Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Клиническая характеристика клещевых микст-нейроинфекций, ассоциированных с моноцитарным эрлихиозом человека у детей

На правах рукописи

ПИНЕВИЧ Ольга Сергеевна

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕЩЕВЫХ МИКСТ-НЕЙРОИНФЕКЦИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С МОНОЦИТАРНЫМ ЭРЛИХИОЗОМ ЧЕЛОВЕКА У ДЕТЕЙ

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Иркутск - 2009

003481002

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель - доктор медицинских наук

Попонникова Татьяна Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Горбачева Светлана Михайловна,

доктор медицинских наук, профессор Жукова Наталья Григорьевна

Ведущая организация - ГОУ ВПО «Новосибирский

государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится « 2009 года в часов на засе-

дании диссертационного совета ДМ 208.031.01 при ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 664079, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан « е>'<ггя /др2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

СТАРОДУБЦЕВ А. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Исследования последних лет показали, что клещи рода Ixodes могут быть переносчиками как широко известных вируса клещевого энцефалита и боррелий, так и эрлихий, анаплазм и других патогенных для человека возбудителей. Клинические особенности поражения нервной системы при микст-инфекциях различной этиологии, передающихся иксодо-выми клещами, изучены недостаточно.

В настоящее время уже описаны как отдельные случаи, так и серии наблюдений микст-инфекций в Европе, Америке и России. Наряду с моноинфекциями возможны различные сочетания клещевого энцефалита (КЭ), иксодовых клещевых боррелиозов (ИКБ), моноцитарного эрлихиоза (МЭЧ) и гранулоцитарного анаплазмоза (ГАЧ) [Григорян Е. В., 2002; Barton L. L., 1990; Lebech А. M., 1998; Magnarelli L. A, 1998; Bjorsdorff A., 1999; Hilton E., 1999; Thomas V., 2001; Sirigireddy K. P., 2005; Zeman P., 2007]. Официальная регистрация МЭЧ и ГАЧ на территории России отсутствует, поэтому представления о распространенности, клинических особенностях данных моно- и микст-инфекций еще не сформированы.

Первые сведения о клинических проявлениях, полученные на основе анализа отдельных случаев заболевания у взрослых, представлены описаниями соматических проявлений, не отражают частоту и характер поражения нервной системы и возрастные особенности данной патологии [Коренберг Э. И., 1999; Григорян Е. В., 2002; Сидельников Ю. Н., 2002; Standaert S. M., 1995; Yevich S. J., 1995; Paddoc С. D., 1997; Batzing-Feigenbaum J., 2002; Zeman P., 2002; Arnez M., 2005; Lotric-Furlan S., 2006]. Поэтому разработанные диагностические критерии ГАЧ и МЭЧ нуждаются в совершенствовании [Ананьева Л. П., 1990,1993; Коренберг Э. И., 1998,2000; FlissiakR., 1996].

Высокий уровень заболеваемости передающимися иксодовыми клещами инфекциями в Кемеровской области, наличие в структуре данной патологии серонегативных к КЭ и ИКБ лихорадочных состояний и различных форм поражения нервной системы позволяют предполагать, что в регионе могут встречаться заболевания другой, в том числе эрлихиозной, этиологии. Ранее диагностика эрлихиозов в регионе не проводилась. Недостаточная изученность особенностей поражения нервной системы при МЭЧ, ГАЧ и микст-эрлихозной инфекции у детей определила цель данного исследования.

Цель исследования: изучить клинические особенности поражения нервной системы при клещевых микст-инфекциях, ассоциированных с эрлихио-зами человека у детей.

Задачи исследования:

1. Выявить эрлихиозы и ассоциированные с ними микст-инфекции у детей в Кемеровской области.

2. Определить клиническую и этиологическую структуру клещевых микст-инфекций с поражением нервной системы у детей.

3. Изучить клинические проявления острого периода микст-инфекции,' ассоциированной эрлихиозами, в сравнительном аспекте с моноинфекциями.

4. Оценить уровень эндотоксинемии в динамике заболевания при различных этиологических вариантах и клинических формах клещевых инфекций с помощью люциферазного теста.

5. Определить принципы диагностических и лечебных мероприятий при острых клещевых инфекциях с поражением нервной системы с учетом этиологического разнообразия и патогенетических особенностей.

Научная новизна. Выяснена этиологическая структура инфекций с поражением нервной системы, передающихся иксодовыми клещами, с учетом впервые выявленных в Кемеровской области заболеваний. Выявлена значительная распространённость МЭЧ и ГАЧ у детей в одном из наиболее активных эндемичных по клещевым инфекциям очагов. Впервые уточнены серологические варианты микст-инфекции и их клинические проявления у детей в сравнении с моноинфекциями ИКБ, КЭ, МЭЧ и ГАЧ.

Впервые в России представлены клинические наблюдения эрлихиозной инфекции у детей, возможность и формы поражения нервной системы при данной патологии. Выявлено, что наиболее тяжёлые формы поражения нервной системы (менингит и энцефалит) развиваются при инфекциях смешанной этиологии, передающихся иксодовыми клещами инфекциях. Частое присоединение соматических проявлений (абдоминальный синдром, диспепсический синдром) затрудняет диагностику поражения нервной системы.

Установлено, что для детей характерен высокий уровень общей эндотоксинемии. Изменение люциферазной активности не зависит от этиологии и отражает степень выраженности и динамику эндогенной интоксикации, что может служить для определения прогноза течения заболевания и оценки эффективности терапии.

На основании полученных данных предложены принципы клинико-серо-логической диагностики инфекций, передающихся иксодовыми клещами.

Практическая значимость работы. Практическое значение результатов диссертационного исследования заключается в повышепии эффективности диагностики и лечения пациентов с инфекциями, передающимися иксодовыми клещами. В процессе работы впервые на территории Кемеровской области были применены методы комплексного диагностического исследования моно- и микст-инфекций, передающихся иксодовыми клещами, у детей Кемеровской области. Разработаны рекомендации практическому здравоохранению, в которых изложены принципы диагностики, комплексного и дифференцированного лечения различных форм острых микст-инфекций с учётом этиологических и клинических особенностей у детей. Полученные данные позволяют внедрить методы комплексной диагностики клещевых инфекций с поражением нервной системы, с оценкой степени выраженности синдрома

эндогенной интоксикации в клиническую практику неврологических отделений, инфекционных и педиатрических клиник. Обоснована необходимость дифференциальной диагностики КЭ, ИКБ, МЭЧ и ГАЧ путем проведения серологического обследования при возникновении общеинфекционного синдрома, менингеальных проявлений и очагового поражения нервной системы, развившихся в период активности иксодовых клещей.

Полученные в ходе исследования данные о степени выраженности эндогенной интоксикации при различных клинико-этиологических вариантах клещевых инфекций позволят существенно оптимизировать лечебные мероприятия с целью профилактики развития тяжелых форм поражения нервной системы и неблагоприятных исходов заболевания. Исследование люцифераз-ной активности в острый период и период регресса клинических проявлений клещевых инфекций с поражением нервной системы позволяет оценить качество проводимой терапии и прогнозировать возможные исходы заболевания.,

Внедрение результатов работы. Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедрах неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, инфекционных болезней, госпитальной педиатрии Кемеровской государственной медицинской академии, в клинической практике взрослого неврологического отделения и отделения для детей с поражением ЦНС, психики и опорно-двигательного аппарата ГУЗ Кемеровской областной клинической больницы г. Кемерово.

Положения, выносимые на защиту:

1. Моноцитарный эрлихиоз человека и гранулоцитарный анаплазмоз человека занимают одно из ведущих мест в структуре инфекций, передающихся иксодовыми клещами, в Кемеровской области, протекают преимущественно в виде различных сочетаний с клещевым энцефалитом и (или) иксодовыми клещевыми боррелиозами. Применение комплексной этиологической диагностики в отношении клещевого энцефалита, иксодовых клещевых бор-релиозов, моноцитарного эрлихиоза и гранулоцитарного анаплазмоза человека позволяет повысить эффективность лечения заболеваний, возникших после присасывания клеща.

2. Клещевые микст-инфекции у детей на территории Кемеровской области характеризуются полиморфной клинической картиной, высокой частотой поражения нервной системы и более тяжелым в сравнении с моно-инфекциями течением.

