68. - P. 293-298.

191. Criado P.R., Lima F.H., Miguel D.S. et al. Lichen sclerosus -a keratotic variant H J. Eur. Acad. Dermatol. Vellereol. 2002. - Vol. 16. - N5. - P. 504-505.

192. Dadich L., Sillivan D.B., Cassidi J.T. Scleroderma in childhood // J. Pediat. 1974. - Vol. 85. - P. 770-775 .

193. De Rie M.A., Enomoto D.N., de Vries H.J., Bos J.D. Evaluation of medium-dose UV Al phototherapy in localized scleroderma with the cutometer and fast Fourier transform method // Dermatology. -2003. Vol. 207. - №3. - P. 298-301.

194. Dervis E., Dervis E. Progressive hemifacial atrophy with linear scleroderma // Pediatr Dermatol. 2005. - Sep-Oct. - 22(5). - 436-445.

195. Dejuan M.D. et al. An immunogenetic study of familial scleroderma // Ann. Rheum. Dis. 1994. - Vol. 53 - №9. - P. 614-617 .

196. Derynck R., Leung D.W., Gray P.W., Goeddel D.Vol. Human interferon gamma is encoded by a single class of mRNA // Nucleic Acids Research. 1982. - Vol. 10. - №12. - P. 3605-3615.

197. Diakomanolis E.S., Haidopoulos D., Syndos M. et al. Vulvar lichen sclerosus in postmenopausal women: a comparative study for treating advanced disease with clobetasol propionate 0.05% // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2002. - Vol. 23. - №6 - P. 519-522.

198. Dixit Vol., Green S., Sarma Vol. Tumor necrosis factor alpha induction of novel gene products in human endothelial cells including a macrophage-specific chemotaxin // J. Biol. Chem. 1990. - №5. - P. 29732978.

199. Druilh A., Wallaert В., Tsicoporlos A., et al. Apoptosis, prolifertion and expression of BCL-2 , Fas and Eas-ligand in bronchial biopsies from asthmatics // Am. J. Respet. Cell. Mol. Biol. 1998 - Vol. 19. - №25. - P. 747-757.

200. Fahy J.E., Quan S.F., Bloom J.W., Halonen M.J. Fas receptor expression on asthmatic eosinophils // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. 1998. - Vol. 102. - №1. - P. 93-96.

201. Durmischev A., Mateev G. Sclerdermia progressiva in mother and daughter // Z. Halltkr. 1988. - №15. - P. 105-107.

202. Eisen A.Z., Uitto J. J., Bauer E.A. Scleroderma // In: Dermatology in gtntral medicine. Eds. Fitspatrick T.B. et al. New York: McGray-Hill. 1993. - 3th ed. - Vol. Ш. - P. 1841-1851.

203. Falanga VOL., Medsger T.A. Reichlin M. Antinuclear and anti-single stranded DNA antibodies in morphea and generalized morphea // Arch. Dermatol. 1987. - Vol. 123. - P. 350-353 .

204. Farrington M.L., Haas J.E., Nazar-Stewart VOL., Mellins E.D. Eosinophilic fasciitis in children frequently progress of scleroderma like cutaneous fibrosis // J. Rheumatol. - 1993. - Vol. 20. - №1. - P.128-132.

205. Ferzli G.T, EI-Tal Ael-K, Kibbi A.G., Mikati M.A. Localized morphea: a rare adverse effect of valproic acid // Pediatr. Neurol. 2003.- Vol. 29. №3. - P. 253-255.

206. Fitch P.G., Rettig P., Burnham J.M., Finkel Т.Н., Yan A.C.,. Alcin E., Cron R.Q. Treatment of pediatric localized scleroderma with methotrexate // J. Rheumatol. 2006. - Mar. - 33(3). - P. 609-623.

207. Fidalgo A., Bajanca R., Feio A.B., Apetato M. Lyme borreliosis- two unusual presentations // J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol. 2003. -Vol. 17. Sup. 3 - P. 3-4.

208. Fleishmajer R., Lebwohl M. In: Pathogenesis of skin disease // Eds. Thiers B.H. Dobson R.L. Churchill Livigstone. - 1986. - P. 233247.

