Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Фармакологическая коррекция производными пиридина физической работоспособности мышей после воздействия вибрации

Эю.№

/ Л '

СИЗАЕВА ВЕРОНИКА ЭРНСТОВНА

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ПРОИЗВОДНЫМИ ПИРИДИНА ФИЗИЧЕСКОЙ РАБОТОСПОСОБНОСТИ МЫШЕЙ ПОСЛЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ ВИБРАЦИИ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медииинсхих наук

Смоленск-2001

Работа выполнена на кафедре основ медицинских знаний Брянского су-дарственного педагогического университета имени академика И.Г. Пет] ского и в Научно-производственном центре «Гидробиос» МЗ РФ.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Яснецов В.В.

Научный консультант:

кандидат медицинских наук Стратиенко E.H.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Яворский Ä.H.

доктор медицинских наук, профессор Сизов НИ.

Ведущая организация - Российский государственный медицинский

университет

Защита состоится <Д 6 УдЮИии 2001 года в 'I '}) часов на заседании диссертационного совета К 208.097.01 в Смоленской госуда| венной медицинской академии (214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской rocyj ствекной медицинской академии

Автореферат разослан <Д *t ^ ^ ^ 2001г.

Ученый секретарь диссертационного совета Жаркова JIJI.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Вибрация относится к одному из видов гханических колебаний в технике (машины, механизмы, конструкции и >,). Вредная вибрация возникает при движении сухопутного, морского и >здушного транспорта, при работе двигателей, турбин и т.д. (Карпов Д. и соавт., 1979; Бранков Г., 198!; Миркин А.С., 1981; Бутковская З.М. соавт., 1982; Измеров Н.Ф., 1987; Фролов К.В. и соавт., 1989; Макот-:нко В.М. и соавт., 1991; Романов С.Н., 1991; Жилов Ю.Д. и соавт., >95; Ушаков И.Б. и соавт., 1997; Устюшин Б.В. и соавт., 1998; Свидо-1й В.И. и соавт., 1999; ЗйкеЬайег Ь.Р. е1 а1., 1972; В1екЬтап 1.1. е( а1., 85).

Профессиональная деятельность личного состава армия и флота РФ МЧС РФ нередко протекает в условиях выраженного воздействия виб-ции на организм, что оказывает негативное влияние на физическую ра-тоспособность (Бранков Г., 1981; Можеренков В.П. и соавт.,1982; Асы-Л.М. и соавт., 1991; Баранова В.М. и соавт., 1991; Дворниченко Г.Б. и авт., 1991; Ланцоа А.А. и соавт., 1993; Белоголовский Г.Г. и соавт., 94; Фролов К.В., 1995; Пономаренко В.А., 1997; Малиновский А.А. и авт., 1998). Это же касается лиц, участвующих в ликвидации последст-й аварий и катастроф. Поддержание высокой физической работоспо-5ности в таких ситуациях имеет существенное, порой решающее знание в успешном выполнении сложной и ответственной работы.

Предупреждение неблагоприятного воздействия вибрации на физи-:кую работоспособность человека теоретически возможно с помощью рмакологических веществ. Однако в эксперименте проблема фармако--ической коррекции физической работоспособности после- вибрацион-■о воздействия практически не изучена. В доступной нам литературе еется лишь одна работа, посвященная этой проблеме. И.Я. Ласкова н

соавт. (1994) показали, что лизоциы стимулирует физическую работосп собиость крыс по тесту плавания в бассейне после вибровоздействия.

Исходя из изложенного выше, настоящее экспериментальное иссл дование посвящено выяснению возможности коррекции физической р ботоспособности после вибрационного воздействия с помощью веществ актопротекторными свойствами и поиску новых химических соедииеш с таким действием.

Перспективными для поиска корректоров физической работосп собности после возденет _.ия вибрации могут быть производные пирид на, впервые синтезированные Л.Д. Смирновым и В.И. Кузьминым в НИ фармакологии РАМН.

Установлено, что фенилэтилзамещенные производные 3-оксипир дина под шифрами СК-115 и СК-133 обладают способностью повыша физическую работоспособность мышей по тесту плавания в обычных у ловиях, а также после гипертермии и острой гипобарической гипокс» (Третьякова E.H., 1992; Иванова Т.Г., 1995; Атрошенко О Н., 1997; В сильева Н.П., 1999). СК-115 и СК-119 стимулируют физическую работ способность мышей по тесту бега в третбаяе в обычных условиях, пои гипо- и гипертермии, а также в условиях острой гипобарической гипо сии и гипертермии (Стратненко E.H., 1996; Васильева Н.П., 1999).

Цель исследования.

Поиск соединений среди фенилэтилзамещенных производных : оксипиридина и адамантильных производных пиридина, обладают» стимулирующим влиянием на физическую работоспособность мышей m еле воздействия вибрации.

Запачи исследования. 1. Исследовать влияние 21-го фенияэтилзамещенного производного : оксипиридина, 6 адамантильных производных пиридина и актопр! текторов бемитила и бромантаиа на физическую работоспособное!

I

мышей по тесту бега в третбане в обычных условиях.

