Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Клинические особенности и гипоталамо-гипофизарные взаимоотношения при "неактивных" аденомах гипофиза

р Г Б о А сг ч

1 г т та /"

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ЭНДОКРИНОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи УДК 616.432—006.55: [616.432:616.831.4]—071

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНЫЕ ВЗАИМООТНОШЕНИЯ ПРИ «НЕАКТИВНЫХ» АДЕНОМАХ ГИПОФИЗА

(14.00.03 — эндокринология)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1994

Работа выполнена в Эндокринологическом научном центре и Научно-исследовательском институте нейрохирургии им. акад. Н. Н. Бурденко Российской Академии медицинских наук.

доктор медицинских наук, профессор Е. И. Марова доктор медицинских наук, профессор Н. П. Гончаров

доктор медицинских наук, профессор Г. И. Козлов доктор медицинских наук, профессор Г. А. Мельниченко

Ведущее учреждение — Московский областной научно-

исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского

Защита состоится « 1994 г. в ^/^асов

на заседании Специализированного Ученого Совета Д.001.13.01. в Эндокринологическом научном центре РАМН (г. Москва, ул. Дм. Ульянова, 11)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Эндокринологического научного центра РАМН.

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного Совета, доктор медицинских наук

В. Я. Игнатков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Вопросы диагностики, лечения, профилактики гипоталамо-гнпофизарных заболеваний представляют собой актуальную проблему современной эндокринологии. В последние годы огромный прогресс достигнут в диашоешке и лечении активных аденом гипофиза. Имеющийся спектр надежных и чувствительных методов гормонального анализа, позволяет контролировать концентрации гормонов, а введение высоко точных визуализирующих технологий способствует идентификации мшероаденом гипофиза. Всс это приводит к улучшению ранней диагностики, рациональному выбору хирургической и/или радиационной терапии н последующему наблюдению пациентов с активными гипофнзарнымн опухолями.

По данным G. Faglia 1991, A. Klibanski 1990, P. Snyder 1985 пациенты с "неактивными" аденомами гипофиза ( НАГ ) составляют около 2549% пациентов с аденомами гипофиза и характеризуются отсутствием эндокринных признаков или симптомов, указывающих на гнперсехрецшо гормонов, таких как акромегалия, гигантизм, синдром галактореи-аменорен или болезнь Кушинга.

В последние годы, в связи с более совершенными методами морфофункционалъного изучения опухолей, "неактивные" аденомы гипофиза в большем проценте случаев оказываются способными секретировать гормоны in vitro, а электронная микроскопия выявляет наличие в клетках "неактивных" аденом всех цитоплазматичеких органелл, необходимых для гормонального синтеза и секреции (S. Asa 1989, К. Kovacs 1991 ). Но так как у больных отсутствует специфическая клиническая картина и выявляются они часто в поздней стадии зрительных нарушений, диагностика НАГ остается сложной и изучение подходов к более раннему выявлению такого рода аденом гипофиза является актуальной задачей.

В связи с тем, что наиболее часто среди НАГ встречаются от-холн in vitro сегрегирующие гонадотропины и/или их субъедшшцы ( более 85% ), исследования функции репродуктивной системы у больных НАГ представляет большой как теоретический, так и практический интерес.

Как известно, при любой активной аденоме гипофиза, в той или иной степени, происходит нарушение пшоталамо-гипофизарных взаимоотношений, а при НАГ этот вопрос изучался в основном

г

только в клеточных культурах, что делает необходимым его изучение у больных НАГ, для более глубокого понимания состояния функций гипофиза.

Пациенты с НАГ подвергаются медицинскому обследованию, когда опухоль имеет достаточно большой рост, в связи с чем трудно выполнить тотальное удаление опухоли и в дальнейшем, при отсугсгеии какого-либо маркера, осуществлять последующее наблюдение. Это делает актуальным изучение состояния больных в отдаленный период после операции и анализ частоты рецидивов НАГ.

Цель работы. Выявление наиболее ранних, характерных признаков заболевания и особенностей клинической картины , изучение функционального состояния гипофиза и репродуктивной системы у больных с НАГ. Ретроспективный анализ состояния больных в отдаленном иостопсрационном периоде и изучение частоты рецидивов НАГ с учетом данных электронно-микроскопического исследования. Задачи исследовании.

1. Ретроспективный анализ историй болезни больных НАГ, с верифицированным диагнозом ( электронно-микроскопическим и иммунэгнсгохимичсским методами ) для того, чтобы выявить наиболее типичные первые клинические признаки и клннико-морфологические особенности НАГ.

2. Изучение гонадотропной, тиреотропной, кортикогропнон, иролактотропной, соматотропной функций гипофиза по базальной концентрации соответствующих гормонов, их суточных колебаний и в условиях функциональных тестов с тиролиберином, гонадолиберином и ггарлоделом.

3. Изучение роли определения гонадотропинов на фоне введения тиролиберина в предоперационной диагностике гонадотрофнон аденомы гипофиза у больных НАГ.

4. Изучение состояния репродуктивной системы у мужчин и женщин, больных НАГ.

5. Ретроспективный анализ истории болезни больных, наблюдающихся после оперативного лечения - аденомэктомии гипофиза по поводу НАГ, для изучения состояния больных в отдаленный период после операции и частоты рецидивов НАГ с учетом данных электронной микроскопии.

Научна» новизна. Впервые проведено комплексное изучение клинических проявлений, морфологических особенностей и

функционального состояния гипоталамо-гнпофизарной системы у больных с НАГ.

Выявлены и охарактеризованы нарушения секреции тропных гормоноп гипофиза у больных НАГ.

Получены новые данные об особенностях рецидивирования НАГ в зависимости от ультраструктуры опухоли.

Практическая значимость работ. Выявлено: а) первые типичные признаки, клинические особенности, варианта течения заболевания у больных НАГ; б) функциональный характер гиперпропактинемии у больных НАГ; п) неоднородность НАГ при электронно-микроскопическом исследовании. Показана важность проведения клинического обследования в комплексе с функциональными нагрузочными тестами. Обосновало значение пробы с парлоделом для дифференциальной диагностики гипергтролактииемии

функционального или органического характера в случаях её сочетания с макроаденомой гипофиза и оценки эффективности возможной консервативной терапии этим препаратом больных с НАГ. Показана необходимость диспансерного наблюдения больных НАГ после оперативного лечения.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены и обсуждены на VI Интернациональном конгрессе по пролактнну в Париже, Франция, 1993 г., на III Европейском конгрессе по эндокринологии в Амстердаме, Голландия, 1994 г., на межотделенческих научных конференциях ЭНЦ РАМН. Публшггции. По материалам диссертации опубликовало 2 печатные работы.