209. Gambichler Т., Kreuter A., Rotterdam S., et al. Linearscleroderma 'en coup de sabre' treated with topical calcipotriol and cream psoralen plus ultraviolet A // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2003. -Vol. 17. - №5. - P. 601-602.

210. Garsia-de la Torre 1., Gastello-Sendra J. et al. Autoantibodies in Parry-Romberg syndrome: a serologic study of 14 patients // J. Rheumatol. 1995. - Vol. 22,- P. 73-75.

211. Garcia-Rio I., Delgado-Jimenez Y., Alonso-Perez A. et al. Radiation-induced morphea // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2003. -Vol. 17. - Sup. 3 - P. 6-24.

212. Genth E., Mierau R., Genetzky P., et al. Immunogenetic associations of scleroderma-related antinuclear antibodies // Arthr. and Rheum. 1990. - Vol. 33 - №5. - P. 657-665.

213. Giordano M., Valentini G., Migliaresi S., Picillo U., Vatti M., Different antibody patterns and different prognosis in patients with scleroderma with various extent of skin sclerosis // J. Rheum. 1986. -Vol. 13. - P. 911-916.

214. Gray P.W., Goeddel D.Vol. Structure of the human immune interferon gene // Nature. 1982. - Vol. 298 - №5877. -P. 859-863.

215. Gregersen J.W., Holmes S., Fugger L. Humanized animal moledels for autoimmune diseases // Tissue. Antigens. 2004. - Vol. 63. -№5. - P. 383-394.

216. Grimm M.C., S.K.O. Elsbury, P. Pavil and Doe W.F. IL-8: cells of origin in inflammatory bowel disease // Gut. 1996. - Vol. 38. -P. 90-98.

217. Guilhou J.J. Calcipotriol // Ann. Dermatol. Venereol. 2001.128. P. 229-237.

218. Handa R et al. Cardiac involvement in systemic sclerosis non invasive assessment in asymptomatic patients // Rheumatology in Eorope. -1996. - №.1. - P.143.

219. Hebestreit A., Vousefi S., Balatti I. et al. Expression and function of the fas receptor on human blood and tissur eosinophils // Eur. J. Immunol. 1996. - Vol. 26. - P. 1775-1780.

220. Hoffman K. et al. Examination of circumscribed scleroderma using 20-MHz B-scan ultrasound In: The collagens: biochemistry and pathophysiology. Kucharz E.J. Springer-Verlag: Berlin Heidelberg, 1992. -P. 232.

221. Hsu T.C., Lee T.L. Tsay G.J. Autoantigen components recognizable be scleroderma sera are exported via ectocutosis of fibrodlasts // Br.J/ Reumatol. 1997. - Oct. - 36 (10). - P. 34-40.

222. Jablonska S. Classification of Scleroderma // Clinic in Dermanology. 1994. April-June. - Vol. 12. - N2. - P. 225-228.

223. Junger M., Schlez A., Steins A., Zuder D/. Hahn M. Early diagnosis of systemic sclerosis In: RheumaDerm, edited by Mallia fhd Uitto // Kluwer Academic, Plenum Publichers New York. - 1999.

224. Kobaysi Т., Serup J. Vascular changes in morphea // Acta Derm. Venereol. (Stockh.) 1985. - Vol.65. - №2. -P. 116-120.

225. Kucharz E.J. Scleroderma and Related Conditions In: The Collagens: Biochemistry and Pathophysiology. Springer-Verlag. - 1992. -ch. 10 «Cjllagen Diseases». - P. 139-148.

226. Kunstfeld R., Kirnbauer R., Stingl G., Karlhofer F.M. Successfull treatment of vulvar lichen sclerosus with topical tacrolimus // Arch. Dermatol. 2003. - Vol. 139. - №7. - P. 850-852.

227. Larrick J.W., Wright S.C. Cytotoxic mechanism of Tumor necrosis factor alpha // FASEB J. 1990. - Vol. 4. - №4. - P. 3215-3223.

