Автореферат и диссертация по медицине (14.02.01) на тему:Гигиеническое регламентироваие соединений бензофуранового ряда в воздухе рабочей зоны с оценкой риска для здоровья работающих

На правах рукописи

ГОРОХОВА Лариса Геннадьевна

ГИГИЕНИЧЕСКОЕ РЕГЛАМЕНТИРОВАНИЕ СОЕДИНЕНИИ БЕНЗОФУРАНОВОГО РЯДА В ВОЗДУХЕ РАБОЧЕЙ ЗОНЫ С ОЦЕНКОЙ РИСКА ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ РАБОТАЮЩИХ

14.02.01 - гигиена

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

ии^4В9154

Иркутск-2009

003489154

Работа выполнена в лаборатории промышленной токсикологии Новокузнецкого научно-исследовательского химико-фармацевтического института и в лаборатории экспериментальных гигиенических исследований УРАМН научно-исследовательского института комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний СО РАМН

Научный руководитель:

Доктор биологических наук,

профессор Михайлова Надежда Николаевна

Научный консультант:

Доктор медицинских наук Соседова Лариса Михайловна

Официальные оппоненты:

Доктор биологических наук,

профессор Осипенко Борис Гордеевич

Кандидат медицинских наук,

доцент Жукова Елена Викторовна

Ведущая организация:

ГОУВПО «Кемеровская государственная медицинская академия»

Защита диссертации состоится (¿ЗоУм20ЙРг. в. часов на заседании Диссертационного совета Д. 208.032.02 при ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Иркутский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Лемешевская Е.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Охрана здоровья трудящихся - одна из наиболее важных государственных задач, решение которой во многом зависит от возможности правильно определить уровень загрязнения производственной среды вредными веществами, а также установить характер и степень его влияния на здоровье человека (Измеров Н.Ф., 2003; Кудаева И.В., 2008).

В производстве лекарственных средств первостепенное значение для гигиенистов и профпатологов имеют показатели, характеризующие состояние производственной среды на химико-фармацевтических предприятиях, гигиенические нормативы, обеспечивающие безопасность труда работающих в условиях производства потенциально опасных химических веществ и соединений.

В рамках стратегии повышения конкурентоспособности отечественной фармацевтики и безопасности медпрепаратов, особое внимание уделено действиям, направленным на стимулирование производства лекарственных средств. Особенно актуальна для России проблема дженерических препаратов, поскольку на фармацевтическом рынке РФ 01га составляют самую большую долю (78-95%) (Белоусов Ю.Б., 2003; Мешковский А.П., 2003; Шубик Ю.В., 2009). Исходя из президентской программы развития фармацевтики, планируется значительное расширение производства субстанций, особенно из перечня жизненно необходимых препаратов.

Амиодарон (кордарон) - один из наиболее эффективных имеющихся антиаритмических препаратов, несмотря на наличие серьезных побочных эффектов (Гиляров М.Ю., 2006; Сулимов В.А., 2008; БауеНеуа I., 2008). Широкому использованию способствовали уникальные свойства амиодарона, выделяющие его среди других антиаритмических средств, что нашло свое отражение в частоте применения препарата. В России амиодарон рекомендован ФК МЗ РФ (Протокол № 4 от 19.05.1990) и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (Приложение к приказу Минздрава России 3 17 от 23.01.98).

В Новокузнецком научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте был разработан регламент получения амиодарона по оригинальной

/ 1.

схеме, в процессе которой синтезируется ряд полупродуктов - производных бензофурана. Одно из основных условий попадания дженериков на фармацевтический рынок - это проведение обязательной доклинической оценки токсических свойств и опасности препарата для здоровья в процессе его синтеза и производства (Frank R., 2007). Вместе с тем, гигиеническая характеристика производства, безопасные нормативы содержания производных бензофурана, в том числе и амиодарона, в объектах окружающей среды, в частности в воздухе рабочей зоны, и сведения об их токсических свойствах отсутствуют. В этой связи актуальным представляется гигиеническое регламентирование в воздухе рабочей зоны полупродуктов синтеза и готовой субстанции амиодарона в целях обеспечения безопасности работающих при возможном контакте с соединениями бензофуранового ряда, что и определило цель настоящего исследования.

Цель работы: комплексная токсико-гигиеническая оценка воздействия амиодарона и полупродуктов его синтеза на организм с обоснованием гигиенических нормативов в воздухе рабочей зоны и оценкой риска для здоровья работающих.

Для достижения указанной цели были определены следующие задачи:

1. Дать гигиеническую характеристику условий труда в опытном производстве антиаритмического лекарственного средства - амиодарона.

2. Установить токсикометрические параметры амиодарона и получаемых в процессе его синтеза производных бензофурана.

3. Определить особенности ответной реакции организма экспериментальных животных на воздействие амиодарона и полупродуктов его синтеза при различных путях поступления.

4. Определить безопасные уровни воздействия амиодарона и полупродуктов его синтеза в воздухе рабочей зоны производственных помещений с оценкой риска развития неблагоприятных эффектов у работающих.

Научная новизна. Проведенная впервые гигиеническая оценка условий труда на опытно-промышленном производстве амиодарона свидетельствует о возможности выделения в воздух рабочей зоны соединений бензофуранового ряда в концентрациях, превышающих рекомендованные безопасные уровни в 2,5-5,5 раз.

Впервые в экспериментальных исследованиях проведена сравнительная оценка параметров токсикометрии для комплекса неблагоприятных химических факторов, загрязняющих производство антиаритмического фармацевтического средства - амиодарона. При сравнительном анализе биологической активности показана наибольшая опасность для человека производных бензофурана, содержащих в своей молекуле атомы йода - (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона и амиодарона. Впервые определены пороги острого ингаляционного действия (Limac) для производных бензофурана: > 180 мг/м3 для 2-бутирилбензофурана; 274,8 мг/м3 для 2-бутип-3(4-оксибензоил)бензофурана; 67,8 мг/м3 для (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона и 19,8 мг/м3 для амиодарона.

Установлено, что основными путями возможного проникновения в организм производных бензофурана в производственных условиях являются пероральный и ингаляционный, для амиодарона также характерна резорбция через неповрежденные кожные покровы. Выявлено при подостром внутрижелудочном поступлении преимущественное влияние изученных веществ на гепатобилиарную систему. Определено превышение коэффициента опасности воздействия амиодарона при ингаляционном пути поступления до 2,5, что свидетельствует о вероятности неблагоприятных эффектов амиодарона на здоровье работающих в производственных условиях.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты проведенных исследований позволили расширить представления о биологическом действии производственных химических загрязнителей, в частности производных бензофурана, в зависимости от физико-химических свойств и их роли в формировании производственно-обусловленных и профессиональных заболеваний.

