Автореферат и диссертация по медицине (14.01.30) на тему:Иммуномодуляторы в комплексном лечении гнойно-воспалительных осложнений в послеоперационном периоде у больных пожилого и старческого возраста

На правах рукописи

ЕПИФАНОВА НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

14.01.30 - геронтология и гериатрия 14.01.21 - гематология и переливание крови

1 2 (11?

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2012 г.

005014996

Работа выполнена в филиале ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ «Научно-клинический центр геронтологии»

Научные консультанты:

доктор биологических наук доктор медицинских наук, профессор

Голубева Вера Леонидовна Гаврилов Александр Олегович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедра терапии, геронтологии и апитерапии, ФПДО, ГБОУ ВПО МГМСУ МЗ и РФ профессор

доктор медицинских наук, профессор кафедра гематологии и гериатрии, ФППОВ, Первого МГМУ им.И.М. Сеченова МЗ и РФ профессор

доктор медицинских наук, профессор кафедра клинической трансфузиологии, ФППОВ, Первого МГМУ им.И.М. Сеченова МЗ и РФ профессор

Конев Юрий Владимирович

Цурко Владимир Викторович

Точенов Александр Владимирович

Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита 2012 г. в & часов на заседании диссертационного

совета Д208.072.13 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 129226, Москва, ул. 1-я Леонова, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ по адресу 129226, г. Москва, ул. 1-я Леонова, 16.

Автореферат разослан

год

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук с------Соколова Н.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Проблема лечения гнойно-воспалительных осложнений (ГВО) у пожилых пациентов остается актуальной для современной клинической медицины, что связано с высокой предрасположенностью пожилых людей к инфекциям и их более тяжелому, нередко фатальному течению по сравнению с пациентами более молодого возраста [Дворецкий Л.И., Яковлев C.B., 2008]. Развитие ГВО утяжеляет состояние хирургических больных, повышает длительность госпитализации, стоимость лечения и послеоперационную летальность. Одним из основных факторов развития ГВО является снижение иммунобиологической реактивности [Булава Г.В. и др., 2009; Bruunsgaard H. et al., 2006; Cole L. et al., 2002; Bauer M., Reinhart К. et al., 2004; Hoemer C. et al., 2004; Jordi R., Marcos 1. R. et al., 2008], которая y пожилых больных связана с возрастными изменениями иммунной системы [Yoshkawa T. et al., 2001], развитием вторичного иммунодефицита [Бутснко Г.М., 1999; Зимин Ю.И., 1994; Ильин А.П., 2002; Брискин Б.С., 2008], причины которого многофакторны у пациентов хирургического профиля [Плечев В.В. и др., 2003]. Одним из проявлении иммунной недостаточности является блокада распознающих антигены структур иммунокомпетентных клеток в условиях эндотоксикоза [Козлов В.К., 2008]. Под влиянием токсинов подавляется способность нейтрофнлов (Нф) и макрофагов (Мф) отвечать на микробную нагрузку, уменьшается хемотаксис лейкоцитов, опсонизация микробов, фагоцитоз, снижается бактерицидная активность фагоцитов и сыворотки крови [Абакумов М.М., 2006; Рей С.И., 2008; Busund R., 2002; Cole L., 2002; Paccini P., 2006].

Влияние эндотоксикоза имеет мультисистемный характер вследствие воздействия его на одно из самых важных составляющих гомеостаза - агрегатное состояние крови. Управление системой агрегатного состояния крови при патологических состояниях остается одним из актуальных вопросов [Мачабели М.С., 1984,1986; Гаврилов O.K., Гаврилов А.О., 1995, 1997, 2001; Шабалин В.Н., 2001]. Гемагрегационная микроциркуляторная недостаточность не только блокирует процессы регенерации [Карлсон Б.М., 1986], но и является причиной развития полиорганной недостаточности, углубляет эндотоксикоз, иммунодефицит и формирует порочный круг течения ГВО [Иванов Ю.В. и др., 2004; Агаев Б.А., Джафарли З.С., 2010; Tao H.Q. et al., 2004; Tomopoulos K.S. et al., 2006]. Эти процессы при острых хирургических заболеваниях принимают стремительный характер, что требует не меньшей скорости в ликвидации возникших нарушений.

В условиях тяжелой хирургической патологии происходит быстрое истощение возможностей иммунной системы и системы агрегатного состояния крови, что требует незамедлительного проведения дополнительных мер по восстановлению их функционирования. В литературе имеются сведения о том, что иммуномодуляторы оказывают положительное влияние на течение воспалительных процессов. Однако, проблема выбора иммуностимулирующей терапии у пациентов пожилого возраста при разных нозологиях недостаточно освещена. В отдельных работах имеются сообщения о влиянии плазмафереза (ПА) на клетки иммунной системы [Исаева АГ., 2004; Дибиров М.Д. и др., 2005; Рагимов B.C., 2007], но нет достаточных данных для выбора подходов к лечению ГВО с учетом этого влияния.

Несмотря на имеющиеся успехи в лечении ГВО с применением современных антибактериальных препаратов широкого спектра действия, результаты лечения не всегда оказываются удовлетворительными, что нередко связано с наличием у пациентов сниженных функциональных возможностей клеток иммунной системы. В сложившихся обстоятельствах, роль иммуностимулирующей терапии занимает одно из ведущих значений.

Все вышесказанное определило выбор направления работы и позволило сформулировать цель и задачи исследования.

Цель исследования: разработать индивидуализированные программы лечения гнойно-воспалительных осложнений у больных старше 60 лет, протекающих на фоне вторичного иммунодефицита и выраженных нарушений агрегатного состояния крови.

Задачи исследования

1. Оценить степень выраженности вторичного иммунодефицита у больных разных возрастов с острым деструктивным панкреатитом, перитонитом, обширными флегмонами, политравмой и синдромом диабетической стопы, осложненных гнойно-воспалительными процессами;

2. Сравнить влияние некоторых современных иммуномодуляторов наиболее часто применяемых в медицинской практике (тимоген, имунофан, иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения) с отечественным антитимоцитарным иммуноглобулином антилимфолин, применяемым в малых дозах у пациентов разных возрастных групп с ГВО на показатели иммунитета и сопоставить их клиническую эффективность действия.

3. Оценить динамику показателей иммунитета, дисперсионной среды и дисперсной фазы крови у хирургических больных пожилого возраста с ГВО при использовании базовой терапии, экстракорпоральной регуляции агрегатного состояния крови (ЭРАСК) и комбинированном использовании ЭРАСК и иммуномодулирующей терапии.

4. Опираясь на клинические результаты и результаты исследования главных показателей иммунной системы и агрегатного состояния крови, разработать индивидуализированные комплексные программы лечения послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у больных пожилого и старческого возраста.

5. Оценить клиническую и экономическую эффективность иммуностимулирующей терапии у больных пожилого возраста с ГВО.

Научная новизна

Впервые разработаны индивидуализированные программы лечения гнойно-воспалительных осложнений у больных старше 60 лет, протекающих на фоне вторичного иммунодефицита и выраженных нарушений агрегатного состояния крови.

Установлено, что у больных с затяжным течением ГВО наряду с базовой терапией согласно нозологии и принятым стандартам лечения в комплекс лечения должны быть включены иммуномодуляторы, оказывающие влияние на Т-клеточное и фагоцитарное звенья иммунитета. У больных с острым течением гнойно-воспалительного процесса при наличии признаков активации иммунной системы, протекающих на фоне высоких значений ЛИИ, сопровождающихся гиперфибриногенемией, рекомендуется включать в комплекс лечения только ЭРАСК (ПА). У пациентов с острым течением гнойно-воспалительного процесса при наличии признаков Т-лимфоцитарно-макрафагалыюй недостаточности, протекающих на фоне выраженного эндотоксикоза, сопровождающегося гиперфибриногенемией, перед проведением иммуномодуляции рекомендуется проводить гравитационный ПА, отдавая предпочтение непрерывному методу у пациентов пожилого возраста.

Определена целесообразность включения у пациентов старших возрастных групп с острым деструктивным панкреатитом и вторичным перитонитом в комплексное лечение иммуностимулирующей терапии с первых суток послеоперационного периода.

Впервые у больных пожилого и старческого возраста с перитонитом, острым деструктивным панкреатитом, обширными флегмонами с затяжным течением I фазы раневого процесса, а также у пациентов с длительно незаживающими послеоперационными ранами на фоне СД 2 типа и политравмы выявлена клиническая эффективность лечения малыми дозами антитимоцитарным иммуноглобулином антилимфолин (АТГ).

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности лечения синтетическими пептидами тимуса, иммуноглобулином человека нормальным для внутривенного введения и антитимоцитарным иммуноглобулином антилимфолин (в малых дозах) у пациентов с разными нозологиями, осложненными гнойно-воспалительными процессами. Выявлено

преимущество стимулирующего влияния последнего на Т-клеточное и врожденное звенья иммунной системы.

Выявлено, что у ряда больных разных возрастных групп с ОДП и политравмой требуется продленная иммуностимулирующая терапия.

Установлено, что применение малых доз препарата антилимфолин у больных разных возрастных групп, в том числе и у пациентов пожилого и старческого возраста, оказывает положительное влияние на регенераторные процессы.

Впервые оценена клиническая и экономическая эффективность иммуностимулирующей терапии антитимоцитарныным иммуноглобулином антилимфолин.

Практическая значимость работы

Раннее выявление иммунной недостаточности и включение иммуностимулирующей терапии в комплекс лечения у больных с синдромом диабетической стопы, политравмой, затяжным течением I фазы раневого процесса у пациентов с обширными флегмонами позволяет повысить эффективность лечения, снизить длительность госпитализации и уменьшить расходы на лечение. Особенно это важно учитывать с позиций нарастающего с каждым годом количества пациентов с СД 2 типа и увеличения доли лиц с тяжелыми травмами.

Введение с первых суток послеоперационного периода в комплексное лечение больных пожилого и старческого возраста, страдающих вторичным перитонитом, острым деструктивным панкреатитом, иммуномодуляторов, влияющих на Т-лимфоцитарно-макрофагальное звено иммунитета, позволяет значительно повысить эффективность лечения, сократить длительность пребывания больных в стационаре и, как следствие, сократить затраты на лечение.

Повышение количества клеток, участвующих в фагоцитозе, Т-хелперов, активированных Т-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса уже к 4-м суткам в ответ на внутривенное введение АТГ заметно изменяет картину клинического течения ГВО в положительную сторону. Короткий курс терапии антилимфолином позволяет снизить нагрузку на медперсонал.

Стоимость курса терапии антилимфолином в 7 раз меньше, чем стоимость лечения иммуноглобулином человека нормальным для внутривенного введения. Антилимфолин позволяет значительно сократить затраты на проведение иммуностимулирующей терапии у больных с перитонитом и ОДП, превосходя ВВИГ по влиянию на клеточное звено иммунитета у этих больных.

Комбинированное применение ПА и АТГ наиболее полно воздействует на восстановление гомеостаза у больных пожилого возраста, в условиях эндотоксикоза и гиперфибриногенсмии, восстанавливая все звенья иммунной защиты, нормализуя гемореологические показатели крови и, как следствие, ускоряет процессы регенерации, снижает риск тромбоэмболических осложнений, сокращает время пребывания больных в стационаре.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эффективность лечения больных перитонитом, ОДП, обширными флегмонами, длительно незаживающими послеоперационными ранами, протекающими на фоне СД 2 типа и политравмы у пациентов разных возрастов, в том числе пожилого и старческого возраста, значительно повышается при включении в комплекс лечебных мер иммуностимулирующей терапии.

2. Аитилимфолин в дозе 0,5-1,0 мг/кг/сут (курс - 2 введения с интервалом 1 день) к 4-м суткам от начала терапии повышает фагоцитоз и нормализует субпопуляционный состав Т-лимфоцитов. К 7-10 суткам он полностью восстанавливает функциональную активность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов у больных с перитонитом, ОДП, обширными флегмонами, длительно незаживающими послеоперационными ранами, протекающими на фоне сахарного диабета 2 типа и политравмы, что значительно повышает активность процессов регенерации и сокращает время лечения больных. Стимулирующий эффект от лечения АТГ сохраняется до 3-х недель.

3. Комбинированное применение экстракорпоральной регуляции агрегатного состояния крови (ЭРАСК) и иммуностимуляции позволяет увеличить эффективность последней. Наиболее эффективным такой режим воздействия на иммунную систему оказался в условиях нарушения агрегатного состояния крови и интоксикации.

4. Включение в комплекс лечения иммуностимулирующей терапии позволяет сократить затраты на лечение, что имеет большое клиническое и экономическое значение

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практическую деятельность хирургических и реанимационных отделений МУЗ «Подольская городская клиническая больница» Московской области и ПГБ №2 г. Подольска Московской области, НИИК Хирургии Крови, г. Москва, ГБУЗ Самарского областного клинического госпиталя для ветеранов войн.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и нашли положительную оценку на 12-й конференции Московского общества гемафереза (Москва, 2004 г.); 13-й

конференции Московского общества гемафереза (Москва, 2005 г.); 2-м Международном Конгрессе «Immune-mediated diseases» «Иммунитет и болезни: от теории к практике» (Москва, сентябрь 2007 г.); V Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, июнь 2008 г.); Всероссийской юбилейной научно-практической конференции, посвященной юбилею кафедры травматологии, ортопедии и ВПХ РГМУ «Лечение сочетанных травм и повреждений конечностей» (Москва, октябрь 2008 г.); 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии" (Курск, май 2011 г.); в ежегодных отчетных докладах на заседаниях ученого совета в филиале ГОУ ВПО РГМУ Росздрава «Научно-клинический центр геронтологии» (2006,2008, 2009,2010 гг.).