Crpjirrypa и объем работы. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания собственных исследовании и результатов ретроспективного анализа архивного материала, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация содср:кит 23 рисунка, 24 таблицы. Список литературы включает 22 отечеств,-иных и 246 эарубегтых работ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Архивный материал. Проанализировано 95 историй болезш! больных НАГ, оперированных по поводу аденомы гипофиза с 1977 по 1983 год в НИИ нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко РАМН. Диагноз

"неактивной" аденомы у анализируемых больных был верифицирован с помощью исследования операционного материала гистологическим, электронно-микроскопическим и нмчуногистохимичсскнм исследованиями. Из 95 проанализировано также 77 историй болезни тех больных, которые после операции неоднократно обращались в институт и период катамнеза у которых был не менее б лет.

Со&сгвснный материал. Обследование больных проводилось на базе отделения нейроэндокринологии Эндокринологического научного центра РАМН и 1-ого клинического отделения НИИ нейрохирургии ям. акад. H.H. Бурденко РАМН. Всего было обследовано 38 больных с предварительны?.; диагнозом "неактивной" аденомы гипофиза. 31 больному с НАГ было проведено оперативное лечение. Аденомэктомия осуществлялась трансназалыю-транссфеноидальным ( 15 больным - 48%) или транскраииальным ( 16 больным - 52% ) доступами.

Для получения всесторонней характеристики больных был использован ряд общепринятых и специальных методов: общсклшшчссхое и гинекологическое или андрологическое обследования, ультразвуковое исследование органов малого газа, нейроофтальмологичсское обследование (офтальмоскопия и периметрия), эхоэнцефалография, рентгенокранлография,

компьютерно-томографическое и/или ■ мапшпю-резонансно-томографическое исследования, а также широкий спектр биохимических и гормональных исследований.

Основным методом изучения половых расстройств у мужчин был клииико-дннаынческий. Обследование проводилось по схеме, в которой было предусмотрено выявление особенностей течения заболевания. В связи с этим тщательно анализировались анамнестические данные с учетом динамики проявления заболевания. Для оценки нарушений половых функций использовалась aitKera СФМ (сексуальная формула мужская), применяемая отечественными сексопатологами. Компьютерно-томографическое исследование проводилось 38 больным на компьютерных томографах СОМАТОМ-Д-2 (ФРГ) и СЕ-1000 (Франция). Магнитно-резонансно-юмографическое исследование выполнено 8 больным на томографе "ТОМ И КОН ВМТ 1100" фирмы "Brucer" (ФРГ), с напряженностью магнитного поля 0.24 Т.

Исследование шпоталамо - гнпофнзариых взаимоотношений (функциональные пробы, суточные ритмы). Гонадо гропная функция шпофиза оценивалась по определению базальных сывороточных концентраций фолликулостимулиругощего гормона ( ФСГ ), лютсинизиругощего гормона ( ЛГ ), тестостерона ( Т ) и эстрадиола ( Э2) у псех больных, а также концентраций ФСГ и ЛГ у 15 больных по результатам пробы с гонадолиберином (ГнРГ). который вводили внутривенно в дозе 100 мкг и осуществляли забор крови за 15 мин до введения, непосредственно перед введением и через 20, 40, 60, 90 и 120 мин после введения препарата. Тиреогропная функция оценивалась по определению базальных концентраций тиреотропного гормона ( ТТГ ), трийодтиронина ( Тз ) и тироксина ( Т« ), а также ТТГ-ответа на введение тиролиберина (ГРГ) в дозе 500 мкг внутривенно у 23 больных. ТТГ определяли до введения тиролнберина, через 20, 40, 60, 90 и 120 мин после введения препарата. Лактотропную функцию оценивали по определению базалыюго уровня пролактина ( ПРЛ ) у всех больных и ответу ПРЛ на ТРГ у 23 больных. Соматотропная функция гипофиза оценивалась по определению Сазального уровня сэматотропного гормона (С'ГГ ) в сыворотке крови больных. Кортикотрогшая функция гипофиза оценивалась по определению в сыворотке крови кортнзола (К), а так же свободного К в суточной моче. Кроме того, для определения ответа гонадотропинов на неспецифический стимул, проводили определение ЛГ, ФСГ в сыворотке крови в ходе функциональной пробы с ТРГ у 23 больных. Для оценки гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений и чувствительности НАГ к агонистам допамина проводилась проба с парлоделом 14 больным. Забор крови делали до приема 2.5 иг парлодела per os, через 2 и 4 часа. В сыворотке крови определяли ПРЛ, ТТГ, ЛГ н ФСГ. Для изучения роли гипоталамических фактороз у больных с НАГ исследовали суточные колебания содержания ПРЛ, ТТГ, ЛГ и ФСГ в крови у 15 больных. Кровь для изучения суточных колебаний гормонов забирали в 3.00, 16.00, 23.00 и 4.00 ч: оз. Псе функциональные пробы проводились в дооперационнын период, утром натощак, у женщин с сохраненным менструальным циклом d первую фазу ( 5-7 день), с интервалом между проводимыми пробами в 2 суток. Кровь брали из локтевой вены, полученную сыворотку хранили при -40°С. Все исследования гормоног крови и определение гормонов в суточной моче выполнены в лаборатории биохимической эндокринологии н гормонального анализа Эндокринологического

научного центра РАМН (руководитель проф. Н.П. Гончаров). Содержание в сыворотке крови ЛГ , ФСГ, СТГ, Т, Эг, Тз, Т<, К и 1С суточной мочи определяли радиоиммунологическин методом. При определении ЛГ, ФСГ были использованы стандартные наборы ( ВОЗ ), СТГ, К, Эг, Т, Тз, Т4 - отечественные тест-систем:.;. При определении К, Эг, Т использовались антисыворотки, созданные в лаборатории гормонального анализа ЭНЦ РАМН под руководством проф. Н.П. Гончарова. Концентрации ПРЛ, ТТГ определялись с помощью системы "Амерлайт" (Англия).

Исследование операционного материала. Для гистологической диагностики операционного материала аденом гипофиза использовалась окраска гематогенлип-эозипо.'.; замороженных срезов или срезов, залигых в целлоидин или в парафин. Из докрасок использовалась PAs-реакция для выявления PAs-положлтсльных базофилов. Взятие материала для электронно-микроскопического исследования лимитировалось количеством удаленных нейрохирургом кусочкоа опухоли. Рентгеио-радиологическги диагностируемая большая аденома гипофиза иногда оказывалась кистозноизмсненной. Нередко во время операции возникали ситуации, когда удалить опухоль нейрохирург мог только с помощью воздушного отсоса. Материал фиксировали в формалине. После фиксации кусочки отмывали в течении 2 дней в нескольких сменах фосфатного буфера РН-7.0 с добавлением сахарозы. Фиксировали 1 час в растворе Меллонига. Дегидратация п спиртах восходящей концентрации. Кусочки заливали в аралдит. ПргдварительЕЮс изучение ткани проводили на окрашенных 1% раствором толуидинового синего полутонких срезах. Контрастированные по Рейнольдсу ультратонкие срезы просматривали на электронном микроскопе "JEM-100B". Электронно-микроскопическое исследование аденом гипофиза проведено в лаборатории патологической анатомии НИИ нейрохирургии им. акад. H.H. Бурденко д.м.н., проф. С.Ю.Касумовоп.