Исследовать влияние 21-го фенилэтилзамещенного производного 3-оксипиридина, 6 адаиантильных производных пиридина и актопро-текторов бемитила и бромантана на физическую работоспособность мышей по тесту бега в третбане после воздействия вибрации. Оценить противогипоксические и некоторые другие фармакологические свойства у наиболее активного соединения.

Научная новизна исследования.

В работе впервые изучено влияние 21-го фенилэтилзамещенного юиззодного 3-оксипиридина, 6 адаиантильных производных пиридина известных •актопротекторов бемитила и бромантана на физическую ра->тоспособность мышей по тесту бега в третбане в обычных условиях и >сле вибрации. Установлено, что среди изученных химических соединяй имеются вещества, обладающие сюсобностью повышать физиче-:ую работоспособность мышей по тесту бега в третбане в обычных ус-шиях и после воздействия вибрации. Показано, что актопротекторная тивность исследованных производных 3-оксипиридина и пиридина за-[сит от их химического строения, дозы и условий применения. Соединив под шифром СК-132 [4-диметиламинометил-2-этил-(3',4 -[метоксифенил)-6-метил-3-оксипиридин дихлоргидрат] по широте те-певтических доз и выраженности актопротекторного действия при льших физических нагрузках в обычных условиях и после вибрацион-го воздействия превосходит исследованные производные 3-сипнридина и пиридина, а также актопротекторы бемитил и бромэн-н. Высокая актопротекторная активность соединения СК-132 обуслов-на наличием в его химической структуре активных фармакофоров. 3-сипиридииа, метила, этилдиметоксифенила и диметиламинометила.

Проведенные нами исследования дают новые сведения о фармако-гических свойствах фенилэтилзамещенных производных 3-сипиридина, адамантнльных производных пиридина, бемитила и бро-нтана и служат экспериментальной основой для дальнейшего более убокого изучения их способности повышать устойчивость организма

человека к угнетающему действию вибрации на физическую работост

9

собность.

Практическая ценность работы.

Результаты работы позволяют рекомендовать перспективные хим» ческие ряды фенилэтилзамещеиных производных 3-оксипиридина и адг мантильных производных пиридина для дальнейшего изучения в качес1 ве веществ, обладающих высокой актопротекторной активностью обычных условиях и после вибрационного воздействия. Для научнс исследовательских целей рекомендуется использованная в работе мете дика оценки физической работоспособности мышей после воздействи вибрации по тесту бега в третбане с помощью модели физического ушм ления мышей при вибрации (удостоверения на рационализаторские прел ложения № 79 от 23 января 1998 года и № 87 от 25 марта 1999 года выда ны Брянским государственным педагогическим университетом). Основные положения, выносимые на защиту:

1. Наличие у 5 новых фенилэтилзамещенных производных 3 оксипиридияа (СК-Пб, СК-119. СК-120, СК-Г32, СК-135) и 1 адаман тильного производного пиридина (СК-208) актопротекторной актив ности в обычных условиях и после воздействия вибрации.

2. Способность соединения СК-132 оказывать в широком диапазоне до выраженное актопрртекторное действие в обычных условиях и пост воздействия вибрации.

Внедрение результатов работы в практику.

1. Основные положения и результаты работы используются в учебно» процессе кафедры основ медицинских знаний Брянского государст венного педагогического университета при чтении курса лекций I проведении практических занятий со студентами по разделу МБ-0; «Безопасность жизнедеятельности».

2. Практические рекомендации диссертации используются в работе на учно-исследовательской лаборатории кафедры основ медицински* знаний. Разработанная методика оценки физической работоспособно-

сти мышей после воздействия вибрации но тесту бега в третбане используется в курсовых и дипломных работих студентов естественно-географического факультета для скрининга химических соединений с целью поиска новых средств, повышающих «физическую ¡работой способность после вибрационного воздействия.

Апробация работы.

Материалы работы доложены на Второй Всероссийской конферен-ш «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 1999), Меж-гнародной экологической конференции «Актуальные проблемы эколо-еи «а пороге третьего тысячелетия и пути их решения» (Брянск, 1999), сероссийской научно-практической конференция «Здоровье в 21 веке» ула, 2000), на расширенном заседании Ученого совета Научно-юизводсгвеипого центра «Гидробиос» МЗ РФ и кафедры основ меди-шских знаний Брянского государственного педагогического универсн-яа (2000, Москва). и на совместном заседании кафедр фармакологии, ишической фармакологии, биохимии, нормальной физиологии, спор-[вной медицины, военной и экстремальной медицины Смоленской гису-фствеиной медицинской академии (Смоленск, 2001).

Публикации, По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 в :нтральной печати.

Объем и структура диссертаиии. Материалы диссертации изложены 1128 страницах печатного текста. Диссертация состоит из введения, обра литературы, описания материалов и методов исследования, трех гав собственных исследований, заключения, выводов, научно-фактических рекомендаций и списка литературы, включающего 181 ис-1чяик. Работа документирована 21 таблицей и иллюстрирована 6 рисун-

1МИ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

О^ыты были проведены на 2490 белых беспородных мышах-самцах массой ! 5-24 г.