228. Laxer R.M., Feldman B.M. General find local scleroderma in children and dermatomiositis and associated syndromes // Current Opinion in Rheumatologe. 1997. - 9. - P. 458-464.

229. Le Roy E. C. Raynauds phenomenon, scleroderma, overlap syndromes and other fibrosing syndromes // Current Opinion in Rheum. -1993. Vol. 4. - P. 821-824.

230. Le Roy E.C. Marica H.R., Kahalen M.B. Undifferentiated connective tissue syndromes. Arthritis Rheum., 1980 - Vol. 23, N~3, - P.341-343.

231. Le Roy E.C., Black C.M. et al., Scleroderma (systemic sclerosis). Classification, subset and pathogenesis // J. Rheumatol. 1988. -Vol. 15. - №12. - P. 202-205.

232. Lee J.D., Rhoades К. and Economou J.S. Interleukine-4 inhibits the expression of TNF-a and -0, interleikins-1 (3, and-6 and INF-y // Immunol. Cell Biol. 1995. - Vol. 73. - P. 57-61.

233. Maestre J.R., Almagro M., Martinez P. et al. Localized scleroderma (morphea) and septic artritis. Clinical manifestations of Lyme borreliosis seen in El Fenol // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 1991. -Vol. 9. - №7. - P. 394-398.

234. Maricq H.R. Widerfield capillary microscopy. // Arthr. and Rheum. 1981-Vol. 24. №9. - P. 1159-1165.

235. Mayorquin F.J., Mclurley T.L., Levemier J.E., Progression of childhood linear scleroderma t о fatal systemic sclerosis // J. Rheumatol. -1994. Vol. 21. - №10. - P. 1955-1957.

236. Mohrenshlager M., Jung C., Ring J., Abeck D. Effect of penicillin G on corium thickness in linear morphoea of childhood: an analysis using ultrasound technique // Pediatr. Dermatol. 1999. - Vol. 16. - P. 314-316.

237. Nikolova A., Trashlieva V., Balabanova M., Pramatarov K. Lichen sclerosus ET attrophicus bullous and haemorrhagic // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2003. - Vol. 17. - Sup. 3 Р18-36.

238. Oh C.K., Lee J., Jang B.S. et al. Treatment of atrophies secondary to trilinear scleroderma en coup de sabre by autologous tissue cocktail injection // Dermatol. Surg. 2003. - Vol. 29. - №10. - P. 1073

239. Paul W.E. IL-4: aprototype immunoregulatory lymphokine // Blood. 1991. - Vol. 77. - P. 1859-1870.

240. Pogorzelska-Antkowiak A, Antkowiak R. Diagnostic and therapeutic problems of scleroderma // Wiad Lek. 2006. - 59(5-6). - P. 392-97.

241. Ronger S., Viallard A.M., Meunier-Mure F. et al. Oral calcitriol: a new therapeutic agent in cutaneous lichen sclerosis // J. Drugs. Dermatol. 2003. Vol. 2. - №i. - P. 23-28.

242. Rosenkranz M.E., Agle L.M., Efthimiou P., Lehman T.J. Systemic and localized scleroderma in children: current and future treatment options. Paediatr Drugs. 2006. - N8(2). - P. 85-97.

243. Ruzicka Т., Assmann Т., Lebwohl M. Potential future dermatological indications for tacrolimus ointment // Eur. J. Dermatol. -2003. Vol. 13. - №4. - P. 331-342.

244. Raimondi A., Schottlender J., Lombardi D., Molfino N.A. Treatment of acute severe asthma with inhaled albuterol delivered via iet nebulizer, metered dose inhaled with spacer, or dry powder // Ibid. 1997. - 112 - P. 24-28.

245. Rencic A., Goyal S., Mofid M. et al. Bullous lesions in scleroderma // Int. J. Dermatol. 2002. - Vol. 41. - N6. - P. 335-339.

246. Ristic В., Divic J., Belie L., Zdelar D. Bullous lichen sclerosus atrophicus // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2004. - Vol. 18.-Nl. -P. 108-109.

247. Salavastru C., Tiplica G.S., Popescu S. Bromocriptine inducedsclerodermoid reactions // J. Еиг. Acad. Dermatol. Venereol. 2003. - Vol. 17. - Sup. 3. - P. 6-12.