Статистическая обработка. Сгатистическая обработка результатов осуществлялась с применением методов вариационной статистики с использованием критерия t Стъюдента, коэффициента корреляции г.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУ1ЗДЕШ1Е

Клинические м мо р фол опг: ескне особенности е;п:: НАГ Ретроспективно гтрозпадизнрозапо 95 историй болезни 48 женщин и 47 мужчин п ж.зрзстс на момент установления диагноза от 19 до 65 лет. У женщин средний позраст бил 45.61:10.3 лег ( 23 - 66 лет), у мужчин 44.7±!0.! ( 19 - 65 лет ), с длительностью заболевания от 4 месяцев до 20 лет. Эндоссллярную аденому имели всего 4 больных, остальные больные имели эндо-зкстраселлярую аденочу. П нашем материале наибольшее количество больных на момент установлении диагноза было старше 41 года - 66 больных { 69% ), в основном б во"рас1« 41-50 лет ( 36% ). Учитывая то, что продолжительности заболевании у больных НАГ колебалась в довольно ишрокнх пределах, нас интересовал возраст больных на момент появления первых признаков заболевания. При анализе было установлено, что наибольшее количество больных, на время появления перпых признаков заболевания, было в среднем возрасте - 31 - 40 лет - 34 больных ( 36% ) (таблица I ).

Таблица 1.

Рсспгэделсккз баииих НАГ га> ггозряету пз гремя возпшах-йенкз перпых с::''пгол!ов заболегш::::!.

пат | 19-30 31-40 41-50 51-60 61-70 Всего

муж 6 13 17 9 2 47

ГСП 6 21 11 8 2 48

итого 12 34 25 17 4 95

При анализе первых признаков НАГ было обнаружено, что одним из частых первых симптомов заболевания является снижите остроты зрения - в 74% от общего числа больных, но в возрастной группе у женщин до 50 лет, а у мулгчпн до 55 лет на первый план выступают половые нарушения - у женщин: внезапная аменорея ( ) и нарушения менструального цшета по типу олиго-опсомепорен ( 24% ), которые в 30% сочетались с галахтореен различной степени, а у 74% мужчин - нарушение половых функций ( снижение лнбндо ). Таким образом, для 79% женщин в Бозрасте до 50 лет и 74% мужчин до 55 лет одними из первых проявлений НАГ явились половые нарушения, к которым через несколько месяцев - лет ( через 2-3 года ), у 14 мужчин и 25 женщин, присоединялись зрительные нарушения. У значительно

меньшего числа женщин - 5 , и у 14 мужчин , в дебюте заболевания доминировали зрительные нарушения, к коюрым, через так же различный интервал времени ( от нескольких месяцев до 2-3 лет ), присоединялись половые нарушения. Для более старшего возраста заболевание начиналось, практически во всех случаях, с снижения остроты зрения и/или ограничения полей зрения. В 2К% случаев у больных НАГ одним из первых симшомов аденомы гапофизн были головные боли, у 6% больных - жажда, что н носледстпин оказалось проявлением нссахарного диабета, у 5% - диплопия, в 4% случаев -вегетативные кризы, в 3% - увеличение веса, загуманенность зрения, слабость.

Основные жалобы у больных ПЛГ на момент установления диагноза можно объединить в четыре основные группы: зрительные ( снижение остроты зрения, ограничение нолей зрения, слепоia, двоение в глазах, жжение в глазных яблоках, слезотечение), половые ( отсутствие менструаций, нарушение менструального цикла у женщин, нарушение половых функций у мужчин ) и неврологические нарушения ( головные боли, головокружение, нарушение сна, снижение памяти, апатия), жалобы общего характера ( слабость, утомляемость, жажда, сонливость, вегетативные кризы, увеличение или снижение веса и т.д. ). Основной жалобой у больных на этане установления диагноза являлось снижение остроты зрения - 87% больных, у мужчин до 55 и женщин до 50 лет половые нарушения - 85% и 87% соответственно, далее следуют головные боли - у 60% больных. Клинические признаки эндокринной недостаточности, от паштшопитуитаризма до выпадения только одной тропной функции гипофиза , имели 58 больных (61 %).

Таким образом, клинические проявления заболевания складывались, в основном, из сочетания следующей симптоматики: 1. нейроофгальмологической; 2. нарушения половых функций у мужчин и женщин; 3. гипофизариой недостаточности ( гипогонадизма, гипотиреоза, типокортнцизма ); 4. неврологической и психопатологической.

При исследовании уровней базальных гормонов in vivo у 28 больных и последующем морфофункционалыюм изучении опухолевой ткани оказалось, что НАГ не однородны и по биохимическим, и по морфологическим особенностям. У одной группы пациентов ( 68% ) радиоиммунологнчески определилось отсутствие повышения в крови уровней шпофизарных гормонов, а при электронно-

микроскопическом изучении опухолевой ткани были выявлены нуль клеточная аденома, онкоцитома, недифференцированная аденома, немая гонадотрофная аденома и аденома гипофиза из неклассифицируемых клеток. У другой группы больных ( 32% ) с аденомой гипофиза и отсутствием типичных клинических признаков гормональной пшерсекрсции, в сыворотке крови были обнаружены высокие уровни ЛГ или ФСГ ( 29% ), а также СТГ ( 3% ), что явилось, соответственно, проявлением гонадозрофной и немой соматотрофной аденом гипофиза.

Среди "неактипных" аденом гипофиза (габлица 2 ), по результатам анализа архивного . материала, наиболее часто нам

Таблица 2.

Распределите Сальных НАГ >:о д:т;шм электронно-микроскопического исследовании.