Синтез исследованных фенилэтилзамешенных производных 3-оксипиридина и адамантильных производных пиридина произведен ь отделе химии НИИ фармакологии РАМН. Сведения о химическом названии и структуре исследованнь-; соединений представлены в табл.1.

Таблица 1. Исследованные химические соединения

№ л/п Шифр соединения Химическое название Химическая структура

! 2 3 4

Феншотилзамешенные прошводные З-оксшшрщина

2-заиещснкые З-оксипирщуша

1 СК-П5 2-ЭТИЛфСНИЛ-3-01ССИЛМ> р«щин гиярохлорвд

2 СК-116 2-гшл-(4'-мстоксифе- Н1(л)-3 -СНСК[Шр1ШШ гидрохлоркд

3 СК-117 2-(>' ,4' -димегокснфе-Ш1Л)-ЭПШ-3-О КСИПИр (1- дин гидрохлорид Ш 4—'

4 СК-169 2-этял-(4' -оксифешш)- 3-скснпирканн хлорпщрат ■ г^У"0Н ы* (сн^^З^ошю-'да:

■ 2,6-злмещениые З-иксипиридина

5 СК-118 2 •этилфенил-б-метид-3-оксилнркдин гидрохлорид

1 2 3 4 4

6 СК-119 ' -этил-(4'-метокси-«нм)-6-метил-3-окси-шрилин гидрохлорид

7 СК-120 ;-этил-(3' .4' -диметох-;пфеиил)-6-метнл-3-ок-янпфндин гидрояло-?ид

3 СК-134 1-этилЧ4' -оксифенюО- 5-меггкп-3-сксипнридан гидрохлорид НС1

9 СК-135 б-яиметидаминомегил-2-этялфенил-З-окси-пиридин дихлоргидрат гна

10 СК-142 6-ош1метял-2-этил- фекия-Зчжсипиридин хлоргидрат пи

11 СК-148 б-морфолииометил-2-зтигфечнл-З-окснпп-риднн дихлоргидрат

12 СК-160 б-метокси-2-этил- фенкл-З-океипиридин гидрохлорид

13 СК-179 2-эт11П-{3',4'-дкокси-фен!!л)-6-метил-3-окси-пиридин хлоргидрат

14 СК-186 2-этил-(4' -амимофе-нил)-6-метнл-3 -окси-пирвдин дихлоргндрат ^^-он _оН НЭС N (СН2)2Г^О/—Г^Ь -2иа 3

2,4,6-замещенные 3-оксипиридина !

15 СК-130 4-Д!шеп1ламиномепи-2-этил-(4'-метоксифе-нил)-б-метил-3-оксипи ридик дихлоргиярат I

1 2 3 4

16 СК-131 4-диметиламинометил-2-этилфенил-6*метл-3-океилнрадии дштшрсь хлорид н*г к: шзЛ'&зО —с

18 СК-133 2-этпфенил-4-охс1тег тнл-б-метил-З-ошиш-ридиигидрохлорид СЛзОН Лг- •ЬС^К^СЧ^Л^)/ НЕ! ^-'

19 С1С-137 4,6-бие-диметилам»шо-метил-2-Этмлфенил-З- • оксипнршин трнхлор- • гидрат снужснл это ^—'

20 С&143- 4<6-бис-оксшиетил-2- -этилфенил-З-ексипиг -риднн хлоргидрат <ОДОЫ Хм-- ЮИ^-Д^СЯ,)) -НаО иа, ^—'

21 СК-184 4-метилтнобензимида-зол и л-2-эптфен ил-6-метнл-3-оксипиридин днхлоргидраг н уЭл0011'

Ааамактильные производные плридина

2,3-замещемные пиридина

22 СК-208 З-аяамантоилокси-2-(4'-ыетоксифенил)-пирздин гиарохлорид ^Ч, ОСОАЛ _ -на-о'нго- ОСНг

23 СК-209 3-адаыатпилокси-2-[3% ,4'-даметоксифе-Ш1Л>ЛИрИД1Ш гидро-клорид ^Р^'ОСОАЛ. .нр, (ОС

24 ВК-214 }-ад2маитомоксн-2-4' -мстоксифенил)-ггшпирняин гадрохло-рид ^^ОСОАЙ Ы-^СНгЬ-^^)— ОСН^НаРОНОГ

tl

1 1 2 I 3________1 4

2,3,6-згмететте пиридина

:5 СК-200 З-адшантоилокси-2- этил-6-метилпиридин гвдрохлорид OCOAd н,сг n с2н5

б СК-210 З-адамантоилокси-2-(4'-мегоксифенил)-этил-6-мепшшридан гидрохлорид ОСОАЛ thC N CCH2k\(])—OClh HCl - I.5H-0

7 CK-212 З-адамантоилокси-2-(3',4-диметоксифе-шл)-этил-6-истилпи-ридин гидрохлорид JKJI spA -HCI-2.5H,0 HjC^N" (CHih/Q\-OCH,

В качестве препаратов сравнения были взяты родоначальник акто-отекторов бемитил и актопротектор с психо - и иммуностимулирую-1М действием бромантан (Бобков Ю.Г. и соавт., 1984; Васильев П.В. и авт., 1992; Смирнов A.B., 1997; Смирнов A.B. и соавт., 1998; Машков-т М.Д., 1998; Новиков В.С.и соавт., 1998; Смирнова Л.А., 1998; >розов И.С.и соавт., 1998, 1999, 2000).