Обоснованы ОБУВ на уровне 1 мг/м3 для 2-бутирилбензофурана и 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофурана; на уровне 0,3 мг/м3 для (2-бутил-З-бензо-фуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона. Результаты исследования легли в основу обоснования ПДК амиодарона в воздухе рабочей зоны, которая была законодательно утверждена Минздравом РФ на уровне 0,2 мг/м3 (Дополнение № 1 к ГН 2.2.5.1313-03 от 21 12.2004).

Определен коэффициент опасности - 2,5, свидетельствующий о вероятности неблагоприятного воздействия амиодарона на здоровье работающих. Обоснованные гигиенические нормативы содержания производных бензофурана в воздухе рабочей зоны составляют основу для разработки мероприятий текущего и предупредительного санитарно-эпидемиологического надзора, направленных на снижение риска развития производственно-обусловленных и профессиональных заболеваний.

Основные формы внедрения. Материалы диссертационной работы явились основой для разработки ПДК амиодарона и ОБУВ для 2-бутирил-бензофурана, 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофурана, (2-бутил-З-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона в воздухе рабочей зоны и были включены в "Опытно-промышленный регламент на производство субстанции амиодарона", "Опытно-промышленный регламент производства готовой лекарственной формы (таблеток по 0,2 г) амиодарона" в разделе техника безопасности и производственная санитария.

Теоретические и практические положения диссертационной работы используются в педагогической, научно-исследовательской и клинической деятельности в ГОУ ВПО «Кузбасская государственная педагогическая академия»; Новокузнецком государственном институте усовершенствования врачей МЗ РФ; отделе экологии человека УРАМН «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний» СО РАМН; Новокузнецком научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (НК НИХФИ).

Положения, выносимые на защиту:

1. Условия труда на опытно-промышленном производстве амиодарона характеризуются превышением в воздухе рабочей зоны рекомендованных безопасных уровней аэрозолей производных бензофурана в 2,5-5,5 раз.

2. Амиодарон и полупродукты его синтеза по параметрам острой токсичности относятся к III классу умеренно опасных веществ с отсутствием существенных различий в видовой и половой чувствительности. При подостром внутрижелудочном поступлении в организм наиболее токсичными являются йодсодержащие производные бензофурана ((2-бутил-3-бензофуранил)-(4-

б

окси-3,5-дийод-фенил)метанон и амиодарон), с характерным для хронических интоксикаций выраженным поражением печени и почек.

3. Гигиенический норматив для 2-бутирилбензофурана и 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофурана в воздухе рабочей зоны рекомендован на уровне 1 мг/м3; для (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона -0,3 мг/м3; ПДК амиодарона в воздухе рабочей зоны рекомендована на уровне 0,2 мг/м3. Коэффициент опасности амиодарона (НС2= 2,5) при ингаляционном воздействии свидетельствует о возможном риске развития неблагоприятных эффектов у работающих в производстве амиодарона.

Апробация диссертации. Материалы диссертации представлены, доложены и обсуждены на: международном конгрессе молодых ученых «Научная молодежь на пороге XXI века» (Томск, 2000); научно-практической конференции «Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов» (Новокузнецк, 2002); Х1ЛИ и XI.IV научно-практических конференций с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» (Новокузнецк, 2008, 2009); П Съезде физиологов СНГ (Кишинев, 2008); Всероссийской конференции «Реализация Глобального плана действий ВОЗ по здоровью работающих в РФ. Проблемы и перспективы» (Москва, 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профессиональные интоксикации: гигиенические, клинические и экспериментальные исследования» (Ангарск, 2009).

Личный вклад автора. Автором сформулированы цель и задачи исследования, определены объекты, методы и объем работы. Проведены отборы проб воздуха с последующим анализом результатов. Осуществлены экспериментальные исследования с обработкой полученных результатов, проведено обобщение полученного материала, подготовлены публикации и выполнено оформление диссертации.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ, из них -2 в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, гигиенических рекомендаций, списка литературы. Содержит 27 рисунков, 45 таблиц, приложение. Изложена на 157 страницах. Список литературы содержит 222 источника (167 отечественных и 55 зарубежных).

7

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. В соответствии с целью работы был выполнен комплекс гигиенических, токсико-гигиенических, физиологических, биохимических, морфологических и статистических исследований. В качестве объектов исследования был взят ряд производных бензофурана, образующихся при синтезе амиодарона, к которым относятся: 2-бутирилбензофуран (ББФ); 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофуран (БОБ); (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанон (ИББФ) и собственно амиодарон ((2-бутил-3-бензо-фуранил)[4-[2-(диэтиламино)-этокси]-3,5-дийод-фенил]метанона гидрохлорид). Количественная характеристика объёма

исследований представлена в таблице 1.

Таблица 1.

_Объем исследований _

Вид исследования Вид и количество животных Показатели

Гигиенические исследования: 1. оценка содержания химических веществ в воздухе рабочей зоны 2. оценка содержания химических веществ в воздухе затравочных камер 3. оценка параметров микроклимата в производственных помещениях 72 пробы 80 проб 72 замера

Острая токсичность при введении в желудок белые крысы - 215, белые мыши -110 ЛД30

Подострая токсичность белые крысы-80 физиологические, гематологические, биохимические, морфофункциональные

Кумулятивные свойства белые крысы - 80 Ккум (коэффициент кумуляции)

Кожно-резорбтивное и раздражающее действие белые крысы - 80, морские свинки - 80 наличие эффекта

Острое ингаляционное действие белые крысы - 240 Ьшас,физиологические, гематологические, биохимические,

Действие на слизистые оболочки глаз кролики - 9 наличие эффекта

Сенсибилизирующее действие морские свинки -60, белые мыши - 30. наличие эффекта

Хроническая токсичность собаки - 15 физиологические, гематологические, биохимические, морфофункциональные

Эмбриотоксические свойства амиодарона крысы-самцы - 20 самки - 320 частота доминантных летальных мутаций

Иммунотоксические свойства амиодарона мыши СБА -160 мыши С57В1 - 60 гуморальный иммунный ответ клеточный иммунный ответ

В опытах моделировали различные режимы (однократный, повторный, хронический) и способы воздействия (внутрижелудочный, ингаляционный, эпикутанный), Всего в работе использовано 140 беспородных мышей, 160 мышей линии СВА, 60 мышей линии C57BI, 1035 крыс, 140 морских свинок, 15 собак и 9 кроликов. Эксперименты выполнены в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР от 12.08.1977 года № 755) и согласно Правилам лабораторной практики в Российской Федерации (Приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003). Изучение токсичности, опасности и характера биологического действия проводили в соответствии с «Методическими указаниями к постановке исследований для обоснования санитарных стандартов вредных веществ в воздухе рабочей зоны» (1980) и МУ ГН I.I.726-98 "Гигиеническое нормирование лекарственных средств в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населённых мест и воде водных объектов".

Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием пакета статистических программ «Statistic for Windows 6.0». Для сравнения несвязанных групп при нормальном распределении признаков применяли t-критерий Стьюдента. Для сравнения независимых выборок при ненормальном распределении использовали непараметрический Mann-Whitney U Test. Различия между выборками считались достоверными при р<0,05; р<0,01; р£0,001.