3. Показатели люциферазпой активности сыворотки крови этиологически неспецифичны и отражают степень выраженности и динамику эндогенной интоксикации как проявления системного воспалительного процесса при различных клинических формах инфекций, передающихся иксодовыми клещами, с поражением нервной системы в остром периоде.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на региональной научно-практической конференции молодых учёных, посвя-

щенной 50-летию Кемеровской государственной медицинской академии (Кемерово, 2005), II научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2006), научно-практической конференции «Актуальные проблемы клещевых нейроинфек-ций» (Кемерово, 2008), научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск, 2008), IX International Jena Symposium on Tick-borne Diseases (Jena, 2007), «Vector-Borne Diseases: Impact of Climate Change on Vectors and Rodent Reservoirs» (Berlin, Germany, 2007), 26 Annual Meeting of the European society for Paediatric infectious Diseases (Graz, Austria, 2008), 4th Fred J. Epstein International Symposium on New Horizons in Pediatric Neurology, Neurosurgery and Neurofibromatosis (Eilat, Israel, 2009), 27 Annual Meeting of the European society for Paediatric infectious Diseases (Brussels, Belgium, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 28 печатных работ, в том числе в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, - 5.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных материалов, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы. Текст иллюстрирован 8 таблицами, одним рисунком. Список литературы содержит 131 отечественный и 170 иностранных источников. Весь материал собран, обработан и проанализирован лично автором.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа проводилась на базе клиники неврологии Кемеровской государственной медицинской академии - в Областной клинической больнице, в Институте экологии человека СО РАН г. Кемерово. За период 2004-2008 годов было обследовано 152 больных в возрасте от 2 до 15 лет (средний возраст 7,4 ± 0,3 года) с острыми лихорадочными заболеваниями и симптомами поражения нервной системы, возникшими после присасывания клеща или посещения мест обитания клещей, из них 88 (57,9 %) мальчиков и 64 (42,1 %) девочек. Во всех случаях оценка неврологического статуса проводилась автором.

Всем пациентам в парных сыворотках крови проводилось определение специфических антител (IgM, IgG) к возбудителю ИКБ - В.burgdorferi методом ИФА с использованием коммерческих диагностических наборов «Боррелиоз-ИФА-IgM» и «Боррелиоз-ИФА-IgG» (ООО «Омникс», С.-Петербург). Антитела к вирусу КЭ методом ИФА («Вектор-БЭСТ», г. Новосибирск). Для выявления специфических антител методом ИФА к E.chaffeensis (МЭЧ) и A. phagocytophila (ГАЧ) использовали коммерческие диагностические наборы (ООО «Омникс»,

С.-Петербург). При наличии одновременной продукции антител к возбудителям МЭЧ и ГАЧ проводилось титрование сывороток. Забор материала (сыворотка крови, ликвор) осуществлялся наЗ,5 ± 0,5 день и на 18,6 ± 0,5 день болезни. Оценка результатов проводилась по инструкции производителя. Исследования выполнены в отделе молекулярной экологии человека Института экологии человека СО РАН г. Кемерово и иммунологической лаборатории ГУЗ Кемеровской областной клинической больницы.

Определение степени выраженности эндотоксинемии с помощью люцифе-разного индекса (ЛИ) проведено у 95 детей в парных сыворотках в период разгара (Л И-1) и в динамике в период регресса клинических проявлений (ЛИИ) [Воеводина Т. В., 1991]. ЛИ равен отношению 11/12, где И - максимальная интенсивность свечения люциферазы, измеряли без сыворотки крови, 12 - максимальная интенсивность свечения люциферазы в присутствии сыворотки. Группа контроля была представлена 30 здоровыми детьми в возрасте от 3 до 15 лет (средний возраст составил 7,8 ± 0,3) без клинических и лабораторных признаков воспалительных изменений. Показатель ЛИ в группе контроля составил в среднем 1,15 ± ОД у. е. Методика была выполнена в центральной исследовательской лаборатории ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия».

Осмотр глазного дна, консультации отоларинголога и педиатра, а также общие клинические анализы крови и мочи, ЭХО-ЭГ, ЭКГ проводились всем больным в первые дни болезни. Другие дополнительные исследования (ЭЭГ, ЭМГ, исследование СМЖ, биохимические анализы крови и др.) проводились при наличии показаний.

Распределение пациентов по группам произведено в соответствии с серологическим исследованием крови и ведущим клиническим синдромом: общеинфекционным, менингеальным и энцефалитическим.

Для математической обработки объединили малочисленные группы микст-инфекций, ассоциированных с МЭЧ и (или) ГАЧ, с ведущим общеинфекционным синдромом на основе наличия продукции антител к КЭ и ИКБ, т. е. в три группы: 1-я группа объединила ИКБ и ГАЧ; ИКБ и МЭЧ; ИКБ, МЭЧ и ГАЧ; 2-я группа включала КЭ и МЭЧ; КЭ и ГАЧ; КЭ, МЭЧ и ГАЧ; 3-я группа состояла из пациентов с наличием одновременной продукции к ИКБ, КЭ, МЭЧ и ГАЧ; ИКБ, КЭ и ГАЧ.

У пациентов с доминирующими менингеальным и энцефалитическим синдромами, распределение по группам проведено в соответствии с наличием продукции антител к возбудителю МЭЧ и (или) ГАЧ.

Оценка степени выраженности общеинфекционного синдрома проводилась путем индексирования основных клинических проявлений синдрома. Основным критерием являлся уровень повышения температуры тела (37-38 °С -1 балл, 38-39 °С - 2 балла, 39-40 °С - 3 балла). При наличии симптомов интоксикации - вялости, сонливости и (или) снижении аппетита - присваивался дополнительно 1 балл. Сумму всех баллов принимали за итоговый показатель.

Выраженность общемозгового синдрома оценивалась при помощи индексирования основных клинических проявлений синдрома: интенсивность головной боли (легкая - 1 балл, умеренная — 2 балла, выраженная -3 балла), и присоединение других симптомов: несистемное головокружение, рвота гипер-тензионного характера, наличие каждого из которых оценивалось в 1 балл. Сумму всех баллов принимали за итоговый показатель.

Оценку степени выраженности менингеального синдрома проводили по наличию симптомов: ригидностизатылочных мышц, симптомов Брудзинского, Кернига, Гийена, Гордона, болезненности при перкуссии черепа, общей гиперестезии, менингеальной позы. Каждому симптому присваивался один балл, сумму всех баллов принимали за итоговый показатель.

Статистическая обработка клинического материала и полученных в ходе исследования данных проводилась общепринятыми статистическими методами с использованием программ Excel, Origin. Методом корреляционного анализа определяли сопряженность между разнородными признаками (коэффициент ассоциации - г, р < 0,05). При математической обработке использовали t-критерий (р < 0,05), среднее арифметическое (х), стандартное отклонение (S2x), коэффициент вариации (CV), ошибку (Sx) средней арифметической и коэффициент точности (CS).

2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 2.1. Клинико-этиологическая характеристика обследованных больных

Моноинфекция диагностирована в 79 (52 %/152) случаях, из них КЭ выявлен в 35 (23,5 %/152) пациентов (табл. 1, рис. 1). Моноинфекция ИКБ выявлена у 40 (26,4%/152) детей, моноинфекция ГАЧ-у 4 (2,6 %/152) человек. Заболевание проявлялось в виде общеинфекционного (у 44 чел., 28,9 %/152), менингеального (у 17 чел., 11,2 %/152) и энцефалитического (у 7 чел., 4,6 %/152) синдромов (табл. 1).

Таблица 1

Клинико-этиологическая характеристика обследованных больных

Ведущий клинический синдром

Этиологический вариант общешфек-ционный меиингеаль-ный энцефали-тический нейропатия лицевого нерва Всего

Абс., чел. .' % Абс., чел. % Абс., чел. % Абс., чел. % Абс., чел. %

КЭ 16 10,5 15 10,1 4 2,6 35 23,5

ИКБ 37 25,2 2 1,3 1 0,6 40 26,4

КЭ и ИКБ 6 3,9 4 2,6 3 1,9 1 0,6 14 9,4

ГАЧ 4 2,6 4 2,6

Окончание табл. 1

Ведущий клинический синдром

Этиологический вариант общеинфекционный менингеаль-ный энцефали-тичесюш нейропатия лицевого нерва Всего

Абс., чел. % Абс., чел. % Абс., чел. % Абс., чел. % Абс., чел. %

МЭЧ и ГАЧ 10 6,6 1 0,6 1 0,6 12 7,9

ИКБ и МЭЧ 9 5,9 1 0,6 10 6,6

ИКБиГАЧ 6 3,9 1 0,6 1 0,6 8 5,2

ИКБ, МЭЧ и ГАЧ 3 1,8 1 0,6 4 2,6

КЭ, МЭЧ 2 1,3 1 0,6 3 1,8

КЭ и ГАЧ 2 1,3 3 1,8 1 0,6 6 3,9

КЭ, МЭЧ и ГАЧ 1 0,6 2 1,3 3 1,8

КЭ ИКБ, и МЭЧ 2 1,3 2 1,3 4 2,6

КЭ, ИКБ, и ГАЧ 2 1,3 2 1,3

КЭ, ИКБ, МЭЧ и ГАЧ 3 1,8 2 1,3 2 1,3 7 4,4

Всего 101 66,7 34 22,1 14 9,4 3 1,8 152 100

Примечание. Отличий в группах не выявлено, р < 0,05.

