Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Индивидуальные режимы и сроки химиотерапии больных с деструктивным туберкулезом легких

На правах рукописи

ПЕСОЦКАЯ Людмила Петровна

ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ РЕЖИМЫ И СРОКИ ХИМИОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С ДЕСТРУКТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

14.00.26 - фтизиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1996

о

С??

ГО (_

ГО

- г -

Работа выполнена в Российском научно-исследовательском институте фтизиопульмонологии Министерства здравоохранения и .медицинской промышленности Российской Федерации (директор -доктор медицинских наук, профессор А. А. Приймак) и Ставропольском краевом противотуберкулезном диспансере.

Научный руководитель: доктор медицинских наук В. А.Аксенова.. Научный консультант: кандидат медицинских наук Г.Б. Соколова. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук С.Е.Борисов

кандидат медицинских наук, доцент Э.С.Михайлова ^ Ведущая организация: ^е-Ай-л^'^4^'

¿¡а/*"

' Защита состоится 1996г. в часов на

заседании Специализированного Совета К.084.01.01 при Российском научно-исследовательском институте фтизиопульмонологии Минз-дравмедпрома Российской Федерации Адрес института: 103030, г.Москва, ул. Достоевского, д.4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского НИИ фтизиопульмонологии Минздравмедпрома Российской Федерации.

Л,/

Автореферат разослан _ 1996 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета, доктор медицинских наук,

профессор И.П.Соловьева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ в конце XX века туберкулез продолжает, оставаться распространенным заболеванием. Наряде территорий Российской Федерации заболеваемость туберкулезом с начала 90-х годов имеет тенденцию к увеличению. В 1992 г. заболеваемость в целом по Российской Федерации увеличилась на 5%, а в 1993 г. Этот показатель повысился еще на 19,8%, достигнув уровня 42,9 на 100 тыс. населения.

В Ставропольском крае за последние года, как в целом по России, ухудшилась эпидемиологическая обстановка по туберкулезу. Наблюдается увеличение числа деструктивных форм среди впервые диагностированных больных' туберкулезом органов дыхания: 40,0% - в 1992, 44,0% - в 1993,47,0% - в 1994 годах. Запущенные формы легочного туберкулеза выявляются у каждого 2 больного. Вырос удельный вес фиброзно-кавернозного туберкулеза среди впервые диагностированных больных (2,0% - в 1992, 3,4% - в 1993, 3,7% - в 1994 годах). Увеличилось число осложнений туберкулезного процесса казеозной пневмонией с 5,0% - в 1992. до 9,8% - в 1994 году, осложнений туберкулезной инфекции в виде туберкулеза бронхов (с 3, 0% в -1992г. до 9,0% - в 1994г.). В 1994г.более чем в 4 раза возросла первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам и составила 24,0%. Смертность от туберкулеза увеличилась в 1994г. до 9,4 на 100 тыс. населения.

Эффективность лечения больных с впервые диагностированными деструктивными формами туберкулеза остается низкой.В

1992-1994Г. закрытие полостей распада и прекращение бактериовы-деления составили соответственно 60.8% - 62,7% и 67,3% - 70,4% при общей продолжительности лечения 9 - 12 и более месяцев. Это согласуется с данными В.И.Чуканова, (1985,1986); Р. Ш. Валиева и соавт. (1986);3.Д.Репницкая.О.Б.Нечаева и соавт. (1984);А.Г.Хо-менко и соавт.(1990). Низкая результативность терапии объясняется не только выявлением в последние годы распространенных с осложненным течением форм туберкулеза легких, неуклонным ростом лекарственной резистентности, отсутствием новых противотуберкулезных препаратов, но и устаревшим стандартным подходом к проведению химиотерапии туберкулеза.

В последние годы с целью повышения эффективности лечения предлагается использовать не три противотуберкулезных препарата, а четыре и пять (А. Г.Хоменко и соавт.,1992).Однако,такой стандартный подход к проведению химиотерапии нередко вызывал тяжелые побочные реакции у больных и вследствие этого длительное прекращение лечения с последующей низкой результативностью.