Оценка условий труда по показателям вредности и опасности трудового процесса выполнена в соответствии с Руководством Р.2.2.2006-05.

Величины ОБУВ рассчитывали по уравнениям, рекомендованным "Методическими указаниями по установлению ОБУВ вредных веществ в воздухе рабочей зоны" (№ 4000-85). Величина ориентировочного безопасного уровня воздействия амиодарона вычислялась по уравнениям, рекомендованным МУГН1.1.726-98

Риск развития неблагоприятных эффектов воздействия амиодарона на работающих рассчитывался согласно «Руководству по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду» (Р.2.1.10.1920-04).

Результаты исследования и обсуждение. Технологический процесс производства амиодарона состоит их 13 последовательных стадий, сопровождающихся образованием таких производных бензофурана, как 2-бутирилбензофуран, 2-бутил-3-(4-оксибензоил)бензофуран, 2-бутил-3-(3,5-дийод-4-оксибензоил)бензофуран и характеризуется сложностью синтеза с наличием ручных операций на стадиях промывки, ректификации, перекристаллизации, отборе проб. Многостадийность и прерывистость процесса обусловливает необходимость периодической разгерметизации реакционных аппаратов, перемещения реакционных масс, что сопровождается вскрытием аппаратуры при загрузке и выгрузке химических веществ, внесении катализаторов, чистке аппаратуры. При данных технологических операциях значительно возрастает загрязнение воздушной среды аэрозолями бензофурановых соединений. Гигиеническое обследование опытно-промышленного участка технологического освоения производства антиаритмического лекарственного средства - амиодарона показало наибольшую подверженность влиянию неблагоприятных производственных факторов аппаратчиков, которые в течение 60-70% времени рабочей смены непосредственно на участке синтеза осуществляют наблюдение за технологическим процессом. Оценка степени загрязнения воздушной среды производными бензофурана в зоне дыхания работающих показала, что на стадиях синтеза преобладали минимальные концентрации бензофуранов (0,040,98 мг/м3). Однако на стадиях фильтрации и сушки содержание изучаемых полупродуктов синтеза и амиодарона возрастало, достигая в отдельных случаях значений 2,58-3,0 мг/м3. Наибольшие концентрации в воздухе производственных помещений имели аэрозоли амиодарона и ИББФ. Результаты анализа температурного режима в опытно-промышленном производстве синтеза амиодарона свидетельствовали о наличии оптимального микроклимата, характерного для 1 класса условий труда. Таким образом, в опытно-промышленном производстве амиодарона основным неблагоприятным производственным фактором является наличие в воздухе рабочей зоны аэрозолей производных бензофурана.

Проведенными экспериментальными исследованиями установлены основные параметры токсикометрии амиодарона и полупродуктов его синтеза,

ю

изученные в диапазоне доз от 300 до 7000 мг/кг и представленные в таблице 2. Из таблицы видно, что по величинам средних смертельных доз (ЛД50) соединения относятся к умеренно-опасным веществам (III класс опасности) без существенных различий в видовой и половой чувствительности.

Таблица 2.

Основные показатели токсикометрии амиодарона и полупродуктов его синтеза

Показатели токсикометрии Амиодарон ББФ БОБ ИББФ

крысы-самцы 3689 4900 5625 1000

й (-Г крысы-самки 3800 500 4747 4200

мыши-самцы — 760 3676

мыши-самки 4100 465 — 4500

Коэффициент видовых различий (КВР) 1,08 1,07 1,5 1,3

Коэффициент половой чувствительности (КПЧ) 1,03 1,17 1,18 2,0

Коэффициент кумуляции 1,2 2,8 4,4 4,3

ЬцПао мг/м3 19,8 >180 274,8 67,8

Раздражающее действие на кожу нет слабое слабое слабое

Раздражающее действие на глаз нет слабое слабое слабое

Сенсибилизирующее действие нет нет нет нет

Уровень токсичности полупродуктов синтеза и амиодарона при однократном пероральном воздействии свидетельствует о низкой вероятности острого отравления.

Изучение местного раздражающего действия показало, что амиодарон не оказывает раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки глаз, но обладает умеренным кожно-резорбтивным эффектом, что связано с его высокой липофильностью (Гиляров М.Ю., 2007). Препарат вызывал снижение суммационно-порогового показателя в 1,2 раза и двигательной активности животных в лабиринте в 2-6 раз в динамике затравки. ББФ, БОБ, ИББФ оказывали слабое раздражающее действие на кожу и слизистые оболочки глаз, кожно-резорбтивным действием не обладали. В связи с наличием резорбции амиодарона через неповрежденную кожу, мерами безопасности при работе с данным веществом должно быть наличие средств защиты кожи.

Изученные соединения не вызывали формирования повышенной чувствительности организма как немедленного, так и замедленного типа.

Оценивая физиологическое состояние крыс при введении основных

полупродуктов синтеза амиодарона, установлено снижение прироста массы тела

11

опытных животных по сравнению с контролем. При затравке производными бензофурана, содержащими йод, отмечено достоверное снижение температуры тела. Кроме того, введение амиодарона вызывало усиление процессов торможения в ЦНС, и, как следствие, негативно влияло на поведенческие реакции: отмечено повышение суммационно-порогового показателя, снижение всех компонентов двигательной активности (табл. 3, рис. 1).

Несмотря на отсутствие специфичности выявленных нарушений, сочетание симптомов являлось характерным для воздействия производных бензофурана на организм (Хазанов А.И., 2000; Буеверов А.О., 2001) и свидетельствовало о первых признаках развития патологического процесса.

Нарушения, выявленные при ЭКГ-исследовании животных, получавших БОБ и ИББФ, свидетельствовали об увеличении электрической активности, в то время как у крыс, переживших отравление амиодароном, отмечалось замедление прохождения возбуждения по желудочкам. Данные показатели сопоставимы с изменениями двигательной активности и СПП, которые также отражали снижение общей возбудимости организма опытных животных в ответ на введение амиодарона.

Таблица 3.