Публикации

Основные положения работы отражены в 58 печатных работах, из них 9 в журналах, рекомендуемых ВАК, 3 монографии, 6 статей в других изданиях, 40 тезисов докладов.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 230 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Библиографический указатель включает 419 источников, из них 261- отечественные и 158 - иностранные авторы. Работа иллюстрирована 33 рисунками, 19 фотографиями, 8 схемами и 31 таблицей.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объекты и методы исследования

В основу настоящей работы положен анализ клинического наблюдения за 464 пациентами в возрасте от 21 до 84 лет. Пациенты молодого, зрелого и среднего возраста составили 222 человек, пожилого возраста - 224 и старческого возраста - 18 человек. По нозологии всех обследованных больных разделили на 5 групп: больные с перитонитом -139 человек, острым деструктивным панкреатитом (ОДП) - 124 человека, из них в фазе гнойных осложнений - 89 человек и с ферментативным перитонитом - 38, обширными флегмонами - 31, синдромом диабетической стопы (СДС) - 150 и политравмой - 31, течение заболевания которых осложнилось гнойно-воспалительными процессами.

Принципы формирования групп пациентов. Для определения тактики ведения хирургических больных с ГВО все обследованные пациенты были разделены на 3 большие группы в зависимости от подхода к лечению.

В первую группу (дизайн исследования 1) вошли 366 пациентов с ГВО, в комплекс лечения которых, наряду с базовой терапией была включена иммуностимулирующая терапия. Внутри этой группы пациенты были поделены на основную группу (99 человек), группу сравнения и группу контроля (рнс.1).

Рис. 1. Дизайн исследования I

Примечание: Лечение А - основная группа (с включением АТГ)

Лечение Б - группа сравнения (с включением тимогена) Лечение В - группа сравнения (с включением имунофана) Лечение Г- группа сравнения (с включением ВВИГ) Лечение Д - контрольная группа (базовая терапия)

Внутри нозологических групп больные также были равномерно разделены

• больных с перитонитом, получавших Лечение А согласно дизайну исследования было 29 человек, Лечение Б-28, Лечение В-28, Лечение Г-6, Лечение Д-31 человек.

• больные с ОДП: Лечение А получали 19 человек. Лечение Б-17, Лечение В-18, Лечение Г-14, Лечение Д-20 человек.

• больные с СДС с длительно незаживающими ранами: Лечение А получали 29 человек, Лечение Б- 28, лечение В-27, лечение Д-29 человек.

• больные с флегмонами: Лечение А получали 16 человек и Лечение Д - 15.

• больные с политравмой: Лечение А получали 6 и Лечение Д - 6.

Базовая терапия, включала в себя оперативное вмешательство, антибактериальную терапию в зависимости от флоры и спектра ее чувствительности, дезинтоксикационную терапию с применением форсированного диуреза при сохраненной функции почек, обезболивающую и витаминотерапию, коррекцию водно-электролитных и белково-энергетических нарушений, препараты улучшающие реологию крови, местную и симптоматическую терапию.

Во вторую группу (дизайн исследования 2) вошло 63 пациента, получавшие в послеоперационном периоде, наряду с базовой терапией операции экстракорпоральной

регуляции агрегатного состояния крови - ЭРАСК в виде гравитационного плазмафереза (ПА) - Лечение Е (рис.2).

Третью группу (дизайн исследования 2) составили 35 пациентов, у которых в комплексе с базовой терапией применяли комбинированное лечение с использованием ЭРАСК и иммуномодуляции - Лечение Ж (рис.2).

Рис.2. Дизайн исследования 2

Примечание: Лечение А - основная группа (с включением АТГ) Лечение Д - контрольная группа (базовая терапия) Лечение Е - группа сравнения (с включением ПА) Лечение Ж - группа сравнения (с включением ПА+АТГ)

Больные, вошедшие в исследование с участием методов ЭРАСК по нозологиями распределились следующим образом:

• больных с перитонитом: Лечение А получали 29 человек, Лечение Д- 31, Лечение Е-9, Лечение Ж-8.

• больные с ОДП: Лечение А получали 19 человек, Лечение Д-20, Лечение Е-19, Лечение Ж-17 человек.

• больные с длительно незаживающими ранами на фоне СДС: Лечение А получали 29 человек, Лечение Д- 29, Лечение Е-27, Лечение Ж-10 человек.

В работе проводилось комплексное обследование пациентов.

Иммунофенотипирование лимфоцитов определяли методом лазерной проточной цитофлюориметрии с помощью моноклональных антител (фирма «Сорбент», Москва, Институт иммунологии) на аппарате «1)АКО» фирмы «РАКТЕС». Основные классы иммуноглобулинов ^М, ^А в сыворотке периферической крови определяли методом радиальной иммунодиффузии по .1. МапсЫш (1965 г.). Гемолитическую активность комплемента определяли по 50% гемолизу эритроцитов барана. Исследование фагоцитарного числа (ФЧ) проводили путем подсчета с помощью светового микроскопа в

мазках крови, окрашенных по Романовскому-Гимза, количества нейтрофилов (на 100 клеток), поглотивших стандартные частицы латекса (d=l,5 мкм) после 30 мин инкубации при 37 С; фагоцитарный индекс (ФИ) определяли путем подсчета частиц латекса поглощенных одним активным фагоцитом (Нф, Мн); степень антигенной раздраженности неактивированных in vitro гранулоцитов крови определяли с помощью спонтанного теста с нитросиним тетразолием (HCT - тест); оценку функционального резерва кислородзависимого механизма бактсрицидцости фагоцитов проводили с помощью активированного (индуцированного) теста с нитросиним тетразолием (НСТ-А тест). Альфа-ФНО определяли методом иммунофермеитного анализа (набор реагентов: альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ).

Показатели дисперсионной среды (плазмы крови) - общего белка, белковых фракций (альбумин, al-, a2-, ß-, у-глобулины), фибриногена определяли стандартными общепринятыми методами. Концентрацию С-реактивного белка определяли количественным методом иммунофермеитного анализа с использованием реагентов «СРБ-ИФА-БЕСТ». Для определения общей токсичности крови определяли лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) по полной формуле Я.Я.Кальф-Калифа

Исследование показателей дисперсной фазы (клеток крови) проводилось на гематологическом анализаторе либо стандартным методом с дифференцированным подсчетом лейкоцитарной формулы и подсчетом тромбоцитов по Фонио. Скорость оседания эритроцитов определяли унифицированным микрометодом Панченкова. Исследование микроциркуляции проводили методом бульбарной биомикроскопии конъюктивы глаза с помощью щелевой лампы.

Для статистической обработки полученных результатов использовали программы STATISTIKA V 6.0 и редактора электронных таблиц MS Excel 7.0. В качестве характеристик выборок количественных признаков рассчитывали среднюю арифметическую выборочных значений (М) и её стандартную ошибку (т). Средние значения в работе представлены в виде М±т. стандартное отклонение признака от среднего значения - a (M±a). Все выборки проверялись на нормальность распределения с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Для оценки достоверности различий использовали t-критерий Стьюдента. При р < 0,05 различия рассматривались как статистически достоверные.

С целью лечения ГВО введение иммуномодуляторов осуществляли в максимально ранние сроки после выявления признаков вторичной иммунной недостаточности.

В работе использовались синтетические тимические иммуномодуляторы

(имунофан, тимоген), антитимоцитарный иммуноглобулин антилимфолин (АТГ) и

иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (ВВИГ) (производства «ИмБио», Нижний Новгород).

Антилимфолин (иммуноглобулиновая фракция (не менее 90%) белков плазмы крови коз, иммунизированных клетками вилочковой железы человека, содержащий в своем составе и ^02, ^М) назначали по 0,5-1,0 мг/кг внутривенно капельно

разведенным в 200,0-400,0 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия со средней скоростью введения 30-40 капель в минуту. АТГ вводился дважды с интервалом 1-2 суток.

Тимоген вводили в виде 0,01% раствора по 100 мкг внутримышечно один раз в сутки. Продолжительность терапии от 10 до 14 суток.

Имунофан (тимогексин) вводили в виде 0,005% раствора по 50 мкг внутримышечно один раз в сутки в течение 10 дней. При необходимости курс терапии продлевался до 20 инъекций, с интервалом введения последующих 10 инъекций через сутки.

Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения (ВВИГ) -раствор иммунологически активной белковой фракции плазмы крови человека, содержащий преимущественно ^О. Одна доза (25 мл) содержит 1,25 г ^О, 0,25 г глюкозы,

0.125.г гликола, растворитель - 0,9% раствор натрия хлорида. Препарат вводили по 25,0 мл (1250 мг ^в) один раз в сутки, через каждые 24 часа. Курс терапии состоял из 2-4-х инфузий. В среднем разовая доза ВВИГ составила 18 мг/кг.

В работе были использованы следующие методы экстракорпоральной гемокоррекции:

1. Гравитационный плазмаферез и плазмацитаферез дискретным методом с использованием центрифуги ОС-6М с воздушным охлаждением;

2. Гравитационный плазмаферез методом экстракорпорального аппаратного центрифугирования на отечественном фракционаторе ПФ 0,5-04.

Осиовные результаты исследования и их обсуждение

Главной задачей нашего исследования явилась разработка индивидуализированных программ лечения больных с ГВО в послеоперационном периоде. Нами был разработан алгоритм обследования, определяющий тактику ведения больных с ГВО.

- на первом этапе оценивали общее состояние больного (цвет его кожных покровов, частота дыхания, пульса, величина артериального давления и температуры, диурез, ЦВД). У пациентов с длительно незаживающими ранами обращали внимание на характер раневого отделяемого, наличие или отсутствие грануляций и краевой эпителизации ран, проводили забор материала для микробиологического исследования с определением вида возбудителя и его чувствительности к антибактериальным препаратам.

- на втором этапе определяли выраженность воспалительного процесса и степень интоксикации - для этого исследовали количество лейкоцитов и лимфоцитов в крови, наличие или отсутствие сдвига лейкоцитарной формулы влево, определяли величину лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ).

- на третьем этапе, при наличии у больных относительной или абсолютной лимфоцитопении и/или клинических признаков вторичного иммунодефицита (затяжное течение местного воспалительного процесса) проводили расширенное иммунологическое исследование.

- на четвертом этапе выявляли нарушения агрегатного состояния крови (по показателям общего клинического анализа крови оценивали состояние дисперсной фазы -количество клеток крови и СОЭ); по показателям биохимического анализа крови и гемостаза (общий белок, альбумин, глобулины, С-реактивный белок, билирубин, мочевина, электролиты, АЧТВ, фибриноген, РФМК, ФАК) оценивали состояние дисперсионной среды). Разделение на этапы диагностического поиска было условным, как правило, они проводились одновременно.

Характеристика изменений иммунного статуса у больных разных возрастных групп с гнойно-воспалитсльными осложнениями

Перитонит. Всего в исследование вошло 139 человек в возрасте от 29 до 83 лет. Пациентов зрелого и среднего возраста было 50 человек, пожилого - 80 человек, старческого возраста — 9 человек. Анализ лабораторных и клинических показателей выявил, что у 40% больных пожилого и старческого возраста в первые сутки заболевания общее количество лейкоцитов оставалось в переделах нормы - 6,02±1,39(х10'/л), температура - на уровне 36,8±0,32 "С, что расценивалось как гипоэргичсская реакция организма на распространенный гнойный процесс.

Оценка состояния иммунной системы, проведенная в среднем на 3,43±2,91 сутки после операции выявила, что у больных молодого и среднего возраста с внебольничньш перитонитом грубых нарушений со стороны иммунной системы отмечено не было. В 78% случаев показатели ФЧ оставалось в норме или было несколько повышенным, ФИ снижался, как правило, не ниже 4 (при норме 5-9). Количество СОЗ+СР4+ оставались в пределах нормы. Содержание СОЗ+НЬА-ОЯ+ было в норме или несколько повышалось. В крови увеличивалось содержание и ^М. Все эти изменения свидетельствовали о нормальной реакции иммунной системы на остро возникший воспалительный процесс. Среди больных пожилого и старческого возраста с внебольничным перитонитом у 98% в этот же период времени (т.е. в острый период воспаления) присутствовали признаки иммунной недостаточности Т-клеточного звена (снижены СОЗ+СП4+, С1)4+/С08+) и врожденного звена иммунитета (снижены ФЧ и ФИ).

У пациентов с послеоперационным перитонитом во всех возрастных группах с первых суток было выявлено снижение ФЧ и ФИ; СОЗ+, СОЗ+НЬА-[Ж+, С03+С04+, С04+/С08+, что свидетельствовало об истощении функциональной активности Нф, Мн/ Мф на фоне длительного эндотоксикоза. Как следствие этого развивалась недостаточность Т-клеточного звена. ^С и ^М были повышены или оставались в пределах нормальных значений, что расценивалось в первом случае как сохранение нормальной реакции гуморального иммунитета на воспалительный процесс, а во втором как несоответствие тяжести воспалительного процесса и секреции В-лимфоцитами иммуноглобулинов в ответ на воспаление. Тем не менее, критического снижения ТцО, ^М и 1цА не выявлено ни у одного больного. Глубина иммунодефицита у пациентов старше 60 лет была более выражена. Так, снижение абсолютного количества лимфоцитов, ФИ, СБ 16+ и СОЗ+НЬА-13К+ имела достоверно более низкие значения у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами зрелого и среднего возраста при р<0,05, а относительного количества лимфоцитов и ФЧ - при р<0,01. Остальные показатели не имели статистически достоверных различий. Снижение функциональной активности фагоцитов, Т-лимфоцитов является неблагоприятным признаком в течении гнойно-воспалительного процесса и объясняет высокую летальность среди пациентов этой возрастной группы. Так ретроспективный анализ историй болезни за период с 2005-2007 гг. выявил, что общая летальность от перитонита в год составляла - 31,14%. Пациенты пожилого и старческого возраста составили 77,3% от общего количества умерших больных перитонитом.

Острый деструктивный панкреатит (ОДП). В исследование вошло 124 человека в возрасте от 21 до 84 лет. Из них 89 человек с тяжелыми гнойными осложнениями (распространенный перитонит, забрюшинная флегмона, абсцессы брюшной полости) и 38 -с ферментативным перитонитом. Общее количество пациентов молодого, зрелого и среднего возраста было 89 человек, пожилого - 45 человек, старческого возраста - 3 человека. Оценка иммунного статуса через сутки после операции у пациентов всех возрастных групп выявила депрессию Т-клеточного (снижение СШ+, СШ+НЬА-011+, СШ+СБ4+, С04+/С08+) и врожденного звеньев иммунитета (снижение ФЧ, ФИ), как у пациентов с ферментативным перитонитом, так и у больных с явными гнойными осложнениями. В последнем случае иммунодепрессия была более глубокой. Отмечено снижение метаболической активности нейтрофилов (снижены спонтанный и индуцированный НСТ тесты) и гемолитической активности комплемента. Со стороны гуморального звена у пациентов с ОДП, осложненного ферментативным перитонитом, уровни ^О, ^М, 1§А оставались в пределах нормы, в то время как при гнойных осложнениях отмечено нарастание в крови концентрации и ^А. Иммуноглобулин М повышался только у 22% больных ОДП, в остальных случаях он оставался в пределах

нормальных значений. Ни у одного пациента не было зафиксировано снижение 1цО и 1яМ. Из этого следует, что даже при таких тяжелых заболеваниях, как распространенный перитонит, ОДП в фазе гнойных осложнений, угнетение функциональной активности В-лимфоцитов, приводящее к резкому снижению содержания иммуноглобулинов в крови, встречается не часто.