Использование полихимиотерапии (4-5 противотуберкулезных препаратов) рекомендует также В.А.Корякин и соавт.(1991); Г.Б.Соколова и соавт.(1992,1995). В лечебных схемах,предложенных этими авторами, учитывается много факторов, влияющих на результативность терапии; характер туберкулезного процесса,наличие лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам,сопутствующие заболевания, особенности фармакокинетики, метаболизма противотуберкулезных препаратов и лекарственной интерференции. Учет этих факторов при назначении антибактериальных препаратов позволяет проводить адекватную и рациональную фармакотерапию, позволяющую создавать

в организме больного максимально-терапевтические и в то же время щадящие концентрации противотуберкулезных препаратов.

В последние годы в литературе стали появляться обнадеживающие сведения о положительных результатах применения препаратов фторхинолонового ряда - офлоксацина. ломефлоксацина в клинике туберкулеза, ( В.А.Корякин и соавт. .1991; Г.Б.Соколова и со-авт. ,1993; R. F.Scoy.C. I.Wllkovke 1987; E.Nakamura.S.Voshli, N. Amano.1985; Cfbanl D..Zamani A.,et al1..1994; Dautzenbed В.,Tuffot - Pernot et ail..1994). Накопились факты, свидетельствующие о целесообразности использования этих препаратов у больных с тяжелыми казеозно-некротическими формами туберкулеза и сопутствующими неспецифическими воспалительными заболеваниями. Использование фторхинолонов и особенно ципрофлоксацина (ципробая) не получило широкого применения в клинике туберкулеза, что было связано с недоработкой четких показаний, отсутствием сведений о возможности применения в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами, о их переносимости.

Таким образом, недостаточная эффективность стандартных режимов противотуберкулезной терапии требует изменения методологических подходов к проведению лечебного процесса в клинике туберкулеза - использование индивидуальных схем. новых противотуберкулезных препаратов, в частности, фторхинолонов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: повышение эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких на основе использования новых лекарственных режимов и новых противотуберкулезных препаратов.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1.Определить эффективность различных лечебных схем химиотерапии и качество излечения больных впервые диагностированным деструктивным туберкулезом легких.

2.Уточнить роль препаратов фторхинолонового ряда (ципроф-локсацина, ломефлоксацина) в комплексной терапии туберкулеза.

3.Определить дифференцированные сроки лечения впервые диагностированных больных с деструктивными формами туберкулеза легких в зависимости от режимов химиотерапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

- определена эффективность различных режимов химиотерапии у больных с впервые диагностированным деструктивным туберкулезом легких:

- обоснована эффективность и безопасность использования в комплексной терапии туберкулеза препаратов фторхинолонового ряда (ломефлоксацина,ципрофлоксацина);

- определены индивидуальные сроки лечения больных с впервые диагностированным деструктивным туберкулезом легких в зависимости от режимов химиотерапии.

ПОЛОЖЕНИЯ ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

- лечение впервые диагностированных больных деструктивным туберкулезом легких с использованием индивидуальных схем химиотерапии, учитывающих характер туберкулезного процесса, сопутс-

твующие заболевания, особенности фармакокинетики противотуберкулезных препаратов и их взаимодействия, эффективно и безопасно;

- использование фторхинолонов (ципрофлоксацина и ломеф-локсацина) в комплексной терапии туберкулеза повышает эффективность лечения, особенно среди групп больных, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза и страдающих сопутствующими воспалительными неспецифическими заболеваниями.

ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

- доказана высокая результативность индивидуальных режимов химиотерапии у больных с впервые диагностированным деструктивным туберкулезом легких, учитывающих не только характер туберкулезного процесса, сопутствующие заболевания, но и особенности фармакокинетики противотуберкулезных препаратов и их взаимодействия;

- доказана эффективность и удовлетворительная переносимость препаратов фторхинолонового ряда (ломефлоксацин и ципроф-локсацин) в комплексной терапии больных туберкулезом, особенно выделяющих лекарственно устойчивые микобактерии туберкулеза и имеющих сопутствующие неспецифические воспалительные заболевания бронхолегочной системы;

- определены дифференцированные сроки лечения больных с впервые диагностированными деструктивными формами туберкулеза в зависимости от режимов химиотерапии