Показатели физиологического состояния крыс при подостром отравлении производными бензофурана (Ме и интерквартильный интервал)

Вещество Сроки затравки Группа животных, (п=10) Масса тела, г СПП, В Температура тела, °С

ББФ 2 недели опт- 198(186-200)* 5(4-5) 38,4(38,3-38,5)

контроль 222 (200-262) 5 (4,5-6) 38,6 (38,4-38,9)

4 недели опыт 208(194-219) 4,5 (4-5) 39 (38,6-39)

контроль 246 (202-282) 4(4-5) 38,4 (38,2-38,7)

БОБ 2 недели опыт 195 (190-210) 6(6-7) 38,2 (38-38,2)

контроль 200(190-218) 7(6-7) 38,2 (38,2-8,4)

4 недели опыт 197(180-210)* 5,5 (4-6) 38,1 (37,8-38,4)

. контроль 217(205-225) 5 (5-6) 38 (38-38,2)

ИББФ 2 недели опыт 208,5(193-211) 5(4-5) 38 (37,6-38,2)**

контроль 208,5 (202-220) 5(5-5) 38,4 (38,2-38,6)

4 недели опыт 188 (182-204)** 5(4-5) 37,8 (37,5-38)***

контроль 214(201-225) 5(4-5) 38,4(38,4-38,4)

Амиодарон 2 недели опыт 164 (136-165)*** 7(6-7)** 36,1 (36-36,4)***

контроль 219(192-230) 5(4-6) 38,6(38-38,6)

Обозначения: * - прир < 0,05; ** - прир < 0,01;*** - прир < 0,001 - достоверное различие по сравнению с контрольной группой животных

общая гориа. вертикальная

виды двигательной активности

Рис.1. Влияние 2-х недельной затравки амиодароном на двигательную активность белых крыс. Обозначения: * - при р < 0,05; ** - при р < 0,01 - достоверное различие по сравнению с контрольной группой животных

При исследовании периферической крови у животных, затравленных производивши бензофурана, наблюдалось уменьшение числа эритроцитов и содержания гемоглобина крови. Достоверной была лейкопения за счет снижения процента эозинофилов. В периферической крови крыс получавших амиодарон, отмечен нейтрофильный лейкоцитоз за счет увеличения числа сегментоядерных нейтрофилов и относительная лимфопения.

Воздействие бензофуранов на организм привело и к определенным биохимическим сдвигам. При подостром введении белым крысам было выявлено достоверное повышение активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови: на 30% при введении амиодарона, 40% - ИББФ и 50% - ББФ, что свидетельствует о холестатическом действии веществ и отражает степень поражения органа (табл. 4). Наблюдалась тенденция к снижению активности холинэстеразы при введении ББФ, что является показателем нарушения белоксинтезирующей функции печени при отравлении органическими веществами (Васильев А.П., 1993; Ивашкин В.Т., 2005). При введении всех изучаемых веществ наблюдалось стойкое достоверное повышение активности АлАТ в сыворотке крови: на 40% (ББФ); 30% (ИББФ) и 70% (амиодарон), что свидетельствует о нарушении проницаемости мембран гепатоцитов разной степени выраженности.

Активность АсАТ была повышена на 50% лишь при затравке амиодароном, что в совокупности с повышением активности АлАТ является признаком более выраженного токсического действия данного вещества на гепатоциты.

Снижение концентрации общего холестерина в сыворотке крови на 30% при затравке ИББФ является симптомом поражения паренхимы печени.

Гипохолестеринемия может служить доказательством клеточно-мембранной недостаточности, а значит и неполноценного воспалительного ответа (Рослый И.М., 2002). При затравке животных ББФ и амиодароном выявлено повышение концентрации общего холестерина в сыворотке крови на 30 - 50%, что наряду с повышением активности щелочной фосфатазы может являться маркером развивающегося холестаза в связи с некробиотическими изменениями гепатоцитов (Логинов A.C., 1985; Козинец Г.И., 1998).

При воздействии йодсодержащих производных бензофурана на организм крыс наблюдалась тенденция к увеличению концентрации альбумина в сыворотке крови на 10-15%, что свидетельствует о возросшей потребности организма в сорбирующих транспортных белках.

При введении 2-бутил-3(4-оксибензоил) бензофурана не наблюдалось достоверных изменений в биохимических показателях сыворотки крови, кроме повышения концентрации мочевины в 1,3 раза. Очевидно, что из всех исследуемых веществ, данное является наименее токсичным. При отравлении организма ББФ и ИББФ наблюдалось снижение концентрации мочевины в сыворотке крови на 30%, а при затравке амиодароном выявлено увеличение концентрации мочевины в сыворотке на 40%. Данные изменения указывают на нарушения портального кровообращения с присоединением к поражению печени функциональной почечной недостаточности (Данилова JI.A., 1999; Камышников B.C., 2004).

Почки, как основной эффектор системы регуляции водно-солевого обмена, включаются в патогенез хронических отравлений на самых ранних стадиях. При введении полупродуктов синтеза отмечено увеличение спонтанного диуреза, концентрации и общего содержания белка в моче, при снижении концентрации ионов хлора. У животных, получавших амиодарон, через 2 недели опыта диурез достоверно снижался (табл. 4).

Таблица 4.

Биохимические показатели сыворотки крови и мочи крыс при подостром отравлении производивши бензофурана

(Ме и интерквартилышй интервал)

Показатели Группа животных ББФ БОБ ИББФ Амиодарон

Исследова1ше сыворотки крови

Активность АсАТ, ммоль/(ч- л) опыт контроль 1,28 (1,13-1,34) 1,11(1,06-1,2) 1,07(0,98-1,16) 1,01(0,86-1,14) 0,98(0,80-1,06) 0,94(0,81-0,98) 1,09(1,0-1,48)** 0,77(0,68-0,91)

Активность АлАТ, ммоль/(ч- л) опыт контроль 1,02(0,74-1,08)** 0,68 (0,66-0,74) 0,39(0,34-0,52) 0,38(0,35-0,47) 0,39(0,35-0,53)* 0,30(0,25-0,39) 0,68(0,51-1,13)* 0,51(0,41-0,55)

Активность щелочной фосфатазы, Е/л опыт контроль 396,8(355,3-443,5)** 250,2(210,1-282,7) — 497,3(450,8-502,0)*** 313,7(269,3-339,3) 395,4(375,1-413,9)** 292,0(256,4-316,4)

Активность холинэстеразы, ммоль/(ч-л) опыт контроль 46,4 (32,5-69,9)* 95,3 (66,5-157,8) 70,4(45,6-101,3) 65,0(54,1-69,6) — —

Мочевина, ммоль/л опыт контроль 3,8 (3,4-4,8) 4,6 (4,1-5,6) 8,6(7,7-9,3)** 6,1(5,2-7,3) 4,6(4,3-4,8) 4,0(3,8-4,3) 5,6(5,1-6,4)** 4,6(3,3-4,7)

Холестерин, ммоль/л опыт контроль 1,8 (1,61-2,3)* 1,4(1,19-1,67) 1,41(1,12-1,64) 1,55(1,22-1,64) 1,4(1,2-1,5)** 1,9(1,8-2,1) 1,8(1,5-2,1)* 1,4(1,2-1,5)

Альбумин, г/л опыт контроль — — 41,3(35,1-45,7) 37,1(35,1-39,7) 41,5(38,2-44,8)-36,0(34,3-39,0)

Исследование мочи

Спонтанпый диурез за 18 ч, мл опыт контроль 6,4 (5,3-7,5)** 4 (2,6^,8) 4,7(2,8-6,5) 3,1(2,1-4,4) 5(4,7-6,5) 4,8(4-5,4) 2,6(1,6-3,7)* 4(3,6-5,3)