Количество больных с обширными флегмонами было 31 человек. Возраст от 25 до 82 лет. Пациентов зрелого и среднего возраста было 19 человек, пожилого - 11 человек, старческого возраста - 1 человек. Это были пациенты, у которых в послеоперационном периоде на фоне проводимой базовой терапии к 11±1,2 суткам отсутствовала положительная динамика, имело место затяжное течение I фазы раневого процесса. В этот период у 93% больных с обширными флегмонами показатели Т-клеточного звена, В-лимфоцитов оставались в пределах нормы. Со стороны гуморального звена - возрастала функциональная активность В-лимфоцитов, что проявлялось в повышении продукция ^М, 1&А и ^(3. Отмечалась дисфункция в работе врожденного звена иммунитета - ФЧ сохранялось на верхней границе нормы, в то время как ФИ резко снижался. По мере увеличения продолжительности течения гнойного процесса (42±8,2 сутки) у пациентов с обширными флегмонами к недостаточности фагоцитоза присоединялась супрессия Т-клеточного звена иммунитета (снижались СОЗ+СР4+, нарастало число С03+С08+, снижался С04+/С08+).

Количество больных с СДС, у которых в послеоперационном периоде сформировались длительно незаживающие раны, было 150 человек. Возраст от 48 до 74 лет. Пациентов среднего возраста было 67 человек, пожилого - 78 человек, старческого возраста - 5 человек. В среднем включение больных в исследование пришлось на 42,57±18,53 сутки после оперативного вмешательства. В ранах сохранялось гнойное или серозно-гнойное отделяемое, у ряда больных имели место налеты фибрина, участки некротической ткани, грануляции были вялыми, краевая эпителизация отсутствовала. Температура была в норме или субфебрильная, тахикардия и одышка отсутствовали, что свидетельствовало, наряду с нормальными значениями ЛИИ, об отсутствии интоксикации. В 92% случаев снижались ФИ, ФЧ, 1ЧК-клстки. Затяжное течение гнойного процесса у пациентов с СД 2 типа напрямую было связано со снижением функциональной активности фагоцитов и дисбалансом в системе Т-лимфоцитов (снижение СОЗ+СЭ4+ и повышение С03+С08+; как следствие уменьшение С04+/С08+). В первом случае нарушалось поглощение микробов, нежизнеспособных тканей в ране и презентация антигенов Т-лимфоцитам, стимуляция фагоцитами Т-лимфоцитов. Как известно, непосредственными индукторами пролиферации клеток в органах и тканях являются Т-хелперы. Процесс регенерации тканей зависит от соотношения в организме С04+/С08+ [Бабаева А.Г., 2009].

Снижение этого соотношения, за счет уменьшения СБЗ+СВ4+ и нарастания в крови С03+С08+ резко снижало способность Т-лимфоцитов стимулировать пролиферацию.

С множественными повреждениями костей опорно-двигателыюго аппарата в исследование было включено 12 человек в возрасте от 21 до 63 лет, течение травматической болезни которых было осложнено присоединением гнойно-воспалительного процесса. В среднем включение больных в исследование пришлось на 16,6±5,5 сутки после получения травмы. Клинически у больных имела место субфебрильная лихорадка, тахикардия. Лабораторно - снижение относительного и абсолютного числа лимфоцитов, расширенное иммунологическое исследование выявило снижение СБЗ+, СШ+С04+, СО 16+, ФЧ и ФИ, концентрация [цО оставалась в норме, отмечалось повышение ^М, ^А. В 2 раза относительно нормы снижался титр комплемента.

Суммирующая оценка исходного состояния иммунного статуса у больных пожилого и старческого возраста представлена в табл.№1.

Таблица №1. Состояние иммунной системы у пациентов пожилого возраста с гнойно-воспалительными осложнениями (М±т, п=242)

Показатель Норма одп Перитонит сдс Политравма Флегмоны

1 2 3 4 5 6

Лимфоциты % 18-38 10,4±1,01 И,7±1,6 25,8±3,4 15,2±2,5** 15,7±1,2

Лимфоциты х109/л 1,2-3 1,02±0,05* 1,27±0,01* 2,0±0,1 1,13±0,3** 1,54±0,03

CD3+ % 55-80 52,2±3,8* 59,4±1,70** 53,8±2,6** 53,8±2,6** 64,5±1,3

хЮ'/л 0,8-2.5 0,53±0,03 0,75±0,01 1,08±0,01 0,61±0,04 0,99±0,01

CD3+HLA-DR+% 7-15 5,8±0,4** 7,2±0,И 8,7±1,4 7,98±1,1 12,5±1,0

х109/л 0,06-0,4 0,03+0,01 0,06+0,01 0,1 ±0,02 0,05±0,01 0,13+0,02

CD3+CD4+ % 35-50 29,1±0,8* 31,3±0,6** 33,7±0,6** 28,0±2,6** 38,8±1,2

х109/л 0,6-1,6 0,29±0,04 0,39±0,02 0,б7±0,04 0,3t±0,02 0,59±0,01

CD3+CD8+ % 20-30 26,0±1,0 25,6±0,6 30,6±0,7 21,4±2,8 25,8±1,4

хЮ9/л 0,3-0,9 0,26±0,02 0,32±0,01 0,61±0,01 0,24±0,03 0,39±0,01

CD4+/CD8+ 1,2-2,5 1,12±0,01* 1,2±0,1** 1,1±0,01** 0,76±0,1** 1,5±0,3

IgG мг/мл 8-20 21,56±0,7 23,2±0,7 19,610,8 18,02±0,5 20,4±0,6

IgM мг/мл 0,8-2,5 2,2±1,63 2,21±1,63 2,41±0,24 2,09±0,59 2,73±0,2

IgA мг/мл 1-3 3,04±0,66 3,0 ±0,70 2,46±0,24 2,69±0,38 2,73±0,21

ФЧ % 60-80 45,1±1,8* 46,7±4,5* 54,3±3,7** 53,2±5,6** 80,0±2,5

ФИ 5-9 2,96±0,2* 2,99±0,2* 3,17±0,3* 3,03±0,2** 2,2±0,2**

*при р<0,01 относительно нормы; **при р<0,05 относительно нормы.

Из табл. №1 видно, что у пациентов пожилого возраста с разными нозологиями преимущественно на фоне ГВО развивалась недостаточность Т-лимфоцитарно-макрофагапьного звеньев иммунной защиты. Выраженность иммунодефицита зависела от тяжести инфекционного процесса, а также от длительности его течения. У всех пациентов присутствовала депрессия поглотительной способности нейтрофилов (ФИ). У больных с

16

политравмой, ОДП, перитонитом и длительно незаживающими ранами на фоне СД снижение ФИ сопровождалось уменьшением количества Нф, участвующих в фагоцитозе (ФЧ), общего числа Т-лимфоцитов (СШ+), Т-хелперов (СОЗ+СВ4+) и иммунорегуляторного индекса (С04+/С08+). У пациентов с флегмонами с затяжным течением I фазы раневого процесса первым признаком иммунной недостаточности было снижение ФИ, что при отсутствии его коррекции приводило к углублению врожденного иммунодефицита и присоединению недостаточности Т-клеточного звена. Учитывая общую направленность дисфункции иммунной системы у больных с ГВО, результаты исследования представлены на примере больных с ОДП.

Динамика иммунных показателей под влиянием иммуиомодулирующей терапии

Включение в комплекс лечения иммуномодуляторов повышало число клеток, участвующих в фагоцитозе. АТГ имел преимущество по воздействию на ФЧ перед исследуемыми препаратами по всем срокам наблюдения.

До 3-й сутки 7-10 сутки 20-е сутки лечения

—»— Имунофам —в— Тимогем —лг АТГ ввИГ

О базовая терапия

До лечения 7-10 сутки 20-е сутки

—♦— Имунофам —Ц— Тимоген -А- АТГ ■ ВВИГ

"" И......Базовая терапия

а. б.

Рис.3 Динамика фагоцитарного числа - ФЧ (а) и фагоцитарного индекса - ФИ (б) у больных пожилого возраста с ОДП под влиянием иммуномодуляторов (М+т, п=33)

К 4 суткам от начала лечения антилимфолином ФЧ увеличивалось на 22%, а к 10-м суткам - на 43%. Что касается ВВИГ, положительная динамика ФЧ после стимуляции им была самой низкой, относительно тимогена, имунофана и АТГ. Но относительно исходных данных, тем не менее, увеличение ФЧ во все сроки наблюдения были значимыми, повышая ФЧ к 4 суткам на 18% и на 44% к 10-м суткам (рис.За).

Одновременно под влиянием иммуномодуляторов повышался ФИ. АТГ к 10-м суткам повышал ФИ на 34%, имунофан - на 14%, тимоген и человеческий иммуноглобулин на -11% (рис.Зб).

У пациентов, получавших базовую терапию, ФЧ и ФИ имели отрицательную динамику. Только к 20-м суткам у них несколько повышалось ФЧ, не достигая нормальных значений, а ФИ оставался без динамики по сравнению с 10-ми сутками.

У всех наблюдаемых нами пациентов под влиянием иммуностимулирующей терапии нормализовались СЮ+, С03+НЬА-011+, С03+С04+, С04+/С08+, С016+.

Полученные результаты показали наличие хорошего ответа клеток иммунной системы у пациентов пожилого возраста с ГВО на проведение иммуностимулирующей терапии. При проведении сравнения и выборе наиболее активного препарата у больных с перитонитом и ОДП было выявлено, что среди представленных препаратов наиболее мощным действием обладал антилимфолин (АТГ). Из графиков видно (рис.4а,б и рис. 5а,б), что уже на 3-4 сутки после начала лечения, а фактически сразу по окончании курса терапии антитимоцитарным иммуноглобулином отмечено увеличение популяции Т-лимфоцитов за счет Т-хелперов. Под влиянием антилимфолина количество Т-хелперов к 4 суткам было самым высоким по сравнению с имунофаном, тимогеном и ВВИГ, которые продолжали нарастать с 10-м суткам. В дальнейшем, достигнутые к 10-м суткам значения СПЗ+С04+ у больных с ОДП оставались практически без динамики, что было связано с особенностью течения ОДП и развития у ряда больных в период с 3 по 10 сутки послеоперационного периода осложнений потребовавших повторных оперативных вмешательств. В данных ситуациях применялась продленная иммуностимуляция препаратами тимического происхождения (в виду того, что длительный курс АТГ может спровоцировать выработку в организме больного антител к белкам крови коз, введение антилимфолина с целью иммуностимуляции более двух раз не рекомендуется). ВВИГ практически не оказывал значимого влияния на Т-хелперы. У пациентов, получавших базовую терапию, Т-хелперы имели слабую положительную динамику только к 20-м суткам.

40 -----------------------------------------------------------------------

30 .......................................................................................-

20 —-------------------------------—--------------------------------------

10 .......................................................................................................................

а -...........—...........................................................................

До 3-4 сутки 10 сутки 20 сутки лечения

—♦— Имунофан Тимогеи -Jr AIT —у:— ВВИГ

КОНТРОЛЬ

лечений

—♦— Имунофан ">»>%»■"■■ Тимоген -м- АТГ •••»••ВВИГ

Контроль

а. Пациенты 39+3,12лет (М±т. п=55). б. Пациенты 71+2,37лет (М±т, п-33).

Рис,4. Динамика Т-лимфоцитов (СОЗ+) под влиянием иммуностимулирующей терапии у больных разных возрастов (а, б) с ОДП (М+т, п=88)

45 40 35 30 25 20 15 10

... ""J*-*"*"^

0 9 . .

...................................................................................... i До 3-4 сути 10 сутки 20 сутки лечение ■■*- Имунофан ''" >.....Тимсхен АТГ ."X" ВВИГ тфт* КОНТРОЛЬ

До 3-4 сутки 10 сутки 20 сутки лечения

—Ъ—Имунофан ^"ШФ^Тимоген — АТГ •••X" ВВИГ

тЩят Контроль

а. Пациенты 39±3,12лет (М+т, п=55). б. Пациенты 71±2,37лет (М+т, п=33).

Рис.5. Динамика Т-хелперов (CD3+CD4+) под влиянием иммуностимулирующей терапии у больных с ОДП (М+т, п=88)

У пожилых больных с ОДП в фазе гнойных осложнений в большей степени снижалось в крови содержание активированных Т-лимфоцитов (СВЗ+НЬА-ВЯ+) по сравнению с пациентами более молодого возраста (при р<0,05) (рис.6 а,б).

16 14 12 10 8

1 - V -

4

0 т

До 3-4 сутки 10 сутки 20 сутки лечения -4—Имунофан -♦»Тимоген АТГ -Х-- ВВИГ «#■»» Контроль

До 3-4 10 сутки 20 сути лечения сутки —#—Имунофан Тимоген

—А- АТГ •••Х'< В ВИГ

жяфят КОНТРОЛЬ

а. Пациенты 39+3,12 лет (М±т, п=55). 6. Пациенты 71+2,37лет (М±т, п=33).