Все лекарственные средства и химические соединения вводили в/б 1 час до качала опыта в виде 0,01; 0,05; 0,125; 0,25; 0,5 и 1% водных ;твороа или взвеси с добавлением твина-80 в широком диапазоне доз. 1вотным контрольных групп вводили тем же путем и в те же сроки шый объем дистиллированной воды (или ее с твином).

Физическую работоспособность мышей в обычных условиях оцени-ш по тесту бега в шестидорожечном трегбане по методике, разработок .H.H. Самойловым и соазт. (Стратиенко E.H., 1996). Траиспортер-[ лента третбана двигалась со скоростью 29,3 - 32,2 м/мин. Мыши беи до наступления полного физического утомления. Регистрировали щолжительность бега мышей в минутах.

Физическую работоспособность мышей после воздействия виб} ими оценивали по разработанной нами совместно с E.H. Стратиенко и < авт. методике. Животных подвергали вибрации на подвижной платфор переоборудованного пробирковстряхивателя фирмы Agigateus Shak Мышей после 90-минутиой вибрации с частотой 6,7 Гц помешали в ш< тндорожечный третбан, где они бегали до полного утомления при ско{ сти движения транспортерной ленты 29,3 - 32,2 м/мин. Физическую i ботоспособность оценивали по продолжительности бега мышей в трет! не в минутах.

Для исследования некоторых фармакологических свойств наибо; активного соединения СК-132 изучали его влияние на потребление i сяорода и на ректальную температуру мышей в обычных условиях, t живаемость животных на четырех моделях гипоксии, а также на изме; ния некоторых морфологических и биохимических показателей кре мышей при вибрации и беге в третбане.

Потребление кислорода мышами регистрировали с помощью ап para закрытого типа конструкции C.B. Миропольского (Саноцкий И. 1970).

Ректальную температуру у мышей измеряли с помощью электри ского медицинского термометра "ТПЭМ-Г.

Антиптоксические свойства CK1-132 изучали в соответствии с тодическими рекомендациями Фармакологического комитета МЗ СС (Лукьянова Л.Д. /ред./, 1990) на 4 моделях гипоксии (гипоксия с тип капнией, гипобараческая, гястотоксическая, гемическая).

Морфологические показатели крови мышей (количество эритро тов, средний объем эритроцитов, количество неятрофилов, лимфоцит моноцитов, зозинофнлов, содержаш"? гемоглобина в крови, среднее держание гемоглобина в эритроците) и гематокриг определяли одно менгно в каждой пробе иа аппарате Microdiff-18 фирмы Coulter (США)

Биохимические показатели крови мышей (содержание глюке общего билирубина, АЛТ и ACT) определяли одномоментно в каж,

робе на биохимическом анализаторе SYNCURON 4 СЕ фирмы BEFCMAN США).

Острую токсичность CK-132 с вычислением ЛД5а оценивали по ме-оду В.Б. Прозоровского и соавт, (1978).

Статистическую обработку цифрового материала опытов проводили о методам, описанным H.H. Самойловым (1970, 1995). Вычисляли для ыборок среднее арифметическое и среднюю квадратическую ошибку, оэтому данные представлены в виде М ± ш. Для оценки достоверности азличий двух выборок применяли t-критерий Стыодента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Исследование влияния 21-го фенилэтилзамещениого производного -оксипиоидина. 6-адамантильных произчодных пиридина и актопротек-зров бемитила и бромантана на физическую работоспособность мышей о тесту бега в третбане в обычных условиях и после воздействия вибра-

aik

Нами было исследовано влияние 21-го фенилзтилзамещенного про-зводного 3-оксипирпдина, 6-адамантильных производных пиридина и репаратов сравнения бемитила и бромантана на физическую работоспо-эбность мышей по тесту бега в третбане в обычных условиях и после »действия вибрации.

Было обнаружено, что среди испытанных производных пиридина яеются химические соединения, обладающие способностью увеличить физическую работоспособность мышей по тесту бега в третбане в зычных условиях и после вибрации. Сравнительный анализ цифрового атериала опытов о влиянии фенилэтилзамещенных производных 3-ссипиридина и адамантильиых производных пиридина на физическую 1ботоспособность мышей по тесту бега в третбане в обычных условиях после вибрации свидетельствует о том, что актопротекторное действие следованных веществ зависит от их химического строения, дозы и ус->вий применения Так, например, в обычных условиях новы-

шали физическую работоспособность мышей по тесту бега в третбане из 21-го исследованного фенилэтилзамещенного производного оксипиридина. Из них соединение СК-120 стимулировало физически работоспособность мышей в дозе 50 мг/кг; СК-115, СК-118, СК-130, С ¡55, СК-137, СК-160 и СК-179 - в дозе 100 мг/кг; СК-116 и СК-119 -дозах 25, 50 и 100 мг/кг. Соединение СК-132 обладало наибольшей ш роюй эффективных доз: в дозах 5, 12.5, 25, 50 и 100 мг/кг продола тельность бега мышей в третбане увеличивалась на 91, 89, 110, 38 и 8" соответственно. Из 6 исследованных адамантильных производных пир дина повышали физическую работоспособность мышей в обычных уел виях 3 соединения: СК-209 и ВК-214 в дозе 50 мг/кг, а СК-208 в дозе 1 мг/кг.