Концентрация белка в моче, г/л опыт контроль 0,161(0,126-0,194)** 0,094(0,080-0,109) 0,321(0,218-0,461)* 0,206(0,144-0,270) 0,125(0,102-0,143) 0,094(0,067-0,126) 0,473(0,165-1,081)* 0,141(0,081-0,206)

Общее содержание белка в моче, мг опыт контроль 0,955(0,759-1,259)*** 0,361(0,265-0,438) 1,39(0,753-2,17)** 0,645(0,428-0,770) 0,624(0,592-0,744) 0,412(0,386-0,679) 0,791(0,657-2,060) 0,610(0,370-0,784)

Концентрация С1 в моче, ммоль/л опыт контроль 28,2(25,3-43,6)** 72,5(42,9-119,3) 87,0(61-101,7) 89,1(81,3-128) 28,9(15,3-34,1) 24,4(20,4-30,6) —

Степень кумулятивного действия химических веществ определяет потенциальную опасность ксенобиотиков. Развитию кумуляции способствует снижение детоксицирующей функции печени и выделительной способности почек (Голиков С.Н., 1986). Установлено, что БОБ, ИББФ обладают средней, а амиодарон и ББФ -выраженной способностью к кумуляции (табл.2, рис. 2).

1 1,46 1,69 1,92 2,26 2,94 3,28 3,78 4,28 4,78 5,28

Количество введенных летальных доз

Рис. 2. Количество погибших крыс при определении кумулятивных свойств производных бензофурана

Данные морфологического исследования полностью подтверждают выводы, сделанные в результате биохимического обследования опытных животных. При микроскопическом исследовании на срезах ткани печени крыс всех 4 опытных групп наблюдались резко выраженные дистрофические изменения различной степени: зернистые и баллонные, с оптически пустой расширенной цитоплазмой и пикноморфными ядрами. В почках отмечены диффузные, местами дистрофические изменения нефроэпителия, наиболее выраженные при затравке ИББФ и амиодароном. Изменения в миокарде прослеживались на препаратах крыс, переживших отравление амиодароном (рис. 3).

Таким образом, производные бензофуранов при пероральном пути поступления оказывают преимущественно гепато- и нефротоксическое действие на организм. Наиболее выраженное органотоксическое действие проявляется у йодсодержащих производных бензофурана - ИББФ и амиодарона. Результаты согласуются с литературными данными о токсическом влиянии больших доз амиодарона при длительном применении (Хазанов А.И., 2000; Буеверов А.О., 2001; Рыжов В.М., 2004).

Рис.3. Влияние затравки производными бензофурана на морфологические изменения в органах крыс через 4 недели подострого эксперимента. А - печень, затрвка ИББФ (баллонные дистрофические изменения гепатоцитов; В - почки (очаговый межуточный фиброз стромы с лимфоидной инфильтрацией, полнокровие сосудов МЦР); С - сердце, затравка амиодароном (межмышечный отек, фрагментация отдельных кардиомиоцитов, полнокровие сосудов МЦР, стаз и сладж); D - легкие (признаки периваскулярного фиброза, утолщение сосудов с явлениями макрофагоплазморрагии, внутриалъвеолярный просвет с слабоксиофилъным экссудатом, наличие макрофагов в просвете). Окраска гематоксилин-эозином; * 20. Световая микроскопия, «Nicon Eclipse Е 200».

Полученные результаты свидетельствуют о том, что для достижения сходных эффектов при введении изучаемых веществ требуется меньшее суммарное количество амиодарона по сравнению с полупродуктами его синтеза.

Исследование хронической токсичности амиодарона показало отсутствие физиологических и биохимических изменений в организме, за исключением времени свёртывания крови, которое у опытных животных сокращалось. Результаты морфологического исследования свидетельствовали об умеренной гепатотоксичности (мелкоочаговая слабо выраженная жировая инфильтрация гепатоцитов).

При ингаляционном воздействии в опытах на крысах для всех соединений устанавливали порог острого однократного действия (Limac). Определение Limac ББФ показало, что испытанная концентрация в воздухе затравочной камеры 550±50,1 мг/м3 вызывала достоверные изменения: снижение на 0,9°С температуры тела; увеличение вертикальной двигательной активности в 1,7 раз; активности

щелочной фосфатазы в 1,4 раза; содержания мочевины в 1,3 раза. Выявленные изменения позволяют расценивать данную концентрацию как действующую. Порог однократного острого действия находится в пределах между 180 и 550 мг/м5, так как концентрация 180 ± 29,0 мг/м3 не вызывала изменения ни по одному из избранных показателей.

Концентрация БОБ в воздухе затравочной камеры 103,2±24,6 мг/м3 является недействующей, так как не вызывала изменения ни одного из избранных показателей. При воздействии БОБ в концентрации 274,8±70,2 мг/м3 (максимально достижимой) отмечено снижение температуры тела на 0,4°С и увеличение активности АсАТ в сыворотке крови в 1,1 раз, что свидетельствует о близости данной концентрации к пороговой.

ИББФ в концентрации 102,6 мг/м3 вызывал достоверные изменения большинства физиологических, биохимических и гематологических показателей, поэтому данная концентрация может считаться действующей. Концентрацию вещества 67,8 мг/м3 мы расцениваем как пороговую, так как отмечены следующие достоверные изменения состояния животных: снижение температуры тела на 0,7°С, повышение содержания белка в моче в 2,2 и концентрации мочевины в сыворотке крови в 1,2 раза. Концентрация 29,3 мг/м3 является недействующей, так как не вызывала изменения показателей.

Концентрация амиодарона в воздухе затравочных камер равная 14,9 мг/м3 не вызывала достоверных изменений состояния крыс ни по одному из исследованных показателей и является недействующей. При воздействии амиодарона в концентрации 108,6 мг/м3 отмечено изменение большинства физиологических, биохимических и гематологических показателей, что позволяет расценивать эту концентрацию как действующую. Концентрация 60,1 мг/м3, при которой выявлено урежение частоты дыхания на 14%, уменьшение концентрации мочевины в 1,3; ионов кальция в 1,2; увеличение активности АсАТ в 1,1 раза в сыворотке крови и увеличение количества лейкоцитов в периферической крови в 1,4 раза, также является действующей. Очевидно, что пороговая концентрация находится на более низком уровне и ближе к недействующей. Расчетным методом с учетом МСТД, установлена величина Limac амиодарона = 19,8 мг/м3. Прогнозируемая величина порога хронического ингаляционного действия амиодарона ~ 2,4 мг/м3.

Изучение эмбриотоксических свойств амиодарона показало, что внутриже-лудочное введение амиодарона в дозе 500 мг/кг не оказало повреждающего действия на семенники и сперматозоиды. Увеличения постимплантадионной гибели эмбрионов не наблюдалось ни на одной из стадий сперматогенеза, что согласуется с литературными данными (Drug Information, 1997).