тип аденомы нуль- клеточная «сего 38 больные 20 муж 18 жен возрасг 46±8.9 44.1 ± 10.5 продол.забол. 3.4±3.9 4.8±4.4

недифференцированная 23 9 муж 14 жен 38.3±11.7 47.2±8.6 1.6±0.8 5.21-5.1

онкоцитома 27 17 муж 10 жен 47.3±9.5 5!±11.4 2.7±2.4 5.6±5

неклассифицированная 7 I муж 6 жен 31 37.7±7.4 2 3.3±2.3

Итого 95 47 муж 48 жен 44.7±10.1 45.6±10.3 2.8±2.9 4.9±4.5

встретилась нуль клеточная аденома ( 40% ), неклассифицированная аденома наблюдалась в основном у женщин, возраст которых достоверно моложе ( р < 0.05 ), чем при друпЕХ типах аденом, мужчины с недифференцированной аденомой были значительно моложе женщин в этой группе аденом в среднем на > лет н продолжительность заболевшим у них оказалась достоверно меньше -1.б±0.8, чем у женщин 5.2±1.4 лет ( р < 0.05 ); по тинкториалыгым свойствам все типы аденом, в основном, хромофобны, кроме онкоцитомы, которая в нашем исследовашш, в половине случаев была слабоэозинофильной. По гистологическому строению это были в основном мелкоклеточные аденомы с периваскулярным и смешашшм типом, с небольшими, вытянутыми ядрами с перицитарнын

расположением, в отличие от активных аденом, которые при свстоонтическом исследовании имеют сочетание таких признаков как солидное строение крупных хромофобных или зозинофильгшх клеток с большим светлым ядром ( Касумона С.Ю., 1985). Макроскопически все аденомы серого цвета, имеют хорошо васкуляризонанную капсулу, нуль клеточные и неклассифицированные аденомы имеют плотную консистенцию, а недифференцированные аденомы н сш.ищиомы, в основном, мягкую, полужидкую консистенцию. Нам не удалось выявить особенностей клинической картины у больных НАГ в зависимости от морфофупкционалыюй характеристики опухоли. Больные, с различными электронно-микроскопическими типами аденом, по основным жалобам, развитию заболевания, не различались между собой.

Все НАГ при КТ-исследовапии ничем не отличались oi активных аденом гипофиза: выявленные образования имели повышенную или высокую плотность - были пнк-рдепсииными , обычно большие аденомы были меньшей плотности в центре и большей на периферии или негемогешюй структуры, т.е. имели признаки кнетозных компонентов, что затем подтверждаюсь на операции. При внуфШ'.снлом контрастировании все образования в большей или меньшей степени накапливали контраст и плотность их увеличивалась от 5 до 10 ED Н.

В 10 % случаев предварительный диагноз НАГ на операции не подтвердился. Гистологически были выявлены краниофаришеома, мукоидная киста и мепингиома. Это говорит о том, ч то клинический термин НАГ включает в себя различные нозологические единицы и только морфологические исследования могут являться в настоящее время единственным надежным критерием в подтверждении диагноза НАГ.

У 19 больных ( 67.9% ) из 28 обследованных была выявлена умеренная I нперпролактинемия ст 486 до 1880 Мед/л при норме: < 467 Мед/л для мужчин и < 613 Мед/л для женщин. При проведенном нами анализе зависимости между уровнем 11РЛ и размером аденом было выявлено следующее: у всех больных с эндоселлярной аденомой содержание пролактана в сыворотке крови было в пределах нормы - 287.4±76 ( от 175 до 360 Мед/л ), тогда как у больных с супраселлярным ростом аденом гипофиза концентрации IIPJI были повышены - 773.4±224 ( от 468 до 1288 Мед/л ) (р < 0.00! ) . В ряде случаев повышение ПРЛ было обнаружено при повторном его определении. Таким образом,

гипернролакпшешш при НАГ, по-видимому, связана с нарушением пшоталамо-гнпофизариых взаимоотношений при больших размерах аденом и имеет, возможно, непостоянный характер (так называемая транзиторная пшерггролакшпемии).

Сывороточные концентрации СТГ у больных НЛ1" были низкими ( средним уровень 0.9+1.7 нг/мл ), кроме одной больной, у ко торой была обнаружена высокая сывороточная конисшрания СП" - 79.0 иг/мл (норма 0-10 нг/мл) при отсутепши клиники акромегалии. Концентрации корппола ( К ) в кропи в утренние часы были у исследованных больных п пределах нормы, кроме трех больных, клинически имеющих картину пангипошпуигаризма, у которых концентрация кортшола была низкой - от 19 до 82 пмоль/л, при норме от 130 до 630. Однако, концентрат»! свободного К суточной мочи у 12 больных НАГ, не имеющих гаптики надпочечникотюн недостаточности, была ниже нормы - 88.7±29.2 имоль/л . Анализ показал, что низкую концентрацию свободного К суточной мочи имели больные с большими размерами аденом гипофиза и в послеоперационном периоде они нуждались в заместительной терапии глюкокоргакоиднымн гормонами. У всех больных с зндоселпярной аденомой концентраты свободного кортазола суточной мочи была нормальной - 178.7±87.6 имоль/л ( р < 0.001 ). У двух больных с эндосупрапараселлярной аденомой и субнормальными концентрациями свободного К суточной мочи была проведена функциональная проба с сцнактеиом-депо з дозе 100 мкг, по котором была установлена относительная пздпочечникопая недостаточное!:,. Таким образом, по-видимому, у больных НАГ, имеющих большие аденомы гипофиза, снижается кортпкотрофная функция гипофиза. У женщин с НАГ', помимо наличия аденомы гипофиза без клиники эндокринных нарушений - п 21% случаев, выявлены два варианта развития заболевания: 1. начало с нарушения менструального цикла по типу олнго-опсоменореи (57%) , при котором в 88% выявляется синдром полшснстозных яичников. Клиника нередко доп лтшется галактореей ( 35% ), а при исследовании гормонов сыворотки крови обнаруживается умеренная гиперпролактенемня. 2. заболевание начтгается с резкого прекращения менструаций, без предшествующего нарушения менструального цикла ( 22% ) . У этих женщин выявляются признаки гипоэстрогенемич - гипоплазия матки и янчшосов, т.е. развитие вторичного пптогонадизма. Величина отношения ЛГ/ФСГ у больных с полккистозом и без полшсистоза

яичников было соответственно 2.7±1.4 ( от 1.4 до 4.5 ) и 2.47±!.3 и достоверно не отличалось ( р > 0.05 ) между двумя этими группами. Клинически у мужчин, также как и у жешпин. помимо наличия аденомы гипофиза без клиники эндокринных нарушении ( 36% ), выявляется два варианта развития заболевания при НЛГ: начало заболевания в обеих случаях с снижения либидо, вероятно, снята]того с умеренной гинерпролактипемией, но при 1 варианте уровни гонадотропинов высокие ( чаще ФСГ' ) или в пределах нормальных значений, половые железы увеличены в объеме или не изменены ( 37% ), а при 2 варианте выявляются клинические и биохимические проявления вторичного гиногонадизма ( 27% ) - низкий уровень гонадотропинов, Т сыворотки крови и гипоплазия яичек, развшие которого, возможно, связано с механическим воздействием на пшофиз опухоли или секрецией биологически измененных гормонов. При углубленном анализе оказалось, что больные мужчины, которых беспокоило только снижение либидо, имели повышенный уровень иммунореактивного Ш'Л, а больные, жалующиеся на снижение либидо и потенции имели как повышенный уровень иммунореактивного Ш'Л, гак и низкую концентрацию тестостерона. У всех этих больных отмечалось снижение градаций СФМ ниже "3" во всех 10 показателях и СФМ имела вид, аналогичный больным с пролактиаомой ( Г.И. Козлов, 1990 ), что также говорит в пользу первостепенной роли пшерпролактинемин в развшии расстройств половых функций у мужчин, больных НАГ.