2.2. Клинические проявления при различных клинических и этиологических вариантах клещевых микст-инфекций Гранулоцитарный анаплазмоз человека. Моноинфекция ГАЧ представлена 4 (2,6 %/152) случаями. Заболевание начиналось остро: с повышения температуры тела (в среднем 38,7 ± 0,3 °С, продолжительностью от 3 до 5 дней, в среднем 4,5 ± 0,5 дня), слабых катаральных явлений в носоглотке, бронхити-ческого синдрома. Кожных проявлений и гепатоспленомегалии у пациентов выявлено не было. Общемозговые симптомы отмечались во всех случаях и сохранялись до 5 дней (4,7 ± 0,25 дня). У двух человек выявлены менингеаль-ные симптомы (отсутствие менингита подтверждено исследованием СМЖ).

При исследовании общего анализа крови в среднем на 4,0 ± 0,8-е сутки болезни гематологические показатели красной крови соответствовали норме, в лейкоцитарной формуле выявлены относительный нейтрофильный сдвиг влево и повышение СОЭ до 20,0 ± 0,8 мм/ч. Нормализация показателей гемограммы отмечалась к 10-14-му дню болезни. На 17,0 ± 0,9-й день болезни у всех пациентов выявлены антитела класса О (коэфф. позитивности для 1,7 ± 0,6) к возбудителю ГАЧ.

В данных наблюдениях прослежено наличие катаральных явлений, умеренной головной боли и менингеальных симптомов. Присутствие умеренно выраженных общемозговых и менингеальных проявлений может свидетель-

ствовать о тяжести интоксикации, однако малочисленность наблюдений не позволяет расценивать выявленные клинические проявления как диагостиче-ски значимые симптомы.

Общеинфекционный синдром при микст-инфекциях, ассоциированных с моноцитарным эрлихиозом человека и (или) гранулоцитарным анаплазмозом человека. Микст-инфекция МЭЧ и ГАЧ диагностирована у 10 (9,9 %/101) пациентов, у 18 (16,8 %/101) человек - микст-инфекция ИКБ, МЭЧ и (или) ГАЧ, у 5 (3,9 %/101) детей - микст-инфекция КЭ, МЭЧ и(или) ГАЧ, у 5 (4,9 %/101) - микст-инфекция КЭ, ИКБ, МЭЧ и ГАЧ.

Развитие заболевания при микст-инфекциях, ассоциированных с МЭЧ и (или) ГАЧ, наступало на 3-30-е сутки от присасывания клеща (в среднем 12,4 ± 2,0-й день). При этом отмечено увеличение продолжительности инкубационного периода при микст-инфекции КЭ, МЭЧ и (или) ГАЧ и микст-инфекции КЭ, ИКБ, МЭЧ и ГАЧ в сравнении с моноинфекцией КЭ (табл. 2). Во всех случаях заболевание начиналось остро с повышения температуры тела до фебрильных цифр. У 3 (16,6 %/18) пациентов при микст-инфекции ИКБ, МЭЧ и (или) ГАЧ и у 3 (60 %/5) человек при микст-инфекции КЭ, ИКБ, МЭЧ и ГАЧ зафиксировано двухволновое течение лихорадки (табл. 2). Кожные проявления развивались редко как при моноинфекциях, так и при микст-инфекциях. Клещевая мигрирующая эритема отмечалась у 4 (22,2 %/18) пациентов (микст-инфекция ИКБ, МЭЧ и(или) ГАЧ) и сохранялась от 1 до 11 суток (в среднем 7,8 ± 0,8 суток).

Катаральные явления в носоглотке обнаружены у 18 (47,3 %/38) человек. Гепатоспленомегалия, бронхитический синдром, свойственные, согласно данным литературы, моноинфекциям МЭЧ и ГАЧ, выявлены не были.

Преходящие неврологические нарушения в виде умеренно выраженного общемозгового синдрома наблюдали во всех случаях рассматриваемой микст-инфекции, они сохранялись в среднем 3,6 ± 0,5 дня. В случаях сочетания общемозговых и менингеальных симптомов (5 чел.; 13,2 %/38) проводилось исследование СМЖ, в котором воспалительные изменения выявлены не были. При исследовании общего анализа крови в дебюте заболевания анемии, типичной по данным литературы для моноинфекции МЭЧ и ГАЧ [Коренберг Э. И., 1999; Григорян Е. В., 2000; Афанасьева М. В., 2006; Barton L. L., 1992; Dumler J. S., 1993, 2007; Bakken J. S., 1994, 1996], выявлено не было (табл. 2). Содержание лейкоцитов в периферической крови соответствовало норме у

5 (13,2 %/38) пациентов, у 8 (21,1 %/38) детей обнаружена лейкопения, у

6 (15,8 %/38) - лимфоцитоз. Значительного повышения СОЭ (10,6 ± 1,2 мм/час) не отмечалось. В период регресса клинических проявлений тенденция к лейкопении сохранялась у трех человек, у 7 (18,4 %/38) - уровень лейкоцитов нормализовался. Преходящее повышение активности трансаминазы AST (46,5 ± 2,2 ед/л) было зафиксировано у 3 (7,8 %/38) человек.

В ходе проведенного исследования установлено, что микст-инфекция КЭ и ИКБ с присоединением МЭЧ и(или) ГАЧ инфекции может проявляться обще-

Таблица 2

Клиническая характеристика клещевых микст-инфекций с доминирующим общеинфекционным синдромом

Клинические проявления Этиологическая форма

КЭ N=16 ИКБ N=37 ГАЧ N=4 КЭ и ИКБ N=6 МЭЧ и ГАЧ N=10 ИКБ и ГАЧ; ИКБ и МЭЧ; ИКБ, МЭЧ и ГАЧ N=18 КЭ и МЭЧ; КЭ и ГАЧ; КЭ, МЭЧ и ГАЧ N=5 ИКБ, КЭ, МЭЧ и ГАЧ; ИКБ, КЭ и ГАЧ N=5

Инкубационый период (дни) 12,1±0,9 5,8±0,6 9±0,6 9,8±1,0 9,3±1,2 10,4±0,8 1,7±0,6 * • 7,0±0,8*

Лихорадочный период I (дни) 6,2±0,8 2,9±0,3 4,5±0,5 4,6±0,7 8,5±0,6 3,8±0,2 4,7±0,8 5,4±0,7 □

Среднемакс. 1 тела I (°С) 38,6±0,8 39±0,2 38,7±0,3 38,9±0,2 38,6±0,2 38,2±0,2 □ 38,0±0,4 * 38,8±0,3 *□

Лихорадочный период II (дни) 9,7±0,8 2,0±0,1 - 13,0±1,7 - 2,7±0,6 □ - 6,7±0,5 #

Среднемакс. 1 тела II (°С) 39Д±0,1 39,0±0,2 - 39,7±0,1 - 39,2±0,2 - 39,2±0,3 □

Длительность общеифекцио-ного синдрома (дни) 8,3±0,2 3,4±0,1 4,5±0,5 3,6±1,0 3,7±0,8 *□ 4,3±0,9 2,5±0,5 • 7,6±0,9 •

Длительность общемозгового синдрома (дни) 3,3±0,9 5,4±0,5 4,8±0,3 6,6±0,1 3,6±0,8 *□ 3,1±0,5 2,8±0,3 0- 8,8±1,2 □ #,•

Наличие синдрома менингиз-ма (количество человек) 4 (25,0 %) 6 (16,2%) 3 (75,0 %) 2 (33,3 %) 1 (10,0%) 2 (ПД%) - 2 (40,0 %)

Наличие снижения гемоглобина (количество человек) 5 (31,3%) 12 (32,4 %) 1 (25,0 %) 2 (33,3 %) 2 (20,0 %) 4' (22,2 %) 2 (40,0 %) 3 (60,0 %)

Наличие лейкопении (количество человек) 2 (12,5 %) 6 (16,2 %) 1 (25,0 %) 2 (33,3 %) 3 (30,0 %) 4 (22,2 %) 1 (20,0 %) -

Повышение СОЭ (количество человек) 8 (50,0 %) 17 (45,9 %) 3 (75,0 %) 2 (33,3 %) 5 (50,0 %) 7 (38,9 %) 2 (40,0 %) 3 (60,0 %)

Примечание. * Достоверное различие с КЭ; □ достоверное различие с ИКБ; О достоверное различие с ГАЧ; # достоверное различие с ИКБ и КЭ, • достоверное различие с сочетанием МЭЧ и ГАЧ, р <0,005.