Одной из причин развития профессиональных и профессионально обусловленных заболеваний является снижение иммунологической реактивности организма (Голиков С.Н., 1986; Бодиенкова Г. М., 2008). Исследования показали, что амиодарон не вызывал изменений клеточного иммунного ответа как при однократном, так и при длительном введении, не нарушал состояние гуморального звена иммунитета при однократном введении. При длительном введении препарата в течение 5 недель в высоких дозах (20 мг/кг и 200 мг/кг) наблюдалось подавление гуморального звена иммунитета (табл. 5).

Таблица 5.

Влияние внутрижелудочного введения амиодарона

в течение 5 недель на число АОК (М±т)_

Группа животных (п-10) Число спленоцитов, (х106) Число АОК в селезенке

абсолютное относительное (хЮ6)

Контроль Амиодарон.З мг/кг Амиодарон,20мг/кг Амиодарон,200мг/кг 268,8±15,5 262,4±13,9 291,б±18,8 258,5±13,6 165371±16806 171525±11397 124193±9237 110471±7274* 607,0±57,1 665,6±52,1 441,2±4,63* 435,1±38,3*

Обозначения: * - при р < 0,05; ** - при р < 0,01;*** - при р < 0,001 - достоверное различие но сравнению с контрольной группой животных

Таким образом совокупность результатов экспериментального исследования позволила установить гигиенический норматив для 2-бутирилбензофурана и 2-бутил-3-(4-оксибензоил)бензофурана в воздухе рабочей зоны на уровне 1 мг/м3. Гигиенический норматив для (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфе-нил)метанона в воздухе рабочей зоны установлен на уровне 0,3 мг/м3.

Учитывая выраженную способность к кумуляции и опыт гигиенического нормирования близких по свойствам сердечных препаратов, нами была рекомендована ПДК амиодарона в воздухе рабочей зоны 0,2 мг/м3. По уровню ПДК амиодарон отнесен ко 2 классу опасности. ПДК амиодарона в воздухе рабочей зоны была законодательно утверждена Минздравом РФ на уровне 0,2 мг/м3 (Дополнение № 1 к ГН 2.2.5.1313-03 от 21 12.2004).

19

Расчет безопасного или референтного уровня воздействия производили, основываясь на пороговой концентрации амиодарона, составляющей 2,4 мг/м3. Полученное значение коэффициента опасности составляет 2,5 и свидетельствует о вероятности неблагоприятного воздействия амиодарона на здоровье работающих в производственных условиях. С учетом рекомендованных гигиенических нормативов для производных бензофуранов и фактического содержания их в воздухе рабочей зоны опытно-промышленного производства амиодарона, априорная оценка условий труда работающих по показателям вредности и опасности химического фактора позволяет отнести их труд к вредному - 3 класса 2 степени.

ВЫВОДЫ

1. Ведущим неблагоприятным фактором условий труда в производстве амиодарона являются аэрозоли производных бензофурана, по содержанию которых в воздухе рабочей зоны класс условий труда работающих относится к 3.2.

2. Амиодарон и производные бензофурана, получаемые в процессе его синтеза, по параметрам острой токсичности при пероральном введении относятся к III классу умеренно опасных веществ с отсутствием существенных различий в видовой и половой чувствительности.

3. Производные бензофурана не проявляют сенсибилизирующих свойств и не обладают раздражающим действием на слизистые оболочки глаз и кожу. 2-Бутил-3(4-оксибензоил)бензофуран и (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфе-нил)метанон обладают средней способностью к кумуляции (Ккум 4,4 и 4,3 соответственно), 2-бутирилбензофуран - выраженной (2,8). Амиодарон обладает способностью к резорбции через неповрежденную кожу, при длительном введении больших доз (200 мг/кг) подавляет гуморальное звено иммунитета, обладает выраженной способностью к кумуляции (Ккум 1,2).

4. Выраженность токсического эффекта при подостром внутрижелудочном поступлении в организм изученных веществ снижается в следующей последовательности: амиодарон —» (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийод-фенил)метанон —> 2-бутирилбензофуран —>2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофуран и связана с наличием в химической структуре производных бензофурана атомов йода. Наиболее токсичными при подостром внутрижелудочном поступлении в

организм являются амиодарон и (2-бугал-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанон, вызывая изменения, характерные для хронических интоксикаций печени и почек.

5. Пороги острого ингаляционного действия (1лтш), установлены на уровне: >180 мг/м3 для 2-бутирилбензофурана; 274,8 мг/м3 для 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофурана и 67,8 мг/м3 для (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона. Limac для амиодарона - 19,8 мг/м3.

6. Рекомендуемым гигиеническим нормативом (ОБУВ) для 2-бутирил-бензофурана и 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофурана в воздухе рабочей зоны является 1 мг/м3; для (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)мета-нона - 0,3 мг/м3, ПДК для амиодарона 0,2 мг/м3. Коэффициент опасности амиодарона при ингаляционном воздействии, составляющий 2,5, свидетельствует о возможном риске неблагоприятного воздействия амиодарона на здоровье работающих в производственных условиях.

Практические рекомендации

1. Учитывая способность амиодарона к резорбции через неповрежденную кожу, мерами безопасности при работе с данным веществом должно быть наличие средств защиты кожи.

2. С целью снижения риска возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы при проведении периодических медосмотров необходимо углубленное исследование состояния сердечно-сосудистой системы с проведением обязательного регулярного ЭКГ-мониторинга (каждые 6 месяцев).

3. В связи с возможностью развития патологии гепаторенальной системы при дательной работе с производными бензофурана необходимо проведение мониторинга за состоянием активности ферментов печени: АсАТ, АлАТ, щелочной фосфатазы.

4. При длительном контакте с амиодароном рекомендуется мониторинг состояния легких на основе функциональных легочных проб у работников каждые 3 месяца.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Горохова Л.Г Токсичность ряда производных бензофурана при синтезе амиодарона / Л.Г Горохова // Науки о человеке. - Томск, 2000. - С. 137-138.

2. Горохова Л.Г. Токсикологическая оценка амиодарона и полупродуктов его синтеза как основа их гигиенического регламентирования. / Л.Г. Горохова, H.A. Мартынова, В.Н. Баева // Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов: мат. научно-практической конференции. - Новокузнецк, 2002.-С.-113-116.

3. Горохова Л.Г. Амиодарон (новые сведения о токсичности и опасности химических и биологических веществ) / Л.Г. Горохова, H.A. Мартынова, В.Н. Баева // Токсикологический вестник. - 2004. - №3. - С. 41 -42.

4. Горохова Л.Г. Токсическое влияние некоторых производных бензофурана на биохимический статус организма / Л.Г. Горохова, Е.В. Уланова // Гигиена труда и профпатология. - Новокузнецк, 2008. - С 20-23.

5. Горохова Л.Г. Исследование острой ингаляционной токсичности амиодарона / Л.Г. Горохова // Материалы П Съезда физиологов СНГ. -Кишинев, 2008. - С. 265-266.

6. Горохова Л.Г. Исследование субхронической токсичности производных бензофурана / Л.Г. Горохова, H.H. Михайлова // Технологии живых систем. - 2009. - т.6, № 3. - С. 71-75.