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Основные положения работы доложены на пленуме Ставропольской краевой ассоциации фтизиатров (1996), на совещании руководителей противотуберкулезной службы Ставропольского края в 1995, на конференции "Новые методы лечения туберкулеза" (г.Москва, 1995).Опубликовано 4 работы в сборниках научных трудов республиканских конференций, одна сдана в печать.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в противотуберкулезные диспансеры Ставропольского края.Разработаны и утверждены управлением здравоохранения администрации Ставропольского края методические рекомендации по лечению больных туберкулезом.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы,главы, характеризующей материалы и методы исследования,главы собственных исследований,выводов и библиографического указателя. Текст изложен на 103 листах машинописного текста,иллюстрирован 19 таблицами и 28 рисунками. Указатель литературы включает 220 источников,из них отечественных 179.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертационное исследование основано на данных о 212 больных с впервые диагностированным деструктивным туберкулезом легких, обследовавшихся и лечившихся в Ставропольском краевом клиническом противотуберкулезном диспансере в течение 1992-1996 гг. В соответствии с целью и задачами работы все пациенты были разделены на четыре группы:

- первую - контрольную группу составили 51 больной, лечение которых проводили по традиционным схемам химиотерапии в соответствии с методическими указаниями по химиотерапии туберкулеза 1972 года;

- вторая группа состояла из- 78 больных. Лечение в этой группе проводили индивидуализирование в зависимости от характера туберкулезного процесса, наличия или отсутствия лекарственной устойчивости и особенности интенсивности ацетилирования изониазида;

- третья группа, состоящая из 54 чел, лечилась как и вторая, но в 1 мес.лечения вместо рифампицина назначали ципрофлок-савдн (ципробай);

- четвертая группа - 29 чел. лечилась аналогично третьей, но в первый месяц лечения больные вместо ципрофлоксацина принимали ломефлоксацин (максаквин).

Возраст больных был от 20 до 50 и более лет, мужчин -167, женщин - 45 чел. Половой и возрастной состав больных был идентичен во всех группах.

Во всех группах чаще встречался инфильтративный туберку-

лез легких: в 80,0%, 64,0%, 74,155, 69,0% случаев соответственно. Казеозная пневмония, осложнившая инфильтративный туберкулез легких, составила 6,4% во второй группе, 5,6% - в третьей и 10,3% - в четвертой. Диссеминированная форма туберкулеза легких преобладала во 2-й, 3-й и 4-й группах наблюдения - 23,0%, 25,9%, 20,7% против 16,0% в первой (Р<0,05).Больные с фиброзно-кавер-нозным туберкулезом легких не вошли в третью группу наблюдения, во второй они составили 15,0%, в четвертой 10,3% ив первой лишь 4,0%. Микобактерии туберкулеза выделяли 181 (85,4%) из 212 человек. Частота лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза в группах наблюдения была одинакова. Однако устойчивость МБТ к двум и особенно к трем и более препаратам встречалась значительно чаще среди пациентов второй, третьей и четвертой групп (Р<0,01). Распространенность туберкулезного процесса в группах была не идентичной. Больные с большими деструктивными процессами в первой группе составили 68,6%, во второй - 83,3%, в третьей - 90,7%, в четвертой - 86,2% (Р<0,05). Сопутствующие заболевания имели 137 (64,6%) из 212 больных.Существенных различий в частоте заболеваний ЖКТ и печени по группам наблюдения не выявлено. Следует подчеркнуть, что во второй, третьей и четвертой группах наблюдения преобладали лица с ХНЗЛ и с сахарным диабетом.

Таким образом, по характеру туберкулезного процесса и частоте сопутствующих заболеваний (ХНЗЛ) вторая,третья и четвертая группы оказались наиболее тяжелыми.

ПРИМЕНЯЕМЫЕ МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ.

Клинико-рентгенологические и лабораторные исследования для диагностики туберкулеза легких, его осложнений и сопутствующих заболеваний проводили по общепринятым методикам. Анализировали данные анамнеза, осмотра, физикального обследования. Обращали внимание на наличие и характер кашля, количество и состав мокроты, выраженность и характер интоксикации и одышки. Особое внимание уделяли рентгенологическим проявлениям специфического процесса, его распространенности, характеру и количеству очаговых, инфильтративных и полостных образований, выраженности пневмофиброза. При поступлении в процессе лечения больным проводили фибробронхоскопию, определяли в крови уровень сахара натощак, инактивацию ГИНК по методу ДОоИепЬеги (1952) в модификации Л. И. Гребейника (1969) , колориметрическое определение бил--лирубина и его фракций диазометодом по Йендрашеку (1 раз в месяц); активность аминотрансфераз и щелочной фосфатазы (ежемесячно); анализ мокроты на микобактерии туберкулеза методом флотации простой и люминисцентной микроскопии (ежемесячно) посевы мокроты, промывных вод бронхов, мочи на плотные среды Левенш-тейна-Йенса и Попэеку с последующей типизацией микобактерий туберкулеза, определяли чувствительность выделенных культур к противотуберкулезным препаратам, подсчет числа колоний микобактерий туберкулеза. Всем пациентам исследовали мокроту или промывные воды бронхов на неспецифическую флору. К обязательным методам при контрольных обследованиях относились рентгено-то-мографическое обследование грудной клетки каждые 1-2-3 мес. во всех группах; общий анализ крови (ежемесячно); общий анализ мо-

чи (ежемесячно).

ПРИМЕНЯЕМЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ.

Химиотерапию в 1-й контрольной группе проводили в соответствии с методическими рекомендациями (1972). Лечение осуществляли тремя антибактериальными препаратами: изониазидом, ри-фампицином, стрептомицином с последующей заменой стрептомицинь на этамбутол. В показанных случаях проводили местную ингаляционную терапию. Продолжительность приема стрептомицина варьировали от 2-х до 3-х мес, рифампицина - от 2-х до 6 мес. В основных (вторая,третья.четвертая) группах наблюдения лечение осуществляли в соответствии с принципами,изложенными в работах В.А.Корякина и соавт. (1991); Г.Б.Соколовой и соавт. (1992); В.В.Онищенко и соавт.(1994).

При назначении лечения соблюдали принцип индивидуального подбора лекарственных препаратов с учетом характера туберкулезного процесса в легких, наличие или отсутствие лекарственной устойчивости, сопутствующих заболеваний, особенности фармакоки-нетики и взаимодействия лекарственных препаратов.

Основные лечебные режимы представлены в табл.1,2.3.

В третьей группе в течение первого мес. лечения больные получали вместо рифампицина ципробай (ципрофлоксацин) в дозе 0,5 два раза в сутки, в четвертой - максаквин (ломефлоксацин) -400 мг два раза в сутки.

Показанием к назначению антибиотиков фторхинолонового'ряда были прогрессирующее течение деструктивного туберкулеза легких, лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза,наличие

сопутствующего неспецифического воспаления в легких и бронхах. Учитывалось, что антибиотики фторхинолонового ряда,наряду с широким спектром антибактериальной активности, обладают также способностью подавлять рост микобактерий туберкулеза, устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам (Г.Б.Соколова и соавт. ,1994;R.F.Scoy, C.I.WllkovKe 1987; E.Nakamura.S. Voshli. N. Amano, 1985; Cfbanl D.,Zamani A.,et all.,1994; Dautzenbed B..Tuffot - Pernot et all.,1994). Продолжительность лечения составила 30 дней - в сочетании с комплексной противотуберкулезной терапией.

После отмены препаратов фторхинолонового ряда в показанных случаях к лечению добавляли рифампицин.

Помимо антибактериальных препаратов у больных всех групп по показаниям использовали патогенетическую терапию (гепа-эин.туберкулин, тиосульфат натрия и др.), физиотерапию,лазероте-эапию, пневмоперитонеум.

При выраженных явлениях интоксикации во всех группах проводили дезинтоксикационную терапию.

Цифровые данные подвергали статистической обработке с юмощыо индивидуального компьютера ЕС-1840 с использованием па-сета прикладных программ "Statls".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ результатов проведенных исследований, с учетом ос-ещения в литературе проблемы современной химиотерапии туберку-еза, свидетельствует о необходимости внедрения новых методоло-ических подходов к лечению туберкулеза - индивидуализированные

лечебные режимы - в том числе, использование в комплексной терапии новых противотуберкулезных препаратов фторхинолонового ряда.

В процессе работы оценивали эффективность различных лечебных схем химиотерапии и качества излечения больных впервые диагностированным туберкулезом легких. Уточняли эффективность и переносимость препаратов фторхинолонового ряда (ципрофлоксаци-на. ломефлоксацина) в комплексной терапии туберкулеза. Определяли дифференцированные сроки лечения впервые диагностированных больных с деструктивными формами туберкулеза легких в зависимости от режимов химиотерапии.