Рис.6. Динамика активированных Т-лимфоцитов (CD3+HLA-DR+) у пациентов разных возрастов с ОДП под влиянием иммуномодуляторов (М±т, п=88)

Тем не менее, на фоне применения иммуностимулирующей терапии количество

активированных Т-лимфоцитов имело значимую положительную динамику, как у пациентов пожилого, так и более молодого возраста. Под влиянием АТГ содержание CD3+HLA-DR+ уже к 4 суткам (при р<0,05) повышалось в 1,5 раза. Наибольшее влияние на CD3+HLA-DR+ к 10-м суткам проявил имунофан (при р<0,05). К 20-м суткам показатели CD3+HLA-DR+ на фоне применения тимогена, имунофана и АТГ не имели достоверных различий. У пациентов с ОДП, получавших базовую терапию на 10-е сутки послеоперационного периода отмечено достоверное снижение показателей CD3+HLA-DR+ (р<0,05), CD3+CD4+ (р<0,01), CD4+/CD8+ (р<0,05), увеличение B-лимфоцитов, что сопровождалось ухудшением клинической картины течения заболевания.

Под влиянием АТГ к 7-10-м суткам происходило не только увеличение числа клеток способных поглощать латекс, повышение их поглотительной способности, но и в 2 раза повышалась метаболическая активность внутренних систем нейтрофилов (повышение спонтанного HCT теста), восстанавливались резервные возможности нейтрофилов (повышение индуцированного HCT теста). Также на фоне лечения АТГ в 2 раза увеличивался титр комплемента (не достигая, тем не менее, нормы (N=40-80 Ед/мл), свидетельствуя о постепенном, хотя и не полном, затухании воспалительных процессов (рис.7).

■ Исходно у Базовая терапия, п=10 И После АТГ, п-9

18,62

Титр комплемента ИСТ спонтанный, % HCl индуцированный %

Рис.7. Сравнительная динамика титра комплемента, спонтанного и индуцированного HCT тестов у больных пожилого возраста с ОДП в фазе гнойных осложнений на !0-е сутки в основной группе (АТГ) и группе контроля (М+ш, п=19)

По-видимому, с этими механизмами действия, а также с тем, что антилимфолин является чужеродным крупномолекулярным белком с высокой степенью иммуногенности связано его выраженное стимулирующее воздействие на Т-лимфоциты и врожденное звено иммунитета, проявляющее свое влияние с 3-4 суток после начала лечения.

Достоверных различий по влиянию на гуморальное звено иммунитета среди применяемых препаратов не было отмечено.

Таблица №2. Динамика показателей гуморального звена иммунитета у больных разных возрастов с ОДП в фазе гнойных осложнений под влиянием иммуномодуляторов (М±т, п=88)

Препарат До лечения 10 сутки 20 сутки

зрелый возраст пожилой возраст зрелый возраст пожилой возраст зрелый возраст пожилой возраст

IgG, мг/мл

Имунофан 21,4±2,2 20,96±1,2 21,4±2,2 20,7± 1,02 19,9±0,01 19,9±0,03

Тимоген 20,35±2,3 21,02±1,03 20,1±1,9 20,9± 1,03 19,36±0,2 20,13±0,1

АТГ 20,39±1,04 21,3±1,2 20,2±0,7 20,4±0,2 19,9±0,8 19,0±0,2

ВВИГ 20,7±0,25 20,4± 1,07 21,2±1,1 20,1 ±0,4 20±0,21 20,1±0,01

Контроль 21,97±0,02 20,95±0,04 20,4±3,2 21,3±1,32 17,4±0,2 18,2±12

IgM, мг/мл

Имунофан 1,65±0Д 1,57±0,21 1,63±0,6 1,5±0,1 1,5±0,02 1,45±0,12

Тимоген 1,82±0,04 1,63±0,13 1,13±0,1 1,3±0,1 1,45±0,03 1,49±0,04

АТГ 1,76±0,03 1,64±0,09 2,11±0,6 2,01 ±0,01 1,93±0,1 1,81 ±0,02

ВВИГ 1,77±0,12 1,68±0,3 1,11±0,1 1,3±0,04 1,5±0,01 1,47±0,01

Контроль 1,69±0,21 1,7 ¡±0,2 1,26±0,6 1,68±0,2 1,51±0,03 1,54±0,02

lgA, мг/мл

Имунофан 2,99±0,03 2,67±0,2 2,72±0,5 2,54±0,03 2,5±0,01 2,4±0,02

Тимоген 2,43±0,10 2,53±0,13 2,34±0,27 2,45±0,01 2,42±0,001 2,31±0,04

АТГ 2,43±0,10 2,67±0,15 2,67±0,05 2,3±0,16 2,9±0,02 2,3±0,01

ВВИГ 3,0±0,07 2,53±0,03 2,3±0,12 2,58±0,12 2,13±0,1 2,4±0,01

Контроль 3,13±0,2 2,61±0,12 2,6±0,67 3,0±0,2 2,62±0,02 2,8±0,06

Примечание: количество пациентов среднего возраста (39±3,12 лет): АТГ п=11, имунофан п=12, тимоген п=10, ВВИГ п=9, контроль п=13; количество пациентов пожилого возраста (71±2,37 лет): АТГ п=8, имунофан п=6, тимоген п=7, ВВИГ п=5, контроль п=7.

Анализ результатов лечения пациентов основной группы, группы сравнения и группы контроля показал, что на 10-е сутки после завершения курсов иммуностимулирующей терапии у больных, у которых в комплексное лечения входили иммуномодуляторы, быстрее происходило купирование воспалительного синдрома.

Так, на фоне лечения имунофаном, АТГ и тимогеном к 10-м суткам нормализовалась лейкоцитарная формула, заметно увеличивалось относительное и абсолютное количество циркулирующих в крови лимфоцитов по сравнению с пациентами, получавшими базовую терапию (при р<0,05). Наиболее эффективным препаратом, оказывающим влияние на восстановление количества лимфоцитов в крови, был тимоген (2,8±0,8х109/л), при этом достоверных различий с пациентами, получавшими имунофан и АТГ найдено не было. У больных получающих ВВИГ, количество циркулирующих лимфоцитов к 10-м суткам было самым низким среди пациентов, получающих иммуномодуляторы (при р<0,05). Под влиянием комплексного лечения на фоне имунофана и АТГ к 10-м суткам СОЭ снижалась до 31,4±2,49 (мм/ч) и 34,4± 1,84 (мм/ч), соответственно, что расценивалось как значительная положительная динамика и имело достоверные различия при р<0,05 относительно 10-х суток у пациентов получавших базовую терапию. Снижение СОЭ совпадало с улучшением общего состояние -уменьшались боли в животе и размер инфильтрата, нормализовалась лейкоцитарная формула крови, лихорадка снижалась до субфебрильных цифр, ЧСС - до уровня 86,03±5,2 ударов в минуту. В группах, получавших тимоген, к 10 - суткам среднее значение СОЭ сохранялось выше 40 мм/час (42,5±3,03 мм/ч), что связано, видимо, с более медленным обратным развитием воспалительного процесса, на фоне недостаточного ответа врожденного звена иммунитета. В группе контроля к 10-м суткам сохранялся сдвиг лейкоцитарной формулы влево, низкие показатели лимфоцитов, сохранялась высокой СОЭ (51,3±3,34 мм/ч).

На рис.8 показана динамика содержания гемоглобина, количества лимфоцитов, лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов у больных с ОДП в фазе гнойных осложнений (в качестве примера) на фоне лечения АТГ. Повышение уровня гемоглобина, лимфоцитов, снижение общего числа лейкоцитов и СОЭ свидетельствовало об уменьшении воспаления и интоксикации.

<

4 f--г

До 3-4 сутки 10 сутки 20 сутки

-■♦—Hb

" '8" ■Лейкоциты — Лимфоциты • СОЭ

Рис.8. Динамика некоторых показателей общего анализа крови у больных с ОДП под влиянием иммуностимулирующей терапии (антилимфолин) (M±m, n= 19)

О динамике воспаления позволяли судить и изменения С-реактивного белка (С-РБ). Сравнительная оценка содержания С-РБ в крови у пациентов с перитонитом, получавших базовую терапию, и у больных, в комплекс лечения которых был включен АТГ, выявила, что в последнем случае уже на 4-е сутки отмечено снижение СРБ на 45% от исходного уровня. КЮ-м суткам его концентрация в крови уменьшилась в 2,37 раза по сравнению с исходными данными. У больных, получавших базовую терапию, содержание С-РБ к 10-м суткам снизилось в 1,7 раза от исходного уровня, что было в 1,4 раза меньше по сравнению с пациентами, в комплекс лечения которых входил АТГ.

Положительная динамика Т-лимфоцитов, ФЧ, ФИ на фоне иммуностимулирующей терапии была отмечена и у пациентов с СДС, флегмонами, политравмой, перитонитом.

При оценке результатов лечения с использованием иммуномодуляторов у больных с СДС АТГ по влиянию на ФЧ, CD3+HLA-DR+, CD3+CD4+, CD 16+ превосходил тимоген и имунофан, нормализуя вышеперечисленные показатели к 4-м суткам. Достигнутые значения были сопоставимы со значениями при лечении имунофаном и тимогеном, но к 11 суткам (при р<0,05) от начала лечения (рис.9). По отношению к ФИ наибольшую активность проявил имунофан (при р<0,05).

До лечения АТГ4 сутки, п=29 Тимоген 11 сутки, Имунофан И сутки,

п=28 п=27

BCDB+HLA-DR+ UCD3+CD4+ UCD16+ HlgG

Рис.9. Сравнительная динамика содержания в крови CD3+HLA-DR+, CD3+CD4+, CD 16+ и IgG у больных пожилого возраста с СДС под влиянием разных иммуномодуляторов (М±т, п=84)

У больных с обширными флегмонами применение в комплексном лечение АТГ к 710-м суткам нормализовало ФИ и удерживало в стабильно нормальном состоянии ФЧ, CD3+CD4+, CD4+/CD8+, CD 16+ и CD20+ на всем протяжении лечения больных. У пациентов с политравмой под влиянием АТГ, как и у пациентов с ранее рассмотренными нозологиями, действие препарата начиналось с 4-х суток, с постепенным восстановлением показателей клеточного, гуморального и врожденных звеньев иммунитета к 7-10-м суткам, что совпадало с нормализацией гемолитической активности комплемента. К 20-м суткам в 79% случаев ФИ полностью приходил в норму, сохранялись на достигнутом к 10-м суткам уровне показатели CD3+, CD3+CD4+ и CD16+. Но у 21% больных вышеперечисленные показатели оставалась сниженными. В этих случаях пациентам продолжалась иммуностимулирующая терапия, но уже препаратами из группы тимических иммуномодуляторов.

У пациентов старческого возраста с гнойно-воспалительными осложнениями под влиянием иммуномодулирующей терапии также отмечена положительная динамика общего числа Т-лимфоцитов за счет популяции Т-хелперов и врожденного звена иммунитета.

Таблица №3. Влияние иммуностимулирующей терапии (антилимфолин) на Т-клетки, IgG и фагоцитарную активность нейтрофилов у пациентов старческого возраста с ГВО (M±m,n=18)

Показатель Исходно 3-4 сутки 7-10 сутки

CD3+ % 58,75+2,13 59,12+2,31 60,0+1,0

CD3+HLA-DR+ % 6,75+0,15 7,01+0,21 10,25+0,8*

CD3+CD4+ % 33,25+1,25 35,11+0,22 37,25+0,3*

CD3+CD8+ % 25,51+0,21 26,01+0,14 25.25+0,1

CD4+/CD8+ 1,3+0,01 1,5+0,02 1,7+0,01

IgG мг/мл 22,35+2,16 21,20+1,11 20,3+1,0

ФЧ% 48,21+2,20 60,10+1,30* 64,7+1,2*

ФИ 3,62+0,02 3,70+0,01 5,2+0,03*

*при р<0,05 относительно исходного состояния

Влияние иммуностимулирующей терапии на процессы регенерации

Анализ влияния иммуностимулирующей терапии на процессы регенерации в ране выявил заметную их активизацию в ответ на лечение иммуномодуляторами. В группе больных, получавших АТГ на 7,0 сутки (р<0,05), имунофан и тимоген - на 10 сутки (р<0,05) рана переходила во II фазу воспаления - появлялись розовые мелкозернистые грануляции и выраженная краевая эпителизация, в то время у больных контрольной группы заметных изменений в ране через 10 суток после включения их в исследование не было.

Фото 1. Больной А., 62 года. СДС. 51 сутки после ампутации с/3 бедра (до лечения тимогеном) (а), через 10 суток после лечения тимогеном (б)

В случае проведения аутодермопластики (23 человека) на фоне иммуностимуляции лоскуты приживались практически полностью. Частичный лизис лоскута наблюдался лишь в местах повышенной функциональной активности (коленный, локтевой суставы). Повторная пересадка потребовалась у одного больного. У пациентов с политравмой под влиянием АТГ положительная динамика иммунных показателей совпадала с клиническим улучшением общего состояния больных - уменьшался отек, гиперемии мягких тканей, появлялись грануляции, небольшие раны полностью эпителизировались.

Изменение агрегатного состояния крови у больных с гнойно-воспалительными

Изменения агрегатного состояния крови при ГВО были однотипными, как у пациентов пожилого возраста, так и у больных других возрастных групп. Глубина этих изменений зависела от тяжести основного заболевания и гнойного процесса. Наиболее выраженное повышение агрегатного состояния крови было выявлено у пациентов с перитонитом, ОДП и политравмой в первом и втором периодах травматической болезни, а также в остром периоде у больных с флегмонами. Изменения дисперсной фазы проявлялось в увеличении количества лейкоцитов, умеренном снижении эритроцитов и гемоглобина, снижении лимфоцитов, повышении СОЭ в 5-6 раз и ЛИИ в 5-12 раз у больных с перитонитом и ОДП и в 7-10 раз у больных с политравмой. По мере

Фотоі. а.