инфекционным синдромом без стойкого поражения нервной системы и внутренних органов. При этом возможно развитие второй лихорадочной волны, отсутствие клинических маркеров эрлихиозной инфекции (гепатоспленомега-лия, анемия, лейкопения, безжелтушный гепатит). Проведенные наблюдения позволяют отметить относительно редкое повышение трансаминаз и развитие синдрома локальных проявлений, свойственных, согласно данным литературы, МЭЧ, ГАЧ и ИКБ. Отмечается сочетание клинических симптомов КЭ, ИКБ, МЭЧ и ГАЧ (максимально выраженные симптомы интоксикации, частое наличие симптомов поражения ЦНС).

У 38 (37,6 %/101) человек с доминирующим общеинфекционным синдромом микст-инфекции КЭ, ИКБ с МЭЧ и/или ГАЧ в 26 (68,4 %/38) случаях наступило выздоровление. У 12 (31,5 %/38) человек наблюдались признаки церебрастенического синдрома, которые купировались нормализацией режима дня или кратковременным (1-2 недели) курсом восстановительного лечения. При диспансерном наблюдении у реконвалесцентов признаков хронического течения болезни, свойственных моноинфекциям ИКБ и КЭ, не выявлено.

Периферическое поражение лицевого нерва, которое можно расценить как маркер ИКБ, обнаружено в трех случаях (1,8 %/152). Регионарной лимфоа-денопатии, кольцевидной мигрирующей эритемы в данных случаях нейропа-тии не отмечено. У одного (0,6 %/152) ребёнка определялись антитела к ИКБ, сочетание продукции антител к КЭ и ИКБ обнаружено у одного (0,6 %/152) пациента, антитела к ИКБ и МЭЧ были выявлены тоже у одного (0,6 %/152).

Клиническая характеристика менингеального синдрома при микст-инфекциях. Группа детей с доминирующим менингеальным синдромом составила 34 (22,1 %/152) пациента, из них у 13 (38,2 %/34) детей диагностированы различные сочетания моноинфекций КЭ и ИКБ с эрлихиозной и ана-плазмозной инфекциями (табл.1).

Заболевание начиналось остро у всех пациентов. Клиническая картина складывалась из общеинфекционного синдрома, общемозговых симптомов и синдрома серозного менингита. Лихорадочный период был более длительный, чем при лихорадочной форме микст-инфекции (1 = 4,1; р < 0,05). Двухволновое течение лихорадки наблюдалось у 5 (38,4 %/13) больных. Кольцевидная мигрирующая эритема на месте инокуляции возбудителя у пациентов данной группы не развивалась. Артралгии без изменения суставов зафиксированы у одного (7,6 %/13) ребёнка. Трое (23,1 %/13) человек предъявляли жалобы на боли в животе, которые у одного (7,6 %/13) из них сопровождались симптомами диспепсии. Максимальная выраженность абдоминального синдрома, связанная с наличием лапароскопически подтвержденного мезаденита внутрибрюшных лимфоузлов, наблюдалась в одном (7,6 %/13) случае.

Развитие менингита в данном наблюдении характеризовалось слабо выраженными менингеальными симптомами, что явилось причиной недоо-

ценки состояния больного и поздней госпитализации. Умеренная или интенсивная головная боль купировалась в среднем на 7,4 ± 1,4-й день параллельно с регрессом общеинфекционного синдрома.

Воспалительные изменения в СМЖ носили серозный характер, в среднем 66,1 ± 14,9 клетки в 1 мл. Зависимости степени выраженности общеинфекционного и менингеалыгого синдромов от степени воспалительных изменений в СМЖ (г = 0,02; р < 0,05) нами обнаружено не было. Менингеальные симптомы регрессировали быстрее (10,7 ± 2,2 дня), чем угасание воспалительных изменений в СМЖ (32,3 ± 2,3 дня), и были более длительными в сравнении с моно-ипфекциями КЭ и ИКБ (р < 0,05).

В неврологическом статусе у детей выявлена эмоциональная лабильность, дневная сонливость, вялость, равномерное снижение мышечного тонуса, сухожильная гиперрефлексия, преходящие патологические стопные рефлексы. Данные симптомы появлялись на высоте лихорадки и угасали при нормализации температуры тела.

При осмотре глазного дна обнаружены изменения у 9 (69,2 %/13) человек - легкая ангиопатия, у одного (7,6 %/13) ребенка - перипапиллярный отек сетчатки. На фоне проводимой терапии изменения на глазном дне не выявлялись.

У 3 (23,1 %/13) детей выявлены изменения на ЭКГ в виде дисметаболиче-ских нарушений в миокарде и различных нарушений ритма (замедление проведения по правой ножке предсердно-желудочкого пучка, синдром синусовой аритмии, ранней реполяризации желудочков), которые купировались на фоне дезинтоксикационной терапии.

Свойственная для эрлихиоза и анаплазмоза анемия в проводимом исследовании в остром периоде не выявлялась. Отмечались относительный нейтро-фильный сдвиг (лейкоциты 10,2 ± 1,0*109/л, палочкоядерные лейкоциты составили 0,6 ± 0,1хЮ9/л) и незначительное повышение СОЭ в среднем до 10,4 ± 1,2 мм/ч. Анемии при повторном исследовании на 16,7 ± 1,1 день болезни не отмечено. При исследовании периферической крови в динамике лейкоцитарная формула соответствовала возрастной норме, а СОЭ несколько повышалась (11,9 ± 1,8 мм/ч), что может свидетельствовать об истощении дезинтокси-кационных механизмов.

Микст-инфекции КЭ, ИКБ, ассоциированные с МЭЧ и/или ГАЧ, протекающие в виде доминирующего менингеального синдрома, - 13 (38,2 %/152) человек - в большинстве случаев заканчивались благоприятно. Наиболее постоянным синдромом, наблюдавшимся на протяжении 1-3 месяцев у 10 (76,9 %/13) детей, был церебрастенический. Данные проявления купировались после проведения курсов восстановительного лечения и возобновлялись через 2-3 месяца у 9 (69,2 %/13) пациентов. Повторные курсы реабилитационной терапии в течение одного года у 9 (69,2 %/13) детей привели к стойкой положительной динамике и выздоровлению. У одного (7,7 %/13) ребенка церебрасте-

нический синдром был стойкий и сохранялся в течение трёх лет наблюдения после острого периода.

Остаточные явления поражения нервной системы после перенесенной менингеальной формы микст-инфекции у детей проявлялись более продолжительно в сравнении с лихорадочной формой церебрастении. Легкие пирамидные нарушения и другая очаговая микросимптоматика, не имеющая четкой локализации, требуют тщательного изучения анамнеза пациентов.

Синдром серозного менингита, развивающийся после присасывания иксодовых клещей, как правило, имеет сочетанную этиологию. В развитии клинических проявлений доминирующую роль играет вирус клещевого энцефалита. Присоединение МЭЧ и ГАЧ приводит к появлению непостоянных соматических симптомов, которые, в свою .очередь, усиливают тяжесть течения менингита и затрудняют своевременную диагностику инфекций, передающихся клещами, с поражением нервной системы.

Клинические проявления микст-инфекций с доминирующим энце-фалитнческим синдромом. Группа детей с доминирующим эпцефалитиче-ским синдромом составила 14 (9,2 %/152) человек. У 6 (64,2 %/14) из них выявлены различные этиологические варианты сочетания продукции антител к возбудителям КЭ, ИКБ, МЭЧ и (или) ГАЧ (табл. 1).

Заболевание начиналось остро с общеинфекционных и общемозговых симптомов. На 3-4-е сутки заболевания присоединялись менингеальные симптомы. Длительность общемозговых симптомов (в среднем 7,4 ±1,7 дня) коррелировала с продолжительностью менингеальных симптомов (в среднем 10,3 ± 1,5 дня), г = 0,9; р < 0,05. Менингеальпые симптомы были выражены значительно и проявлялись в виде сочетания ригидности затылочных мышц от 2 до 5 см, симптома Кернига — от 100 до 150° с двух сторон, непостоянных симптомов Брудзинского, гиперестезии. Длительность температурной реакции имела прямую, сильную корреляционную связь со степенью выраженности менингеального симптомокомплекса (г = 0,9; р < 0,05), что согласуется с результатами ранее проведенных исследований относительно ИКБ и микст-инфекции КЭ и ИКБ [Пононикова Т. В., 1999,2003].

При исследовании СМЖ в среднем на 3,5 ± 0,5-е сутки выявлялся цитоз от 13,3 до 416 клеток в 1 мкл (в среднем 151 ± 57,9 клетки в мкл) лимфоцитар-ного или смешанного характера.