Сравнительный анализ эффективности терапии по результатам прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада выявил преимущество индивидуализированных схем химиотерапии.Нега-тивация мокроты наступала через 1 месяц в 11,1% в первой, в 24,2% - во второй, в 51,1% - в третьей и в 56,5% - в четвертой группах, через 3 мес. - в 61,8% в первой, в 89,3% - во второй, в 95,5% - в третьей и в 99,9% - в четвертой группах. Закрытие полостей распада через 6 мес имело место в 50,5%, в 69,2%, в 81,1% и в 85,2% соответственно (Р<0,05).Высокий процент прекращения бактериовыделения и закрытия полостей распада у больных второй и особенно третьей и четвертой групп, несмотря на тяжесть, распространенность процесса и наличие лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к трем противотуберкулезным препаратам у них, свидетельствует о несомненной роли индивидуализированных схем химиотерапии и присоединения к комплексному лечению препаратов фторхинолонового ряда. Важным является факт отсутствия развития вторичной лекарственной устойчивости мико-

бактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам при лечении по индивидуализированным схемам.

При использовании стандартного режима вторичная лекарственная устойчивость к изониазиду и рифампицину возникла в 3,9% случаев.

Анализ эффективности лечебных режимов у больных второй, третьей и четвертой групп в зависимости от интенсивности ацетилирования изониазида не выявил достоверных различий между сроками прекращения бактериовыделения и сроками закрытия полостей распада. Отсутствие выраженных различий в эффективности лечения у больных медленных и быстрых ацетиляторов объясняется преимуществом во всех лечебных режимах пиразинамида. Последний по данным В.В.Онищенко и соавт.(1990) значительно повышает эффективность терапии у быстрых ацетиляторов в следствие способности пиразинамида замедлять выведение изониазида. Пиразинамид в тоже время не оказывает существенного влияние на повышение эффекта в лечения у медленных ацетиляторов.На усиление антимикробной активности препаратов (изониазида и рифампицина) в 3,5 раза в присутствии пиразинамида указывает М.Н.Шапатава (1993).

Было показано, что лечение больных 2-й,3-й и 4-й групп как с ограниченным, так и с распространенным процессом в легких с использованием индивидуализированных схем химиотерапии и, особенно, фторхинолонов. позволяет сократить сроки достижения значительного улучшения,несмотря на более тяжелый состав этих групп. При лечении больных по стандартным режимам - тремя ПТП (1-я группа) продолжительность основного курса достигала 10 мес при гладком течении процесса и 12 и более - при осложненном. При использовании индивидуализированных схем полихимиотерапии

(2-я,3-я и 4-я группы) основной курс лечения (у 87,1%; 98,1%; 93,1% соответственно) может быть ограничен 6-8 мес при гладком течении туберкулеза и 9-10 мес - при осложненном. Добавление к комплексной терапии препаратов фторхинолонового ряда, несмотря на тяжелый'состав больных, позволяет добиться хороших результатов в лечении за 6-8 мес в большинстве случаев (93,1%).

Более короткие сроки достижения значительного улучшения у больных 3-й и 4-й групп объясняются также активным воздействием ципрофлоксацина и ломефлоксацина на сопутствующие неспецифические воспалительные заболевания бронхолегочной системы. К концу курса лечения фторхинолонами неспецифическая патология перестала определяться у всех пациентов третьей и у 90,0% - четвертой групп.

Анализ характера остаточных изменений в легких после стационарного курса лечения показал, что наибольшее число больных с малыми остаточными изменениями во второй, третьей и четвертой группах - 62,4%; 66.7%; 55,2% соответственно против 27.5% в первой (Р<0,05). Частота формирования остаточных полостей распада среди больных второй и четвертой групп оказалась в 8,5 и в 7,9 раз соответственно реже, чем в первой (Р<0.05).

Более качественное излечение больных второй,третьей, четвертой групп позволило у 34.62; 44,4%; 48,3% закончить основной курс лечения; а 7,7%; 9,3% и 6,9% соответственно перевести в третью группу диспансерного учета как клинически излеченных. Ни в одном случае из 51 больного первой группы не удалось добиться клинического излечения туберкулеза, несмотря на менее тяжелый характер процесса и преобладание лиц с ограниченными формами туберкулеза легких.

4. Роль компьютерной техники в организации проведения лечения и повышения его эффективности в Ставропольском краевом клиническом противотуберкулезном диспансере//ЭВМ во фтизиопуль-монологии: II Всерос.научно-практич. конф. - М. - 1995.- С. 21. Соавторы: В.С.Одинец, Т.И.Василенко, С.И.Шишкина.