После 90-минутной вибрации оказывали актопротекторное действ 9 из 21-го фенилэтилзамещенного производного 3-оксипиридина. Физ ческую работоспособность мышей повышали соединения СК-116, СК-1 и СК-169 в дозе, 50 мг/кг, а СК-119, СК-135 и СК-142 в дозе 100 мг/| СК-120 к СК-134 увеличивали продолжительность бега мышей в трет£ не в дозах 50 и 100 мг/кг. В этих условиях наибольшая шире эффективных доз была у соединения СК-132, который в дозах 5, 12.5,7 50 и 100 мг/кг увеличивал продолжительность бега в третбане пос вибрационного воздействия на 73, 88, 32, 66 и 43% соответственно. И-адамантильных производных пиридина проявляли актопротекторн: активность 3 соединения; СК-208 и ВК-212 повышали физическ; работоспособность мышей после вибрации в дозе 50 мг/кг, а СК-210 -дозах 50 и 100 мг/кг.

В обычных условиях бемитил и бромантан отчетливо повыша физическую работоспособность мышей в дозах 59 и 100 мг/кг, но пос вибрации были неэффегги'виы^табл-2).

Таблица 2. Влияние фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина.

адаманткльных производных пиридина и препаратов сравнения на физическую работоспособность мышей по тесту бега в третбане в обычных условиях и после вибрации

№ п/п Вещктео Дом, иг/кг Продолжительность бега мышей (в % по отношению к контролю, принятому за 100%)