На 3-5-й день заболевания при нарастающих симптомах интоксикации присоединялись симптомы очагового поражения головного мозга. У одного пациента отмечалась асимметрия носогубных складок. Псевдобульбарный синдром встречался у одного (14,2 %/7; 0,6 %/152) ребенка. У двух (28,6 %/7; 1,3 %/152) детей было выявлено психомоторное возбуждение, эйфоричность, которые сменились коматозным состоянием. У пяти (71,4 %/152; 3,2 %/152) детей на фоне прогрессирования интенсивности головной боли, симптомов расстройства сознания, появления отека дисков зрительных нервов на глаз-

ном дне присоединился судорожный синдром. У двух (28,6 %/7; 1,3 %/152) человек судороги были первично-генерализованные. У одного (14,2 %/7; 0,6 %/152) пациента отмечались вторично-генерализованные судороги, которые начинались с миоклоний в мышцах лица справа с последующей генерализаций и склонностью к переходу статусу. У двух (28,6 %/7; 1,3 %/152) детей отмечались многократные фокальные приступы.

Центральный гемипарез выявлен у пяти (71,4 %/152; 3,2 %/152) человек и центральный тетрапарез у одного (14,2 %/7; 0,6 %/152). Поражение черепно-мозговых нервов имело различную степень выраженности: от легкой недостаточности лицевого нерва в виде слабости мышц нижней части лица - у трёх (42,8/7; 1,8 %/152), сходящегося косоглазия - у одного (14,2 %/7; 0,6 %/152) до бульбарных расстройств у одного (14,2 %/7; 0,6 %/152) ребенка. Для иллюстрации приводится описание истории болезни.

У всех детей выявлялись изменения на глазном дне - от легкой ангиопа-тии до начальных проявлений отека дисков зрительных, нервов, которые регрессировали по мере угасания клинических симптомов заболевания.

Дисметаболические нарушения в миокарде выявлены у двух (33,3 %/6) детей, нарушение ритма - у одного (16,7 %/6).

Два (33,3 %/6) человека на высоте общеинфекционного синдрома предъявляли жалобы на диффузные боли в мышцах и суставах без других клинических проявлений артрита и миозита.

В периферической крови обнаружена общая для менингеального и общеинфекционного синдромов тенденция к снижению уровня гемоглобина (в среднем содержание эритроцитов составило 3,8 ± 0,1х1012/л, гемоглобина 112,7 ± 1,8 г/л), которая сохранялась до 10,5 ± 1,6-го дня. Лейкопения у данных больных не наблюдалась (9,9 ± 1х109/л). Относительный нейтрофильный сдвиг лейкоцитарной формулы при исследовании в среднем на 5,1 ± 0,9-й день болезни, регистрировался у всех детей данной группы, нормализация которой происходила к 10,5 ± 1,6-му дню заболевания.

Энцефалитический синдром, развившийся после инокуляции возбудителя в период активности клещей, часто имеет смешанную этиологию. Редкое развитие энцефалитического синдрома при моноинфекции МЭЧ и отсутствие очаговых симптомов при ГАЧ и ИКБ дает основание предполагать доминирующую роль вируса КЭ в патогенезе данной формы.

Важной особенностью исходов этой формы микст-инфекции является диффузное поражение головного мозга и, как следствие, полиморфность клинических синдромов. Стойкий центральный гемипарез имел место в одном (16,7 %/6) случае. Признаки смешанного гемипареза с атрофиями мышц плечевого пояса и мышц руки были обнаружены у одного (16,7 %/6) ребёнка. Одновременное поражение центрального и периферического мотонейронов подтверждалось и данными ЭМГ. Выраженность парезов варьировалась от 4 до 2 баллов.

У одного (16,7 %/6) человека на фоне многократных курсов восстановительного лечения отмечался регресс двигательных нарушений. У 5 (83,3 %/6) детей через 4-6 месяцев после перенесенного острого периода достигнуто полное восстановление двигательных функций.

У одного (16,7 %/6) ребёнка выявлен синдром Кожевниковской эпилепсии и правосторонний гемипарез. В случаях часто повторяющихся приступов наблюдалось наиболее интенсивное прогрессирование параличей. У одного человека спустя два года после перенесенной микст-инфекции развились частые вторично-генерализованные тонико-клонические и диалептические приступы. На ЭЭГ выявлялся очаг эпилептической активности в теменно-затылочной области. КТ головного мозга структурных изменений не выявила. В неврологическом статусе выявлялись признаки легкого повреждения центрального мотонейрона (гиперрефлексия, двухсторонние патологические стопные знаки). Степень прогрессирования интеллектуальных нарушений зависела от степени компенсации судорожного синдрома.

В одном (16,7 %/6) случае исход менингоэнцефалитической формы микст-инфекции на фоне прогрессирования бульбарных нарушений, полиорганной недостаточности был крайне неблагоприятным.

Одним из наиболее часто встречающихся (4 чел., 66,7 %/6) в резидуаль-ном периоде был синдром вегетососудистой дистонии, проявлявшийся нестабильностью артериального давления, пульсирующей головной болью, сиико-пальными состояниями, дистоническими проявлениями по данным дополнительных функциональных методов диагностики.

2.3. Изменения активности лгоциферазы в остром периоде микст-инфекции

Анализ динамики люциферазной активности в течение заболевания обнаружил общую тенденцию для общеинфекционного синдрома различной этиологии, проявлявшуюся высокими значениями в первые дни заболевания и дальнейшим их повышением в период регресса клинических проявлений независимо от других показателей СЭИ (табл. 3). Соответствие выявленной динамики благоприятному клиническому течению заболевания позволяет расценивать высокий с нарастанием в динамике ЛИ как признак максимальной мобилизации защитных механизмов и высокой функциональной активности лейкоцитов и неспецифического звена иммунитета.

При менингеальном синдроме прослеживаются нормальные показатели ЛИ в остром периоде и некоторое повышение в период регресса симптомов заболевания. При этом степень повышения ЛИ не соответствовала тяжести клинических проявлений (табл. 3). Подобная динамика ЛИ с повышением СОЭ, которая прослеживается в остром периоде моно- и микст-инфекций, может свидетельствовать о неадекватно низком уровне эндотоксинемии и недостаточном общевоспалительном ответе.

Исследование динамики люциферазной активности при энцефалитиче-ском синдроме выявило общую для данного синдрома тенденцию, проявляющуюся не соответствующим тяжести клинических проявлений повышением в дебюте заболевания и не достигающим нормальных значений снижением в период регресса общсинфскционного синдрома независимо от других показателей СЭИ. Наличие симптомов очагового поражения центральной нервной системы позволяет расценивать стабильно высокие показатели с тенденцией к понижению как признак недостаточной активации неспецифического звена иммунитета. Снижение ЛИ в динамике энцефалитического синдрома микст-инфекций, ассоциированных с эрлихиозом и(или) анаплазмозом, можно расценить как истощение общевоспалительных механизмов.

Достоверных отличий ЛИ при соответствующих формах моно- и микст-инфекций (р < 0,05) не выявлено (табл. 3).

Таблица 3

Активность лшциферазы при различных клинических формах клещевых инфекций у детей

Этиологический вариант Ведущий клинический синдром ЛИ (у. е.)

период разгара период регресса

кэ (п = 26 чел.) Общеинфекционный 1,8±0Д 1,9±0,2

Менингеальный 1,2±0,1 1,2±0,1 *

Энцефалитический 1,7±0,1 1,4±0,1

ИКБ (п = 29 чел.) Общеинфекционный 2,3±0,2 1,8±0,1

Менингеальный 1,8±0Д 1,7±0,1

Энцефалитический - -

ИКБ и КЭ (п = 10 чел.) Общеинфекционный 2,4±0,2 3,3±0,3

Менингеальный 1,2±0Д 1,5±0,1*

Энцефалитический 1,5±0,1 1,8±0,1 •

ГАЧ (п=4 чел) Общеинфекционный 1,6±0,1 1,6 ±0,1

Менингеальный - -

Энцефалитический - -

Микст-инфекция, ассо- Общеинфекционный 2,2±0,2 2,3±0,1

циированная с эрлихиозом и (или) анаплазмозом (п= 26 чел.) Менингеальный 1,2±0,1 1,5±0Д

Энцефалитический 1,9±0,1 1,6±0,1

Примечание. * Общеинфекционный синдром, • менингеальный синдром, # энцефалитический синдром, при р < 0,05; значение ЛИ в группе контроля составило 1,15 ± ОД у. е.

Таким образом, уровень люциферазной активности не зависит от этиоло-гичекого фактора и отражает уровень СЭИ. Исследование динамики люцифе-

разной активности при доминирующих общеинфекционном и менингеаль-ном, энцефалитическом синдромах инфекций, развивающихся после присасывания иксодовых клещей, позволяет оценить степень участия организма в общепатологических реакциях. Разнонаправленную динамику люци-феразной активности при различных клинических формах клещевой инфекции можно расценивать как прогностический критерий в зависимости от доминирующего синдрома.