Таким образом, на основании выявленных клинических особенностей у больных с НАГ, можно выделить следующие клинические варианты "неактивных" аденом гипофиза: 1. без клиники эндокринных нарушений ( клинически "неактивная" ); 2. с половыми нарушениями у женщин ( галактореей, олиго-опсомснорееи, поликистозными яичниками ) и у мужчин ( снижением либидо, потенции ); 3. с пшопитуитаризмом ( . гапогонадизыоы, гипотиреозом, пшокортицизмом ).

Гиноталамо - шпофизараые взаимоотношения upa НАГ Фармакодинамическая проба с гонадолиберииом. Анализ результатов пробы с гонадолиберииом показал, что у здоровых женщин максимальное увеличение ЛГ на стимуляцию отмечается на 40 минуте пробы, ФСГ - на 60. Величина максимального прироста реакции ( сумма разности между максимальным значением и исходным уровнем

гормона и каждой исследованной точке ) составили для ЛГ - 40.2+10.4 Ед/л, ФСГ - 21.0+5.4 Ед/л. У женщин, больных ПЛГ, 1-й 1руппы ( с синдромом полнкисюзных яичников ) исхо;о!ое содержание ЛГ ( 12.3± 4.2 ¥.:\1л ) достоверно выше, чем в контрольной группе ( 7.3±2.6 Ед/л, р<0.05 ) и у больных 2-й грушш ( с вторичным гипогонадизмом ) - 4.1 ±1.5 Ед/л, р<0.05. Максимальная реакция ЛГ на введение ГнРГ в 1-й группе была значительно выше ( 50.1±31.1 Ед/л ), чем в контрольной 1руппс ( 22.3+6.2 1'!д/л ) и по 2-й группе ( 9.3±2.3 Ед/л ). В течение всего времени проведения теста содержание ЛГ в крови больных 1-й группы было достоверно выше, чем в остат>ных группах (рис. I ). Реакция ЛГ на введение ГнРГ во 2-й группе больных была низкой. Изучение реакции ФСГ на введение ГнРГ у женщин показало, что исходное содержание <Г>СГ у больных 1-й и 2-й групп ( соответственно 3.617.7 Е,ч/л и 2.8+1.4 Ед/л ) достоверно ниже, чем у здоровых женщин ( 7.2±3.3 Ед/л ). В отличие ог 1-й и контрольной групп у больных 2-й группы отмечается сдвиг времени максимального ответа ФСГ на введение ГнРГ с 60-й к 90-й минуте. Ответ ФСГ на введение ГнРГ снижен у больных как 1-й, так и 2-й групп. На 60-й минуте в 1-й группе и на 90-й минуте во 2-й группе больных содержание ФСГ было соответственно 8.3±5.3 Ед/л и 7.7±2.3 Ед/л, что достоверно ниже, чем у больных контрольной группы (16.8±3.4 Ед/л).

Таким образом, у больных женщин 1 группы введение ГнРГ выявило гипсрершческнй ответ ЛГ ( максимальное увеличение в 4 раза, в норме - 3 раза ), пролонгированный характер реакции ( уровень ЛГ не возвращался к исходным на 120 мин, как в норме) и его повышенный пшофизарный резерз ( ДЛГ=141.7±28.8, р < 0.01 ). Реакция ФСГ, в этой группе больных, по сравнению с контрольной, была гипоергичесхой, с несколько пониженным пшофизарньш резервом ( ЛФСГ=!5.6±5.5, р < 0.02 ). У больных женщин с НАГ и гнпогонадизмом введение ГнРГ обнаружило низкий ответ как ЛГ', так и ФСГ н низкий шпофнзарный резерв гонадотропниов ( ЛЛГ=30/>+ '9.8 , ? < 0.05 и ДФСГ=15.2±3.6, р < 0.02 ). Необходимо гак :г:с отметить, что у одной больной с эндоселлярпой аденомой гипофиза и ггфсутазмом, сохраненным менструальным циклон, без признаков изменения яичников по УЗИ и высокими сивороточни ми Т и Эг выявлена такая же реакция ЛГ, как и у больных НАГ с полгкистозом яичников.

У мужтии исходное содержание ЛГ ( 8.5±4.0 Ед/л ) у больных 1-й группы ( нормальное состояние половых желез ) было выше, чем в

и

ЛГ

Рвс.1 Дниамкка уроакн ЛГ в ФСГ в ход« нробгл 6 ГиРГ у ссшцеп, больших НАГ п в контрольной 1ру1ше.

контрольной группе ( 6.513.3 Ед/л ), но статистически недостоверно -

IS

p>0.05, а у бо льных 2-й группы ( с вторичным гнпогснаднэмом ) - 2.91 1.0 Ед/л, р<0.05, достоверно ниже, чем в контрольной и 1-й группах. Максимальная реакция ЛГ на ни еден и с ГнРГ' в 1-й грутше наблюдалась на 20-й минуте, а п контрольной группе на 40-й, и была п 1-й ipynne значительно выше ( 32.4+11.9 Ед/л ), чем в контрольной " ipynne ( 19.414.5 Ед/л ) и по 2 й группе ( 7.4+5.4 Ед/л ). Реакция ЛГ на введение ГнРГ у мужчин во 2-й ipynne была такой же низкой как и у женщин.