а обычных условиях 1 после вибрации

1 2 3 4 1 5

Фенилзтилзамещенные производные З-оксппиридина

2-замешениые 3-оксипирнлика

I СК-Ш 50 105 ±9 82 ± 11

2 СК-115 100 139 ±4* 84 ± И

3 . СК-116 12,5 93 ±8 -

4 СК-116 25 179 ±6* 83 ± 20

5 СК-116 50 162 ±11 * 155 ±9*

6 СК-116 100 150 ±9* 81 ±16

7 СК-117 25 - 117± 11

8 СК-117 50 74 ±29 140 ± 7 *

9 СК-117 100 79 ±22 48 ±

10 СК-169 .25 - 80 ±9

11 СК-169 50 115±4 150 ± 7*

12 СК-169 100 112± 12 83 ± 10

2,6-яаиешенные З-океипиридина

13 СК-118 50 117± 10 74 ±23

14 СК-118 100 189±8* 115± 15

15 СК-119 12,5 87 ± 14 -

16 СК-119 25 134 ± 8Л -

17 СК-П9 50 149 ±7* 113 ±10

18 ск-ио 100 190± 5* 161±3*

19 СК-120 25 110±7 80 ± 12

20 СК-120 50 132 ±9* 179 ±

21 СК-120 100 104 ±22 126 ±6*

22 СК-134 25 - 108 ± 12

23 СК-134 50 90 ± 1 155 ±8*

24 СК-134 • 100 106 ±18 176 ± 13*

25- СК-135 50 98 ±20 90 ± 13

1 2 3 4 5

2f CK-135 100 209± 13 * 150 ± 12*

27 CK-142 50 87 ±13 88 ± 12

28 CK-142 100 104 ill 157± 15*

29 CK-148 50 99 ± 6 94 ± 12

30 CK-148 100 84± 20 78 ± 7

31 CK-160 50 82 ± 33 97 ± 12

32 CK-160 100 188 ± 14 * 49 ±12*

33 CK-179 50 110 ± 12 111 ± 8

34 CK-179 100 213 ± IS* 109 ± 15

35 CK-186 50 85 ± 16 103 ± 10

36 CK-186 100 103 ± 21 85 ± 31

2,4,6-3aMetneHHue 3-oitCHnnpHaHHa

37 CK-130 50 79 ± 10 84 ±17

38 CK-130 100 196 ± 10* 104 ±22

39 CK-131 50 111 ± 14 108 ± 15

40 CK-131 100 109 ± 17 70 ± 14

41 CK-132 1 86 ± 16 67 ± 17

42 CK-132 5 191 ± 17* 173 ± 10*

43 CK-132 12,5 189 ± 19* 188± 15*

44 CK-132 25 210 ± 21* 132 ±7*

45 CK-132 50 138 ± 10* 166 ±8*

46 CK-132 100 187 ±19* 143 ±10*

47 CK-133 25 - 92 ±7

48 CK-133 50 95 ± 13 124 ±3*

49 CK-133 too 95 ±3 91 ± 13

50 CK-I37 50 86 ± 14 98 ± 23

51 CK-137 100 235 ± 11 * 107 ± 13

52 CK-143 50 101 ± 1! 107 ±4

53 CK-143 100 88 ± 12 loot IS

54 CK-184 50 91 ± 17 108 ± 10

55 CK-184 100 97 ±24 83 ± 18

AaaMamHjibHue npoiuBoamx nHpiimiHa

2.3- lavteiueHHue nupnnima

56 CK-208 1 " - 73 ±26

1 2 3 4 5 •

57 СК-208 „ 50 108 ± 12 140*10*

38 СК-208 100 126 ±9* 111*16

59 СК-209 25 106 ± 14 -

60 СК-209 50 157 * 11* 112*16

61 СК-209 100 94 ± 16 112*4

62 ВК-214 25 106 ± 10 -

63 ВК-214 50 147 * 8 * 91 ± 14

64 ВК-214 100 92 * 12 70 * 25

2,3,6-замешенные пиридина

65 СК-200 50 99 * 8 94* 16

66 . СК-200 100 103 эЬ 11 109* 1

67 СК-210 25 - 82* 10

63 СК-210 50 96 ± 5 145 * 9*

69 СК-210 100 102* 16 142*8*

70 ВК-212 25 - 104* И

71 ВК-212 50 97 ¿2 165*8*

72 ВК-212 100 92 * 22 113*10

П репараты сравнения

73 Бемитил * 25 111 * 14 -

74 Бемитил 50 129 А 3* 88* 5

75 Бемитил 100 138*9* 103 ±6

76 Бромантан 25 118*6 -

77 Бромантан 50 155 ± 8* 92* 14

78 Бромантан 100 142 ± 10* 91 * 14 .

Примечание. Обозначены минусом (-) неисследованные дозы соединений, треугольником (ж) - значения, достоверно (р<0,05) отличающиеся от контроля.

Анализ результатов проведенных опытов свидетельствует о том, что актопротекторное действие зависит' от дозы соединения. Так, при введении производных 3-оксилирнднна и пиридина в дозе 100 мг/кг физическую работоспособность мышей увеличивали 11 соединений, а в дозе 50 мг/кг - б.

м

»

• Имеется определенная зависимость актопротекторного действия соединений от их химического строения. Так, например, в обычных условиях стимулировали физическую работоспособность мышей по тесту бега в третбане соединения, в структуре которых присутствует во 2-м положении пиридинового ¡сольца мстокснфсннлэтйльмый радикал (СК-116, СК-119, СК-130 и ВК-214), диметоксифенильный радикал (СК-120 и СК-132) или фенилэтильиый радикал (СК-115, СК-118, СК-135, СК-137 и СК-160). СК-179, СК-208 и СК-209 являются исключением. Они не . содержат упомянутые выше радикалы, но также стимулируют физическую работоспособность мышей по тесту бега в третбане в обычных условиях. Выраженность актопротекторного действия и широта эффективных доз были больше у СК-132, в структуре которого имеется во 2-м положении пиридинового кольца диметоксифенилэтилыши радикал, а в 4-м и б-м положении - диметиламинометильный и метальный радикалы соответственно

После вибрации актопротекторное действие оказывали соединения, которые в структуре имеют во 2-м положении пиридинового кольца ди-мстоксифенилэтилышй радикал (СК-120, СК-132 и ВК-212), оксифени-лэтильный радикал (СК-134 и СК-169) и метоксифенилэтильный радикал (СК-П6, СК-119 и ВК-210). Стимулирующее действие на физическую работоспособность мышей при вибрации усиливалось при наличии в 6-м положении пиридинового кольца метального радикала (СК-119 и СК-134). Соединения СК-133, СК-135, СК-142 и СК-208 являются исключением. Они не содержат названные радикалы, но также повышают физическую работоспособность мышей по тесту бега в третбане после вибрации.

Разнообразие введенных радикалов в химическое соединение СК-132 и их взаимное влияние через пиридиновый цикл, по-видимому, расширяет диапазон эффективных доз как в обычных условиях, так и после вибрации.

Таким образом, установлено, что среди исследованных фенилзтил-замещенных производных 3-оксипиридина и адамантильных произвол-

НЫК- пиридина» имеются соединения, обладающие способностью повышать физическую работоспособность мышей по тесту бега в Третбане в обычных условиях н после вибрации. Выраженность этого эффекта зави сит от : имической структуры соединений, их дозы и условий применений Соединение под шифром СК-132 [4-димстиламинометил-2-зтил-(3^4!-диметоксифенил)-6-ыетил-3-оксипиридин днхлоргидрат] в обычных условиях и после вибрации по широте эффективных доз (5 - 100 мг/кг) и ' актоиротекторнон активности (повышение физической работоспособности яа 32 - 110%) значительно превосходит другие испытанные фенилэ-тилзамещенные производные 3-оксипиридина, адамантильные производные пиридина, а также актопротекторы бемитнл й; брбмантан; Соединение СК-132 может быть рекомендовано для дальнейшей р'азрабЬтки в качестве лекарственного средства, повышающего физическую работоспособность при больших физических нагрузках в обЫЮых^'ОлдЪяХх*и; М-' с.ю вибрации.