осложнениями и его динамика при разных режимах терапии

стабилизации состояния у пациентов с политравмой ЛИИ снижался и на момент включения больных в исследование находился на уровне 1,8±0,5 (при р<0,05). Изменение дисперсионной среды проявлялись в диспротеинемии (снижение общего белка и альбумина на фоне повышения eil- и у-глобулинов, повышении СРБ, концентрация которого превышало норму в 26 раз) и гиперкоагуляционного синдрома (гиперфибриногенемия, повышение РФМК, АЧТВ, снижении ФАК). У больных с СДС максимальные изменения показателей дисперсной фазы отмечены только в остром периоде заболевания. При формировании у них длительно незаживающих послеоперационных ран было выявлено нарастание в крови относительного и абсолютного числа лимфоцитов, моноцитов по сравнению с уровнем этих клеток при поступлении (при р<0,02), сохранялось умеренное снижение эритроцитов, лейкоциты оставались в норме или незначительно превышали ее, повышена СОЭ. Интоксикационный синдром у этих пациентов к моменту включения в исследование был купирован и ЛИИ не превышал нормальных значений. Со стороны показателей дисперсионной среды у больных с СДС наблюдалось умеренное снижение альбуминов, повышение а2- и у-глобулинов, СРБ увеличивалось в 12-16 раз, в 2 раза по сравнению с нормой повышалось содержание общего холестерина в крови. Со стороны гемостаза у 49% пациентов повышалась концентрация фибриногена, РФМК, снижалась ФАК. У 25% показатели гемостаза были в пределах нормальных значений, однако их нельзя считать истинными, т.к. эти больные получали гепаринотерапию. В 26% случаев изменения были настолько дисбалансированы, что их трудно было отнести к гипер- или гипокоагуляционным.

Таким образом, у всех больных с ГВО развиваются выраженные изменения в системе агрегатного состояния крови, преимущественно в дисперсионной среде, что проявлялось диспротеинемией и гиперкоагуляцией крови, снижением ее фибринолитической активности (табл.№4)

Таблица №4. Изменение некоторых показателей агрегатного состояния крови у больных пожилого возраста с ОДП (М±т, п=30)

Показатель Норма Исходно Базовая терапия (п=7) АТГ+ базовая терапия (п=8) ПА+ базовая терапия (п=7) АТГ+ПА+ базовая терапия (п=8)

Альбумин, г/л 40-53 21,6±0,1 23,60±0,02 28,31 ±0,02 30,62±0,01 31,31±0,03

у-глобулин, % 12,8-19 25,8±2,1 22,32±2,1 21,40±0,05 20,12±0,60* 19,11±0,02*

С-РБ, мг/л 0-8 165,0±0,3 99,5±12,03 75,52±1,20* 81,21±0,61* 45,13±3,02*

Фибриноген г/л 2-4 5,9±0,02 6,81 ±0,4 5,01±1,01 4,80±0,20* 4,90±0,10*

ФАК, сек 5-12 17,0±1,0 >20 17,30±2,0 13,84±0,83* 13,45±1,03*

РФМК, хЮ"2 г/л 3-4 5,4±0,03 9,51 ±0,2 8,12±0,4 5,92±0,33* 5,70±0,13*

ЛИИ 1,6±0,5 5,26±0,6 3,73±0,2 2,2±0,1* 2,91±0,22* 1,60±0,05*

при р<0,05 относительно исходных данных и относительно пациентов, получавших базовую терапию

Изменения дисперсионной среды наряду с лейкоцитозом, приводили к сдвигу агрегатного состояния в сторону солидизации - сгущению крови, что способствовало нарушению циркуляции крови по сосудам микроциркуляторного русла и подтверждалось прерывистостью кровотока, наличием «сладж»-синдрома микроциркуляции бульбарной конъюнктивы.

Эндотоксикоз оказывал угнетающее влияние на клетки иммунной системы. На рис.10 показана зависимость ФИ и ЛИИ. Установлено, что между ФИ и ЛИИ существует обратная зависимость. Чем выше был ЛИИ, тем ниже был ответ нейтрофилов на стимуляцию.

Рис.10. Зависимость ответа фагоцитарного индекса (ФИ) от лейкоцитарного индекса интоксикации у больных с ОДП (М±т, п=16, г = - 0,891)

Включение ПА в комплекс лечения снижало лейкоцитарный индекс интоксикации, улучшалось агрегатное состояние крови, путем снижения уровня фибриногена, РФМК, СРБ, у-глобулинов, что сопровождалось улучшением микроциркуляции бульбарной конъюнктивы с исчезновением «сладж»-синдрома, восстановлением непрерывности кровотока и уменьшением периваскулярного отёка.

АТГ+ПА+базовая терапия, п=17 АТГ+базовая терапия, п=1б ПА+базовая терапия, п=19 Базовая терапия, п= 20 Исходно

(¡5,7

3,9

Р.5

О 50 100 150 200 250

Ш CD3+, % У CD3+HLA-DR+, % И CD3+CD4+, % в C03+CD8+, % УФЧ,% ЫФИ

Рис. 11. Динамика Т-лимфоцитов, ФЧ, ФИ у больных ОДП в условиях эндотоксикоза к 10-м суткам при разных режимах терапии (М±т, п=75)

По отношению к исходным данным и базовой терапии включение ПА достоверно повышало ФЧ и Т-хелперы (СБЗ+С04+), увеличивалось число активированных Т-лимфоцитов (СОЗ+НЬА-ОЯ+) сразу по завершению курса ЭРАСК (при р<0,05) (рис. 11), что связано с уменьшением интоксикации (ЛИИ 2,91±0,22, при р<0,05) и разблокированием микроциркуляции в органах и тканях, в том числе и в тимусе, способствуя поступлению лимфоцитов в кровоток. Тем не менее, ПА нс оказывал значимого влияния на ФИ (при р<0,05). Это, по-видимому, связано с тем, что истощенные фагоциты сами не способны восстановить свои функциональные возможности, даже в ответ на снижение антигенной нагрузки. Под влиянием иммуностимулирующей терапии АТГ к 10-м суткам у больных с ОДП даже в условиях эндотоксикоза увеличивалось количество клеток несущих на себе маркер СШ+, СШ+СП4+, СВЗ+НЬА-П11+, ФЧ и ФИ (при р<0,05) (рис.11, режим терапии АТГ+базовая терапия). Но при этом ФИ достигал нормы только у 30% больных. Проведение ПА перед иммуностимуляцией способствовало повышению эффективности последней (рис.11, режим терапии АТГ+ПА+базовая терапия). ФИ при данном режиме нормализовался у 70% больных с ОДП.

Клиническая и экономическая эффективность иммуностимулирующей терапии в комплексном лечении ГВО

Возрастающие масштабы затрат на медицинскую помощь, в том числе и у больных с ОДП, особенно осложненного гнойным воспалением, требует оценки эффективности использования медицинских ресурсов в условиях их ограниченности. При сравнении групп исследованных больных выявлено, что применение иммуностимуляции у больных с развившейся вторичной иммунной недостаточностью повышает эффективность терапии ГВО, результатом которой было снижение продолжительности течения заболевания. Как следствие снижалось количество проведенных больными в стационаре койко-дней и общая стоимость лечения. Наиболее эффективным у больных с ОДП было применение комбинированного лечения (рис. 12).

Койко-дни, tyiKH

Базовая терапия п-20 ПА+баэоеаятерапняп=19 АТГ+баэовая терапия, п-16 ПА+АТГ+базоваятерапия,

п=17

Рис.12. Продолжительность госпитализации у больных с ОДП при разных режимах терапии (М±т, п=75)

Сравнение результатов лечения с использованием разных иммуномодуляторов у пациентов с ОДП выявило, что наиболее эффективными в этом направлении оказались антитимоцигарный иммуноглобулин и иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения. Лечение АТГ сокращало длительность госпитализации в среднем на 12 суток, а в случае применения ВВИГ на 8 суток (при р<0,05). В то время как применение тимогена и имунофана только на 5 и 3 суток, соответственно. Продолжительность лечения с использованием тимогена и имунофана у больных с ОДП не имело достоверных различий по сравнению с базовой терапией (р>0,05). Количество проведенных в стационаре койко-дней и стоимость общего лечения у больных с ОДП распределилась следующим образом: Базовая терапия>Имунофан = Тимоген >ВВИГ > АТГ, а затраты на проведение иммуностимулирующей терапии: ВВИГ>Имунофан > АТГ>Тимоген (рис. 13).

Базовая Имунофэн, Тимоген, п=17 ВВИГ, п=14 АТГ, п=19 терапия, п=20 п=18

Ш Койко-дни, сутки

и Стоимость общего лечения, тыс.руб.

Iii Стоимость иммуномодулирующей терапии, тыс.руб.

Рис.13. Общее количество койко-дней проведенных больными в стационаре, стоимость общего лечения и иммуномодулирующей терапии у больных с ОДП при использовании разных иммуномодуляторов (М±т, п=88)

Аналогичная тенденция в уменьшении продолжительности госпитализации отмечена и среди пациентов с СДС, флегмонами, перитонитом. Так, включение АТГ в комплекс лечения у больных СДС снижало длительность госпитализации в среднем на 27 суток, у пациентов с флегмонами на 22 дня, ОДП, осложненным ферментативным перитонитом - на 6, с гнойными осложнениями - на 13 суток. Значительно снижалась стоимость лечения (табл. № 5).

Таблица №5. Сравнительная стоимость лечения больных разных нозологий в основной группе, получавших иммуностимулирующую терапию (АТГ) и в группе контроля, получавших базовую терапию (М±т)

Нозология Основная группа Группа контроля

Койко-дни Стоимость, тыс. рублей Койко-дни Стоимость, тыс. рублей

Синдром 52,53±6,03* 59,889±2,62* 79,33±35,91 83,597±6,33

диабетической Min 53,010 Min 49,499

стопы # (п=29) Мах 66,759 (п=29) Мах 131,374

Обширные 54,0±4,0* 61,560±2,13* 76,22± 17,07 86,891±4,41

флегмоны Min 57,000 Min 67,431

(п=16) Мах 66,120 (п=19) Мах 106,351

Ферментативный 16,75±1,65* 19,095±1,37* 22,5±0,7 25,650±0,80

перитонит (ОДП) Min 17,214 Min 24,852

(п=7) Мах 20,976 (п=7) Мах 26,448

ОДП в фазе 42,2±14,89* 48,108±4,12* 54,80± 14,21 62,472±4,02

гнойных Min 31,134 Min 46,273

осложнений (п=19) Мах 65,083 (п=20) Мах 78,672

#пациенты с СДС с длительно незаживающими послеоперационными ранами *при р<0,05 относительно группы контроля

На основании полученных данных изменения функционирования иммунной системы и агрегатного состояния крови разработанные программы лечения ГВО у пациентов пожилого и старческого возраста наряду с антибактериальной, обезболивающей, дезинтоксикационной, дезагрегационной терапией в послеоперационном периоде должны включать препараты, обладающие стимулирующим влиянием на Т-лимфоциты и повышающие фагоцитарную активность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов. Предварительное проведение ЭРАСК (ПА) перед иммуностимуляцией было включено у пациентов с ГВО с высоким ЛИИ и/или фибриногеном (>5 г/л), при увеличении содержания в крови фибрин-мономерных комплексов.

ПА у пациентов с гиперфибриногенемией проводили в максимально ранние сутки после операции, как только выявляли повышение фибриногена в крови, что было явным признаком повышения агрегатного состояния крови. Показанием к ПА при гиперфибриногенемии на фоне гнойно-воспалительного процесса, мы считаем развитие повышенной агрегации эритроцитов. Повышенная агрегация эритроцитов может привести

к нарушению кровотока по сосудам микроциркуляторного русла и, как следствие, стать причиной не только замедления регенераторных процессов, но к генерализованного повреждения микроциркуляции, с развитием гемоагрегационной недостаточности и нарушением функции легких, почек и других органов. Заподозрить развитие повышенной агрегации эритроцитов можно по высоким цифрам СОЭ, сочетающимся обязательно с повышением фибриногена.

Разработанные индивидуализированные программы лечения рекомендовались всем пациентам пожилого и старческого возраста с перитонитом, ОДП, длительно незаживающими ранами на фоне СД 2 типа и политравмы, осложненные гнойно-воспалительными процессами, а также при затяжном течении I фазы раневого процесса у больных флегмонами, позволяющими наиболее полно и за короткие промежутки времени восстановить защитные силы организма больного.

Таблица №6. Программы лечения больных с послеоперационными гнойно-воспалительными осложнениями

Программа I Программа II Программа III

Затяжное течение ГВО+ВИД Острое течение ГВО + эндотоксикоз + повышение агрегатного состояния крови (гиперфибриногенемия) Острое течение ГВО + эндотоксикоз + гиперфибриногенемия + ВИД

1. Базовая терапия согласно нозологии и принятым стандартам лечения 2. Иммуностнмуляция (например, СДС, травма с длительно незаживающими ранами, затяжное течение I фазы раневого процесса у больных флегмонами, ОДП) 1. Базовая терапия согласно нозологии и принятым стандартам лечения 2. ЭРАСК (например, перитонит, политравма) 1. Базовая терапия согласно нозологии и принятым стандартам лечения 2. ЭРАСК 3. Иммуностнмуляция (например, перитонит, ОДП, политравма)

ВЫВОДЫ

1. Иммунный статус хирургических больных с гнойно-воспалительными осложнениями достоверно свидетельствует о развитии в послеоперационном периоде преимущественно недостаточности Т- лимфоцитарно-макрофагального звеньев иммунитета. У пациентов пожилого и старческого возраста снижение количества активированных Т-лимфоцитов, Т-хслперов, иммунорегуляторного индекса было значительным и достоверным по сравнению с пациентами более молодого возраста. Ответ иммунной системы на проведение иммуностимулирующей терапии у пациентов пожилого возраста был вполне сопоставим и не имел достоверных отличий по сравнению с пациентами зрелого возраста.

2. Антилимфолин в дозах 0,5-1,0 мг/кг/сут уже на 4-е сутки достоверно повышает количество нейтрофилов участвующих в фагоцитозе, увеличивает в крови общее количество Т-лимфоцитов за счет увеличения субпопуляций Т-хелперов, повышает иммунорегуляторный индекс. К 10-м суткам у 89% больных пожилого и старческого возраста с гнойно-воспалительными осложнениями полностью восстанавливается фагоцитарный индекс, в 2 раза повышается метаболическая активность нейтрофилов, их функциональный резерв бактерицидности, активность системы комплемента. Эффект от проводимой стимуляции антитимоцитарным иммуноглобулином антилимфолин сохраняется до 3-х недель.