Общие тенденции изменения ЛИ при моно - и микст-инфекции свидетельствуют об общих механизмах, формирования СЭИ при различной этиологии инфекций и необходимости проведения патогенетической терапии.

ВЫВОДЫ

1. На территории Кемеровской области впервые выявлены моноцитарный эрлихиоз человека и гранулоцитарный анаплазмоз человека. Данные инфекции имеют общие эпидемиологические характеристики с клещевым энцефалитом и иксодовым клещевым боррелиозом и протекают преимущественно в виде микст-инфекций.

2. Микст-инфекции составляют 48 % в структуре инфекций, развивающихся после присасывания иксодовых клещей, у детей в Кемеровской области, характеризуются клиническим полиморфизмом, высокой частотой поражения нервной системы и выраженной эндотоксинемией.

3. Сочетание клещевого энцефалита и(или) иксодового клещевого борре-лиоза с моноцитарным эрлихиозом человека и(или) гранулоцитарным анаплазмозом человека приводит к развитию более тяжелого клинического течения болезни с поражением нервной системы и прогностически неблагоприятно.

4. Изменение активности люциферазы при инфекциях у детей не зависит от этиологии, отражает степень выраженности и динамику эндогенной интоксикации и может служить для определения прогноза течения заболевания и оценки эффективности терапии.

5. Моно- и микст-инфекции, передающиеся иксодовыми клещами, в остром периоде у детей редко сопровождаются патогномоничными клиническими симптомами (от 2,6 до 14,5 %), что увеличивает ценность серологической диагностики для установления этиологического диагноза. Полиморфизм клинических проявлений заболеваний определяет необходимость широкого применения серологической диагностики в отношении клещевого энцефалита, иксодового клещевого боррелиоза, моноцитарного эрлихиоза и гранулоцитарного анаплазмоза человека в условиях эндемичных по данной патологии регионов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Во всех случаях возникновения общеинфекционного синдрома, общемозговых, менингеальных проявлений и очагового поражения нервной системы, связанных с присасыванием иксодовых клещей или пребыванием в

лесу в период эпидсезона клещевых нейроинфекций, в круг дифференциальной диагностики необходимо включать моноцитарный эрлихиоз человека, гранулоцитарный анаплазмоз человека, клещевой энцефалит, иксодовые клещевые боррелиозы, а также микст-инфекцию.

2. В регионах, эндемичных по клещевому энцефалиту и иксодовым клещевым боррелиозам, необходимо широкое применение скрининговой серологической диагностики моноцитарного эрлихиоза человека и гранулоцитар-ного анаплазмоза человека во всех случаях подозрения на инфекцию, развившуюся после присасывания иксодовых клещей.

3. В каждом случае развития общеинфекционного, менингеального или энцефалитического синдрома в связи с присасыванием иксодовых клешей необходимо одновременно проводить как специфическую противовирусную, так и антибактериальную терапию.

4. Дифференцированный подход к определению объема и продолжительности лечения микст-инфекции в остром периоде должен быть основан на выделении ведущего клинического синдрома и предполагает патогенетическую терапию с учетом возраста, преморбидного фона пациента и динамики показателей люциферазного теста.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Пиневич, О. С. Клинические аспекты микст-эрлихиозной инфекции у детей / О. С. Пиневич, Т. В. Попонникова, С. Ф. Зинчук, В. Г. Зинчук, О. В. Гришаева, С. А. Мун // Материалы V межрегиональной конференции молодых ученых-педиатров. - Томск, 2005. - С. 84-85.

2. Пиневич, О. С. Первые данные о клещевых эрлихиозах у детей в Кузбассе: материалы межрегиональной научно-практической конференции / О. С. Пиневич, Т. В. Попонникова, С. Ф. Зинчук, О. В. Гришаева, С. А. Мун // Медицина в Кузбассе (спец. выпуск «Актуальные вопросы общественного здоровья, здравоохранения, эпидемиологии», посвященный 50-летию Кемеровской государственной медицинской академии). - 2005. - № 3. - С. 66-68.

3. Пиневич, О. С. Клинико-серологические варианты клещевой микст-инфекции у детей / О. С. Пиневич, Т. В. Попонникова, С. А. Мун,

B. Д. Серговская // Журнал инфекционной патологии. - 2005. - № 3-4. -

C. 125-126.

4. Пиневич, О. С. Клинические и этиологические особенности лихорадочных состояний при клещевых микст-инфекциях у детей / О. С. Пиневич, Т. В. Попонникова, С. А. Мун, С. С. Попкова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современная ситуация и перспективы борьбы с клещевыми инфекциями в XXI веке». - Томск, 2006. - С. 99—101.

5. Пиневич О.С. Клинические проявления клещевой микст-инфекции у детей Кемеровской области / О.С. Пиневич, Т.В. Попонникова // Материалы юбилейной научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафе-

дры инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова, «Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины». -СПб., 2006. - С. 247.

6. Пиневич, О. С. Менингиты и менингоэнцефалиты при клещевых микст-инфекциях у детей / О. С. Пиневич, Т. В. Попонпикова // Материалы IX Всероссийского съезда неврологов. - Ярославль, 2006. - С. 207.

7. Пиневич, О. С. Клинические аспекты клещевых микст-инфекций у детей / О. С. Пиневич, А. П. Филиппова // Медицина в Кузбассе (спец. выпуск материалов региональной научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием). - 2006. - № 3. - С. 112.

8. Пиневич О. С. Моноцитарный эрлихиоз и гранулоцитарный анаплазмоз в структуре клещевых инфекций у детей / О. С. Пиневич, Т. В. Попонникова, Е. Г. Поленок // Материалы II научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения». - Л.-Кузнецкий, 2006. - С. 249-250.

9. Попонникова, Т. В. Современные особенности клещевых микст-инфекций у детей / Т. В. Попонникова, О. С. Пиневич // Сибирский консилиум: медико-фармацевтический журнал. - 2006. - № 4 (51). - С. 39-43.

10. Пиневич, О. С. Серозный менингит при моноцитарном эрлихиозе у детей / О. С. Пиневич, Т. В. Попонникова, Т. Н. Вахрамеева // Сибирский консилиум: медико-фармацевтический журнал. - 2006. - № 4 (51). - С. 119-120.

11. Пиневич, О. С. Особенности течения общеинфекционного и менинге-ального синдромов при микст-эрлихиозной инфекции у детей/ О. С. Пиневич, Т. В. Попонникова, Е. Г. Поленок // Актуальные вопросы клинической неврологии: сборник научных работ к 100-летию К. В. Шиманского. - Челябинск, 2006. - С. 52-54.

12. Попонникова, Т. В. Патогенетические особенности применения имму-номодулирующей терапии в остром периоде клещевых инфекций у детей / Т. В. Попонникова, Т. Н. Вахрамеева, О. С. Пиневич, Т. Ю. Бедарева // Вестник Кузбасского научного центра. - 2007. -№ 5. - С. 128-130.

13. Попонникова, Т. В. Особенности терапии в остром периоде клещевых микст-инфекций с поражением нервной системы у детей и подростков / Т. В. Попонникова, О. С. Пиневич, Т. Ю. Бедарева, Т. Н. Вахрамеева // Сибирский консилиум: медико-фармацевтический журнал. - 2007. - № 8 (63).-С. 11-15.

14. Пиневич, О. С. Этиологическая структура клещевых инфекций у детей Кемеровской области / О. С. Пиневич, Т. В. Попонникова, Т. Ю. Бедарева, Т. Н. Вахрамеева // Материалы всероссийской научной конференции «Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита» к 70-летию открытия вируса клещевого энцефалита: - М., 2007. - С. 88-89.

15. Пиневич, О. С. Клинико-серологические особенности синдрома серозного менингита при клещевых инфекциях / О. С. Пиневич, Т. Н. Вахрамеева, Т. Ю. Бедарева, О. С. Блишунова, В. Д. Серговская // Материалы всероссий-

ской научной конференции «Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита» к 70-летию открытия вируса клещевого энцефалита. -М.,2007.-С. 90-91.

16. Попонникова, Т. В. Иммунопатогенетические аспекты развития поражений нервной системы при клещевых инфекциях у детей / Т. В. Попонникова, Т. Ю. Бедарева, Т. Н. Вахрамеева, О. С. Пииевич, Г. Ю. Галиева // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 54-58.

17. Попонникова, Т. В. Диагностика и прогнозирование клещевых микст-нейроинфекций / Т. В. Попонникова, Т. Ю. Бедарева, О. С. Пииевич, Т. Н. Вахрамеева // Методические рекомендации для врачей. - Кемерово, 2007. - С. 25.