2. Оценка пг>отивогипокснческ..х и иекоторШ дрШ& фЬрЖк^логк-чесгчх свойств у наиболее активного соеднненйз!

Среди испытанных нами производных4 3^о*сШи;рйдн(й;»! п^йДИй1 наибольшей акте протекторной актнвностьЮ^о&У условиях и пбеле вибрации обладает соединение СК!-132^Эффё*т; СК-132 проявляется•вг широком диапазоне доз (от 5мг/кгдо1&0мг/кг). Однако для дальнейшее го исследования СК-132 была взяТа доза 50 мг/кг:

Было выявлено,чт<* неяоднйе-потреблениекислородам&Шй^'бйло'1 равно 7,7 ± 0,20 мл/кян' на 'ЮО г массы тел&чУ» соотве*ству'е*тдаййй1<г мтературы (Шолоховым.!, 1975? Трйх*ёабёргг1Ш; и''с6Ш!,-1#И< ЕГ'а^ :игьева Н.Ш, 1999).) У^ мышей'в(обйЦны^ услдвйй^СК^112-(5б( мг/кг) дотеюряо? ущетал^лвтрёбяенйе кййяйрьда-чьрез :1 !чайсп»йлёсин'ье1Шййи юедннения? Спусм суткИ''оГ'нач1йа':оп^та тазйдб^ен|;вЬес¥йнавл|ГйаЛса4 зоисходяойзелячивы >(рис> 1).»

И

120 100 SO 60 40 20 О

100

исходное

через 1 час

чгрез 24 часа

Рис. 1. Влияние CK-132 (SO иг/кг) на потребление кислорода мышами в обычных условиях.

Обозначения. 1. Цифры над столбиками - потребление кислорода мышами в процентах к шкпрааю, принятому за ¡00%. ¿| ^ -титрояь;^Щ - CK-U2 (Юмг/ш).

Было обнаружено, что у мышей исходная ректальная температур; находилась в пределах 37,4 ± 0,1°С, что соответствует литературные данным (Трахтенберг И.М. и соавт., 1991; Стратиенко E.H., 1996; Ва сильева Н.П., 1999). CK-132 через 1 час после введения снижал ректаль ную температуру на 1,4°С (р<0,05). Спустя 24 ,ч ректальная температур; мышей восстанавливалась до исходного значения (рис. 2).

сл.» л

'.5 "

7.0 -

6.S -

6,0 -j.5 З.о

37.«

36.0

исходное через I час через 24 часа

Рис. 2. Влияние СК-132 (50 мг/кг) на ректальную температуру мышей в обычных условиях

Обозначения. I. Цифры над столбиками - ректальная температура мышей 1 | -япииро/и.-ЩЦ - СК-П2 (50 мг/кг).

Было обнаружено, что СК-132 (50 мг/кг) на всех использованных «оделях гипоксии амтигнпоксическую активность ие проявлял (рис. 3).

%

1501

Острая Острая нормобарнчесхая Острая Острая

гипобзрическая гапоксичЁсках г. локсия гистотскспческая гемическая гипоксия слякркаяиией гипоксия

Рис. 3. Влияние СК-132 (50 мг/кг) на продолжительность жизни мышеи при различных видах острой ппкжеии.

Обозначения. 1. Цифры чад столбиками - продпхжмпсяьиость жизни мышей в процентах к контролю, принятому за 100%. 2.1 i - контроль; -СК-132 (59мг/хг).

Установлено, что после вибрации и последующего бега СК-13/ дос-оверно нормализовал некоторые биохимические показатели кропи мы-зсй (активность АЛТ и ACT) (р<0,02) и повышал среднее содержание емоглобина » эритроците (на 150%) (р<0,002), тем самым способствовал учшей приспособляемости организма к неблагоприятному действию ибрации за счет включения адаптационных механизмов.

Итак, СК-132 (50 мг/кг) способен корригировать некоторые зменеиия показателей крови мышей, обусловленные вибрацией и ©следующим бегом в третбане.

Было обнаружено, что СК-132 - относительно малотоксичное оединение. При в/б введении ЛД50 для СК-132 составляет 447 мг/кг.

22

вывода

Л.(Среди испытанных яовЫ* веществCU-CP .фенилэтвдзаметеннда©rtfl»-нзврдцаго 3--ок:с«цщ5(1дина я 6 зданаилидьных производных .пиридина) одеадвдг -увеличивающие .физическую работоспособность ыцщед ¡bp » ¡гретбаце в обычных условиях я после воздействия й^аирениость актопротекторного действия соединений зависит да щ. ^шикВДКрго ¿троения, дозы и условий применения.

2. В обычных условиях физн^еску^о рабсгсослособдость мышей во тест} бега в третбане стимулируют 11 фскилэтидзамещенных производима

. З-оксипнриди.на ,(соедини* ££-.115, СК--Ш, Ш4Н, СК-1 Jí>, СК-120, СК-130, СК-Ш, ,С1С-Ш, OC-J37, ££,160, Cív-179), 3 ¿дама* тильных производных пкридида (соев1нен..я CK-2QS, СК'259 к ВЮ 214) и акгопротектрры бемитил в броадытая. Соединение СК»132 т дароте эффективных доз и яjíths.h.octk дред«}сх.одит другие вещества бемития и бромантад.