3. По влиянию на фагоцитарное число, СПЗ+НЬА-ОЯ+, СЭЗ+С04+, СШ6+ к 4-м суткам антилимфолин превосходит тимоген и имунофан. Достигнутые к 4-м суткам значения вышеперечисленных показателей на фоне лечения антилимфолином сопоставимы со значениями при лечении имунофаном и тимогеном к 11-м суткам (при р<0,05) от начала лечения. Продолжительность курса терапии у больных с гнойно-воспалительными осложнениями антилимфолином (при р<0,05) в 2,5 раза короче, чем лечение тимическими пептидами. Иммуноглобулин человек нормальный для внутривенного введения по влиянию на функциональную активность нейтрофилов (при р<0,05) не имеет преимуществ по сравнению с синтетическими пептидами тимуса и антитимоцитарным иммуноглобулином.

4. Под влиянием экстракорпоральной регуляции агрегатного состояния крови методом плазмафереза у больных с гнойно-воспалительными осложнениями в 2 раза быстрее по сравнению с традиционной инфузионной терапией приходят в норму показатели дисперсной фазы и дисперсионной среды, что сопровождается улучшением микроциркуляции с исчезновением «сладж»-синдрома, восстановлением непрерывности кровотока и уменьшением периваскулярного отёка. После проведения плазмафереза на 12% - 29% увеличивается количество субпопуляций Т-лимфоцитов (активированных, хелперов, цитотоксичсских), на 12% повышается количество клеток участвующих в фагоцитозе, без значимого увеличения их фагоцитарного индекса.

5. Клиническое исследование подтверждает, что комбинированное лечение с применением экстракорпоральной регуляции агрегатного состояния крови методом плазмафереза и антитимоцитарным иммуноглобулином антилимфолин обладает аддитивным стимулирующим эффектом воздействия на иммунную систему. Снижение концентрации циркулирующих в крови фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, С-реактивного белка и гемодилюция улучшают микроциркуляцию в тканях, в результате чего ускоряются процессы регенерации, снижается риск тромбоэмболических осложнений.

6. Разработаны эффективные индивидуализированные программы комплексного лечения пациентов пожилого и старческого возраста ' с гнойно-воспалительными осложнениями. У больных с затяжным течением гнойно-воспалительного процесса наряду с базовой терапией в комплекс лечения должны быть включены иммуномодуляторы, оказывающие влияние на Т-кпеточное и фагоцитарное звенья иммунитета. У больных с острым течением гнойно-воспалительного процесса при наличии признаков активации иммунной системы на фоне высоких значений лейкоцитарного индекса интоксикации, сопровождающихся гиперфибриногенемией, рекомендовано включать в комплекс лечения только плазмаферез. У пациентов с острым течением гнойно-воспалительного процесса при наличии признаков Т-лимфоцитарно-макрофагалышй недостаточности, протекающих на фоне выраженного эндотоксикоза, сопровождающегося гиперфибриногенемией, перед проведением иммуностимуляции рекомендовано проводить плазмаферез, отдавая предпочтение непрерывному методу у пациентов пожилого возраста.

7. Применение иммуностимулирующей терапии оказывает значимое положительное влияние на течение послеоперационного периода, что сокращает сроки пребывания больных в стационаре у больных с острым деструктивным панкреатитом в фазе гнойных осложнений на 13 суток, с ферментативным перитонитом - на 6 суток; обширными флегмонами - на 22 и синдромом диабетической стопы - на 27суток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения тактики ведения в послеоперационном периоде пациентов с перитонитом, острым деструктивным панкреатитом, длительно незаживающими послеоперационными ранами на фоне СД 2 типа и политравмы, а также при затяжном течении I фазы раневого процесса у больных с флегмонами, необходимо провести оценку иммунного статуса, степени интоксикации (ЛИИ) и агрегатного состояния крови.

2. Изменения агрегатного состояния крови оцениваются по совокупности содержания форменных элементов крови, гематокрита, СОЭ, концентрации общего белка и белковых фракций, фибриногена, РФМК, электролитов. При увеличении этих показателей сдвиг агрегатного состояния крови расценивается как солидизация (сгущение) крови. Особое внимание уделяется повышению фибриногена, увеличение которого - прямая угроза к тромботическим осложнениям, нарушению микроциркуляции, замедлению процессов регенерации, снижению функции почек и легких и др. органов.

3. Верификация нарушений агрегатного состояния крови, выраженности интоксикации и иммунологических нарушений позволяет определить подходы к лечению с включением в комплекс с базовой терапией только иммунокоррекции, только ЭРАСК или комбинированного применения иммунокоррекции и ЭРАСК.

4. Иммуностимулирующая терапия с первых суток послеоперационного периода показана больным пожилого и старческого возраста с перитонитом (внебольничным и послеоперационным), а также пациентам всех возрастных групп с острым деструктивным панкреатитом, как с гнойными осложнениями, так и ферментативным перитонитом. В первом случае с целью лечения уже развившихся гнойных осложнений ОДП, а во втором с целью профилактики их развития.

5. У пациентов пожилого и старческого возраста с длительно незаживающими послеоперационными ранами на фоне сахарного диабета, политравмы и затяжном течении I фазы раневого процесса показано включение в комплекс лечения тимических иммуномодуляторов или антитимоцитарного иммуноглобулина, отдавая предпочтение последнему.

6. При активизации иммунной системы (повышении ФЧ, ФИ, увеличении СПЗ+Н1^А-ВЯ+, НСТ-тестов) и высоком ЛИИ при отсутствии положительной динамики от базовой терапии (нарастание фибриногена и РФМК) рекомендовано включение в программу лечения операций ЭРАСК в виде гравитационного плазмафереза.

7. При иммунной недостаточности и высокой интоксикации и/или гиперфибриногенемии рекомендуется перед иммуностимуляцией провести курс операций плазмафереза, отдавая предпочтение у пациентов пожилого и старческого возраста непрерывному аппаратному плазмаферезу.

8. Рекомендуемые схемы иммуностимулирующей терапии:

- у больных с ОДП, осложненным ферментативным перитонитом, с целью профилактики гнойных осложнений показан антилимфолин по 0,5-1,0 мг/кг внутривенно капельно в 200,0-400,0 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия со средней скоростью введения 30 капель в минуту. Препарат вводится дважды с интервалом 1-2 суток.

- у больных с панкреонекрозом в фазе гнойных осложнений рекомендовано несколько схем:

а. При нормальных и повышенных цифрах и ^М - препарат выбора первой линии иммунокоррекции - антилимфолин по 0,5-1,0 мг/кг. При благоприятном течении заболевания смены и продления курса иммуномодулирующей терапии не требуется.

б. При развитии у пациента осложнений (на фоне лечения АТГ), связанных с основным заболеванием, послуживших причиной повторного оперативного вмешательства и сохраняющегося к 10-м суткам снижения ФЧ<60% и ФИ<4, в схему терапии необходимо включить имунофан по 1,0 мл в течение 10 суток или тимоген по 1,0 мл в течение 10 суток.

в. При непереносимости антилимфолина рекомендовано в/в введение ВВИГ по

25 мл 1 раз в сутки в течение как минимум 4 суток в комбинации с тнмическими иммуномодуляторами (у больных пожилого возраста предпочтительней использовать имунофан). Имунофан вводить по 1,0 мл в/м в течение 10 суток.

г. При снижении - необходимо включать в комплекс лечения ВВИГ.

д. При снижении ^М или комбинированной недостаточности ^М и ^С необходимо включать в комплекс лечения препараты типа пентаглобин.

е. При снижении ^М или комбинированной недостаточности 1цМ и ^С и недостаточности фагоцитарного и Т-лимфоцитов одновременно с назначением пентаглобина включать в схему лечения тимические иммуномодуляторы.

- у больных пожилого и старческого возраста с внебольничным вторичным перитонитом, а также у всех пациентов с послеоперационным перитонитом с первых суток послеоперационного периода показано проведение иммунокоррекции. Препаратом выбора является антилимфолин по 0,5-1,0 мг/кг/сутки внутривенно дважды с интервалом 1-2 суток. Альтернативными средствами могут служить тимические препараты (тимоген по 1,0 мл 14 суток, имунофан по 1,0 мл - 10 суток).

- у больных с СДС, с длительно незаживающими послеоперационными ранами препарат выбора - антилимфолин, так как он обладает наиболее коротким курсом лечения, высокой скоростью развития иммунного ответа и регенераторной способности. Антилимфолин по отработанной схеме по 0,5-1 мг/кг дважды с интервалом 1-2 суток. Альтернатива АТГ - тимогец - в/м по 1,0 мл 10 суток или имунофан по 1,0 мл в/м 10 суток.

- у пациентов с политравмой, осложненной местными гнойно-воспалительными процессами кожи и мягких тканей, пневмонией, при нормальном уровне циркулирующих в крови препарат выбора - АТГ по общепринятой схеме 0,5-1 мг/кг/сутки, дважды с интервалом 1-2 суток. При сохраняющемся снижении ФЧ<60% и ФИ<4 к 10-м суткам рекомендуем продолжить иммуностимулирующую терапию имунофаном (по 1,0 мл в течение 10 суток) или тимогеном (по 1,0 мл в течение 10 суток).

- у пациентов с обширными флегмонами с затяжным течением I фазы воспаления антилимфолин в дозе 0,5-1, мг/кг/сутки, вводимый дважды с интервалом 1-2 суток, зарекомендовал себя как эффективный препарат, восстанавливающий работу клеток врожденного звена иммунитета и Т-лимфоцитов, ускоряющий регенераторные процессы и не оказывающий отрицательного влияния на процессы приживления аутодермального кожного лоскута. На основании всего вышесказанного он может быть рекомендован для лечения пациентов с этой нозологией.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи, опубликованные в журналах, включенных в Перечень ВАК Минобразования РФ

1. Епифанова Н.Ю. Влияние пептидов тимического происхождения и антитимоцитарного

иммуноглобулина на течение послеоперационного периода у больных с синдромом диабетической стопы // Аспиранский вестник Поволжья. - 2010. -№3-4. - С.198-203.

2. Епифанова Н.Ю., Коняев И.Г., Голубева В.Л., Серова Л.Д. и др. Коррекция нарушений

иммунной системы у больных с деструктивным панкреатитом. - Вестник РГМУ. - 2010. -№2. - С. 12-17.

3.Епифанова Н.Ю., Голубева В.Л. Сравнительный анализ иммуномодулирующей терапии у больных с панкреонекрозом в фазе гнойных осложнений // Врач-аспирант. - 2011. -№3(46). - С. 13-21.

4. Епифанова Н.Ю., Коняев И.Г., Голубева В.Л., Гаврилов А.О. Комплексное лечение

гнойно-воспалительных осложнений у больных пожилого и старческого возраста с острой хирургической патологией // Врач-аспирант. - 2011. - №4(47). - С. 125-133.

5.Епифанова Н.Ю., Коняев И.Г., Епифанов И.Г. Купирование воспаления у пациентов разного возраста с вторичным перитонитом с использованием в комплексном лечении иммуномодулирующей терапии // Успехи геронтологии. - 2011. - Т.24. - №3 - С.488-494.

6. Епифанова НЛО., Голубева В.Л., Овчаров A.B. Успешное лечение длительно

незаживающей раны антитимоцитарным иммуноглобулином антилимфолин у больной с термической травмой // Вестник службы крови России. - 2011. - №2. - С.33-34.

7. Епифанова НЛО., Овчаров A.B., Голубева В.Л. идр. Комплексное лечение больных с

обширными флегмонами с применением антитимоцитарного иммуноглобулина // Вестник службы крови. - 2011. - №2,- С.35-38.

8.Епифанова НЛО., Голубева В.Л. Результаты лечения длительно незаживающих ран у больных пожилого возраста с сахарным диабетом 2 типа с ГНПНК под влиянием иммуномодулирующей терапии // Научные ведомости БелГУ. Раздел Медицина, фармация. №16(111). -2011. - Вып. 16/1,-С.49-56

9. Голубева В.Л., Белова В.Л., Епифанова Н.Ю. и др. Изменения белков крови в диагностике

заболеваний пациентов разных возрастных групп // Научные ведомости Белгу, Раздел медицина и фармация.-№16(111).- 2011,-вып. 16/1.-С. 8-14.

Учебные пособия и главы в монографии

10. Гаврилов А.О., Епифанова Н.Ю., Королев МЛ. и др. Регуляция системных нарушений агрегатного состояния крови у больных пожилого и старческого возраста. - М.: Изд-во НИИК Хирургии Крови РАМН. - 2003. - 113 с.

П.Гаврилов А.О., Королев М.Л., Захаров Д.В., Епифанова Н.Ю., Тузов Г.Н. Анализ результатов лечения больных пожилого и старческого возраста с деструктивно -дистрофическими заболеваниями опорно-двигателыюго аппарата. - М.: Изд-во НИИК Хирургии Крови РАМН. - 2003.- 70 с.

12. Гаврилов А.О., Захаров Д.В., Епифанова Н.Ю., Королев М.Л., Тузов Г.Н. Актуальные вопросы оценки эффективности лечения больных пожилого и старческого возраста с тяжелыми травматическими повреждениями опорно-двигателыюго аппарата. - М.: Изд-во НИИК Хирургии Крови РАМН. - 2003,- 107 с.

Статьи в других изданиях

13. Епифанова НЛО. Хирургия крови в геронтологии //«Медицинская газета»,№59.- 02.08.02. -С.11.

14. Епифанова Н.Ю., Гаврилов А.О., Серова Л.Д. и др. Иммунная поддержка антитимоцитарным иммуноглобулином в послеоперационном периоде у больных с синдромом диабетической стопы // Нижегородский медицинский журнал. - 2008. - №4 -С. 46-50.

15. Епифанова Н.Ю, Коняев И.Г., Голубева В.Л., Серова Л.Д. и др. Коррекция иммунитета при некоторых заболеваниях брюшной полости гнойно-воспалительной природы // Альм. Геронтология и гериатрия. - 2009. - вып. 8. - С.154-158. •

16. Епифанова Н.Ю. Иммуномодулирующая терапия у больных с деструктивным панкреатитом // Ежсгод. сб. науч. тр. ПКГб и НИИК ХК. - 2009. - С. 106-116.

17. Епифанова Н.Ю., Коняев И.Г., Епифанов С.Ю., Голубева В.Л., Серова Л.Д., Гаврилов А.О. Иммунокоррегирующая терапия при панкреонекрозе и перитонитах различной этиологии // Ежегод. Сб. науч. тр. ПКГб и НИИК ХК. - 2007. - С.97-107.