7. Горохова Л.Г. Кумулятивные свойства производных бензофурана как фактор при гигиеническом нормировании / Л.Г. Горохова, H.A. Мартынова // Реализация Глобального плана действий по здоровью работающих в Российской Федерации. Проблемы и перспективы: тез. докладов науч.-практ. конф. / Под ред. академика РАМН Н.Ф. Измерова. - М., 2009. - С.41-42.

8. Горохова Л.Г. Экспериментальное исследование гепатотоксичности производных бензофурана / Л.Г. Горохова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -2009. - № 1 (65). - С.227-230.

9. Горохова Л.Г. Кардиотоксичность производных бензофурана в эксперименте / Л.Г. Горохова, H.A. Мартынова // Клинико-гигиенические и экспериментальные аспекты медицины труда: материалы XLIV науч.-практ. конф. с междунар. участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» / под ред д.м.н., проф. В.В. Захаренкова - Кемерово: ООО «Примула», 2009 - С. 27-31.

Список сокращений, принятых в работе

1лтас - порог острого ингаляционного действия

Ьшсь - порог хронического ингаляционного действия

АлАТ - аланинаминотрансфераза

АОК - антителообразующие клетки

АсАТ - аспартатаминотрансфераза

ББФ - 2-бутирилбензофуран

БОБ - 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофуран

ИББФ - (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанон

КВР - коэффициент видовых различий

ИББФ - (2-бутил-3-беюофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанон

КВР - коэффициент видовых различий

Ккум - коэффициент кумуляции

КПЧ - коэффициент половой чувствительности

ЛД50 - средняя смертельная доза

МСТД - минимальная суточная терапевтическая доза

ОБУВ - ориентировочный безопасный уровень воздействия

ПДК - предельно допустимая концентрация

СПП - суммационно-пороговый показатель

ЭКГ - электрокардиограмма

Подписано в печать 30.11.2009г. Формат 60x84 1/16. Бумага книжно-журнальная Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Редакционно-издательский отдел КузГПА 654000 г. Новокузнецк, ул. Покрышкина, 16

Актуальность исследования. Охрана здоровья трудящихся - одна из наиболее важных государственных проблем, решение которой во многом зависит от возможности правильно определить уровень загрязнения производственной среды вредными веществами, а также установить характер и степень его влияния на здоровье человека [20, 42, 60, 65, 90].

Возрастающее производство лекарственных средств ставит перед гигиенистами и профпатологами задачу повышения требований к качеству производственной среды на химико-фармацевтических предприятиях, внедрения гигиенических нормативов, обеспечивающих безопасность труда работающих в условиях производства потенциально опасных химических веществ и соединений.

В рамках стратегии повышения конкурентоспособности отечественной фармацевтики и безопасности медпрепаратов особое внимание уделено действиям, направленным на стимулирование производства лекарственных средств. Особенно актуальна для России проблема дженерических препаратов, поскольку на фармацевтическом рынке РФ - самая большая их доля (78-95%) [7, 81, 98, 114, 144, 150, 159, 167]. Исходя из президентской программы развития фармацевтики, планируется значительное расширение производства субстанций, особенно из перечня жизненно необходимых препаратов.

Амиодарон (кордарон) - один из наиболее эффективных имеющихся антиаритмических препаратов, несмотря на наличие серьезных побочных эффектов [21, 112, 142,217]. Широкому использованию способствовали уникальные свойства амиодарона, выделяющие его среди других антиаритмических средств, что нашло свое отражение в частоте применения препарата. На сегодняшний день при необходимости назначения антиаритмической терапии свой выбор в пользу амиодарона делают 24,1 % врачей в США, 34,5 % - в Европе и 73,8 % - в Латинской Америке. В России амиодарон рекомендован ФК МЗ РФ (Протокол № 4 от 19.05.1990) и входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (Приложение к приказу Минздрава России 3 17 от 23.01.98).

В Новокузнецком научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (НЕС НИХФИ) был разработан регламент, согласно которому, амио-дарон получается по оригинальной схеме, в процессе которой синтезируется ряд полупродуктов - производных бензофурана. Одно из основных условий попадания дженериков на фармацевтический рынок - это проведение обязательной доклинической оценки их токсических свойств [193]. Химическое вещество не может быть внедрено в производство без предварительной оценки его опасности. Вместе с тем, гигиеническая характеристика производства, безопасные нормативы содержания производных бензофурана, в том числе и амиодарона, в объектах окружающей среды, в частности в воздухе рабочей зоны, и сведения об их токсических свойствах отсутствуют. В этой связи актуальным представляется гигиеническое регламентирование в воздухе рабочей зоны полупродуктов синтеза и готовой субстанции амиодарона в целях обеспечения безопасности работающих при возможном контакте с соединениями бен-зофуранового ряда, что и определило цель настоящего исследования.

Цель работы: комплексная токсико-гигиеническая оценка воздействия амиодарона и полупродуктов его синтеза на организм с обоснованием гигиенических нормативов в воздухе рабочей зоны и оценкой риска для здоровья работающих.

Для достижения указанной цели были определены следующие задачи:

1. Дать гигиеническую характеристику условий труда в опытно-промышленном производстве антиаритмического лекарственного средства -амиодарона

2. Установить токсикометрические параметры амиодарона и получаемых в процессе его синтеза производных бензофурана.

3. Определить особенности ответной реакции организма экспериментальных животных на воздействие амиодарона и полупродуктов его синтеза при различных путях поступления.

4. Определить безопасные уровни воздействия амиодарона и полупродуктов его синтеза в воздухе рабочей зоны производственных помещений с оценкой риска развития неблагоприятных эффектов у работающих.

Научная новизна

Проведенная впервые гигиеническая оценка условий труда на опытно-промышленном производстве амиодарона свидетельствует о возможности выделения в воздух рабочей зоны соединений бензофуранового ряда в концентрациях, превышающих рекомендованные безопасные уровни в 2,5-5,5 раз.

Впервые в экспериментальных исследованиях проведена сравнительная оценка параметров токсикометрии для комплекса неблагоприятных химических факторов, загрязняющих производство антиаритмического фармацевтического средства - амиодарона. При сравнительном анализе биологической активности показана наибольшая опасность для человека производных бензофурана, содержащих в своей молекуле атомы йода - (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона и амиодарона. Впервые определены пороги острого ингаляционного действия (Limac) для производных бензофурана: > 180 мг/м3 для 2-бутирилбензофурана; 274,8 мг/м для 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофурана; 67,8 мг/м для (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-оксио

3,5-дийодфенил)метанона и 19,8 мг/м для амиодарона.