3. После воздействий вибрации актопрстеятсриое действие в отличие <ц бсмитила и броиантака рказырают рогдикения СК-116, СК-119, СК 120, СК-132, СКИЗЗ, СК-134, СК-135, CK-S42, СК-169, СК-208, СК 210 и ВКг212. Из них наибольшей активностью в широтой эффектиь ащ доз обладает соединение СК-132.

4- Соединение СК-132 снижает потребление кислороде и ректальнук температуру, нормализует активность АДТ и ACT в кров» мышей по еле воздействия вибрации и последующего бега в третбане.

5. Соединение СК-132 является перспец-гиппы;« для дальнейшей разра ботки % качестве лгкарствецпогс средства, повышающего физическук работаспо?а6кост{, падле возденете ¡'Д в;;браиш;.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Для научно-исследовательских целей рекомендуются:

• модель физического утомления мышей при вибрации и методика оценки физической работоспособности мышей после вибрации по тесту бега в третбане;

• перспективные химические ряды фенилэтилзамещенных производных 3-окипиридина и адамантяльных производных пиридина для дальнейшего синтеза новых веществ, обладающих высокой актопротекторной активностью.

î»

СПИСОК P. SOT, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ '

1. Изучение антагипоксяческих свойств метилбензил- и фенилэтилзамещен-ных производных З-оксигшриднна // Тез. докл. Второй Всероссийской конференции «Гипоксия. Механизмы, адаптация, коррекг^лл. - М.,1999. - С. 69. (Соавторы: Шолохов ОБ., Васильева Н.П., Дормидоиова Е.Г. и др.).

2. Влияние этилфенилпроизводных 3-оксипиридина на физическую работоспособность лабораторных животных после воздействия вибрации // Тез. докл. междунар. научно-практич. конференции «Актуальные проблемы экологии на рубеже третьего тысячелетия и пути их решения». - Брянск, 1999.

- С. 488-490. (Соавторы: Самойлов H.H., Смирнов Л.Д., Кузьмин В.И. и др.).

3. Фармакологическая коррекция физической работоспособности после вибрации // Воеи.-мед. журн. - 2000. - № 4. - С.70 - 71. (Соавтор: Стратиенко E.H.).

4. Влияние новых производных никотиновой кислоты на физическую работоспособность мышей// Вестник Смоленской медицинской академии. -2000.

- J& 1. - С. 88. (Соавторы: Дормидонова Е.П, Глушакова Н.П., Стратиенко E.H. и др.).

5. Влияние фенилэтилзамещенных производных 3-оксипиридина на физическую работоспособность мышей // Вестник Смоленской медицинской академии. -2000.-Jfe 1.-С. 111. (Соавторы: Стратиенко E.H., ВасильеваН.П., ЖилковаЖ-Ю. и др.).

6. Влияние адамангильных производных 3-оксипиридина на физическую работоспособность мышей после вибрации // Вестник Смоленской медицинской академии. - 2000. - № 1. - С. 112. (Соавторы: Стратаенко E.H., Новиков В.Е., Смирнов Л.Д. и др.).

7. Влияние производных меркаптобензимидазола на продолжительность бега мышей в нормальных условиях // Сб. материалов Всероссийской научно-практич. конференции «Здоровье в 21 веке». Секция «Медицина» / Под ред.

TS

Ю.И. Григорьева. - Тула, 2000. - С.84. (Соавторы: Дормидонова Б.Г., Машкова Е.В., Глуюакова Н.П. и др.).

Влияние актопрс5текторов и новых производных 3-оксипириднна на физическую работоспособность мышей И Сб. научных статей «Физическая культура, спорт и здоровье». - Йошкар-Ола, 2Q00. - С. 41-42. (Соавторы: Самойлов H.H., Васильева Н.П., Стратиенко E.H. и да.).

Поиск средств фармакологической коррекции физической работоспособности в экстремальных условиях // Сб. научных трудов «Брянскому государственному педагогическому университет/ имени академика И.Г. Петровского 70 лет». - Брянск, 2000. - С. 160-164. (Соавторы: Самойлов H.H., Стратиенко E.H., Лисинецкая A.A. и др.).

РАЦИОНАЛИЗАТОРСКИЕ ПРЕДЛОЖЕНИЯ

}. Методика оценки физической работоспособности белых беспородных м шей после воздействия вибрации // Удостоверение на рационализаторе« предложение № 79. Выдано Брянским государств™;«::: педагогическ университетом 23 января 1998 г. (Соавторы: Самойлов H.H., Лосев А.( Стратиенко E.H., Лнсинецкая A.A.).

. 2. Использование пробирковстряхивателя для физического утомления мыт при вибрации // Удостоверение на рационализаторское предложение N21 Выдано Брянским государственным педагогическим университетом 25 м; та 1999 г. (Соавторы: Самойлов H.H., Стратиенко Е.Н,).