18. Епифанова Н.Ю., Королев М.Л., Гаврилов А.О. Экстракорпоральная регуляция агрегатного состояния крови в комплексном лечении различных заболеваний у больных пожилого и старческого возраста // Ежегод. сб. науч. тр. ПКГб и НИИК ХК. - 2004. -С.70-79.

Тезисы докладов

19. Чумаева Е.А., Епифанова Н.Ю. и др. Гемоагрегациониые изменения у больных пожилого и старческого возраста с патологией органа зрения /"Геронтологические аспекты офтальмологии" / Сб. науч.тр. Всерос, конф. и VI Междунар. сем. по вопр. пожилых "Самарские лекции"- Самара, 2002. - С.284.

20. Чумаева Е.А., Осадчих В.Г., Кутузова B.C., Епифанова Н.Ю., Гаврилов А. О. Лечебный плазмаферез в терапии диабетической ретинопатии. М. 2001; 48-49.

21. Епифанова НЛО., Иванов А.Н., Коняев И.Г. и др. Применение антилимфолина в условиях экстракорпоральных методов иммунокоррекции у хирургических больных /Тр. 13 конф. Москов. общества гемафереза. - 30 мая-1июня - Москва. - 2005г. - С.110-111.

22. Епифанова Н.Ю., Голубева В.Л., Коняев И.Г., Серова Л.Д. Применение нммуномодулятора антилимфолин в лечении больных разных возрастных групп с деструктивным панкреонекрозом / «Общество, государство и медицина для пожилых и инвалидов» / Сб. науч. тр. IV науч.-практ. конф. - Москва, 13-14 Апр. 2007. - С.39-40.

23. Епифанова Н.Ю., Голубева В.Л., Коняев И.Г. Иммунотерапия гнойных осложнений острого деструктивного панкреатита (ОДП) антитимоцитарным иммуноглобулином -антилимфолин /«Иммунитет и болезни: от теории к практике» / Матер. 2-го Междунар. конгресса - Москва, Сентябрь, 2007. - С.83.

24. Епифанова Н.Ю., Голубева В.Л., Серова Л.Д. и др. Влияние антитимоцитарного иммуноглобулина (АТГ) - антилимфолин на клинико-морфологические изменения раны и показатели иммунитета у больных с анаэробной неклостридиапьной флегмоной /«Лечение сочстанных травм и повреждений конечностей» / Сб. науч. тр. Вссрос. юбил. науч.- практ. конф., посвященная 75-летию кафедры травм, и ортопед, и ВПХ РГМУ. -Москва. - Октябрь, 2008.- С.34.

25. Епифанова Н.Ю., Голубева В.Л., Серова Л.Д. и др. Иммунная поддержка у больных с политравмой / «Лечение сочетанных травм и повреждений конечностей» / Сб. науч. тр. Вссрос. юбил. науч.-практ. конф., посвященная 75 лстию кафедры травмат. и ортопед, и ВПХ РГМУ. - Москва. - Октябрь, 2008.- С.34.

26. Епифанова Н.Ю., Голубева В.Л. Течение послеоперационного периода у больных СД 2 типа с ГНПНК под воздействием иммуномодуляторов / «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» / Сб. матер. II Всерос. науч.-практ. конф. с Междунар. участ. - Курск. - Май 2011. - С.289-290.

27. Epifanova N.Yu., Golubeva V.L., Konyaev I.G. Immunotherapy of festering complications of acute destructive pancreatitis (ADP) by means of antithymoid immunoglobulin - antilimfolin Abstracts of the Congress « Immune- Mdiated Diseases: from Theory to Therapy», September, 2007.-P. 18.

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АТГ - антитимоцитарный иммуноглобулин

ВИД - вторичный иммунодефицит

ГВО - гнойно-воспалительные осложнения

ГНПНК - гнойно-некротические поражения нижних конечностей

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ЛИИ - лейкоцитарный индекс интоксикации

Мн - моноцит

Мф - макрофаг

НСТ тест - тест с нитросиним тетразолием Нф - нейтрофил

ОДП - острый деструктивный панкреатит ПА - плазмаферез

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СД - сахарный диабет

СДС - синдром диабетической стопы

С-РБ - С-реактивный белок

ФИ - фагоцитарный индекс

ФЧ - фагоцитарное число

ЭРАСК - экстракорпоральная регуляции агрегатного состояние крови СБЗ+ - Т-лимфоциты

СОЗ+/НЬА-Б11+ - активированные Т-лимфоциты

СБЗ+СБ4+ - Т-хелперы

СБЗ+СБ8+ - цитотоксические Т-лимфоциты

С04+/СБ8+ - иммунорегуляторный индекс

СБ 16+ - естественные киллеры

С020+ - В-лимфоциты

^М, 1§А - иммуноглобулины классов в, А и М

отпечатано в типографии: «Алла Принт» Подписано к печати 06.02.

Москва, Лубянский проезд, д.25 Заказ №133

Тел.( 495)621 -70-09 Бумага: офсетная

Печать: цифровая

Тираж: 100 экз.

Проблема лечения гнойно-воспалительных осложнений (ГВО) у пожилых пациентов остается актуальной для современной клинической медицины, что связано с высокой предрасположенностью пожилых людей к инфекциям и их более тяжелому, нередко фатальному течению по сравнению с пациентами более молодого возраста [Дворецкий Л.И., Яковлев C.B., 2008]. Развитие ГВО утяжеляет состояние хирургических больных, повышает длительность госпитализации, стоимость лечения и послеоперационную летальность. Одним из основных факторов развития ГВО является снижение иммунобиологической реактивности [Булава Г.В. и др., 2009; Bruunsgaard H. et al., 2006; Cole L. et al., 2002; Bauer M., Reinhart К. et al., 2004; Hoemer C. et al., 2004; Jordi R, Marcos I. R. et al., 2008], которая y пожилых больных связана с возрастными изменениями иммунной системы [Yoshkawa T. et al., 2001], развитием вторичного иммунодефицита [Бутенко Г.М., 1999; Зимин Ю.И., 1994; Ильин А.П., 2002; Брискин Б.С., 2008], причины которого многофакторны у пациентов хирургического профиля [Плечев В.В. и др., 2003]. Одним из проявлений иммунной недостаточности является блокада распознающих антигены структур иммунокомпетентных клеток в условиях эндотоксикоза [Козлов В.К., 2008]. Под влиянием токсинов подавляется способность нейтрофилов (Нф) и макрофагов (Мф) отвечать на микробную нагрузку, уменьшается хемотаксис лейкоцитов, опсонизация микробов, фагоцитоз, снижается бактерицидная активность фагоцитов и сыворотки крови [Абакумов М.М., 2006; Рей С.И., 2008; Нехаев С.Г., 2011; Busund R., 2002; Cole L., 2002; Paccini P., 2006].

Влияние эндотоксикоза имеет мультисистемный характер вследствие воздействия его на одно из самых важных составляющих гомеостаза -агрегатное состояние крови. Управление системой агрегатного состояния крови при патологических состояниях остается одним из актуальных вопросов [Мачабели М.С., 1984,1986; Гаврилов O.K., Гаврилов А.О., 1995, 1997, 2001; Шабалин В.Н., 2001]. Гемагрегационная микроциркуляторная недостаточность не только блокирует процессы регенерации [Карлсон Б.М., 1986], но и является причиной развития полиорганной недостаточности, углубляет эндотоксикоз, иммунодефицит и формирует порочный круг течения ГВО [Агаев Б.А., Джафарли З.С., 2010; Гасанов Ф.Д., 2011; Tao H.Q. et al., 2004; Tomopoulos K.S. et al., 2006]. Эти процессы при острых хирургических заболеваниях принимают стремительный характер, что требует не меньшей скорости в ликвидации возникших нарушений.

В условиях тяжелой хирургической патологии происходит быстрое истощение возможностей иммунной системы и системы агрегатного состояния крови, что требует незамедлительного проведения дополнительных мер по восстановлению их функционирования. В литературе имеются сведения о том, что иммуномодуляторы оказывают положительное влияние на течение воспалительных процессов. Однако, проблема выбора иммуностимулирующей терапии у пациентов пожилого возраста при разных нозологиях недостаточно освещена. В отдельных работах имеются сообщения о влиянии плазмафереза (ПА) на клетки иммунной системы [Исаева АГ., 2004; Дибиров М.Д. и др., 2005; Рагимов B.C., 2007], но нет достаточных данных для выбора подходов к лечению ГВО с учетом этого влияния.

Несмотря на имеющиеся успехи в лечении ГВО с применением современных антибактериальных препаратов широкого спектра действия, результаты лечения не всегда оказываются удовлетворительными, что нередко связано с наличием у пациентов сниженных функциональных возможностей клеток иммунной системы. В сложившихся обстоятельствах, роль иммуностимулирующей терапии занимает одно из ведущих значений. Все вышесказанное определило выбор направления работы и позволило сформулировать цель и задачи исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: разработать индивидуализированные программы лечения гнойно-воспалительных осложнений у больных старше 60 лет, протекающих на фоне вторичного иммунодефицита и выраженных нарушений агрегатного состояния крови.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить степень выраженности вторичного иммунодефицита у больных разных возрастов с острым деструктивным панкреатитом, перитонитом, обширными флегмонами, политравмой и синдромом диабетической стопы, осложненных гнойно-воспалительными процессами;

2. Сравнить влияние некоторых современных иммуномодуляторов наиболее часто применяемых в медицинской практике у пациентов с ГВО (тимоген, имунофан, иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения) с отечественным антитимоцитарным иммуноглобулином антилимфолин, применяемым в малых дозах на показатели иммунитета и сопоставить их клиническую эффективность действия.

3. Оценить динамику показателей иммунитета, дисперсионной среды и дисперсной фазы крови у хирургических больных пожилого возраста с ГВО при использовании базовой терапии, экстракорпоральной регуляции агрегатного состояния крови (ЭРАСК) методом плазмафереза (ПА) и комбинированном использовании ПА и иммуномодулирующей терапии.

4. Опираясь на клинические результаты и результаты исследования главных показателей иммунной системы и агрегатного состояния крови, разработать индивидуализированные комплексные программы лечения послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у больных пожилого и старческого возраста.

5. Оценить клиническую и экономическую эффективность иммуностимулирующей терапии у больных пожилого возраста с ГВО.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые разработаны индивидуализированные программы лечения гнойно-воспалительных осложнений у больных старше 60 лет, протекающих на фоне вторичного иммунодефицита и выраженных нарушений агрегатного состояния крови.

Установлено, что у больных с затяжным течением ГВО наряду с базовой терапией согласно нозологии и принятым стандартам лечения в комплекс лечения должны быть включены иммуномодуляторы, оказывающие влияние на Т-клеточное и фагоцитарное звенья иммунитета. У больных с острым течением гнойно-воспалительного процесса при наличии признаков активации иммунной системы, протекающих на фоне высоких значений ЛИИ, сопровождающихся гиперфибриногенемией, рекомендуется включать в комплекс лечения только ЭРАСК (ПА). У пациентов с острым течением гнойно-воспалительного процесса при наличии признаков Т-лимфоцитарно-макрафагальной недостаточности, протекающих на фоне выраженного эндотоксикоза, сопровождающегося гиперфибриногенемией, перед проведением иммуностимуляции рекомендуется проводить гравитационный ПА, отдавая предпочтение непрерывному методу у пациентов пожилого возраста.

Определена целесообразность включения у пациентов старших возрастных групп с острым деструктивным панкреатитом и вторичным перитонитом в комплексное лечение иммуностимулирующей терапии с первых суток послеоперационного периода.

Впервые у больных пожилого и старческого возраста с перитонитом, острым деструктивным панкреатитом, обширными флегмонами с затяжным течением I фазы раневого процесса, а также у пациентов с длительно незаживающими послеоперационными ранами на фоне СД 2 типа и политравмы выявлена клиническая эффективность лечения малыми дозами антитимоцитарным иммуноглобулином антилимфолин (АТГ).

Впервые проведен сравнительный анализ эффективности лечения синтетическими пептидами тимуса, иммуноглобулином человека нормальным для внутривенного введения и антитимоцитарным иммуноглобулином антилимфолин (в малых дозах) у пациентов с разными нозологиями, осложненными гнойно-воспалительными процессами. Выявлено преимущество стимулирующего влияния последнего на Т-клеточное и врожденное звенья иммунной системы.

Выявлено, что у ряда больных разных возрастных групп с ОДП и политравмой требуется продленная иммуностимулирующая терапия.

Установлено, что применение малых доз препарата антилимфолин у больных разных возрастных групп, в том числе и у пациентов пожилого и старческого возраста, оказывает положительное влияние на регенераторные процессы.

Впервые оценена клиническая и экономическая эффективность иммуностимулирующей терапии антитимоцитарным иммуноглобулином антилимфолин.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ

Раннее выявление иммунной недостаточности и включение иммуностимулирующей терапии в комплекс лечения у больных с синдромом диабетической стопы, политравмой, затяжным течением I фазы раневого процесса у пациентов с обширными флегмонами позволяет повысить эффективность лечения, снизить длительность госпитализации и уменьшить расходы на лечение. Особенно это важно учитывать с позиций нарастающего с каждым годом количества пациентов с СД 2 типа и увеличения доли лиц с тяжелыми травмами.

Введение с первых суток послеоперационного периода в комплексное лечение больных пожилого и старческого возраста, страдающих вторичным перитонитом, острым деструктивным панкреатитом, иммуномодуляторов, влияющих на Т-лимфоцитарно-макрофагальное звено иммунитета, позволяет значительно повысить эффективность лечения, сократить длительность пребывания больных в стационаре и, как следствие, сократить затраты на лечение.

Повышение количества клеток, участвующих в фагоцитозе, Т-хелперов, активированных Т-лимфоцитов, иммунорегуляторного индекса уже к 4-м суткам в ответ на внутривенное введение АТГ заметно изменяет картину клинического течения ГВО в положительную сторону. Короткий курс терапии антилимфолином позволяет снизить нагрузку на медперсонал.

Стоимость курса терапии антилимфолином в 7 раз меньше, чем стоимость лечения иммуноглобулином человека нормальным для внутривенного введения. Антилимфолин позволяет значительно сократить затраты на проведение иммуностимулирующей терапии у больных с перитонитом и ОДП, превосходя ВВИТ по влиянию на клеточное звено иммунитета у этих больных.