248. Sapadin A.N., Fleiscnajer R. Treatment of Scleroderma // Arch. Dermatol. 2002. - Vol. 138. - P. 102.

249. Sato S., Fujimoto M., Kikuchi K., Ihn H., Tamaki K., Takehara K. Soluble CD4 and CD8 in serum from patients with localized scleroderma // Arhc. Dermatol. Res. 1996. - №2. - P. 358-352.

250. Senturk N., Aydin F., Birinci A. et al. Coexistence of HLA-B*08 and HLA-B* 18 in Four Siblings with Lichen sclerosus // Dermatology. 2004. - Vol. 208. - №1. - P. 64-66.

251. Scharffetter K., Kind P., Wollny-Protzel D. et al. Die Sclerodermien // Zeitschrift fur Yfutkrankheiten. 1990. - 65 (3). - P. 237-246.

252. Siafaras N.M., Vermeire P., Pride N.B. et al. Optimal assessment and managemtnt of chronic obstructive pulmonary olisease (COPD) // Eur. Respir. J. 1995. - №8. - P. 1398-1420.

253. Soma Y., Kawakami T, Yamasaki E. et al. Linear scleroderma along blaschko's lines in a patient with systematized morphea // Acta. Derm. Venereol. 2003. - Val. 83. - №5. - P. 362-364.

254. Stander S., Luger T.A. Antipruritic effects of pimecrolimus and tacrolimus // Hautarzt. 2003. - Vol. 54. - №5. - P. 413-417.

255. Sumi К., Yamamoto Т., Yokozeki H., Nishioka К. Amyloid deposition associated with generalized morphea-like scleroderma // Eur. J. Dermatol. 2003. - Vol.13. - №5. - P. 509-511.

256. Tay Y.K. Topical calcipotriol ointment in the treatment of morphea // J. Dermatolog. Treat. 2003. - Vol. 14. - №4. - P. 219-221.

257. Tournillac I., Dandurand M., Guillot B. Bullous lichen sclerosus after radiotherapy // Ann. Dermatol. Venereol. 1998. - Vol. 125. - №2. -P. 121-123.

258. Winkelmann R., Kierland R., Perry Y., Muller S.? Sams M., Management of scleroderma // Mayo Clin. Proc. 1971 - Vol. 46. - P. 128-134.

259. Wojas-Pelc A., Lipko-Godlewska S. Pathogenesis of skin scleroderma-literature review // PrzeglLek. 2005 - 62(5) - 310-313.

260. Vanderpump M., Tunbridge W., French J.M. et al. Theincidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Wliickham Survey // Clin. Endocrinol. 1995. - Vol. 43. - P. 55-68.

261. VennekerG.T., Das P.K. Naf B. et al. Morphea lesions are associated with aberrant expression of membrane cofactor protein and decay accelerating factor in vascular endothelium // Br. J. Dermatol. -1994. 131. - P. 237-242.к'П О

262. Vergara G., Betloch I., Al bares M.P. et al. Lichen sclerosus et atrophicus arising in urethrostomy scar // Int. J. Dermatol. 2002. - Vol. 41. - №9. - P. 619-621.

263. Vierra E., Cunningham B.B. Morphea and localized scleroderma in children // Seminars in Cutaneous Mtdicine. 1999. - Vol. 17. - №3 (Stptembr). - P. 210-225.

264. Wojas-Pelc A, Lipko-Godlewska S. Pathogenesis of skin scleroderma-literature review // Przegl Lek. 2005. - 62(5). - 310-313.

265. Yamamoto T, Sawada Y, Katayama I, Nishioka K. Nodular scleroderma: increased expression of connective tissue growth factor. Dermatology. 2005 - 211(3). - 218-223.

266. Zulian F., Vallongo C., de Oliveira S.K., Punaro M.G., Ros J., Mazur-Zielinska H., Galea P., Da Dalt L., Eichenfield L.F. Congenital localized scleroderma // JPediatr. 2006 Aug. 149(2). - P. 248-251.