18. Попонникова, Т. В. Анаплазмозы и эрлихиозы человека - новые клещевые инфекции в Кузбассе / Т. В. Попонникова, О. С. Пииевич, Т. Ю. Бедарева, Т. Н. Вахрамеева // Методические рекомендации для врачей. - Кемерово,

2007. - С. 26.

19. Пиневич, О. С. Результаты серологического обследования детей с острыми клещевыми инфекциями / О. С. Пиневич, Т. В. Попонникова, Т. Н. Вахрамеева, Т. Ю. Бедарева, Г. Ю. Галиева, В. С. Барданова, В, Г. Зинчук, С. А. Мун // Медицина в Кузбассе. - 2008. - № 5. - С. 116-118.

20. Пиневич, О. С. Этиологическая структура менингеальных и менинго-энцефалитических форм клещевых инфекций у детей Кемеровской области / О. С. Пиневич, Т. В. Попонникова, Т. Ю. Бедарева // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Т. 7 (приложение). - С. 257-259.

21. Попонникова, Т. В. Иммунотерапия в комплексном лечении клещевых инфекций у детей / Т. В. Попонникова, О. С. Пиневич, Т. Ю. Бедарева, Т. Н. Вахрамеева // Педиатрия. - 2008. - Т. 87, № 3. - С. 79-83.

22. Пиневич, О. С. Изменения активности люциферазы в остром периоде клещевой микст-инфекции у детей / О. С. Пиневич, Т. В. Попонникова, А. С. Сухих, С. Ф. Зинчук, Г. Ю. Галиева // Бюллетень Сибирской медицины. -

2008. - Т. 7, № 5. - С. 338-343.

23. Пиневич, О. С. Использование люциферазного теста при оценке эндо-токсемии в остром периоде клещевых нейроинфекций / О. С. Пиневич, Т. В. Попонникова, А. С. Сухих, С. Ф. Зинчук // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т. 82, № 7. - С. 55-58.

24. Poponnikova, Т. V. Clinical aspects of tick-borne mixed infection in Sibirien children / Т. V. Poponnikova, O. S. Pinevich, L. G. Galaganonova // IX International Jena Symposium on Tick-borne Diseases. - Jena, 2007. - P. 158.

25. Poponnikova, T. Genetic Heterogeneity of Borrelia burgdorferi Sensu Lato in the Kemerovo region (West Siberia) of Russia Based on Restriction Fragment Length Polymorphism and Sequence Analysis / T. Poponnikova, L. Galaganova. O. Pinevich, A. Shabaldin // «Vector-Borne Diseases: Impact of Climate Change on Vectors and Rodent Reservoirs». - Berlin, Germany, 2007.

26. Poponnikova, Т. V. Tick-borne borreliosis in children in Western Siberia / Т. V. Poponnikova, L. G. Galaganova, O. S. Pinevich, T. N. Vachrameeva // 26 Annual Meeting of the European society for Paediatric infectious Diseases. -Graz, Austria, 2008. - P. 224.

27. Poponnikova, Т. V. Clinical outcomes of Tick-borne encephalitis in children in Sibiria / Т. V. Poponnikova, O. S. Pinevich, T. YU. Bedareva // 26 Annual Meeting of the European society for Paediatric infectious Diseases. — Graz, Austria, 2008. -P. 225.

28. Poponnikova, T. Changig of Luciferase Activity in acute Period of Tickborne Neuroinfection in Children / T. Poponnikova, O. Pinevich, F. Hufert, G. Dobler, T. Vachrameeva, T. Bedareva, L. Galaganova, G. Galieva // 4lh Fred J. Epstein International Symposium on New Horizons in Pediatric Neurology? Neurosurgery and Neurofibromatosis. - Eilat, Israel, 2009. - P. 59.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГАЧ - гранулоцитарный анаплазмоз человека

ИФА — иммуноферментный анализ

ИКБ - иксодовый клещевой боррелиоз

КЭ - клещевой энцефалит

КТ - компьютерная томограмма

ЛИ - люциферазный индекс

МЭЧ - моноцитарный эрлихиоз человека

СМЖ - спинномозговая жидкость

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СЭИ - синдром эндогенной интоксикации

ЭКГ - электрокардиография

ЭМГ - электромиография

ЭЭГ - электроэнцефалография

у.е. - условная единица

ALT - аланинаминотрансфераза

AST -аспартатаминотрансфераза

Ig - иммуноглобулин

Подписано в печать 09.10.2009. Формат 60*84'/16. Бумага офсетная № 1. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,4. Тираж 100 экз. Изд. № п/06. Заказ № 418

Орилшал-макетподготовлен издательством «Кузбассвузиздат» г. Кемерово, ул. Ермака, 7. Тел.: (3842) 58-34-48. Отпечатано в типографии издательства «Кузбассвузиздат»

Актуальность темы. Исследования последних лет показали, что клещи рода Ixodes могут быть переносчиками как широко известного вируса клещевого энцефалита, так и боррелий, эрлихий, анаплазм и других патогенных для человека микроорганизмов. В природных очагах, где циркулируют несколько возбудителей и имеются активные переносчики, способные одновременно передавать два и более инфекционных агента, высока вероятность возникновения микст-инфекций - различных сочетаний клещевого энцефалита (КЭ), иксодо-вых клещевых боррелиозов (ИКБ), моноцитарного эрлихиоза (МЭЧ) и грануло-цитарного анаплазмоза (ГАЧ) [27, 160, 185, 206, 218, 272, 276, 283, 284]. В настоящее время уже описаны как отдельные случаи, так и серии наблюдений микст-инфекций в Европе, Америке и России. Но в связи с отсутствием официальной регистрации моноцитарного эрлихиоза человека, гранулоцитарного анаплазмоза человека и микст-инфекций общепризнанные представления о распространенности данной патологии не сформированы.

В настоящее время предприняты попытки разработки диагностических критериев ГАЧ и МЭЧ на примере взрослых, которые не могут в полной мере использоваться в педиатрической практике. Имеющиеся сведения о клинических проявлениях этих инфекций представлены в основном соматическими симптомами, а о частоте и характере поражения нервной системы данные фрагментарны. Особенности формирования специфического гуморального иммунитета при МЭЧ и ГАЧ у взрослых отражены в немногочисленных публикациях [125]. Иммунопатогенетические и клинические аспекты моноинфекций МЭЧ, ГАЧ и ассоциированных с ними миксг-инфекций у детей находятся на начальной стадии изучения [141,188].

Отсутствие системного подхода к изучению инфекций, передаваемых клещами, определяет разноречивость данных по вопросам иммуно- и патогенеза. Этим объясняется разнообразие схем лечения и профилактики данных заболеваний [56]. Высокий уровень заболеваемости клещевыми инфекциями среди детей, частое поражение нервной системы, необходимость длительной госпитализации и лечения, частая инвалидизация и наличие требующих коррекции ре-зидуальных проявлений, определяют социально-экономическую значимость проблемы [53, 55, 91, 95, 99].

Частота и формы поражения нервной системы у детей в условиях микст-эрлихиозной инфекции в зарубежной и отечественной литературе не представлены. Отсутствие достоверных клинических критериев, свидетельствующих о развитии микст-инфекции [118, 119], несовершенство применяемых иммунологических методов, наличие перекрестных реакций приводит к гиподиагностики микст-инфекции [7, 8, 55, 56, 109, 183]. Поэтому актуальными остаются вопросы изучения особенностей клинических проявлений микст-инфекции, выявления критериев ранней диагностики и своевременного назначения адекватной терапии, профилактики поражений нервной системы [55, 82, 84, 91, 93, 95].

Сложившаяся в последние десятилетия система профилактики, диагностики и лечения клещевых инфекций сориентирована преимущественно на решение проблемы КЭ и не учитывает современных представлений об этиологическом разнообразии заболеваний, передающихся иксодовыми клещами, что определяет актуальность изучения патогенетических и клинических аспектов клещевых микст-инфекций.

Высокий уровень заболеваемости клещевыми нейроинфекциями населения Кемеровской области, наличие в структуре данной патологии серонегатив-ных к КЭ и ИКБ лихорадочных состояний, возникающих после присасывания иксодовых клещей (до 10% в структуре клещевых инфекций), позволило сделать предположение, что в Кемеровской области могут встречаться заболевания эрлихиозной этиологии. Ранее диагностика эрлихиозов в регионе не проводилась. Недостаточная изученность особенностей поражения нервной системы при эрлихиозах и микст-эрлихиозной инфекции у детей определила цель данного исследования.

Цель исследования: изучить клинические особенности поражения нервной системы при клещевых микст-инфекциях, ассоциированных с эрлихиозами человека у детей.

Задачи исследования:

1. Выявить эрлихиозы и ассоциированные с ними микст-инфекции у детей в Кемеровской области.