Изучение реакции ФСГ на введение ГнРГ у мужчин показало, что исходное содержание ФСГ у больных 1-й и 2-й групп ( соответственно 2.010.9 Ед/л и 1.6±0.5 Ед/л ) достоверно ниже, чем у здоровых мужчин ( 5.912.6 Ед/л). Ol не г ФСГ на введение ГнРГ снижен у больных ках 1-й, так и 2-й групп. На 60-й минуте в 1-й группе и во 2-й группе больных содержание 'ММ" было соответственно 5.2+3.4 Ед/л и 2.210.3 Ед/л, что достоверно ниже, чем у больных контрольной группы ( 12.313.7 Ед/л). Таким образом, у мужчин с нормальным состоянием половых желез и Т сыворотки крови ( 1 группа) после введения ГнРГ отмечалась гиперергаческая реакция ЛГ, с повышением резервов гипофиза ( Л ЛГ=50.1116.0 , при норме ЛЛГ=28.4111.3 Ед/л, р < 0.05 ), и с извращением реакции ( максимальное увеличение было зарегистрировано на 20 минуте, в норме на 40 минугс). Реакция ФСГ была низкой, как и его пшофизарные резервы ( АФСГ = 7.0512.05 Ед/л, в норме ЛФСГ= 14.918.3, р< 0.05 ). В группе мужчин с гипогонадизмом ( 2 группа ) обнаружены низкие пшофизарные резервы и ЛГ, и ФСГ ( соответственно ДЛГ=9.713.5 и ЛФСГ-1.5Ю.8 ) и гнпосргнчсскис реакции гоиадотротшов. У больного, с исходно высоким ФСГ сыворотки крови, реакция как ЛГ, так и ФСГ на введение ГнРГ была низкой, что находят так же в своих исследованиях Barreiros Е., 1991 и Miura., 1985 при активных гонадотрофных аденомах.

Таким образом, результаты проведенных исследований показали, что как у мужчин, так и у женщин, больных НАГ, в зависимости от состояния половых желез, определяются два типа реакции ЛГ на введение ГнРГ. При наличии полшшетоза яичников у женщин и нормального состояния половых желез у мужчин - гмперсргичсская, с высоким гипофизарным резервом, обусловленная, вероятно, повышенной чувствительностью гипофиза к ГнРГ и отражающая повышение гонадотропной функции гипофиза при активности гонад. При наличии клинических и биохимических признаков

If»

гипогонадотрогсюго гипогонадизма наблюдается пшосршческая реакция ЛГ на введение ГнРГ, с низким шпофизарным резерном как ЛГ, так и ФСГ, обусловленная или снижением чувствительности гонадотрофов на стимуляцию ГнРГ, в условиях механического сдавления опухолью нормального аденогипофиза, или пролонгированного дефицита ГиРГ, в условиях разобщения от гипоталамуса ( эффект пересеченной ножки ), приведшего к снижению секреции ЛГ/ФСГ. Возможно мгухоль секрсгирует измененные изоформы гонадотропинов или субъсдиниц, которые не обладают биологической активностью и не определяются радиоиммунологическими методами.

Фармакодипамнчсская проба с тиролибернном ( ТРГ ). Реакция гоиадотропииоа. В связи с поставленными в исследовании задачами, у здоровых пациентов и больных НАГ были определены концентрации гонадотропинов в ходе пробы с П'Г. По результатам пробы с ТРГ, у здоровых, исследоватшых нами, происходило увеличение ЛГ в среднем на 48% от исходного, а ФСГ на 42%, поэтому увеличение более чем на 50% для ЛГ и ФСГ считалось значительным. Значительное увеличение ЛГ и ФСГ было выявлено у 4 больных, ЛГ у 7 больных и ФСГ - только у 2 .больных НАГ ( таблица 3 ). В нашем материале более часто, в ответ на ТРГ, происходило увеличение ЛГ ( у 11 больных ), вероятно, ввиду более частой перекрестной реакции ЛГ и сс-субъединицы при определении концентрации этого гормона радиоиммунологичеким методом.

Таким образом, у 13 болышх из 23 ( 56.5% ) отмечалось повышение уровней сывороточных гонадотропинов на введение ТРГ. По данным электронно-микроскопического исследования среди них были больные и с нуль клеточной аденомой, и онкоцитомой, и неклассифицированной аденомой. Вероятно, опухолевые клетки могут обладать внутренними дефектами, которые объясняют этот парадоксальный отаст гонадотропинов, а наличие ТРГ-рецепторов с атипичными характеристиками и/или измененные сигнал-Трансдукционные пути являются его потенциальными механизмами. Таким образом, парадоксальный отаст гонадотропинов в ответ на введение ТРГ не зависит от ультраструктуры аденомы и, по-видимому, говорит об изменении рецепторного аппарата опухоли, когда гонадотропины сскретаруются на н(специфический стимул ( в данном случае ТРГ).

Реакция ПРЛ. Для пациентов контрольной группы была характерна

Таблица 3.

Кошгеггграини гонядотроиипов ( Ед/л ) иа пробе с ТРГ а их % увеличения от доходного уровня. *

N иол •о^рал лг */• уйелнч. ЛГ •КГ <кт

1 ж 28 5.6-11.8 111 ' 3.1-4.7 52«

2 ж 23 4.3-4.0 6.1-6.3 _

3 ж а 5.2-5.5 5 2.7-3.7 37

4 ж 40 4.0-4.3 8 3.0-3.2 7

ж 34 3.6-6.0 67 • 2.2-2.9 32

6 ж ;<> 3.5-5.9 69 * 3.2-3.7 _

7 ж 27 4.2-12.5 198 • 1.4-3.2 129 •

8 ж 22 10.3-16.5 60 • 4.4-3 8 _

9 ж 46 12.4-13.0 5 3.8-4.4 16

10 ж 33 11.5-21.9 90- 5.0-4.8 .

II X 37 5.7-7.5 32 2.6-9.7 273*

12 ж 41 3.0-10.8 260 * 2.2-4.6 199«

13 ж 42 _ _

М ж 43 9.6-10.6 19 2.3-3.2 39

15 ж 53 15.3-23.7 55 • 57.6-51.4

16 ж 54 22.5-27.9 ! 24 50.2-51.4 2

17 ж 54 _ _

1 я 23 5.2-5 6 8 1.3-3.2 146«

2 м 45 3.3-8.2 143* 4.3-5.5 23

3 м 52 14.7-14.4 . 7.1-7.5 6

4 . И 55 7.9-8.6 9 3.2-4.3 34

5 И 34 4.9-7.6 55* 1.8-4.9 172«

Ь м 45 2.6-3.4 31 2.3-3.3 43

7 м 34 4.7-4.8 2 19-3.2 10

8 и 61 6.9-10.8 57' 52.5-60.5 15

9 и 43 _ _

10 м 41 _ _

П м 46 _ —

* - значительное увеличение

высокая реактивность секреции ГП'Л в отпет на действие ТРГ - на 20

мнн пробы содержание ПРЛ в кропи доmu ало максимума, увеличилась в 9 раз у женщин , у мужчин - в 7 раз. У больных с НАГ как с нормопролактинемией, гак и гнпернролакзинсмией ( у женщин и у мужчин ), введение ТРГ приводило так же к повышению концентр.!ции ПРЛ, но оно оказалось достоверно ниже, чем в контрольной tpyrme. Максимальный уровень гормона в контрольной группе составил 2602±368 Мсд/л. У пациентов с нормопролакшнемией и шпернролактинемией максимальные показатели ПРЛ также были зарсгестрнрованы на 20 мин пробы и составил!! соответстаешю 1184+423 и 1411+689 Мсд/л ( р < 0.05 но отношению к контрольной группе ).