Комбинированное применение ПА и АТГ наиболее полно воздействует на восстановление гомеостаза у больных пожилого возраста, в условиях эндотоксикоза и гиперфибриногенемии, восстанавливая все звенья иммунной защиты, нормализуя гемореологические показатели крови и, как следствие, ускоряет процессы регенерации, снижает риск тромбоэмболических осложнений, сокращает время пребывания больных в стационаре.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Эффективность лечения больных перитонитом, ОДП, обширными флегмонами, длительно незаживающими послеоперационными ранами, протекающими на фоне СД 2 типа и политравмы у пациентов разных возрастов, в том числе пожилого и старческого возраста, значительно повышается при включении в комплекс лечебных мер иммуностимулирующей терапии.

2. Антилимфолин в дозе 0,5-1,0 мг/кг/сут (курс - 2 введения с интервалом 1-2 дня) к 4-м суткам от начала терапии повышает фагоцитоз и нормализует субпопуляционный состав Т-лимфоцитов. К 7-10 суткам он полностью восстанавливает функциональную активность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов у больных с перитонитом, ОДП, обширными флегмонами, длительно незаживающими послеоперационными ранами, протекающими на фоне сахарного диабета 2 типа и политравмы, что значительно повышает активность процессов регенерации и сокращает время лечения больных. Стимулирующий эффект от лечения АТГ сохраняется до 3-х недель.

3. Комбинированное применение экстракорпоральной регуляции агрегатного состояния крови (ЭРАСК) и иммуностимуляции позволяет увеличить эффективность последней. Наиболее эффективным такой режим воздействия на иммунную систему оказался в условиях нарушения агрегатного состояния крови и интоксикации.

4. Включение в комплекс лечения иммуностимулирующей терапии позволяет сократить затраты на лечение, что имеет большое клиническое и экономическое значение

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Результаты работы внедрены в практическую деятельность хирургических и реанимационных отделений МУЗ Подольская городская клиническая больница Московской области и МУЗ ПГБ №2 г. Подольска Московской области, Научно-исследовательский испытательный комплекс Хирургии Крови, г.Москва, ГБУЗ Самарский областной клинический госпиталь для ветеранов войн.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и нашли положительную оценку на: 12-й и 13-й конференциях Московского общества гемафереза, Москва (2004 г., 2005 г.); 2-м Международном Конгрессе «Immune-mediated diseases» «Иммунитет и болезни: от теории к практике» (Москва, сентябрь 2007 г.); V Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, июнь 2008 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Лечение сочетанных травм и повреждений конечностей» (Москва, октябрь 2008 г.); 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием

Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии" (Курск, май 2011 г.); в ежегодных отчетных докладах на заседаниях ученого совета в филиале ГОУ ВПО РГМУ Росздрава «Научно-клинический центр геронтологии» (2006, 2008, 2009, 2010 гг.).

ПУБЛИКАЦИИ

Основные положения работы отражены в 58 печатных работах, из них 9 в журналах рекомендуемых ВАК, 3 монографиии, 6 статей в других изданиях, 40 тезисов докладов.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 230 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Библиографический указатель включает 419 источников, из них 261- отечественные и 158 - иностранные авторы. Работа иллюстрирована 33 рисунками, 19 фотографиями, 8 схемами и 31 таблицей.

ВЫВОДЫ

1. Иммунный статус хирургических больных с гнойно-воспалительными осложнениями достоверно свидетельствует о развитии в послеоперационном периоде преимущественно недостаточности Т-лимфоцитарно-макрофагального звеньев иммунитета. У пациентов пожилого и старческого возраста снижение количества активированных Т-лимфоцитов, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса было значительным и достоверным по сравнению с пациентами более молодого возраста. Ответ иммунной системы на проведение иммуностимулирующей терапии у пациентов пожилого возраста был вполне сопоставим и не имел достоверных отличий по сравнению с пациентами зрелого и среднего возраста.

2. Антилимфолин в дозах 0,5-1,0 мг/кг/сут уже на 4-е сутки достоверно повышает количество нейтрофилов участвующих в фагоцитозе, увеличивает в крови общее количество Т-лимфоцитов за счет увеличения субпопуляций Т-хелперов, повышает иммунорегуляторный индекс. К 10-м суткам у 89% больных пожилого и старческого возраста с гнойно-воспалительными осложнениями полностью восстанавливается фагоцитарный индекс, в 2 раза повышается метаболическая активность нейтрофилов, их функциональный резерв бактерицидности, активность системы комплемента. Эффект от проводимой стимуляции антитимоцитарным иммуноглобулином антилимфолин сохраняется до 3-х недель.

3. По влиянию на фагоцитарное число, СВЗ+НЬА-ВЫ+, СБЗ+С04+, СЭ16+ к 4-м суткам антилимфолин превосходит тимоген и имунофан. Достигнутые к 4-м суткам значения вышеперечисленных показателей на фоне лечения антилимфолином сопоставимы со значениями при лечении имунофаном и тимогеном к 11 суткам (при р<0,05) от начала лечения. Продолжительность курса терапии у больных с гнойно-воспалительными осложнениями антилимфолином (при р<0,05) в 2,5 раза короче, чем лечение тимическими пептидами. Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения по влиянию на функциональную активность нейтрофилов (при р<0,05) не имеет преимуществ по сравнению с синтетическими пептидами тимуса и антитимоцитарным иммуноглобулином антилимфолином.

4. Под влиянием экстракорпоральной регуляции агрегатного состояния крови методом плазмафереза у больных с гнойно-воспалительными осложнениями в 2 раза быстрее по сравнению с традиционной инфузионной терапией приходят в норму показатели дисперсной фазы и дисперсионной среды, что сопровождается улучшением микроциркуляции с исчезновением «сладж»-синдрома, восстановлением непрерывности кровотока и уменьшением периваскулярного отёка. После проведения плазмафереза на 12% - 29% увеличивается количество субпопуляций Т-лимфоцитов (активированных, хелперов, цитотоксических), на 12% повышается количество клеток участвующих в фагоцитозе, без значимого увеличения их фагоцитарного индекса.

5. Клиническое исследование подтверждает, что комбинированное лечение с применением экстракорпоральной регуляции агрегатного состояния крови методом плазмафереза и антитимоцитарным иммуноглобулином обладает аддитивным стимулирующим эффектом воздействия на иммунную систему. Снижение концентрации циркулирующих в крови фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, С-реактивного белка и гемодилюция улучшают микроциркуляцию в тканях, в результате чего ускоряются процессы регенерации, снижается риск тромбоэмболических осложнений.

6. Разработаны эффективные индивидуализированные программы комплексного лечения пациентов пожилого и старческого возраста с гнойно-воспалительными осложнениями. У больных с затяжным течением гнойно-воспалительного процесса наряду с базовой терапией в комплекс лечения должны быть включены иммуномодуляторы, оказывающие влияние на Т-клеточное и фагоцитарное звенья иммунитета. У больных с острым течением гнойно-воспалительного процесса при наличии признаков активации иммунной системы на фоне высоких значений лейкоцитарного индекса интоксикации, сопровождающихся гиперфибриногенемией, рекомендовано включать в комплекс лечения только плазмаферез. У пациентов с острым течением гнойно-воспалительного процесса при наличии признаков Т-лимфоцитарно-макрафагальной недостаточности, протекающих на фоне выраженного эндотоксикоза, сопровождающегося гиперфибриногенемией, перед проведением иммуностимуляции рекомендовано проводить плазмаферез, отдавая предпочтение непрерывному методу у пациентов пожилого возраста.

7. Применение иммуностимулирующей терапии оказывает значимое положительное влияние на течение послеоперационного периода, что сокращает сроки пребывания больных в стационаре у больных с острым деструктивным панкреатитом в фазе гнойных осложнений на 13 суток, а с ферментативным перитонитом - на 6 суток; обширными флегмонами - на 22 и синдромом диабетической стопы - на 27суток.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения тактики ведения в послеоперационном периоде пациентов с перитонитом, острым деструктивным панкреатитом, длительно незаживающими послеоперационными ранами на фоне СД 2 типа и политравмы, а также при затяжном течении I фазы раневого процесса у больных с флегмонами, необходимо провести оценку иммунного статуса, степени интоксикации (ЛИИ) и агрегатного состояния крови.

2. Изменения агрегатного состояния крови оцениваются по совокупности содержания форменных элементов крови, гематокрита, СОЭ, концентрации общего белка и белковых фракций, фибриногена, РФМК, электролитов. При увеличении этих показателей сдвиг агрегатного состояния крови расценивается как солидизация (сгущение) крови. Особое внимание уделяется повышению фибриногена, увеличение которого - прямая угроза к тромботическим осложнениям, нарушению микроциркуляции, замедлению процессов регенерации, снижению функции почек и легких и др. органов.

3. Верификация нарушений агрегатного состояния крови, выраженности интоксикации и иммунологических нарушений позволяет определить подходы к лечению с включением в комплекс с базовой терапией только иммунокоррекции, только ЭРАСК или комбинированного применения иммунокоррекции и ЭРАСК.

4. Иммуностимулирующая терапия с первых суток послеоперационного периода показана больным пожилого и старческого возраста с перитонитом (внебольничным и послеоперационным), а также пациентам всех возрастных групп с острым деструктивным панкреатитом, как с гнойными осложнениями, так и ферментативным перитонитом. В первом случае с целью лечения уже развившихся гнойных осложнений ОДП, а во втором с целью профилактики их развития.

5. У пациентов пожилого и старческого возраста с длительно незаживающими послеоперационными ранами на фоне сахарного диабета, политравмы и затяжном течении I фазы раневого процесса показано включение в комплекс лечения тимических иммуномодуляторов или антитимоцитарного иммуноглобулина, отдавая предпочтение последнему.

6. При активизации иммунной системы (повышении ФЧ, ФИ, увеличении СВЗ+НЬА-011+, НСТ-тестов) и высоком ЛИИ при отсутствии положительной динамики от базовой терапии (нарастание фибриногена и РФМК) рекомендовано включение в программу лечения операций ЭРАСК в виде гравитационного плазмафереза.

7. При иммунной недостаточности и высокой интоксикации и/или гиперфибриногенемии рекомендуется перед иммуностимуляцией провести курс операций плазмафереза, отдавая предпочтение у пациентов пожилого и старческого возраста непрерывному аппаратному плазмаферезу.

8. Рекомендуемые схемы иммуностимулирующей терапии: - у больных с ОДП, осложненным ферментативным перитонитом, с целью профилактики гнойных осложнений показан антилимфолин по 0,5-1,0 мг/кг внутривенно капельно в 200,0-400,0 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия со средней скоростью введения 30 капель в минуту. Препарат вводится дважды с интервалом 1 -2 суток.

- у больных с панкреонекрозом в фазе гнойных осложнений рекомендовано несколько схем: а. При нормальных и повышенных цифрах и 1§М - препарат выбора первой линии иммунокоррекции - антилимфолин по 0,5-1,0 мг/кг. При благоприятном течении заболевания смены и продления курса иммуномодулирующей терапии не требуется. б. При развитии у пациента осложнений (на фоне лечения АТГ), связанных с основным заболеванием, послуживших причиной повторного оперативного вмешательства и сохраняющегося к 10-м суткам снижения ФЧ<60% и ФИ<4, в схему терапии необходимо включить имунофан по 1,0 мл в течение 10 суток или тимоген по 1,0 мл в течение 10 суток. в. При непереносимости антилимфолина рекомендовано в/в введение ВВИТ по 25 мл 1 раз в сутки в течение как минимум 4 суток в комбинации с тимическими иммуномодуляторами (у больных пожилого возраста предпочтительней использовать имунофан). Имунофан вводить по 1,0 мл в/м в течение 10 суток. г. При снижении IgG - необходимо включать в комплекс лечения ВВИТ. д. При снижении IgM или комбинированной недостаточности IgM и IgG необходимо включать в комплекс лечения препараты типа пентаглобин. е. При снижении IgM или комбинированной недостаточности IgM и IgG и недостаточности фагоцитарного и Т-лимфоцитов одновременно с назначением пентаглобина включать в схему лечения тимические иммуномодуляторы.

- у больных пожилого и старческого возраста с внебольничным вторичным перитонитом, а также у всех пациентов с послеоперационным перитонитом с первых суток послеоперационного периода показано проведение иммунокоррекции. Препаратом выбора является антилимфолин по 0,5-1,0 мг/кг/сутки внутривенно дважды с интервалом 1-2 суток. Альтернативными средствами могут служить тимические препараты (тимоген по 1,0 мл 14 суток, имунофан по 1,0 мл - 10 суток).

- у больных с СДС с длительно незаживающими послеоперационными ранами препарат выбора - антилимфолин, так как он обладает наиболее коротким курсом лечения, высокой скоростью развития иммунного ответа и регенераторной способности. Антилимфолин по отработанной схеме по 0,5-1 мг/кг дважды с интервалом 1-2 суток. Альтернатива АТГ - тимоген - в/м по 1,0 мл 10 суток или имунофан по 1,0 мл в/м 10 суток.

- у пациентов с политравмой, осложненной местными гнойно-воспалительными процессами кожи и мягких тканей, пневмонией, при нормальном уровне циркулирующих в крови Ig, препарат выбора - АТГ по общепринятой схеме 0,5-1 мг/кг/сутки, дважды с интервалом 1-2 суток. При сохраняющемся снижении ФЧ<60% и ФИ<4 к 10-м суткам рекомендуем продолжить иммуностимулирующую терапию имунофаном (по 1,0 мл в течение 10 суток) или тимогеном (по 1,0 мл в течение 10 суток).

- у пациентов с обширными флегмонами с затяжным течением I фазы воспаления антилимфолин в дозе 0,5-1,0 мг/кг/сутки, вводимый дважды с интервалом 1-2 суток, зарекомендовал себя как эффективный препарат, восстанавливающий работу клеток врожденного звена иммунитета и Т-лимфоцитов, ускоряющий регенераторные процессы и не оказывающий отрицательного влияния на процессы приживления аутодермального кожного лоскута. На основании всего вышесказанного он может быть рекомендован для лечения пациентов с этой нозологией.