Установлено, что основными путями возможного проникновения в организм производных бензофурана в производственных условиях являются пе-роральный и ингаляционный, для амиодарона также характерна резорбция через неповрежденные кожные покровы. Выявлено при подостром внутрижелу-дочном поступлении преимущественное влияние изученных веществ на гепа-тобилиарную систему. Определено превышение коэффициента опасности воздействия амиодарона при ингаляционном пути поступления до 2,5, что свидетельствует о вероятности неблагоприятных эффектов амиодарона на здоровье работающих в производственных условиях.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты проведенных исследований позволили расширить представления о биологическом действии производственных химических загрязнителей, в частности производных бензофурана, в зависимости от физико-химических свойств и их роли в формировании производственно-обусловленных и профессиональных заболеваний. о

Обоснованы ОБУВ на уровне 1 мг/м для 2-бутирилбензофурана и 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофурана; на уровне 0,3 мг/м3 для (2-бутил-З-бензо-фуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона. Результаты исследования легли в основу обоснования ПДК амиодарона в воздухе рабочей зоны, которая была законодательно утверждена Минздравом РФ на уровне 0,2 мг/м3 (Дополнение № 1 к ГН 2.2.5.1313-03 от 21 12.2004).

Определен коэффициент опасности - 2,5, свидетельствующий о вероятности неблагоприятного воздействия амиодарона на здоровье работающих. Обоснованные гигиенические нормативы содержания производных бензофура-на в воздухе рабочей зоны составляют основу для разработки мероприятий текущего и предупредительного санитарно-эпидемиологического надзора, направленных на снижение риска развития производственно-обусловленных и профессиональных заболеваний.

Формами внедрения являются:

Материалы диссертационной работы явились основой для разработки ПДК амиодарона и ОБУВ для 2-бутирилбензофурана, 2-бутил-3(4-оксибен-зоил)бензофурана, (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона в воздухе рабочей зоны и были включены в "Опытно-промышленный регламент на производство субстанции амиодарона", "Опытно-промышленный регламент производства готовой лекарственной формы (таблеток по 0,2 г) амиодарона" в разделе техника безопасности и производственная санитария.

Теоретические и практические положения диссертационной работы используются в педагогической, научно-исследовательской и клинической деятельности в ГОУ ВПО «Кузбасская государственная педагогическая академия»; Новокузнецком государственном институте усовершенствования врачей МЗ РФ; отделе экологии человека УРАМН «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний» СО РАМН; Новокузнецком научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (НК НИХФИ).

Апробация диссертации

Материалы диссертации представлены, доложены и обсуждены на: международном конгрессе молодых ученых «Научная молодежь на пороге XXI века» (Томск, 2000 г.); научно-практической конференции «Химия и технология лекарственных препаратов и полупродуктов» (Новокузнецк, 2002 г.); ХЫН и ХЫУ научно-практических конференциях с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» (Новокузнецк, 2008, 2009 г.); II Съезде физиологов СНГ (Кишинев, 2008 г.); Всероссийской конференции «Реализация Глобального плана действий ВОЗ по здоровью работающих в РФ. Проблемы и перспективы» (Москва, 2009 г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профессиональные интоксикации: гигиенические, клинические и экспериментальные исследования» (Ангарск, 2009 г.).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 9 работ, из них 2 в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных научных результатов диссертации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Условия труда на опытно-промышленном производстве амиодарона характеризуются превышением в воздухе рабочей зоны рекомендованных безопасных уровней аэрозолей производных бензофурана в 2,5-5,5 раз.

2. Амиодарон и полупродукты его синтеза по параметрам острой токсичности относятся к Ш-му классу умеренно опасных веществ с отсутствием существенных различий в видовой и половой чувствительности. При по-достром внутрижелудочном поступлении в организм наиболее токсичными являются йодсодержащие производные бензофурана ((2-бутил-З-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанон и амиодарон), с характерным для хронических интоксикаций выраженным поражением печени и почек.

выводы

1. Ведущим неблагоприятным фактором условий труда в производстве амиодарона являются аэрозоли производных бензофурана, по содержанию которых в воздухе рабочей зоны дласс условней труда работающих относится к классу 3.2.

2. Амиодарон и производные бензофурана, получаемые в процессе его синтеза, по параметрам острой токсичности при пероральном введении относятся к III классу умеренно опасных веществ с отсутствием существенных различий в видовой и половой чувствительности.

3. Производные бензофурана не проявляют сенсибилизирующих свойств и не обладают раздражающим действием на слизистые оболочки глаз и кожу. 2-Бутил-3(4-оксибензоил)бензофуран и (2-бутил-З-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанон обладают средней способностью к кумуляции (Ккум 4,4 и 4,3 соответственно), 2-бутирилбензофуран - выраженной (2,8). Амиодарон обладает способностью к резорбции через неповрежденную кожу, при длительном введении больших доз (200 мг/кг) подавляет гуморальное звено иммунитета, обладает выраженной способностью к кумуляции (Ккум 1,2).

4. Выраженность токсического эффекта при подостром внутрижелудочном поступлении в организм снижается в следующей последовательности: амиодарон —> (2-бутил-З -бензофуранил)-(4-окси-3,5 -дийодфе-нил)мета-нон —> 2-бутирилбензофуран —>2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофуран и связана с наличием в химической структуре производных бензофурана атомов йода. Наиболее токсичными при подостром внутрижелудочном поступлении в организм являются амиодарон и (2-бутил-З -бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанон, вызывая изменения, характерные для хронических интоксикаций печени и почек.

5. Пороги острого ингаляционного действия (1лтас), установлены на уровне: >180 мг/м3 для 2-бутирилбензофурана; 274,8 мг/м3 для 2-бутил-З(4оксибензоил)бензофурана и 67,8 мг/м для (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона. 1лтас для амиодарона - 19,8 мг/м3.

6. Рекомендуемым гигиеническим нормативом (ОБУВ) для 2-бутирил-бензофурана и 2-бутил-3(4-оксибензоил)бензофурана в воздухе рабочей зоны является 1 мг/м3; для (2-бутил-3-бензофуранил)-(4-окси-3,5-дийодфенил)метанона - 0,3 мг/м3. Рекомендована и законодательно утверждена ПДК амиодарона в воздухе рабочей зоны 0,2 мг/м3. Коэффициент опасности амиодарона при ингаляционном воздействии, составляющий 2,5, свидетельствует о возможном риске неблагоприятного воздействия амиодарона на здоровье работающих в производственных условиях.

Практические рекомендации а Учитывая способность амиодарона к резорбции через неповрежденную укожз^мерами безопасности при работе с данным веществом должно быть наличие средств защиты кожи.

С целью снижения риска возникновения заболеваний сердечнососудистой системы при проведении периодических медосмотров необходимо углубленное исследование состояния сердечно-сосудистой системы с проведением обязательного регулярного ЭКГ-мониторинга (каждые 6 месяцев).

В связи с возможностью развития патологии гепаторенальной системы при длительной работе с производными бензофурана необходимо проведение мониторинга за состоянием активности ферментов печени: АсАТ, АлАТ, щелочной фосфатазы.

При длительном контакте с амиодароном рекомендуется мониторинг состояния легких на основе функциональных легочных проб у работников каждые 3 месяца.