2. Определить клиническую и этиологическую структуру клещевых микст-инфекций с поражением нервной системы у детей.

3. Изучить клинические проявления острого периода микст-инфекции, ассоциированной с эрлихиозами, в сравнительном аспекте с моноинфекциями.

4. Оценить уровень эндотоксинемии в динамике заболевания при различных этиологических вариантах и клинических формах клещевых инфекций с помощью люциферазного теста.

5. Определить принципы диагностических и лечебных мероприятий при острых клещевых инфекциях с поражением нервной системы с учетом этиологического разнообразия и патогенетических особенностей.

Научная новизна. Выяснена этиологическая структура инфекций, передающихся иксодовыми клещами с поражением нервной системы, с учетом впервые выявленных в Кемеровской области заболеваний. Обнаружена значительная распространенность МЭЧ и ГАЧ у детей в одном из эндемичных очагов Кемеровской области, наиболее активных по клещевым инфекциям. Впервые уточнены серологические варианты микст-инфекции и их клинические проявления у детей, в сравнении с моноинфекциями ИКБ, КЭ, МЭЧ и ГАЧ.

Впервые в России представлены клинические наблюдения эрлихиозной инфекции у детей, и показана возможность поражения нервной системы при данной патологии. Выявлено, что наиболее тяжёлые формы поражения нервной системы (менингит и энцефалит) развиваются при клещевых инфекциях смешанной этиологии. Частое присоединение соматических проявлений (болевой абдоминальный синдром, диспепсический синдром) затрудняет диагностику поражения нервной системы.

Установлено, что для детей с клещевой инфекцией характерен высокий уровень общей эндотоксинемии. Изменение люциферазной активности не зависит от этиологии и отражает степень выраженности и динамику эндогенной интоксикации, что может служить для определения прогноза течения заболевания и оценки эффективности терапии.

На основании полученных данных предложены принципы клинико-серологической диагностики инфекций, передающихся иксодовыми клещами.

Практическая значимость работы. Практическое значение результатов диссертационного исследования заключается в повышении эффективности диагностики и лечения пациентов с инфекциями, передающимися иксодовыми клещами. В процессе работы впервые на территории Кемеровской области были применены методы комплексного диагностического исследования моно- и с микст-инфекций, передающихся иксодовыми клещами, у детей проживающих в Кемеровской области. Разработаны рекомендации для практического здравоохранения, в которых изложены принципы диагностики, комплексного и дифференцированного лечения различных форм острых микст-инфекций с учётом этиологических и клинических особенностей течения этих заболеваний у детей.

Полученные данные позволяют внедрить методы комплексной диагностики клещевых инфекций у больных с поражением нервной системы, с оценкой степени выраженности синдрома эндогенной интоксикации в клиническую практику неврологических отделений, инфекционных и педиатрических клиник. Обоснована необходимость дифференциальной диагностики КЭ, ИКБ, МЭЧ и ГАЧ путем проведения серологического обследования при возникновении общеинфекционного синдрома, менингеальных проявлений и очагового поражения нервной системы, развившихся в период активности иксодовых клещей.

Полученные в ходе исследования данные о степени выраженности эндогенной интоксикации при различных клинико-этиологических вариантах клещевых инфекций позволят существенно оптимизировать лечебные мероприятия с целью профилактики развития тяжелых форм поражения нервной системы и неблагоприятных исходов заболевания. Исследование люциферазной активности в острый период и в период регресса клинических проявлений клещевых инфекций с поражением нервной системы, дает возможность оценить качество проводимой терапии и прогнозировать возможные исходы заболевания.

Внедрение результатов работы. Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедрах неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, инфекционных болезней, госпитальной педиатрии Кемеровской государственной медицинской академии, в клинической практике взрослого неврологического отделения и отделения для детей с поражением ЦНС, психики и опорно-двигательного аппарата ГУЗ «Кемеровская областная клиническая больница» г. Кемерово, МУЗ «Городская клиническая инфекционная больница» г. Кемерово.

Положения, выносимые на защиту:

1. Моноцитарный эрлихиоз человека и гранулоцитарный анаплазмоз человека занимают одно из ведущих мест в структуре инфекций, передающихся иксодовыми клещами, в Кемеровской области, протекают преимущественно в виде различных сочетаний с клещевым энцефалитом и/или иксодовыми клещевыми боррелиозами. Применение комплексной этиологической диагностики в отношении клещевого энцефалита, иксо-довых клещевых боррелиозов, моноцитарного эрлихиоза и гранулоци-тарного анаплазмоза человека позволяет повысить эффективность лечения заболеваний, возникших после присасывания клеща.

2. Клещевые микст-инфекции у детей на территории Кемеровской области характеризуются полиморфной клинической картиной, высокой частои той поражения нервной системы и более тяжелым в сравнении с моноинфекциями течением.

3. Показатели люциферазной активности сыворотки крови этиологически неспецифичны и отражают степень выраженности и динамику эндогенной интоксикации как проявления системного воспалительного процесса при различных клинических формах инфекций, передающихся иксодо-выми клещами, с поражением нервной системы в остром периоде.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены и обсуждены на региональной научно-практической конференции молодых ученых, посвященной 50-летию Кемеровской государственной медицинской академии (Кемерово, 2005), II научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2006), научно-практической конференции «Актуальные проблемы клещевых нейроинфекций» (Кемерово, 2008), научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии» (Новосибирск, 2008), IX - International Jena Symposium on Tick-borne Diseases (Jena, 2007), "Vector-Borne Diseases: Impact of Climate Change on Vectors and Rodent Reservoirs" (Berlin, Germany, 2007), 26 Annual Meeting of the European

• iL society for Paediatric infectious Diseases (Graz, Austria, 2008), 4 Fred J.Epstein International Symposium on New Horizons in Pediatric Neurology, Neurosurgery and Neurofibromatosis (Eilat, Israel, 2009), 27 Annual Meeting of the European society for Paediatric infectious Diseases (Brussels, Belgium, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 28 печатных работ, в том числе в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук, - 5.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 6 глав

ВЫВОДЫ

1.Ha территории Кемеровской области впервые выявлены моноцитарный эр-лихиоз человека и гранулоцитарный анаплазмоз человека. Данные инфекции имеют общие эпидемиологические характеристики с клещевым энцефалитом и/или иксодовым клещевым боррелиозом, и протекают преимущественно в виде микст-инфекций.

2. Микст-инфекции составляют 48% в структуре клещевых инфекций у детей в Кемеровской области, характеризуются клиническим полиморфизмом, высокой частотой поражения нервной системы и выраженной эндотоксинемией.

3. Сочетание клещевого энцефалита и/или иксодового клещевого боррелиоза с моноцитарным эрлихиозом человека и/или гранулоцитарным анаплазмозом человека приводит к развитию более тяжёлого клинического течения болезни с поражением нервной системы и прогностически неблагоприятно.

4. Изменение активности люциферазы при клещевых инфекциях у детей не зависит от этиологии и отражает степень выраженности и динамику эндогенной интоксикации, и может служить для определения прогноза течения заболевания и оценки эффективности терапии.

5. Клещевые моно- и микст-инфекции в остром периоде у детей редко сопровождаются патогномоничными клиническими симптомами (от 2,6 до 14,5%), что увеличивает ценность серологической диагностики для установления этиологического диагноза. Полиморфизм клинических проявлений заболеваний определяет необходимость серологической диагностики в отношении клещевого энцефалита, иксодового клещевого боррелиоза, моноцитарного эрлихиоза и гранулоцитарного анаплазмоза человека.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Во всех случаях возникновения общеинфекционного синдрома, общемозговых, менингеальных проявлений и очагового поражения нервной системы, связанных с присасыванием иксодовых клещей или пребыванием в лесу в период эпидсезона клещевых нейроинфекций, в круг дифференциальной диагностики необходимо включать моноцитарный эрлихиоз человека, гранулоцитарный анаплазмоз человека, клещевой энцефалит, иксо-довый клещевой боррелиоз, а также микст-инфекцию.

2. В регионах, эндемичных по клещевому энцефалиту и иксодовым клещевым боррелиозам, необходимо широкое применение скрининговой серологической диагностики моноцитарного эрлихиоза человека и грануло-цитарного анаплазмоза человека во всех случаях подозрения на клещевую инфекцию.

3. В каждом случае развития общеинфекционного, менингеального или эн-цефалитического синдрома, связанного с присасыванием иксодовых клещей необходимо одновременно проводить как специфическую противовирусную, так и антибактериальную терапию.

4. Дифференцированный подход к определению объёма и продолжительности лечения микст-инфекции в остром периоде должен быть основан на выделении ведущего клинического синдрома и предполагает патогенетическую терапию с учетом возраста, преморбидного фона пациента и динамики показателей шоциферазного теста.