1'кс, 2

Отсгт ПРЛ на ТРГ у больных НАГ

»00 800 700

соо

500 400 300 200 100 О

1 (1 1

Т7 h а fx | I ! ""3 ; , 1 Гк fl t 1 . Laid

40 60 время

$0

J

□контроль ОЕПРЛ

игпрл

'I т ■ -vi ü «jw^i. ¿j

Между группами с нормо- и пшеряролактЕшемией получено достоверное различие: по абсолютным значения» только на 40, 60 мин пробы, а по % прироста к базальному уровню ПРЛ во всех точках пробы ( рис.2 ).

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что у больных с HAI', независимо от базального уровня ПРЛ, отмечается нарушение секреции ПРЛ в ответ на введение ТРГ, связанное, по-видимому, с снижением тонуса дофаминергаческой регуляции. У больных с базальной гипсрпролактинсмией эти нарушения более выражены.

Реакция 777'. Выявлено, что введение ТРГ вызывает у больных ИЛГ с эутирсондным состокнем шестикратное увеличение секреции ТГГ и реакция не оьчичаегся у больных НАГ и пациентов контрольной фушты. У больных и здоровых отмечается достоверный подъем секреции гормона на 20 мин пробы, максимальная концентрация гормона üiмечена на <40 мин. При анализе индивидуальных данных у больного с аутоиммунным тнреоидитом, у которого базальная концентрация TT Г была повышенной - 3.41 Мед/л ( при верхней ф.шице нормы 2.9 ), реакция ТТГ на ТРГ оказалась пшерершческой, а у больного с клиникой пашттопитуитаризма реакция ТГГ на ТРГ была гииоершчсской и замедленной, >по соответствует данным П.Т. Сгарковон 1989, G. Besser 1989, С. Burke 1991.

Флрмщголшшмнчсская проба с парлоделом. Реакция ¿онадотрог.ииов. У здоровых людей не было достоверного снижения гонадотропипои в ответ па прием парлодела. У четырех больных ( 29% ), все они были женщины, получено достоверное снижение в 2 раза ЛГ через 4 часа после приема парлодела. У одной болт,пой с транзиторной пшерпролактинсмисй и субнормальной концентрацией ЛГ, положите;п.ной реакцией ЛГ на острую нафузку нарлодслом, консервативная терапия парлоделом в суточной дозе 7.5 мкг о теченш! года привела к исчезновению парзееллярного роста аденомы. Упитывая наши наблюдения и данные J. V/ass 1982, D. Johnston 1981, М. DTmden 1985, Т. Takahashi 1984 но эффективности бромохриптина з ряде случаев, мы думаем, что проведение пробы с парлоделом, с последующим определением гоиадотропниов, показано больным НАГ, имеющим небольшие аденомы или которые не могут бьпь прооперированы по тем или иным причинам, для оценки эффективности возможной консервативной терапии парлоделом. Реах'.пт ПРЛ. В реакции ПРЛ, при острой нагрузке парлоделом, было получено достоверное снижение концентрации ПРЛ в крови через 2 и 4 часа как в контро.гыюй группе, так и у больных и с нормо-и с гиперпролактпнемиен. Наибольшее снижение концентрации было отмечено на 4 часу пробы - уровень ПРЛ уменьшался в 3 раза по всех группах.' При сравнении процента снижения уровня ПРЛ между группами с нормо- и пшерпролактинсмисй и с контрольной фуппой, •;с было получено различий. Учитывая данные М.И. Налаботкина 1983, Г.А. Герасимова 1990, G. Besser 1991 о том, что у больных с макропролактнномами на пробе с парлоделом отмечается отсутствие существенных сдвигов в концентрации ПРЛ в крови, т.е. имеется

рефрактерность клеток опухоли к дофаминсртичсскому агонисту, делает возможным использование пробы с парлодслом, при наличии макроаденомы и умеренной пшерпролактинемии, для дифференциальной диагностики между гиперпролактинсмией функционального и секреторного характера.

Реакция ТТГ. У больных НАГ происходило достоверное снижение концентрации 1ТГ на 4-ом часу после приема парлодсла, но значительно меньше чем в контрольной группе. Процент снижения ТТГ у пациентов с НАГ через 4 часа после приема парлодела был статистически достоверно меньше ( 38±18 % ), чем в контрольной группе ( 64±7 % , р < 0.05 ) . Это, вероятно, говорит о снижении чувствительности тиреотрофов к дофаминсргичсским агонистам У больных НАГ.

Суточные биоритмы. Гонадотропшш. Исследования суточных колебаний содержания ЛГ и ФСГ в сыворотке крови здоровых и больных НАГ показали, что они не имеют циркадианного ритма, результаты средних абсолютных значений концентраций Л Г и ФСГ и среднего процента отклонения от их среднесуточной концентрации были статистически недостоверны (р > 0.05 ).

Рнс.3

Днподнка секреции ПРЛ в течении суток у

больных НАГ п зависимости от размера

• опухоли

60

40 ----*

20 «■—ф— контроль £

0 —О— 1 Группа £

вВо-^^^д^ср^^ гэТоо. 4.оо —А—>2 группа £

-20

-40

*ремя

IIРЛ. Выявлено, что у больных с интраселлярной и среднего размера аденомой (1 группа) статистически достоверно (р < 0.05), по среднему

л

проценту отклонения от среднесуточной концентрации, имелся ночной пик ПРЛ, а у больных с большими и П!гаагскими аденомами (2 группа) он отсутствовал (рис. 3). Таким образом, у больных НАГ, при наличии большой или гигантской аденомы, видимо, при полюм сдапленни опухолью ножки гипофиза, происходит нарушение птпотатамо-шпофнзарпых взаимоотношений, в результате которого нарушаются суточные колебания ПРЛ.

77Т. Суточные колебания урошшей 'ГТГ у здоровых людей п нашем нсследоианин характеризовались снижением концентрации гормона в крови в дневное время ( 1.1±0.5 Мед/л) с последующим повышением и пиком п 23 часа ( 2.7±0.8 Мед/л, р < 0.05 ). Такая же динамика колебаний ТТГ имелась у больных с НАГ ( соответственно 1.410.7 и 2.4±0.5 Мед/л, р < 0.05 ). Нами не выявлено нарушения биологического ритма этого гормона у больных НАГ.

Рсцидншл НАГ н состояние больных в отдаленный послеоперационный период Рецидив заболевания после хирургического лечения установлен у 38 больных ( 49% ) - 20 мужчин и 18 женщин. Наибольший процент рецидивов выявлен нами в группе нуль-клеточных аденом - 58%, затем одинаково часто рецидивируют как ошеоцитомы, так и недифференцированные аденомы - 46 и 44% соответственно. У некоторых больных за анализируемое время было несколько повторных операции. Чаше новторым оперативным вмешательствам ноднергались больные с нуль-клеточной аденомой. Среднее время развития клинических признаков рецидива достоверно не различалось по группам и было 6.9±3.6 лет ( от 1 года до 16 лет ). Клиническими признаками рецидива аденомы в большинстве случаев было снижение зрения. В той или иной степени гипопитуитаризм, присутствовавший у больных до операции, сохранялся и после операщт. Наблюдалось увеличение числа больных с пат-ипопитуитаризмом. Так, до операции, из 77 больных, панпшотпуитаризм был у 4 больных, после операции количество больных увеличилось до 33, т.е. количество больных с панппгопитуитаризмом после операции увеличилось на 38%. Так же увеличилось на 19% количество больных с пшсрпролактинсмисй, в условиях которой у мужчин, несмотря на заместительную терапию мужскими половыми гормонами, яосстановлеття половых функций не происходило и только назначение ' парлодсла способствовало

нормализации этих функций. Мссахарный диабет после операции выявлен у 37 больных ( 48% ) и в большинстве случаев ( 40 % ) это осложснис сохраняется по настоящее время. Заместшсльная гормональная терапия ( в основном тирсоидными препаратами и синтетическими пиококортшчостсроидами ) требовалась после операции 51 больному ( 66% ).

ВЫВОДЫ

I. "Нештатные" аденомы гипофиза характеризуются следующими вариантами клинических проявлений: 1) отсутствием клиники эндокринных нарушений - клинически "неактивные": 2) нарушением половых функций у мужчин и женщин; 3) клиникой гипонитуитаризма (пшогопадизма, гипотиреоза, гипокоргицизма). Наиболее частыми первыми признаками заболевания у больных НАГ являются: у мужчин - снижение либидо ( 74% ), у женщин - олиго-амеиорея (79%), которая в 30% сочетается с галакторсей.

II. Клиническая картина у больных "неактивными" аденомами гипофиза не зависит от морфофушшиональной характеристики опухоли. При электронно-микроскопическом исследовании "неактивные" аденомы гипофиза представляют собой неоднородную группу опухолей гипофиза: активные и немые гонадотрофные, немые соматотрофные, нуль клеточные аденомы, онкоцитомы, аденомы гипофиза из недифференцированных и нсклассифшшруемых клеток. Наиболее часто встречается нуль клеточная аденома ( 40% ).

III-. При исследовании пшоталамо-гонадотрофных ьзаимоотношеиий у больных "неактивными" аденомами гипофиза ьыявлено:

1. Высокие или субнормальные базальные уровни гонадотропшюа крови у 29% больных.

2. В зависимости от состояния половых желез, два типа реакций ЛГ на введение гонадолиберина,: а) гиперергическая реакция с увеличением резервов ЛГ у женщин с полшшетозными яичниками и у мужчин с нормальным состоянием половых желез; б) пшоергическая реакция ЛГ с уменьшением его резервов при проявлениях вторичного пшогопадизма. Гипоергическая реакция ФСГ на введение гонадолиберина и его низкие пшофизарные резервы в обеих ipyimax.

3. Значительное повышение уровней гонадотропинов • в ответ на введение тиролиберина у 57% больных "неактивными" аденомами гипофиза, которое не зависит от ультраструктуры аденомы и по-

видимому, говорит о нарушении рецегггорного аппарата этих опухолей.

IV. У больных НЛГ выявлены нарушения пролактогрофной функции гипофиза:

1. У 68% больных встречается умеренная пшерпролактинемия, которая носит функциональный характер ( связана с нарушением пшоталамо-пшофизарных взаимоотношений при больших размерах аденом ) , что подтверждается результатами пробы с парлоделом, на фоне которой у больных "неактивными" аденомами гипофиза наблюдается снижение уровня ПРЛ более чем на 50%, как и у здоровых людей.

2. У больных "неактивными" аденомами гипофиза как с нормо-, так и с гннернролактинемией, наблюдается снижение реакции ПРЛ на стимулирующее действие тиролнберина, которое свидетельствует о нарушении дофаминергической регуляции и более выражено при гиперпролактинемии.

3. Выявлено отсутствие суточного биоритма ПРЛ у больных "неактивными" аденомами гипофиза, наблюдающееся при больших и гигантских аденомах.

V. При исследовании пшоталамо-гиреотрофных взаимоотношений у больных "неактивными" аденомами гипофиза обнаружено снижение реакции ТТГ в ответ на острую нагрузку парлоделом, свидетельствующее о низкой чувствительности тиреотрофов к дофаминергическнм агонистам у больных "неактигшымн" аденомами гипофиза.

VI. У больных с "неактивными" аденомами гипофиза выявляется высокий процент рецидива заболевания после хирургического лечения ( 49% ). Время развития рецидива в среднем составляет 7 лет. По данным электронной микроскопии наиболее часто рецидивирует ( 53% ) нуль клеточная аденома.

Практические рекомендации

1. Необходимо комплексное клиническое обследование (тщательный сбор анамнеза, оценка состояния половых желез ¡1 половых функции, ; I сир о о фталь м оло глчсско с и рентгено-раднографичсское

исследования, определение тройных гормонов аденогнпофиза с использованием функциональных проб ) у больных, с предварительным диагнозом "неактивной" аденомы пшофта.

2. Снижение уровней гонадотропинов на фоне острой нагрузки парлоделом у больных "неактивными" аденомами гипофиза может служить возможным критерием оценки эффективности консервативной терапии допаминовммн агонистами.

3. При макроадспомс пшофиза, в случаях се сочетания с умеренной гиперпролактинемией, проба с парлоделом может бьпъ использована для дифференциальной диагностики между органическим и функциональным характером гиперпролактиксмии.

4. Все пациенты с "неактивной" аденомой пшофиза после оперативного лечения должны находи лься на диспансерном наблюдении, так как у 66% из них в отдаленном постопсрационном периоде развиваются симптомы пшофизарной недостаточности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛНКОВЛ1 ПШХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Hyperprolactinemia on the patients with nonfunctioning pituitary adenomas ( V.Vax, E. Marova, S. Kasumova, N. Goncharov, B. Kadashcv). Neuroendocrinology VI international prolactin congress Paris -cite des sciences la villette. Abstracts, 1993, F 9, p. 31.

2. Clinically nonfunctioning pituitary adenomas (CNFPA): relation to levels of pituitary hormones in vivo and its responses the TRH-, GnRII-, Parlodel tests ( V. Vax, E. Marova, N. Goncharov, B. Kadashev ). Europcn J. Enocrinology. - 1994. - Vol. 130. - Suppl. 2. - P. 146.